JPH04282324A - 糖尿病およびその合併症予防剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＨＭＧ ＣｏＡレダクタ
ーゼ抑制剤などのコレステロール低下剤をそれ単独ある
いはカプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、
エナラプリル、セラナプリルまたはリシノプリルなどの
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤と組み合わ
せてなる哺乳動物の糖尿病および糖尿病合併症予防用医
薬組成物に関する。
ーゼ抑制剤などのコレステロール低下剤をそれ単独ある
いはカプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、
エナラプリル、セラナプリルまたはリシノプリルなどの
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤と組み合わ
せてなる哺乳動物の糖尿病および糖尿病合併症予防用医
薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明は哺乳動物の糖尿病の予防
および通常糖尿病に伴う合併症の危機を予防あるいは減
少するための医薬組成物を提供するものであり、該医薬
組成物は医薬的有効量のコレステロール低下剤をそれ単
独あるいはアンギオテンシン変換酵素抑制剤と組み合わ
せて含有し、糖尿病患者に経口あるいは非経口にて全身
投与されるものである。「通常糖尿病に伴う合併症」と
しては、アテローム性動脈硬化症（心筋梗塞や大脳虚血
を誘発する）、末梢動脈疾患、ネフロパシー、網膜症お
よび神経障害が挙げられる。本明細書において、「糖尿
病」あるいは「発育期発症糖尿病」とはＩ型およびＩＩ
型糖尿病を意味する。低比重リポタンパク（ＬＤＬ−Ｃ
）がネフロパシーの誘因であることが理論的に証明され
ている。本発明に従って糖尿病にコレステロール低下剤
を用いるとＬＤＬ−Ｃが減少し、それゆえ患者における
ネフロパシーの発生が少なくなる。
および通常糖尿病に伴う合併症の危機を予防あるいは減
少するための医薬組成物を提供するものであり、該医薬
組成物は医薬的有効量のコレステロール低下剤をそれ単
独あるいはアンギオテンシン変換酵素抑制剤と組み合わ
せて含有し、糖尿病患者に経口あるいは非経口にて全身
投与されるものである。「通常糖尿病に伴う合併症」と
しては、アテローム性動脈硬化症（心筋梗塞や大脳虚血
を誘発する）、末梢動脈疾患、ネフロパシー、網膜症お
よび神経障害が挙げられる。本明細書において、「糖尿
病」あるいは「発育期発症糖尿病」とはＩ型およびＩＩ
型糖尿病を意味する。低比重リポタンパク（ＬＤＬ−Ｃ
）がネフロパシーの誘因であることが理論的に証明され
ている。本発明に従って糖尿病にコレステロール低下剤
を用いるとＬＤＬ−Ｃが減少し、それゆえ患者における
ネフロパシーの発生が少なくなる。
【０００３】本発明に従って治療される患者が正常血圧
である好ましい具体例において、ＡＣＥ抑制剤は、血流
力学的効果を引き起こすのに必要な用量以下、すなわち
血圧降下を引き起こすのに必要な用量以下で投与される
のが好ましい。高血圧患者の治療の場合には、次いでＡ
ＣＥ抑制剤を通常高血圧の治療に用いる用量で投与する
。本発明で用いるコレステロール低下剤またはコレステ
ロール生合成抑制剤としては、ＨＭＧＣｏＡレダクター
ゼ抑制剤、スクアレンシンセターゼ抑制剤、フィブリン
酸誘導体、胆汁酸金属封鎖剤、プロブコール、ナイアシ
ン、ナイアシン誘導体およびその他同種のものが含まれ
る。
である好ましい具体例において、ＡＣＥ抑制剤は、血流
力学的効果を引き起こすのに必要な用量以下、すなわち
血圧降下を引き起こすのに必要な用量以下で投与される
のが好ましい。高血圧患者の治療の場合には、次いでＡ
ＣＥ抑制剤を通常高血圧の治療に用いる用量で投与する
。本発明で用いるコレステロール低下剤またはコレステ
ロール生合成抑制剤としては、ＨＭＧＣｏＡレダクター
ゼ抑制剤、スクアレンシンセターゼ抑制剤、フィブリン
酸誘導体、胆汁酸金属封鎖剤、プロブコール、ナイアシ
ン、ナイアシン誘導体およびその他同種のものが含まれ
る。
【０００４】本発明での使用に好適なＨＭＧ ＣｏＡレ
ダクターゼ抑制剤としては、これらに限定されるもので
はないが、たとえばＵ．Ｓ．特許第３９８３１４０号に
開示のメバスタチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許第
４２３１９３８号に開示のロバスタチン（メビノリン）
および関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許第４３４６２２７号に
開示のプラバスタチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許
第４４４８７８４および４４５０１７１号に開示のベロ
スタチン（シンビノリン）および関連化合物が挙げられ
、ロバスタチン、プラバスタチンまたはベロスタチンが
好ましい。本発明で使用しうる他のＨＭＧ ＣｏＡレダ
クターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものでは
ないが、たとえばフルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏ
ｓｔａｔｉｎ）［サンド（Ｓａｎｄｏｚ）ＸＵ−６２−
３２０］、Ｕ．Ｓ．特許第４６１３６１０号に開示のメ
バロノラクトン（ｍｅｖａｌｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）誘
導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４
８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体
、Ｕ．Ｓ．特許第４６４７５７６号に開示の６−［２−
（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−
オンおよびその誘導体、サール（Ｓｅａｒｌｅ）のＳＣ
−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）ジクロロ
アセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示の
メバロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許
第２５９６３９３号に開示の３−カルボキシ−２−ヒド
ロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許
出願第０２２１０２５号に開示の２，３−ジ置換ピロー
ル、フランおよびチオフェン誘導体、Ｕ．Ｓ．特許第４
６８６２３７号に開示のメバロノラクトンのナフチル類
縁体、Ｕ．Ｓ．特許第４４９９２８９号に開示のオクタ
ヒドロナフタレン類、ヨーロッパ特許出願第０１４２１
４６Ａ２号に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト
類縁体、並びに他の公知の酵素ＨＭＧ ＣｏＡレダクタ
ーゼ抑制剤が包含される。
ダクターゼ抑制剤としては、これらに限定されるもので
はないが、たとえばＵ．Ｓ．特許第３９８３１４０号に
開示のメバスタチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許第
４２３１９３８号に開示のロバスタチン（メビノリン）
および関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許第４３４６２２７号に
開示のプラバスタチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許
第４４４８７８４および４４５０１７１号に開示のベロ
スタチン（シンビノリン）および関連化合物が挙げられ
、ロバスタチン、プラバスタチンまたはベロスタチンが
好ましい。本発明で使用しうる他のＨＭＧ ＣｏＡレダ
クターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものでは
ないが、たとえばフルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏ
ｓｔａｔｉｎ）［サンド（Ｓａｎｄｏｚ）ＸＵ−６２−
３２０］、Ｕ．Ｓ．特許第４６１３６１０号に開示のメ
バロノラクトン（ｍｅｖａｌｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）誘
導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４
８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体
、Ｕ．Ｓ．特許第４６４７５７６号に開示の６−［２−
（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−
オンおよびその誘導体、サール（Ｓｅａｒｌｅ）のＳＣ
−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）ジクロロ
アセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示の
メバロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許
第２５９６３９３号に開示の３−カルボキシ−２−ヒド
ロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許
出願第０２２１０２５号に開示の２，３−ジ置換ピロー
ル、フランおよびチオフェン誘導体、Ｕ．Ｓ．特許第４
６８６２３７号に開示のメバロノラクトンのナフチル類
縁体、Ｕ．Ｓ．特許第４４９９２８９号に開示のオクタ
ヒドロナフタレン類、ヨーロッパ特許出願第０１４２１
４６Ａ２号に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト
類縁体、並びに他の公知の酵素ＨＭＧ ＣｏＡレダクタ
ーゼ抑制剤が包含される。
【０００５】さらに、本発明での使用に適するＨＭＧ
ＣｏＡリダクターゼ抑制に有用な化合物が、英国特許第
２２０５８３７号に記載されており、その化合物の一部
分は式：
ＣｏＡリダクターゼ抑制に有用な化合物が、英国特許第
２２０５８３７号に記載されており、その化合物の一部
分は式：
【化４】
［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−、ｎは１または２、
およびＺは疎水基である］で示される。このような化合
物の例を以下に列挙する。
およびＺは疎水基である］で示される。このような化合
物の例を以下に列挙する。
【０００６】（Ｓ）−４−［［［４’−フルオロ−３，
３’，５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−
イル］メトキシ］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシブタン酸メチルエステルまたはそのモノリチウム塩
（Ｓ）−４−［［［４’−フルオロ−３，３’，５−ト
リメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メトキ
シ］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン
酸ジリチウム塩（３Ｓ）−４−［［［４’−フルオロ−
３，３’，５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−
２−イル］メトキシ］メチルホスフィニル］−３−ヒド
ロキシブタン酸モノリチウム塩（Ｓ）−４−［［［２，
４−ジクロロ−６−［（４−フルオロフェニル）メトキ
シ］フェニル］メトキシ］メトキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシブタン酸モノリチウム塩（３Ｓ）−４−［
［［２，４−ジクロロ−６−［（４−フルオロフェニル
）メトキシ］フェニル］メトキシ］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩（３Ｓ）
−４−［［［２，４−ジクロロ−６−［（４−フルオロ
フェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］メチルホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのメチル
エステル （Ｓ）−４−［［［［４’−フルオロ−３，３’，５−
トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチ
ル］アミノ］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸モノリチウム塩
３’，５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−
イル］メトキシ］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシブタン酸メチルエステルまたはそのモノリチウム塩
（Ｓ）−４−［［［４’−フルオロ−３，３’，５−ト
リメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メトキ
シ］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン
酸ジリチウム塩（３Ｓ）−４−［［［４’−フルオロ−
３，３’，５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−
２−イル］メトキシ］メチルホスフィニル］−３−ヒド
ロキシブタン酸モノリチウム塩（Ｓ）−４−［［［２，
４−ジクロロ−６−［（４−フルオロフェニル）メトキ
シ］フェニル］メトキシ］メトキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシブタン酸モノリチウム塩（３Ｓ）−４−［
［［２，４−ジクロロ−６−［（４−フルオロフェニル
）メトキシ］フェニル］メトキシ］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩（３Ｓ）
−４−［［［２，４−ジクロロ−６−［（４−フルオロ
フェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］メチルホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのメチル
エステル （Ｓ）−４−［［［［４’−フルオロ−３，３’，５−
トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチ
ル］アミノ］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸モノリチウム塩
【０００７】本発明での使用に適するＨＭＧ ＣｏＡリ
ダクターゼ抑制剤のもうひとつの種類が、英国特許第２
２０５８３８号に記載されており、その化合物の一部分
は式：
ダクターゼ抑制剤のもうひとつの種類が、英国特許第２
２０５８３８号に記載されており、その化合物の一部分
は式：
【化５】
［式中、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−または
−ＣＨ２Ｏ−（ここでＯはＺに結合している）、Ｚは疎
水基である］で示される。このような化合物の例を以下
に列挙する。
＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−または
−ＣＨ２Ｏ−（ここでＯはＺに結合している）、Ｚは疎
水基である］で示される。このような化合物の例を以下
に列挙する。
【０００８】（Ｓ）−４−［［（Ｅ）−２−［４’−フ
ルオロ−３，３’，５−トリメチル［１，１’−ビフェ
ニル］−２−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，５
−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エ
チル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸メチルエステルまたはそのモノあるいはジアルカリ
金属塩（Ｓ）−４−［［［４’−フルオロ−３，３’，
５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］
エチニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブ
タン酸またはそのメチルエステル （５Ｚ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，
５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］
エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸メチルエステル
ルオロ−３，３’，５−トリメチル［１，１’−ビフェ
ニル］−２−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，５
−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エ
チル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸メチルエステルまたはそのモノあるいはジアルカリ
金属塩（Ｓ）−４−［［［４’−フルオロ−３，３’，
５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］
エチニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブ
タン酸またはそのメチルエステル （５Ｚ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，
５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］
エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸メチルエステル
【０００９】（Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］エチル］メトキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［［１，１’−ビフェニル］−２
−イル］エチル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，５
−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エ
チル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，５
−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エ
チニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブ
タン酸ジリチウム塩 （ＳＺ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，
５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］
エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸ジリチウム塩
ロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］エチル］メトキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［［１，１’−ビフェニル］−２
−イル］エチル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，５
−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エ
チル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，５
−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エ
チニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブ
タン酸ジリチウム塩 （ＳＺ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，
５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］
エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸ジリチウム塩
【００１０】（Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［［１，１’−ビフェニル］−２
−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ブタ
ン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）−３
−［［（１，１’−ジメチルエチル）ジフェニルシリル
］オキシ］ブタン酸メチルエステルまたはそのジシクロ
ヘキシルアミン（１：１）塩 （Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−インドール−２−イ
ル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシブタン酸またはそのジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−
イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエス
テル
ロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［［１，１’−ビフェニル］−２
−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ブタ
ン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）−３
−［［（１，１’−ジメチルエチル）ジフェニルシリル
］オキシ］ブタン酸メチルエステルまたはそのジシクロ
ヘキシルアミン（１：１）塩 （Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−インドール−２−イ
ル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシブタン酸またはそのジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−
イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエス
テル
【００１１】（Ｅ）−４−［［２−［３−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−
インドール−２−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム
塩またはメチルエステル ４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメ
チル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エチル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸また
はそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｅ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，５
−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エ
テニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブ
タン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［［２，４−ジメチル−６−［（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ］フェニル］エチル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそ
のジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［［２，４−ジメチル−６−［（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ］フェニル］エチニル］ヒド
ロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸または
そのジリチウム塩またはメチルエステル
ルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−
インドール−２−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム
塩またはメチルエステル ４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメ
チル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エチル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸また
はそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｅ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，５
−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エ
テニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブ
タン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［［２，４−ジメチル−６−［（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ］フェニル］エチル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそ
のジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［［２，４−ジメチル−６−［（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ］フェニル］エチニル］ヒド
ロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸または
そのジリチウム塩またはメチルエステル
【００１２】（Ｓ）−４−［［２−［３，５−ジメチル
［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エチル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそ
のジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，５−ジメ
チル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エチル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸また
はそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［［１，１’−ビフェニル］−２
−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチル
エステル（Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフ
ェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル］メトキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩
［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エチル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそ
のジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，５−ジメ
チル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エチル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸また
はそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［［１，１’−ビフェニル］−２
−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチル
エステル（Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフ
ェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル］メトキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩
【００１３】（Ｅ）−４−［［２−［５−（４−フルオ
ロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エテニル］メトキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステ
ル（Ｅ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル
）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル
ロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エテニル］メトキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステ
ル（Ｅ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル
）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル
【００１４】（Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオ
ロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］ヒドロキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩
（Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチニル］メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−１
−（１−メチルエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル］エチニル］メトキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−１
−（１−メチルエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩
ロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］ヒドロキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩
（Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチニル］メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−１
−（１−メチルエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル］エチニル］メトキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−１
−（１−メチルエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩
【００１５】（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−３−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］メトキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル
（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル］エチニル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル］エチニル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−４−（１−メチルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル］エチル］メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル
ロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−３−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］メトキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル
（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル］エチニル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル］エチニル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−４−（１−メチルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル］エチル］メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル
【００１６】（Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−２−フェニ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム
塩（Ｓ）−４−［［［２−（シクロヘキシルメチル）−
４，６−ジメチルフェニル］エチニル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチ
ウム塩またはメチルエステル ４−［［２−［２−（シクロヘキシルメチル）−４，６
−ジメチルフェニル］エテニル］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩
またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［２−（シクロヘキシルメチル）
−４，６−ジメチルフェニル］エチル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチ
ウム塩またはメチルエステル ４−［［［［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチ
ル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］オキシ］メチ
ル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン
酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル
ロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−２−フェニ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム
塩（Ｓ）−４−［［［２−（シクロヘキシルメチル）−
４，６−ジメチルフェニル］エチニル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチ
ウム塩またはメチルエステル ４−［［２−［２−（シクロヘキシルメチル）−４，６
−ジメチルフェニル］エテニル］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩
またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［２−（シクロヘキシルメチル）
−４，６−ジメチルフェニル］エチル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチ
ウム塩またはメチルエステル ４−［［［［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチ
ル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］オキシ］メチ
ル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン
酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル
【００１７】４−［［［４’−フルオロ−３，３’，５
−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メ
チル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）−３
−メチル−２−ナフタレニル］エチニル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリ
チウム塩またはメチルエステル （Ｅ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル−２−ナフタレニル］エテニル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはその
ジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル−２−ナフタレニル］エチル］ヒドロキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジ
リチウム塩またはメチルエステル ４−［［３−［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメ
チル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］プロピル］
メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチ
ルエステル
−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メ
チル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）−３
−メチル−２−ナフタレニル］エチニル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリ
チウム塩またはメチルエステル （Ｅ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル−２−ナフタレニル］エテニル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはその
ジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル−２−ナフタレニル］エチル］ヒドロキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジ
リチウム塩またはメチルエステル ４−［［３−［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメ
チル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］プロピル］
メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチ
ルエステル
【００１８】４−［［３−［４’−フルオロ
−３，３’，５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］
−２−イル］プロピル］ヒドロキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 ［１Ｓ−［１α（Ｒ＊），２α，４αβ，８β，８ａα
］］−４−［［２−［８−（２，２−ジメチル−１−オ
キソブトキシ）デカヒドロ−２−メチル−１−ナフタレ
ニル］エチル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
シブタン酸メチルエステル ［１Ｓ−［１α（Ｒ＊），２α，４ａβ，８β，８ａβ
］］−４−［［２−［８−（２，２−ジメチル−１−オ
キソブトキシ）デカヒドロ−２−メチル−１−ナフタレ
ニル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［３’−（４−フルオロフェニル）ス
ピロ］シクロペンタン−１，１−［１Ｈ］インデン］２
−イル］エチニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［［３’−（４−フルオロフェニル）ス
ピロ］シクロペンタン−１，１−［１Ｈ］インデン］２
−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸ジリチウム塩
−３，３’，５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］
−２−イル］プロピル］ヒドロキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 ［１Ｓ−［１α（Ｒ＊），２α，４αβ，８β，８ａα
］］−４−［［２−［８−（２，２−ジメチル−１−オ
キソブトキシ）デカヒドロ−２−メチル−１−ナフタレ
ニル］エチル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
シブタン酸メチルエステル ［１Ｓ−［１α（Ｒ＊），２α，４ａβ，８β，８ａβ
］］−４−［［２−［８−（２，２−ジメチル−１−オ
キソブトキシ）デカヒドロ−２−メチル−１−ナフタレ
ニル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［３’−（４−フルオロフェニル）ス
ピロ］シクロペンタン−１，１−［１Ｈ］インデン］２
−イル］エチニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［［３’−（４−フルオロフェニル）ス
ピロ］シクロペンタン−１，１−［１Ｈ］インデン］２
−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸ジリチウム塩
【００１９】本発明での使用に好適なスクアレンシンセ
ターゼ抑制剤としては、ビラーらの記載（「Ｊ． Ｍｅ
ｄ． Ｃｈｅｍ．」１９８８年，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．
１０，１８６９〜１８７１頁）における下記式：
ターゼ抑制剤としては、ビラーらの記載（「Ｊ． Ｍｅ
ｄ． Ｃｈｅｍ．」１９８８年，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．
１０，１８６９〜１８７１頁）における下記式：
【化６】
で示されるイソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホス
ホネート、およびそのトリアシド、トリエステル、トリ
カリウムおよびトリナトリウム塩、米国特許第４８７１
７２１号、同第４９２４０２４号およびビラーらの「Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９８８年，Ｖｏｌ．３１，Ｎ
ｏ．１０，１８６９〜１８７１頁に記載のその他のスク
アレンシンセターゼ抑制剤などが挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
ホネート、およびそのトリアシド、トリエステル、トリ
カリウムおよびトリナトリウム塩、米国特許第４８７１
７２１号、同第４９２４０２４号およびビラーらの「Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９８８年，Ｖｏｌ．３１，Ｎ
ｏ．１０，１８６９〜１８７１頁に記載のその他のスク
アレンシンセターゼ抑制剤などが挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
【００２０】さらに、その他の本発明での使用に好適な
スクアレンシンセターゼ抑制剤としては、Ｐ．オーチズ
・デ・モンテラノらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１
９７７年、２０、２４３〜２４９頁）に記載のテルペノ
イドピロホスフェート、コレイおよびボランテの「Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（１９７６年、９８、１２
９１〜１２９３頁）に記載のファルネシルジホスフェー
ト類縁体Ａおよびプレスクアレンピロホスフェート（Ｐ
ＳＱ−ＰＰ）類縁体、Ｒ．Ｗ．マックラードらの「Ｊ．
Ａ．Ｃ．Ｓ．」（１９８７年、１０９、５５４４頁）に
記載のホスフィニルホスホネート、およびＴ．Ｌ．キャ
プソンの「ＰｈＤ論文」（１９８７年６月、Ｄｅｐｔ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、ユタ大学、摘要、目次、１６頁，
１７頁，４０〜４３頁，４８〜５１頁、要約）に記載の
シクロプロパンが挙げられる。
スクアレンシンセターゼ抑制剤としては、Ｐ．オーチズ
・デ・モンテラノらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１
９７７年、２０、２４３〜２４９頁）に記載のテルペノ
イドピロホスフェート、コレイおよびボランテの「Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（１９７６年、９８、１２
９１〜１２９３頁）に記載のファルネシルジホスフェー
ト類縁体Ａおよびプレスクアレンピロホスフェート（Ｐ
ＳＱ−ＰＰ）類縁体、Ｒ．Ｗ．マックラードらの「Ｊ．
Ａ．Ｃ．Ｓ．」（１９８７年、１０９、５５４４頁）に
記載のホスフィニルホスホネート、およびＴ．Ｌ．キャ
プソンの「ＰｈＤ論文」（１９８７年６月、Ｄｅｐｔ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、ユタ大学、摘要、目次、１６頁，
１７頁，４０〜４３頁，４８〜５１頁、要約）に記載の
シクロプロパンが挙げられる。
【００２１】ロバスタチン、プラバスタチンまたはベロ
スタチン、またはビラーら（前述）の記載中のスクアレ
ンシンセターゼ抑制剤、またはそれらの組合せが好まし
く、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤：スクアレンシ
ンセターゼ抑制剤の重量比は約０．０５：１から１００
：１が好ましい。
スタチン、またはビラーら（前述）の記載中のスクアレ
ンシンセターゼ抑制剤、またはそれらの組合せが好まし
く、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤：スクアレンシ
ンセターゼ抑制剤の重量比は約０．０５：１から１００
：１が好ましい。
【００２２】薬剤、あるいはＨＭＧ ＣｏＡレダクター
ゼまたはスクアレンシンセターゼの生成を抑制する以外
の機能による他の血清コレステロール低下剤としては、
プロブコール、ジェムフィブロジルおよびその米国特許
第３６７４８３６号に記載の関連化合物などの抗高リポ
タンパク症剤（プロブコールおよびジェムフィブロジル
が好ましい）、コレスチラミン、コレスチポールおよび
ＤＥＡＥ−セファデックス（ＳｅｃｈｏｌｅｘＲ，Ｐｏ
ｌｉｄｅｘｉｄｅＲ）クロフィブレート、リポスタビル
（ローン−ポーレンク社製）、エーザイ（株）製Ｅ−５
０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキ
シル（ＨＯＥ−４０２）テトラヒドロリプスタチン（Ｔ
ＨＬ）、イスチグマスタニル−ホスホリルコリン（ＳＰ
Ｃ、ロシュ社製）、アミノシクロデキストリン（田辺製
薬（株）製）、味の素（株）製ＡＪ−８１４（アズレン
誘導体）、メリナミド（住友）、サンド５８−０３５、
アメリカンシアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−
２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、ネオ
マイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特
許第４７５９９２３号に記載のポリ（ジアリルメチルア
ミン）誘導体、米国特許第４０２７００９号に記載の第
四アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド
）およびヨネン、およびＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼま
たはスクアレンシンセターゼの抑制以外の機能によるそ
の他公知の血清コレステロール低下剤が挙げられるがこ
れらに限定されるものではない。
ゼまたはスクアレンシンセターゼの生成を抑制する以外
の機能による他の血清コレステロール低下剤としては、
プロブコール、ジェムフィブロジルおよびその米国特許
第３６７４８３６号に記載の関連化合物などの抗高リポ
タンパク症剤（プロブコールおよびジェムフィブロジル
が好ましい）、コレスチラミン、コレスチポールおよび
ＤＥＡＥ−セファデックス（ＳｅｃｈｏｌｅｘＲ，Ｐｏ
ｌｉｄｅｘｉｄｅＲ）クロフィブレート、リポスタビル
（ローン−ポーレンク社製）、エーザイ（株）製Ｅ−５
０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキ
シル（ＨＯＥ−４０２）テトラヒドロリプスタチン（Ｔ
ＨＬ）、イスチグマスタニル−ホスホリルコリン（ＳＰ
Ｃ、ロシュ社製）、アミノシクロデキストリン（田辺製
薬（株）製）、味の素（株）製ＡＪ−８１４（アズレン
誘導体）、メリナミド（住友）、サンド５８−０３５、
アメリカンシアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−
２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、ネオ
マイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特
許第４７５９９２３号に記載のポリ（ジアリルメチルア
ミン）誘導体、米国特許第４０２７００９号に記載の第
四アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド
）およびヨネン、およびＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼま
たはスクアレンシンセターゼの抑制以外の機能によるそ
の他公知の血清コレステロール低下剤が挙げられるがこ
れらに限定されるものではない。
【００２３】ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤（好ま
しくはプラバスタチン）またはビラーら（前述）の記載
中のイソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネー
トと、ジェムフィブロジルまたはフェノフィブレートの
組合せが好ましい。本発明において使用しうるＡＣＥ抑
制剤としては、オンデッティ（Ｏｎｄｅｔｔｉ）らの米
国特許第第４，０４６，８８９号明細書に開示の置換プ
ロリン誘導体などのメルカプト（−Ｓ−）残基を含有す
る抑制剤［カプトプリル、すなわち、１−［（２Ｓ）−
３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロ
リンが好ましい］、および米国特許第第４，３１６，９
０６号明細書に開示されているような置換プロリンのメ
ルカプトアシル誘導体［ゾフェノプリルが好ましい］な
どが挙げられる。他の使用可能なメルカプト含有ＡＣＥ
抑制剤としては、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｐｈｙｓｏｌ．１０：１３１（１９８３）に開示の
レンチアプリル（フェンチアプリル、サンテン社）、お
よびピボプリル、すなわち、
しくはプラバスタチン）またはビラーら（前述）の記載
中のイソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネー
トと、ジェムフィブロジルまたはフェノフィブレートの
組合せが好ましい。本発明において使用しうるＡＣＥ抑
制剤としては、オンデッティ（Ｏｎｄｅｔｔｉ）らの米
国特許第第４，０４６，８８９号明細書に開示の置換プ
ロリン誘導体などのメルカプト（−Ｓ−）残基を含有す
る抑制剤［カプトプリル、すなわち、１−［（２Ｓ）−
３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロ
リンが好ましい］、および米国特許第第４，３１６，９
０６号明細書に開示されているような置換プロリンのメ
ルカプトアシル誘導体［ゾフェノプリルが好ましい］な
どが挙げられる。他の使用可能なメルカプト含有ＡＣＥ
抑制剤としては、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｐｈｙｓｏｌ．１０：１３１（１９８３）に開示の
レンチアプリル（フェンチアプリル、サンテン社）、お
よびピボプリル、すなわち、
【化７】
およびＹＳ９８０、すなわち
【化８】
が挙げられる。
【００２４】他の使用可能なＡＣＥ抑制剤の例としては
、米国特許第４，３７４，８２９号明細書に開示の抑制
剤（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、すなわちエナラ
プリルが好ましい）；米国特許第４，４５２，７９０号
明細書に開示のホスホネート置換アミノもしくはイミノ
酸またはこれらの塩［（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−
［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル
］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン（Ｓ
Ｑ２９８５２またはセラナプリル）が好ましい］；米国
特許第４，１６８，２６７号明細書に開示のホスフィニ
ルアルカノイルプロリン類［フォシノプリルが好ましい
］；米国特許第４，３３７，２０１号に開示のホスフィ
ニルアルカノイル置換プロリン類および米国特許第４，
４３２，９７１号に開示のホスホンアミデート類が挙げ
られる。
、米国特許第４，３７４，８２９号明細書に開示の抑制
剤（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、すなわちエナラ
プリルが好ましい）；米国特許第４，４５２，７９０号
明細書に開示のホスホネート置換アミノもしくはイミノ
酸またはこれらの塩［（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−
［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル
］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン（Ｓ
Ｑ２９８５２またはセラナプリル）が好ましい］；米国
特許第４，１６８，２６７号明細書に開示のホスフィニ
ルアルカノイルプロリン類［フォシノプリルが好ましい
］；米国特許第４，３３７，２０１号に開示のホスフィ
ニルアルカノイル置換プロリン類および米国特許第４，
４３２，９７１号に開示のホスホンアミデート類が挙げ
られる。
【００２５】さらに本発明で使用しうる他のＡＣＥ抑制
剤の具体例として、ヨーロッパ特許第８０８２２号およ
び６０６６８号各明細書に開示のビーチャム社の「ＢＲ
Ｌ３６３７８」；ＣＡ．１０２：７２５８８ｖおよびＪ
ａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：３７３（１９８
６）に開示のチュウガイ社の「ＭＣ−８３８」；英国特
許第２１０３６１４号明細書に開示のチバガイギー社の
「ＣＧＳ１４８２４」、すなわち、３−（［１−エトキ
シカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］ア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸・ＨＣｌおよ
び米国特許第４，４７３，５７５号明細書に開示の同社
の「ＣＧＳ１６６１７」、すなわち、３（Ｓ）−［［（
１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ
］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−１−エタン酸；Ｅｕｒ．Ｔｈｅ
ｒａｐ．Ｒｅｓ．３９：６７１（１９８６），４０：５
４３（１９８６）に開示のセタプリル（アラセプリル、
ダイニッポン社）；ヨーロッパ特許第７９−０２２号明
細書およびＣｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．４０：７４（
１９８６）に開示のラミプリル（ヘキスト社）；Ａｒｚ
ｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ３５：１２５
４（１９８５）に開示のＲｕ４４５７０（ヘキスト社）
；Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９
：３９（１９８７）に開示のシラザプリル（ホフマン・
ラ・ロッシュ社）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１６５：２０
１（１９８４）に開示のＲｏ３１−２２０１（ホフマン
・ラ・ロッシュ社）；Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ
．３７：３４２（１９８５）およびヨーロッパ特許出願
第１２−４０１号明細書に開示のリシノプリル（メルク
社）；米国特許第４，３８５，０５１号明細書に開示の
インダラプリル（デラプリル）；Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０：１３１（１
９８３）に開示のレンチアプリル（フェンチアプリル、
サンテン社）；Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．５：６４３，６５５（１９８３）に開示のイ
ンドラプリル（シェリング社）；Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５９（増補５）：１７３（
１９８６）に開示のスピラプリル（シェリング社）；Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１：５１
９（１９８７）に開示のペリンドプリル（サービア社）
；米国特許第４，３４４，９４９号明細書に開示のキナ
プリル（ワーナー・ランバート社）およびＰｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｓｔ ２６：２４３，２６６（１９８４）
に開示のＣＩ９２５（ワーナー・ランバート社）、すな
わち、［３Ｓ−［２−［Ｒ（＊），Ｒ（＊）］］３Ｒ（
＊）］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−
３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル
］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−３−イソキノリンカルボン酸・ＨＣｌ；Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．２６：３９４（１９８３）に開示のＷＹ−
４４２２１（ウィース社）が挙げられる。
剤の具体例として、ヨーロッパ特許第８０８２２号およ
び６０６６８号各明細書に開示のビーチャム社の「ＢＲ
Ｌ３６３７８」；ＣＡ．１０２：７２５８８ｖおよびＪ
ａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：３７３（１９８
６）に開示のチュウガイ社の「ＭＣ−８３８」；英国特
許第２１０３６１４号明細書に開示のチバガイギー社の
「ＣＧＳ１４８２４」、すなわち、３−（［１−エトキ
シカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］ア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸・ＨＣｌおよ
び米国特許第４，４７３，５７５号明細書に開示の同社
の「ＣＧＳ１６６１７」、すなわち、３（Ｓ）−［［（
１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ
］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−１−エタン酸；Ｅｕｒ．Ｔｈｅ
ｒａｐ．Ｒｅｓ．３９：６７１（１９８６），４０：５
４３（１９８６）に開示のセタプリル（アラセプリル、
ダイニッポン社）；ヨーロッパ特許第７９−０２２号明
細書およびＣｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．４０：７４（
１９８６）に開示のラミプリル（ヘキスト社）；Ａｒｚ
ｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ３５：１２５
４（１９８５）に開示のＲｕ４４５７０（ヘキスト社）
；Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９
：３９（１９８７）に開示のシラザプリル（ホフマン・
ラ・ロッシュ社）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１６５：２０
１（１９８４）に開示のＲｏ３１−２２０１（ホフマン
・ラ・ロッシュ社）；Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ
．３７：３４２（１９８５）およびヨーロッパ特許出願
第１２−４０１号明細書に開示のリシノプリル（メルク
社）；米国特許第４，３８５，０５１号明細書に開示の
インダラプリル（デラプリル）；Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０：１３１（１
９８３）に開示のレンチアプリル（フェンチアプリル、
サンテン社）；Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．５：６４３，６５５（１９８３）に開示のイ
ンドラプリル（シェリング社）；Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５９（増補５）：１７３（
１９８６）に開示のスピラプリル（シェリング社）；Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１：５１
９（１９８７）に開示のペリンドプリル（サービア社）
；米国特許第４，３４４，９４９号明細書に開示のキナ
プリル（ワーナー・ランバート社）およびＰｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｓｔ ２６：２４３，２６６（１９８４）
に開示のＣＩ９２５（ワーナー・ランバート社）、すな
わち、［３Ｓ−［２−［Ｒ（＊），Ｒ（＊）］］３Ｒ（
＊）］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−
３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル
］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−３−イソキノリンカルボン酸・ＨＣｌ；Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．２６：３９４（１９８３）に開示のＷＹ−
４４２２１（ウィース社）が挙げられる。
【００２６】これらのＡＣＥ抑制剤の中で、プロリン誘
導体または置換プロリン誘導体が好ましく、メルカプト
基を含有するＡＣＥ抑制剤が最も好ましい。本発明にお
いて、予防または治療を実施するには、本発明薬剤を哺
乳動物（たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）
に対し、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射剤
などの通常の全身投与剤形に製剤して投与することがで
きる。またかかる剤形に、必要な担体物質、賦形剤、潤
滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニトール
）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸または重亜硫
酸ナトリウム）等を含ませてよい。経口投与剤形が好ま
しいが、非経口投与剤形も全く満足な結果が得られる。
導体または置換プロリン誘導体が好ましく、メルカプト
基を含有するＡＣＥ抑制剤が最も好ましい。本発明にお
いて、予防または治療を実施するには、本発明薬剤を哺
乳動物（たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）
に対し、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射剤
などの通常の全身投与剤形に製剤して投与することがで
きる。またかかる剤形に、必要な担体物質、賦形剤、潤
滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニトール
）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸または重亜硫
酸ナトリウム）等を含ませてよい。経口投与剤形が好ま
しいが、非経口投与剤形も全く満足な結果が得られる。
【００２７】投与用量は、患者の年令、体重および症状
、並びに投与方法、投与剤形、生活規制および所定の治
療結果に応じて注意深く調整すべきである。すなわち、
経口投与の場合、酵素ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制
剤を、たとえばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ に示されるロバスタチンにあ
っては、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜２００
ｍｇの量で使用して満足な結果を得ることができる。ス
クアレンシセターゼ抑制剤は、約１０〜２０００ｍｇ、
好ましくは約２５〜２００ｍｇの用量で使用されてよい
。酵素ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤とスクアレン
シンセターゼ抑制剤は単独あるいは共に、同一の経口投
与剤形で混合して投与するか、または別々の経口投与剤
形にして同時に投与する。
、並びに投与方法、投与剤形、生活規制および所定の治
療結果に応じて注意深く調整すべきである。すなわち、
経口投与の場合、酵素ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制
剤を、たとえばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ に示されるロバスタチンにあ
っては、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜２００
ｍｇの量で使用して満足な結果を得ることができる。ス
クアレンシセターゼ抑制剤は、約１０〜２０００ｍｇ、
好ましくは約２５〜２００ｍｇの用量で使用されてよい
。酵素ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤とスクアレン
シンセターゼ抑制剤は単独あるいは共に、同一の経口投
与剤形で混合して投与するか、または別々の経口投与剤
形にして同時に投与する。
【００２８】好ましい経口投与剤形（たとえば錠剤また
はカプセル剤）は、約１０〜５００ｍｇの、好ましくは
約２５〜２００ｍｇのスクアレンシンセターゼ抑制剤を
包含する。他の血清コレステロール低下剤をＰｈｙｓｉ
ｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ に示
されるような普通の用量で用いる場合、約２〜７５００
ｍｇ、好ましくは約２〜４５００ｍｇでＨＭＧＣｏＡレ
ダクターゼ抑制剤またはスクアレンシセターゼ抑制剤と
ともに用いる。ＡＣＥ抑制剤に関しては、経口投与の場
合、満足な結果を得るには、約０．０１〜約１００ｍｇ
／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲内
の量で使用すればよい。好ましい経口投与剤形、たとえ
ば錠剤またはカプセル剤は、約０．１〜約５００ｍｇ、
好ましくは約２〜約５ｍｇ、より好ましくは約１〜約３
ｍｇ量のＡＣＥ抑制剤を含有する。
はカプセル剤）は、約１０〜５００ｍｇの、好ましくは
約２５〜２００ｍｇのスクアレンシンセターゼ抑制剤を
包含する。他の血清コレステロール低下剤をＰｈｙｓｉ
ｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ に示
されるような普通の用量で用いる場合、約２〜７５００
ｍｇ、好ましくは約２〜４５００ｍｇでＨＭＧＣｏＡレ
ダクターゼ抑制剤またはスクアレンシセターゼ抑制剤と
ともに用いる。ＡＣＥ抑制剤に関しては、経口投与の場
合、満足な結果を得るには、約０．０１〜約１００ｍｇ
／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲内
の量で使用すればよい。好ましい経口投与剤形、たとえ
ば錠剤またはカプセル剤は、約０．１〜約５００ｍｇ、
好ましくは約２〜約５ｍｇ、より好ましくは約１〜約３
ｍｇ量のＡＣＥ抑制剤を含有する。
【００２９】非経口投与の場合には、ＡＣＥ抑制剤を約
０．００５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００
５〜約０．３ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で使用する。コレ
ステロール低下剤とＡＣＥ抑制剤は同一あるいは異なっ
た経口投与剤型で同時に用いる。本発明薬剤は、上述の
剤形で１日１回用量または２〜４回の分割用量にて投与
することができる。患者への投与は低用量で開始し、徐
々に用量を上げてゆく方法が推奨される。上記種類の有
効成分の一方または両方を含有し、残りは通常の医薬製
剤に用いられる生理学的に許容しうる担体または他の物
質である、たとえば全重量約２〜２０００ｍｇの各種大
きさの錠剤を製造することができる。これらの錠剤には
勿論、分割投与を行うため、刻み目を入れることができ
る。また同様に、ゼラチンカプセル剤も製剤することが
できる。
０．００５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００
５〜約０．３ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で使用する。コレ
ステロール低下剤とＡＣＥ抑制剤は同一あるいは異なっ
た経口投与剤型で同時に用いる。本発明薬剤は、上述の
剤形で１日１回用量または２〜４回の分割用量にて投与
することができる。患者への投与は低用量で開始し、徐
々に用量を上げてゆく方法が推奨される。上記種類の有
効成分の一方または両方を含有し、残りは通常の医薬製
剤に用いられる生理学的に許容しうる担体または他の物
質である、たとえば全重量約２〜２０００ｍｇの各種大
きさの錠剤を製造することができる。これらの錠剤には
勿論、分割投与を行うため、刻み目を入れることができ
る。また同様に、ゼラチンカプセル剤も製剤することが
できる。
【００３０】また液体製剤は、１〜４杯の茶サジで所定
の用量が得られるように、有効成分の一方または組合せ
を、医薬投与で許容される通常の液体ビヒクルに溶解ま
たは懸濁することにより、製造することができる。かか
る投与剤形は、１日当り１〜４回用量の生活規制で患者
に投与することができる。他の改変法によれば、投与ス
ケジュールをより細かく調節するため、有効成分を個々
の投与単位にて、同時にまたは注意して調和した時間割
で別々に投与してもよい。調節した投与スケジュールに
より、血中濃度が増大し、かつ維持されるので、２つの
有効成分の同時存在によって同じ結果が得られる。各有
効成分は、上述と同様にして、別々の単位投与剤形で個
々に製剤することができる。コレステロール低下剤とＡ
ＣＥ抑制剤の組み合わせがより便利であり、特に経口投
与用の錠剤またはカプセル剤においてより好ましい。
の用量が得られるように、有効成分の一方または組合せ
を、医薬投与で許容される通常の液体ビヒクルに溶解ま
たは懸濁することにより、製造することができる。かか
る投与剤形は、１日当り１〜４回用量の生活規制で患者
に投与することができる。他の改変法によれば、投与ス
ケジュールをより細かく調節するため、有効成分を個々
の投与単位にて、同時にまたは注意して調和した時間割
で別々に投与してもよい。調節した投与スケジュールに
より、血中濃度が増大し、かつ維持されるので、２つの
有効成分の同時存在によって同じ結果が得られる。各有
効成分は、上述と同様にして、別々の単位投与剤形で個
々に製剤することができる。コレステロール低下剤とＡ
ＣＥ抑制剤の組み合わせがより便利であり、特に経口投
与用の錠剤またはカプセル剤においてより好ましい。
【００３１】本発明薬剤を調製する場合、上述した量の
有効成分を通常の医薬製剤の製造方法に従い、生理学的
に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤
、安定化剤、フレーバー等と共に、個々の単位投与剤形
で配合する。錠剤に添加しうる補助剤としては、たとえ
ばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチま
たはゼラチンなどの結合剤； リン酸ジカルシウムまた
はセルロースなどの賦形剤； コーンスターチ、ポテト
スターチ、アルギン酸などの崩解剤； ステアリン酸ま
たはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤； スクロ
ース、アスパルテーム（ａｓｐａｒｔａｍｅ）、ラクト
ースまたはサッカリンなどの甘味剤； オレンジ油、ペ
パーミント、冬緑油またはチェリー油などのフレーバー
が挙げられる。単位投与剤形がカプセル剤の場合、それ
は上述の物質以外に脂肪油などの液体担体を含有してい
てもよい。コーティングとしてまたは単位剤形の物理形
状を他の方法で改変するため、他の各種物質を含ませて
もよい。たとえば、錠剤やカプセル剤をシエラック、シ
ュガーまたは両方で被覆することができる。シロップの
エリキシル剤は、有効成分、担体として水、アルコール
等、可溶化剤としてグリセロール、甘味剤としてスクロ
ース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染
料、およびチェリーまたはオレンジ油などのフレーバー
を含有してもよい。
有効成分を通常の医薬製剤の製造方法に従い、生理学的
に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤
、安定化剤、フレーバー等と共に、個々の単位投与剤形
で配合する。錠剤に添加しうる補助剤としては、たとえ
ばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチま
たはゼラチンなどの結合剤； リン酸ジカルシウムまた
はセルロースなどの賦形剤； コーンスターチ、ポテト
スターチ、アルギン酸などの崩解剤； ステアリン酸ま
たはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤； スクロ
ース、アスパルテーム（ａｓｐａｒｔａｍｅ）、ラクト
ースまたはサッカリンなどの甘味剤； オレンジ油、ペ
パーミント、冬緑油またはチェリー油などのフレーバー
が挙げられる。単位投与剤形がカプセル剤の場合、それ
は上述の物質以外に脂肪油などの液体担体を含有してい
てもよい。コーティングとしてまたは単位剤形の物理形
状を他の方法で改変するため、他の各種物質を含ませて
もよい。たとえば、錠剤やカプセル剤をシエラック、シ
ュガーまたは両方で被覆することができる。シロップの
エリキシル剤は、有効成分、担体として水、アルコール
等、可溶化剤としてグリセロール、甘味剤としてスクロ
ース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染
料、およびチェリーまたはオレンジ油などのフレーバー
を含有してもよい。
【００３２】上述の有効成分の幾つかは、一般に公知の
医薬的に許容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および
他の通常の塩基性塩または酸付加塩等を形成する。かか
る塩の形成に用いる塩基物質は、親化合物に実質上対応
する公知のものである。このようにして調製した製剤は
長期にわたって、すなわち、糖尿病に起因する合併症の
可能性が残っていたり、あるいはその微候が続く限り投
与される。週２度、週１度、毎月ごとに一定量を付与し
うる徐放性製剤などの使用も可能である。なお、最小限
度の薬理効果を得るには、少なくとも１〜２週間の投与
期間が必要である。次に挙げる実施例は、本発明の好ま
しい具体例である。
医薬的に許容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および
他の通常の塩基性塩または酸付加塩等を形成する。かか
る塩の形成に用いる塩基物質は、親化合物に実質上対応
する公知のものである。このようにして調製した製剤は
長期にわたって、すなわち、糖尿病に起因する合併症の
可能性が残っていたり、あるいはその微候が続く限り投
与される。週２度、週１度、毎月ごとに一定量を付与し
うる徐放性製剤などの使用も可能である。なお、最小限
度の薬理効果を得るには、少なくとも１〜２週間の投与
期間が必要である。次に挙げる実施例は、本発明の好ま
しい具体例である。
【００３３】
【実施例】実施例１
下記組成を持つ錠剤のプラバスタチン製剤を、以下の手
順に従って製造する。 成分
重量部
プラバスタチン
− − − ７ ラクトー
ス −
− − ６７ 微結晶セルロース
− − − ２０
クロスカルメロース（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅ
ｌｌｏｓｅ）・ナトリウム
− − − ２ ステアリン
酸マグネシウム − − − １
酸化マグネシウム
− − − ３上記プラバスタチ
ン、酸化マグネシウムおよび一部（３０％）のラクトー
スをいっしょに、適当なミキサーを用いて２〜１０分間
混合する。得られる混合物を、＃１２〜＃４０メッシュ
サイズスクリーンに通す。微結晶セルロース、クロスカ
ルメロース・ナトリウムおよび残りのラクトースを加え
、２〜１０分間混合する。その後、ステアリン酸マグネ
シウムを加え、混合を１〜３分間続ける。次いで、得ら
れる均一混合物を打錠して、それぞれ５ｍｇまたは１０
ｍｇのプラバスタチンを含有する錠剤を得る。この錠剤
は単独で糖尿病に起因する合併症の治療に使用すること
ができる。
順に従って製造する。 成分
重量部
プラバスタチン
− − − ７ ラクトー
ス −
− − ６７ 微結晶セルロース
− − − ２０
クロスカルメロース（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅ
ｌｌｏｓｅ）・ナトリウム
− − − ２ ステアリン
酸マグネシウム − − − １
酸化マグネシウム
− − − ３上記プラバスタチ
ン、酸化マグネシウムおよび一部（３０％）のラクトー
スをいっしょに、適当なミキサーを用いて２〜１０分間
混合する。得られる混合物を、＃１２〜＃４０メッシュ
サイズスクリーンに通す。微結晶セルロース、クロスカ
ルメロース・ナトリウムおよび残りのラクトースを加え
、２〜１０分間混合する。その後、ステアリン酸マグネ
シウムを加え、混合を１〜３分間続ける。次いで、得ら
れる均一混合物を打錠して、それぞれ５ｍｇまたは１０
ｍｇのプラバスタチンを含有する錠剤を得る。この錠剤
は単独で糖尿病に起因する合併症の治療に使用すること
ができる。
【００３４】経口投与に適したカプトプリルおよびプラ
バスタチン製剤を、以下に示す。下記成分から、７ｍｇ
のカプトプリルをそれぞれ含有する１０００個の錠剤を
、以下の手順で製造する。 １−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル
プロピオニル］−Ｌ−プロリン（カプトプリル）
− − − ７ｇ トウモロコシデンプン
− − − ５０ｇ ゼラチン
− − − ７．５ｇ アビセル（Ａｖｉ
ｃｅｌ）（微結晶セルロース） −
− − ２５ｇ ステアリン酸マグネシウム
− − −
２．５ｇカプトプリルおよびトウモロコシデンプン
をゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕
して微粉末とする。アビセル、次いでステアリン酸マグ
ネシウムを粗砕しながら混和する。次にこれをタブレッ
ト成形機で打錠して、７ｍｇの活性成分をそれぞれ含有
する１０００個の錠剤を形成する。糖尿病に起因する合
併症を予防するために、プラバスタチン錠剤とカプトプ
リル錠剤を本発明に従って組み合わせて用いる。さらに
プラバスタチン錠剤およびカプトプリル錠剤を粉末にし
てひとつのカプセルに入れて用いてもよい。
バスタチン製剤を、以下に示す。下記成分から、７ｍｇ
のカプトプリルをそれぞれ含有する１０００個の錠剤を
、以下の手順で製造する。 １−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル
プロピオニル］−Ｌ−プロリン（カプトプリル）
− − − ７ｇ トウモロコシデンプン
− − − ５０ｇ ゼラチン
− − − ７．５ｇ アビセル（Ａｖｉ
ｃｅｌ）（微結晶セルロース） −
− − ２５ｇ ステアリン酸マグネシウム
− − −
２．５ｇカプトプリルおよびトウモロコシデンプン
をゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕
して微粉末とする。アビセル、次いでステアリン酸マグ
ネシウムを粗砕しながら混和する。次にこれをタブレッ
ト成形機で打錠して、７ｍｇの活性成分をそれぞれ含有
する１０００個の錠剤を形成する。糖尿病に起因する合
併症を予防するために、プラバスタチン錠剤とカプトプ
リル錠剤を本発明に従って組み合わせて用いる。さらに
プラバスタチン錠剤およびカプトプリル錠剤を粉末にし
てひとつのカプセルに入れて用いてもよい。
【００３５】実施例２
通常の製剤技術を用いて、プラバスタチン錠剤を製造す
る。この錠剤は、プラバスタチン２０ｍｇ、およびロバ
スタチン錠剤に用いる１９９０ＰＤＲに記載の不活性成
分、すなわちセルロース、着色剤、ラクトース、ステア
リン酸マグネシウムおよびスターチ、および保存剤とし
てブチル化ヒドロキシアニソールを含有する。本発明に
従って、プラバスタチン錠剤をそれ単独あるいは１９９
０ＰＤＲに記載の不活性成分とエナラプリル７ｍｇを含
有するエナラプリル錠剤と組み合わせて、同一もしくは
異なった投与剤型で、糖尿病に起因する合併症の予防に
用いる。
る。この錠剤は、プラバスタチン２０ｍｇ、およびロバ
スタチン錠剤に用いる１９９０ＰＤＲに記載の不活性成
分、すなわちセルロース、着色剤、ラクトース、ステア
リン酸マグネシウムおよびスターチ、および保存剤とし
てブチル化ヒドロキシアニソールを含有する。本発明に
従って、プラバスタチン錠剤をそれ単独あるいは１９９
０ＰＤＲに記載の不活性成分とエナラプリル７ｍｇを含
有するエナラプリル錠剤と組み合わせて、同一もしくは
異なった投与剤型で、糖尿病に起因する合併症の予防に
用いる。
【００３６】実施例３
本発明に従って、クロフィブレート５００ｍｇを含有す
る錠剤をそれ単独あるいは１９９０ＰＤＲに記載の不活
性成分とエナラプリル５ｍｇを含有するエナラプリル錠
剤と組み合わせて、同一もしくは異なった投与剤型で、
糖尿病に起因する合併症の予防に用いる。
る錠剤をそれ単独あるいは１９９０ＰＤＲに記載の不活
性成分とエナラプリル５ｍｇを含有するエナラプリル錠
剤と組み合わせて、同一もしくは異なった投与剤型で、
糖尿病に起因する合併症の予防に用いる。
【００３７】実施例４〜６
上記実施例１〜３に記載の手順に従って、シプロフィブ
レート、ベザフィブレート、クリノフィブレートをそれ
単独あるいはカプトプリル、セラナプリルまたはフォシ
ノプリルと組み合わせて、糖尿病に起因する合併症の予
防に用いる。
レート、ベザフィブレート、クリノフィブレートをそれ
単独あるいはカプトプリル、セラナプリルまたはフォシ
ノプリルと組み合わせて、糖尿病に起因する合併症の予
防に用いる。
【００３８】実施例７
通常の操作を用いて、２５０ｍｇのフェノフィブレート
を含有するフェノフィブレート錠剤を製造する。この錠
剤は、添加成分、すなわち、コーンスターチ、エチルセ
ルロース、グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、酸化
鉄、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セ
ルロース、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）
８０、タルクおよび二酸化チタンを含有する。フェノフ
ィブレート錠剤を単独あるいはリシノプリル５ｍｇを含
有する錠剤と組み合わせて、糖尿病に起因する合併症の
予防に用いる。
を含有するフェノフィブレート錠剤を製造する。この錠
剤は、添加成分、すなわち、コーンスターチ、エチルセ
ルロース、グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、酸化
鉄、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セ
ルロース、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）
８０、タルクおよび二酸化チタンを含有する。フェノフ
ィブレート錠剤を単独あるいはリシノプリル５ｍｇを含
有する錠剤と組み合わせて、糖尿病に起因する合併症の
予防に用いる。
【００３９】実施例８
下記組成を持つ錠剤を以下の手順に従って製造する。
十分なバルク量のＳＱ３３６００、アビセルおよび
ステアリン酸の１部をスラッグする。スラッグをひき砕
き、＃２スクリーンに通し、次いでラクトース、コーン
スターチおよび残りのステアリン酸を混合する。混合物
をタブレット成型機で、３５０ｍｇのカプセル形状の錠
剤に打錠する。錠剤に半分刻み目を入れる。かかるＳＱ
３３６００錠剤をそれ単独あるいはカプトプリル５ｍｇ
錠剤とともに本発明に従って投与することにより、糖尿
病に起因する合併症を予防することができる。
ステアリン酸の１部をスラッグする。スラッグをひき砕
き、＃２スクリーンに通し、次いでラクトース、コーン
スターチおよび残りのステアリン酸を混合する。混合物
をタブレット成型機で、３５０ｍｇのカプセル形状の錠
剤に打錠する。錠剤に半分刻み目を入れる。かかるＳＱ
３３６００錠剤をそれ単独あるいはカプトプリル５ｍｇ
錠剤とともに本発明に従って投与することにより、糖尿
病に起因する合併症を予防することができる。
【００４０】実施例９および１０
通常の製剤技術を用いて、ロバスタチン錠剤を製造する
。この錠剤は、ロバスタチン２０ｍｇ、および１９９０
ＰＤＲに記載の不活性成分、すなわちセルロース、着色
剤、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよびスタ
ーチ、および保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソー
ルを含有する。本発明に従って、ロバスタチン錠剤をそ
れ単独あるいはフェノフィブレート錠剤（実施例７に記
載）と組み合わせて、分離もしくは混合した投与剤形で
、糖尿病に起因する合併症の予防に用いる。
。この錠剤は、ロバスタチン２０ｍｇ、および１９９０
ＰＤＲに記載の不活性成分、すなわちセルロース、着色
剤、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよびスタ
ーチ、および保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソー
ルを含有する。本発明に従って、ロバスタチン錠剤をそ
れ単独あるいはフェノフィブレート錠剤（実施例７に記
載）と組み合わせて、分離もしくは混合した投与剤形で
、糖尿病に起因する合併症の予防に用いる。
【００４１】実施例１１〜１２
下記組成を持つ錠剤を実施例１の手順に従って製造する
。 成分
重量（ｍ
ｇ）（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−［ジフルオロ［ヒドロキシ（４，
８，１２−トリメチル−１，３，７，１１−トリデカテ
トラエニル）ホスフィニル］メチル］ホスホン酸トリカ
リウム塩（前述のビラーらの記載に準じて調製したスク
アレンシンセターゼ抑制剤）
− − − １００コーンス
ターチ
− − − ５０ゼラ
チン
− − −
７．５アビセル（微結晶セルロース）
− − − ２５
ステアリン酸マグネシウム
− − − ２．５
１８５上記製剤をそれ単独あるいはカプトプリル錠
剤またはセラナプリル錠剤と組合せ、本発明に従って、
別々の分離投与剤形でまたは混合して１つのカプセル剤
で使用して、糖尿病に起因する合併症を予防することが
できる。
。 成分
重量（ｍ
ｇ）（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−［ジフルオロ［ヒドロキシ（４，
８，１２−トリメチル−１，３，７，１１−トリデカテ
トラエニル）ホスフィニル］メチル］ホスホン酸トリカ
リウム塩（前述のビラーらの記載に準じて調製したスク
アレンシンセターゼ抑制剤）
− − − １００コーンス
ターチ
− − − ５０ゼラ
チン
− − −
７．５アビセル（微結晶セルロース）
− − − ２５
ステアリン酸マグネシウム
− − − ２．５
１８５上記製剤をそれ単独あるいはカプトプリル錠
剤またはセラナプリル錠剤と組合せ、本発明に従って、
別々の分離投与剤形でまたは混合して１つのカプセル剤
で使用して、糖尿病に起因する合併症を予防することが
できる。
【００４２】実施例１３
通常の操作を用いて、２５０ｍｇのプロブコールを含有
するプロブコール錠剤を製造する。この錠剤は、１９９
０ＰＤＲに記載の添加成分、すなわち、コーンスターチ
、エチルセルロース、グリセリン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９
１０、酸化鉄、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム
、微結晶セルロース、ポリソルベート８０、タルクおよ
び二酸化チタンを含有する。前述の実施例に記載のＡＣ
Ｅ抑制剤製剤とプロブコール錠剤を本発明に従って組合
せて用いることにより、糖尿病に起因する合併症を予防
することができる。さらに、上記薬剤およびプロブコー
ル錠剤を粉砕して粉末とし、これらを１つのカプセル剤
に混合使用してもよい。
するプロブコール錠剤を製造する。この錠剤は、１９９
０ＰＤＲに記載の添加成分、すなわち、コーンスターチ
、エチルセルロース、グリセリン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９
１０、酸化鉄、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム
、微結晶セルロース、ポリソルベート８０、タルクおよ
び二酸化チタンを含有する。前述の実施例に記載のＡＣ
Ｅ抑制剤製剤とプロブコール錠剤を本発明に従って組合
せて用いることにより、糖尿病に起因する合併症を予防
することができる。さらに、上記薬剤およびプロブコー
ル錠剤を粉砕して粉末とし、これらを１つのカプセル剤
に混合使用してもよい。
【００４３】実施例１４
通常の製薬技術を用いて、３００ｍｇのジェムフィブロ
ジルを含有するカプセルを製造する。このカプセルは、
１９９０ＰＤＲに記載のポリソルベート８０ＮＦ、スタ
ーチＮＦおよびシリカゲルを含有する。かかるジェムフ
ィブロジルカプセルをそれ単独あるいはＡＣＥ抑制剤錠
剤と組み合わせて、粉砕して粉末とし、ジェムフィブロ
ジルとＡＣＥ抑制剤を含む１つのカプセル剤として用い
ることにより、糖尿病に起因する合併症を予防すること
ができる。
ジルを含有するカプセルを製造する。このカプセルは、
１９９０ＰＤＲに記載のポリソルベート８０ＮＦ、スタ
ーチＮＦおよびシリカゲルを含有する。かかるジェムフ
ィブロジルカプセルをそれ単独あるいはＡＣＥ抑制剤錠
剤と組み合わせて、粉砕して粉末とし、ジェムフィブロ
ジルとＡＣＥ抑制剤を含む１つのカプセル剤として用い
ることにより、糖尿病に起因する合併症を予防すること
ができる。
【００４４】実施例１５
本発明に従って、上記実施例に記載のＡＣＥ抑制剤錠剤
を、コレスチラミン４ｇ含有樹脂中に１９９０ＰＤＲに
記載のアラビアゴム、シュウ酸、色素、フレーバー、ポ
リソルベート８０、アルギン酸プロピレングリコールお
よびショ糖を添加したものと組み合わせて用いることに
より、糖尿病に起因する合併症を予防することができる
。
を、コレスチラミン４ｇ含有樹脂中に１９９０ＰＤＲに
記載のアラビアゴム、シュウ酸、色素、フレーバー、ポ
リソルベート８０、アルギン酸プロピレングリコールお
よびショ糖を添加したものと組み合わせて用いることに
より、糖尿病に起因する合併症を予防することができる
。
【００４５】実施例１６
本発明に従って、上記実施例に記載のＡＣＥ抑制剤錠剤
を、ニコチン酸、コレスチポール、デキストロチロキシ
ンまたは他の血清コレステロール低下剤と組み合わせて
用いることにより、糖尿病に起因する合併症を予防する
ことができる。
を、ニコチン酸、コレスチポール、デキストロチロキシ
ンまたは他の血清コレステロール低下剤と組み合わせて
用いることにより、糖尿病に起因する合併症を予防する
ことができる。
【００４６】本明細書中に記載されているどのコレステ
ロール低下剤もそれ単独、あるいは本明細書中に記載さ
れているどのＡＣＥ抑制剤と組み合わせて用いてもよい
ことが理解されよう。
ロール低下剤もそれ単独、あるいは本明細書中に記載さ
れているどのＡＣＥ抑制剤と組み合わせて用いてもよい
ことが理解されよう。
Claims (30)
- 【請求項１】 コレステロール低下剤からなる、哺乳
動物の糖尿病の予防および糖尿病合併症の危機の予防も
しくは減少用医薬組成物。 - 【請求項２】 コレステロール低下剤が３−ヒドロキ
シ−３−メチルグリタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ ＣｏＡ）
レダクターゼ抑制剤である請求項１に記載の医薬組成物
。 - 【請求項３】 ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤が
メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンまたはベ
ロスタチンである請求項２に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤が
メバロノラクトンのピラゾール類縁体、メバロノラクト
ンのインデン類縁体、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ
−プロパン−ホスホン酸誘導体、６−［２−（置換−ピ
ロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オン、メバ
ロノラクトンのイミダゾール類縁体、メバロノラクトン
の複素環式類縁体、メバロノラクトンのナフチル類縁体
、オクタヒドロ−ナフタレン、フルインドスタチン、ロ
バスタチンのケト類縁体、または２，３−ジ置換ピロー
ル、フランもしくはチオフェンである請求項２に記載の
医薬組成物。 - 【請求項５】 コレステロール低下剤が、【化１】 で示されるスクアレンシンセターゼ抑制剤である請求項
１に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤が
、【化２】 ［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−、ｎは１または２お
よびＺは疎水性基である］で示される部分構造を有する
請求項２に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤が
、【化３】 ［式中、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ
Ｈ２Ｏ−（ここでＯはＺに結合している）およびＺは疎
水性基である］で示される部分構造を有する請求項２に
記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤が
（Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）−３
−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル
］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
シブタン酸またはそのジナトリウム塩（ＳＱ３３６００
）またはそのジリチウム塩である請求項７に記載の医薬
組成物。 - 【請求項９】 コレステロール低下剤がジェムフィブ
ロジル、フェノフィブレート、クロフィブレート、ベザ
フィブレート、シプロフィブレートまたはクリノフィブ
レートなどのフィブリン酸誘導体である請求項１に記載
の医薬組成物。 - 【請求項１０】 コレステロール低下剤がプロブコー
ル、ジェムフィブロジル、クロフィブレート、デキスト
ロチロキシンまたはそのナトリウム塩、コレスチポール
またはその塩酸塩、コレスチラミン、ニコチン酸、ネオ
マイシン、ｐ−アミノサリチル酸またはアスピリンであ
る請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 コレステロール低下剤がプラバスタ
チンである請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 コレステロール低下剤およびアンギ
オテンシン変換酵素抑制剤を組み合わせてなる、糖尿病
の予防および糖尿病合併症の危機の予防もしくは減少用
医薬組成物。 - 【請求項１３】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤が
カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、セラナ
プリル、フォシノプリル、リシノプリルまたはフェンチ
アプリルである請求項１２に記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤が
、ホスホネート置換アミノ酸もしくはイミノ酸またはそ
れらの塩、プロリン誘導体、置換プロリン誘導体、置換
プロリンのメルカプトアシル誘導体、カルボキシアルキ
ルジペプチド誘導体、ホスフィニルアルカノイルプロリ
ン誘導体、またはホスホンアミデート誘導体である請求
項１２に記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】 コレステロール低下剤とＨＭＧ Ｃ
ｏＡレダクターゼ抑制剤の重量比が約０．００１：１〜
１０００：１である請求項１１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１６】 コレステロール低下剤が、プラバス
タチン、ロバスタチンまたはベロスタチンである請求項
１２に記載の医薬組成物。 - 【請求項１７】 コレステロール低下剤がプラバスタ
チンであり、アンギオテンシン変換酵素抑制剤がカプト
プリル、フォシノプリルまたはセラナプリルである請求
項１２に記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤お
よびコレステロール低下剤を組み合わせてなる、糖尿病
に起因するアテローム性動脈硬化症の予防用医薬組成物
。 - 【請求項１９】 コレステロール低下剤がＨＭＧ Ｃ
ｏＡレダクターゼ抑制剤である請求項１８に記載の医薬
組成物。 - 【請求項２０】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤が
カプトプリル、セラナプリル、ゾフェノプリル、フォシ
ノプリル、エナラプリルまたはリシノプリルである請求
項１８に記載の医薬組成物。 - 【請求項２１】 コレステロール低下剤がプラバスタ
チン、ロバスタチンまたはベロスタチンであり、アンギ
オテンシン変換酵素抑制剤がカプトプリル、フォシノプ
リル、リシノプリルまたはエナラプリルである請求項１
８に記載の医薬組成物。 - 【請求項２２】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤お
よびコレステロール低下剤を組み合わせてなる、糖尿病
に起因するネフロパシーの予防用医薬組成物。 - 【請求項２３】 コレステロール低下剤がＨＭＧ Ｃ
ｏＡレダクターゼ抑制剤である請求項２２記載の医薬組
成物。 - 【請求項２４】 コレステロール低下剤がプラバスタ
チン、ロバスタチンまたはベロスタチンであり、アンギ
オテンシン変換酵素抑制剤がカプトプリル、フォシノプ
リル、リシノプリルまたはエナラプリルである請求項２
２に記載の医薬組成物。 - 【請求項２５】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤お
よびコレステロール低下剤を組み合わせてなる、糖尿病
に起因する末梢動脈疾患の予防用医薬組成物。 - 【請求項２６】 コレステロール低下剤がＨＭＧ Ｃ
ｏＡレダクターゼ抑制剤である請求項２５に記載の医薬
組成物。 - 【請求項２７】 コレステロール低下剤がプラバスタ
チン、ロバスタチンまたはベロスタチンであり、アンギ
オテンシン変換酵素抑制剤がカプトプリル、フォシノプ
リル、リシノプリルまたはエナラプリルである請求項２
６に記載の医薬組成物。 - 【請求項２８】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤お
よびコレステロール低下剤を組み合わせてなる、糖尿病
に起因する網膜症の予防用医薬組成物。 - 【請求項２９】 コレステロール低下剤がＨＭＧ Ｃ
ｏＡレダクターゼ抑制剤である請求項２８に記載の医薬
組成物。 - 【請求項３０】 コレステロール低下剤がプラバスタ
チン、ロバスタチンまたはベロスタチンであり、アンギ
オテンシン変換酵素抑制剤がカプトプリル、エナラプリ
ル、フォシノプリルまたはリシノプリル請求項２８に記
載の医薬組成物。
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