JPH10167986A - 医 薬 - Google Patents

医 薬

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JPH10167986A
JPH10167986A JP9360756A JP36075697A JPH10167986A JP H10167986 A JPH10167986 A JP H10167986A JP 9360756 A JP9360756 A JP 9360756A JP 36075697 A JP36075697 A JP 36075697A JP H10167986 A JPH10167986 A JP H10167986A
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衡 池田
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隆 左右田
Hiroyuki Odaka
裕之 小高
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Abstract

(57)【要約】 【課題】糖尿病および糖尿病性合併症の予防及び治療に
有効な医薬を提供する。 【解決手段】インスリン感受性増強剤と、アルドース還
元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、ス
クアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異
化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少な
くとも一種とを組み合わせてなる医薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、インスリン感受性
増強剤とそれ以外の作用機序を有する他の糖尿病予防・
治療薬とを組み合わせてなる医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、糖尿病の病態の解明が進み、それ
に対応する薬物の開発が進められた結果、次々と新しい
作用機序をもった薬物が臨床の場に登場してきた。なか
でも、インスリン感受性増強剤は、インスリン作用が障
害を受けている受容体の機能を正常化する作用、すなわ
ち、インスリン抵抗性解除剤とも言われるもので、脚光
を浴びつつある。このインスリン感受性増強剤として
は、ピオグリタゾンに代表される優れたインスリン感受
性増強剤が開発されている〔Fujita et al.，Diabete
s，vol.32，804-810(1983)、特開昭５５−２２６３６
（ＥＰ−Ａ ８２０３）、特開昭６１−２６７５８０
（ＥＰ−Ａ １９３２５６）〕。ピオグリタゾンは、障
害を受けているインスリン受容体の機能を元に戻すこと
によって、糖輸送担体の細胞内局在性を正常化したり、
グルコキナーゼ等の糖代謝の中心となる酵素系あるいは
リポ蛋白リパーゼ等の脂質代謝関連酵素系を正常化す
る。その結果、インスリン抵抗性は解除され、耐糖能が
改善されるのみならず、中性脂肪や遊離脂肪酸も低下す
る。このピオグリタゾンの作用は比較的緩徐であり、長
期投与においても殆ど副作用がなく、肥満を伴うインス
リン抵抗性の強いと思われる患者には極めて有効であ
る。また、インスリン感受性増強剤であるＣＳ−０４
５、チアゾリジン誘導体または置換チアゾリジン誘導体
とインスリンとを併用した報告がある（特開平４−６６
５７９、特開平４−６９３８３、特開平５−２０２０４
２）。しかしながら、本発明の特定の組み合わせを有す
る医薬については知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】糖尿病は慢性の病気で
あり、かつその病態は複雑で、糖代謝異常と同時に脂質
代謝異常や循環器系異常を伴う。その結果、病状は多種
の合併症を伴って進行してゆく場合が多い。従って、個
々の患者のそのときの症状に最も適した薬剤を選択する
必要があるが、個々の薬剤の単独での使用においては、
症状によっては充分な効果が得られない場合もあり、ま
た投与量の増大や投与の長期化による副作用の発現など
種々の問題があり、臨床の場ではその選択が困難な場合
が多い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記した状
況に鑑み、薬物の長期投与においても副作用が少なく、
且つ多くの糖尿病患者に効果的な糖尿病予防・治療薬に
ついて鋭意研究を重ねた結果、インスリン感受性増強剤
を必須の成分とし、さらにそれ以外の作用機序を有する
他の糖尿病予防・治療薬を組み合わせることでその目的
が達成されることを見いだし、本発明を完成した。すな
わち、本発明は、（１）インスリン感受性増強剤と、ア
ルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系
化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合
物、ＬＤＬ異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素
阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬； （２）一般式
【化９】 〔式中、Ｒ’はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−また
は−ＮＲ3−（ただしＲ3は置換されていてもよいアルキ
ル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは
０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または
炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子
または硫黄原子；Ｒ1は水素原子またはアルキル基をそ
れぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有してい
てもよく、該置換基はＲ1と結合して環を形成していて
もよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるい
は互いに結合して結合手を形成していてもよい。ただ
し、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄
原子；Ｒ1，ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに
置換基を有しないとき、Ｒ’はベンゾピラニル基でな
い。〕で示される化合物またはその薬理学的に許容しう
る塩と、インスリン分泌促進剤および／またはインスリ
ン製剤とを組み合わせてなる医薬；および（３）一般式
【化１０】 〔式中、Ｒ’はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−また
は−ＮＲ3−（ただしＲ3は置換されていてもよいアルキ
ル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは
０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または
炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子
または硫黄原子；Ｒ1は水素原子またはアルキル基をそ
れぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有してい
てもよく、該置換基はＲ1と結合して環を形成していて
もよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるい
は互いに結合して結合手を形成していてもよい。ただ
し、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄
原子；Ｒ1，ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに
置換基を有しないとき、Ｒ’はジヒドロベンゾピラニル
基でない。〕で示される化合物またはその薬理学的に許
容しうる塩と、インスリン分泌促進剤および／またはイ
ンスリン製剤とを組み合わせてなる医薬に関する。以下
に、 １）インスリン感受性増強剤と、α−グルコシダーゼ阻
害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、ス
タチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート
系化合物、ＬＤＬ異化促進剤およびアンジオテンシン変
換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医
薬、 ２）インスリン感受性増強剤が一般式
【化１１】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
たは複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
−ＮＲ3−（ただしＲ3は置換されていてもよいアルキル
基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、
１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素
数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子また
は硫黄原子；Ｒ1は水素原子またはアルキル基をそれぞ
れ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していても
よく、該置換基はＲ1と結合して環を形成していてもよ
い。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互
いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で示され
る化合物またはその薬理学的に許容しうる塩である上記
１）記載の医薬、 ３）一般式（Ｉ）で示される化合物がピオグリタゾンで
ある上記２）記載の医薬、 ４）インスリン感受性増強剤とα−グルコシダーゼ阻害
剤とを組み合わせてなる上記１）記載の医薬、 ５）α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである上
記４）記載の医薬、 ６）インスリン感受性増強剤がピオグリタゾンであり、
α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである上記
４）記載の医薬、 ７）糖尿病予防・治療薬である上記１）記載の医薬、 ８）一般式
【化１２】 〔式中、Ｒ’はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−また
は−ＮＲ3−（ただしＲ3は置換されていてもよいアルキ
ル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは
０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または
炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子
または硫黄原子；Ｒ1は水素原子またはアルキル基をそ
れぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有してい
てもよく、該置換基はＲ1と結合して環を形成していて
もよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるい
は互いに結合して結合手を形成していてもよい。ただ
し、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄
原子；Ｒ1，ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに
置換基を有しないとき、Ｒ’はベンゾピラニル基でな
い。〕で示される化合物またはその薬理学的に許容しう
る塩と、インスリン分泌促進剤および／またはインスリ
ン製剤とを組み合わせてなる医薬、 ９）一般式（II）で示される化合物が一般式
【化１３】 で示される化合物である上記８）記載の医薬、 １０）一般式（II）で示される化合物がピオグリタゾン
である上記８）記載の医薬、 １１）インスリン分泌促進剤がグリベンクラミドである
上記８）記載の医薬、 １２）一般式（II）で表される化合物がピオグリタゾン
であり、インスリン分泌促進剤がグリベンクラミドであ
る上記８）記載の医薬、および １３）糖尿病予防・治療薬である上記８）記載の医薬に
ついて詳述する。
【０００５】本発明に用いられるインスリン感受性増強
剤は、障害を受けているインスリン受容体機能を元に戻
し、インスリン抵抗性を解除し、その結果インスリンの
感受性を増強する薬剤の総称であって、その具体例とし
ては、例えば前記した一般式（Ｉ）で表される化合物ま
たはその薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。
【０００６】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されて
いてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、脂
肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、脂環族−脂肪族炭
化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が
挙げられる。これらの炭化水素基における炭素数は、好
ましくは１〜１４である。脂肪族炭化水素基としては、
炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族
炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチ
ル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基
（例、アルキル基等）；例えばビニル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３
−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテ
ニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−
ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニ
ル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−
プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチ
ニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘ
キシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭素数
２〜８の不飽和脂肪族炭化水素基（例、アルケニル基、
アルカジエニル基、アルキニル基、アルカジイニル基
等）が挙げられる。脂環族炭化水素基としては、炭素数
３〜７の脂環族炭化水素基が好ましい。該脂環族炭化水
素基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアル
キル基等）および１−シクロペンテニル、２−シクロペ
ンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニ
ル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１
−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シク
ロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素
数５〜７の不飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルケ
ニル基、シクロアルカジエニル基等）が挙げられる。
【０００７】脂環族−脂肪族炭化水素基としては、上記
脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの
（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル
−アルキル基等）が挙げられ、なかでも炭素数４〜９の
脂環族−脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環族−脂肪
族炭化水素基としては、例えばシクロプロピルメチル、
シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シク
ロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シク
ロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シ
クロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロ
ヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられ
る。芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７〜１３の
芳香脂肪族炭化水素基（例、アラルキル基等）が好まし
い。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例えばベンジ
ル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル
など炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナフチルメ
チル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−
ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキ
ルなどが挙げられる。芳香族炭化水素基としては、炭素
数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、アリール基等）が
好ましい。該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニ
ル、ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙
げられる。
【０００８】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されて
いてもよい複素環基における複素環基としては、環構成
原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する
５〜７員の複素環基または縮合環基が挙げられる。縮合
環としては、例えばこのような５〜７員の複素環と、１
ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または
１個の硫黄原子を含む５員環との縮合環が挙げられる。
複素環基の具体例としては、例えば２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリ
ミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、３−
ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２
−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イ
ミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−
ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、２−
チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オ
キサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、
１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、１,２,４−ト
リアゾ−ル−３−イル、１,２,３−トリアゾ−ル−４−
イル、テトラゾ−ル−５−イル、ベンズイミダゾ−ル−
２−イル、インド−ル−３−イル、１Ｈ−インダゾ−ル
−３−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−２
−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピリジン−６−イ
ル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−２−イ
ル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピラジン−２−イ
ル、ベンゾピラニル等が挙げられる。該複素環基は、好
ましくはピリジル、オキサゾリルまたはチアゾリル基で
ある。
【０００９】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基
および複素環基は、それぞれ置換可能な任意の位置に１
〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよ
い。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環
式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族
複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていても
よいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよい
チオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル
基、アミジノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、
スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロソ基が挙げられ
る。脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖
状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。アル
キル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル
基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、１
−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−
ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメ
チルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、
オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニ
ル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル
基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロ
ペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−
ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メ
チル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル
などが挙げられる。アルキニル基の好適な例としては、
炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−
プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチ
ニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【００１０】脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１
２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエ
ニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な例
としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシク
ロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチ
ル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.
２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ
〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなど
が挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例として
は、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−
シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−
イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキ
セン−１−イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニ
ル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアル
カジエニル基、例えば２,４−シクロペンタジエン−１
−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５
−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。ア
リール基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリー
ル基、例えばフェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−
ナフチル）、アントリル、フェナントリル、アセナフチ
レニルなどが挙げられる。
【００１１】芳香族複素環基の好適な例としては、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,
４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、
フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４-チ
アジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−
トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えば
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チ
エニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾ
リル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,
２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,
２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,
２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−
トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮
合複素環基などが挙げられる。
【００１２】非芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。ハロゲン原子
の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げら
れる。置換されていてもよいアミノ基において、置換さ
れたアミノ基としては、Ｎ−モノ置換アミノ基および
Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基が挙げられる。該置換アミノ基
としては、例えばＣ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル
基、Ｃ2-10アルキニル基、芳香族基、複素環基またはＣ
1-10アシル基を、１個または２個置換基として有するア
ミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミ
ノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニ
ルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノイルアミノ等）
が挙げられる。
【００１３】置換されていてもよいアシル基におけるア
シル基としては、例えば炭素数１〜１３のアシル基、例
えば炭素数１〜１０のアルカノイル基、炭素数３〜１０
のアルケノイル基、炭素数４〜１０のシクロアルカノイ
ル基、炭素数４〜１０のシクロアルケノイル基、炭素数
６〜１２の芳香族カルボニル基等が挙げられる。炭素数
１〜１０のアルカノイル基の好適な例としては、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル、ヘプタノイル、オクタノイルなどが挙げられ
る。炭素数３〜１０のアルケノイル基の好適な例として
は、例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイ
ル、イソクロトノイル等が挙げられる。炭素数４〜１０
のシクロアルカノイル基の好適な例としては、例えばシ
クロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等
が挙げられる。炭素数４〜１０のシクロアルケノイル基
の好適な例としては、例えば２−シクロヘキセンカルボ
ニル等が挙げられる。炭素数６〜１２の芳香族カルボニ
ル基の好適な例としては、例えばベンゾイル、ナフトイ
ル、ニコチノイル等が挙げられる。置換されたアシル基
における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキ
ル基、例えば炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原
子（例、塩素，フッ素，臭素など）、ニトロ基、ヒドロ
キシル基、アミノ基等が挙げられる。
【００１４】置換されていてもよいヒドロキシル基にお
いて、置換されたヒドロキシル基としては、例えばアル
コキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ
基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、
アシルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられる。ア
ルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアル
コキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキ
シ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオ
キシ、ノニルオキシ等が挙げられる。シクロアルキルオ
キシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロア
ルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。アル
ケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０の
アルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、
クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニ
ルオキシ等が挙げられる。シクロアルケニルオキシ基の
好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニル
オキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シ
クロヘキセニルオキシ等が挙げられる。アラルキルオキ
シ基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキル
オキシ基、例えばフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ
（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）等が挙
げられる。アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数
２〜１３のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数２
〜４のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シなど）等が挙げられる。アリールオキシ基の好適な例
としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えば
フェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。該アリー
ルオキシ基は、１ないし２個の置換基を有していてもよ
く、このような置換基としては、例えばハロゲン原子
（例、塩素，フッ素，臭素など）等が挙げられる。置換
されたアリールオキシ基としては、例えば４−クロロフ
ェノキシ等が挙げられる。
【００１５】置換されていてもよいチオール基におい
て、置換されたチオール基としては、例えばアルキルチ
オ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、シク
ロアルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アシルチオ
基、アリールチオ基などが挙げられる。アルキルチオ基
の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ
基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−
ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペン
チルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチル
チオ、ノニルチオ等が挙げられる。シクロアルキルチオ
基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキ
ルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。アルケニルチ
オ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル
チオ基、例えばアリル（allyl）チオ、クロチルチオ、
２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ等が挙げられ
る。シクロアルケニルチオ基の好適な例としては、炭素
数３〜１０のシクロアルケニルチオ基、例えば２−シク
ロペンテニルチオ、２−シクロヘキセニルチオ等が挙げ
られる。アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数
７〜１０のアラルキルチオ基、例えばフェニル−Ｃ1-4
アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオな
ど）等が挙げられる。アシルチオ基の好適な例として
は、炭素数２〜１３のアシルチオ基、さらに好ましくは
炭素数２〜４のアルカノイルチオ基（例、アセチルチ
オ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチ
オなど）等が挙げられる。アリールチオ基の好適な例と
しては、炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェ
ニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。該アリールチ
オ基は、１ないし２個の置換基を有していてもよく、こ
のような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、塩
素，フッ素，臭素など）等が挙げられる。置換されたア
リールチオ基としては、例えば４−クロロフェニルチオ
等が挙げられる。
【００１６】エステル化されていてもよいカルボキシル
基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等
が挙げられる。アルコキシカルボニル基の好適な例とし
ては、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、例えば
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシ
カルボニル，ブトキシカルボニル等が挙げられる。アラ
ルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数
８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベン
ジルオキシカルボニル等が挙げられる。アリールオキシ
カルボニル基の好適な例としては、炭素数７〜１５のア
リールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニ
ル，ｐ−トリルオキシカルボニル等が挙げられる。Ｒで
示される炭化水素基および複素環基における置換基は、
好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、芳香族複素環
基、炭素数６〜１４のアリール基であり、さらに好まし
くはＣ1-3アルキル，フリル，チエニル，フェニル，ナ
フチルである。
【００１７】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基
および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素
基，アリール基，芳香族複素環基または非芳香族複素環
基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以
上、好ましくは１〜３個有していてもよく、このような
置換基としては、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭
素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル
基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４
のアリール基、芳香族複素環基（例、チエニル，フリ
ル，ピリジル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳
香族複素環基（例、テトラヒドロフリル，モルホリノ，
ピペリジノ，ピロリジノ，ピペラジノなど）、炭素数７
〜９のアラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ−Ｃ1-4アル
キルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、
炭素数２〜８のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ，
プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノなど）、アミジ
ノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、炭素数２〜８のア
ルカノイル基など）、カルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ
1-4アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキ
ルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ
1-4アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アル
キルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８
のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、炭素数１
〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ
基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７
〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリール
オキシ基、メルカプト基、炭素数１〜４のアルキルチオ
基、炭素数７〜９のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４
のアリールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニ
トロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子などが挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒは、好ましくは置換されていてもよ
い複素環基である。Ｒは、さらに好ましくはＣ1-3アル
キル，フリル，チエニル，フェニルおよびナフチルから
選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいピリ
ジル，オキサゾリルまたはチアゾリル基である。
【００１８】また、一般式（II）のＲ’は、ｍおよびｎ
が０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄原子；Ｒ1，Ｌ
およびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに置換基を有しな
いとき、Ｒ’はベンゾピラニル基でないという点を除
き、上記一般式（Ｉ）のＲと同意義を有する。
【００１９】一般式（Ｉ）および（II）中、Ｙは、−Ｃ
Ｏ−，−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−（ただしＲ3は
置換されていてもよいアルキル基を示す。）を示すが、
−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−が好ましい。ここに
おいて、Ｒ3で示される置換されていてもよいアルキル
基におけるアルキル基としては、炭素数１〜４のアルキ
ル基、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，sec.−ブチル，t.−ブチルな
どが挙げられる。また、置換基としては、例えばハロゲ
ン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），炭素数１
〜４のアルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポ
キシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec.−ブトキシ，t.−
ブトキシなど），ヒドロキシル基，ニトロ基，炭素数１
〜４のアシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニ
ルなど）などが挙げられる。ｍは、０または１を示す
が、好ましくは０である。ｎは、０，１または２を示す
が、好ましくは０または１である。Ｘは、ＣＨまたはＮ
を示すが、好ましくはＣＨである。
【００２０】一般式（Ｉ）および（II）中、Ａは、結合
手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基を示
す。該脂肪族炭化水素基は、直鎖状または分枝状のいず
れでもよく、また飽和または不飽和のいずれでもよい。
その具体例としては、例えば−ＣＨ2−，−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）−，−（ＣＨ2）2−，−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−，−
（ＣＨ2）3−，−（ＣＨ2）4−，−（ＣＨ2）5−，−
（ＣＨ2）6−，−（ＣＨ2）7−などの飽和のもの、例え
ば−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ2−，−Ｃ（Ｃ2Ｈ5）＝ＣＨ−，−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−などの不飽和
のものが挙げられる。Ａは、好ましくは結合手または炭
素数１〜４の２価の脂肪族炭化水素基であり、該脂肪族
炭化水素基は、さらに飽和であることが好ましい。Ａ
は、さらに好ましくは結合手または−（ＣＨ2）2−であ
る。Ｒ1で示されるアルキル基としては、前記したＲ3に
おけるアルキル基と同様のものが用いられる。Ｒ1は、
好ましくは水素原子である。
【００２１】一般式（Ｉ）および（II）中、部分構造式
【化１４】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕を示す。ま
た、環Ｅは、置換可能な任意の位置に、さらに１ないし
４個の置換基を有していてもよい。このような置換基と
しては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ
ル基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，
および置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。こ
れらは、いずれも前述のＲで示される炭化水素基および
複素環基の置換基として述べたものと同様のものが用い
られる。
【００２２】環Ｅ、すなわち部分構造式
【化１５】 〔式中、Ｒ2は、水素原子，アルキル基，置換されてい
てもよいヒドロキシル基，ハロゲン原子，置換されてい
てもよいアシル基，ニトロ基または置換されていてもよ
いアミノ基を示す。〕を示す。Ｒ2で示されるアルキル
基，置換されていてもよいヒドロキシル基，ハロゲン原
子，置換されていてもよいアシル基，および置換されて
いてもよいアミノ基としては、いずれも前述のＲで示さ
れる炭化水素基および複素環基の置換基として述べたも
のと同様のものが挙げられる。Ｒ2は、好ましくは水素
原子、置換されていてもよいヒドロキシル基またはハロ
ゲン原子である。Ｒ2は、さらに好ましくは水素原子ま
たは置換されていてもよいヒドロキシル基であり、特に
好ましくは水素原子または炭素数１〜４のアルコキシ基
である。
【００２３】一般式（Ｉ）および（II）中、ＬおよびＭ
は、水素原子あるいは互いに結合して結合手を示すが、
好ましくは水素原子である。ここで、ＬとＭが互いに結
合して結合手を形成する化合物には、アゾリジンジオン
環の５位の二重結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体が
存在する。また、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子を示す
化合物には、アゾリジンジオン環の５位の不斉炭素によ
る（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学異性体が存在し、
該化合物は、これら（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学
活性体およびラセミ体を含む。
【００２４】一般式（Ｉ）または（II）で表される化合
物の好ましい例としては、例えば、ＲまたはＲ’がＣ
1-3アルキル，フリル，チエニル，フェニルおよびナフ
チルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していても
よいピリジル，オキサゾリルまたはチアゾリル基；ｍが
０；ｎが０または１；ＸがＣＨ；Ａが結合手または−
（ＣＨ2）2−；Ｒ1が水素原子；環Ｅすなわち部分構造
式
【化１６】 かつＲ2が水素原子またはＣ1-4アルコキシ基；Ｌおよび
Ｍが水素原子である化合物が挙げられる。
【００２５】一般式（Ｉ）で示される化合物の好適な例
としては、例えば ５−〔４−〔２−（３−エチル−２−ピリジル）エト
キシ〕ベンジル〕−２,４−チアゾリジンジオン、５−
〔４−〔２−（４−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕
ベンジル〕−２,４−チアゾリジンジオン、５−〔４−
〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジ
ル〕−２,４−チアゾリジンジオン （一般名：ピオグ
リタゾン）、および５−〔４−〔２−（６−エチル−２
−ピリジル）エトキシ〕ベンジル〕−２,４−チアゾリ
ジンジオンの一般式（III）で示される化合物； （Ｒ）−（＋）−５−〔３−〔４−〔２−（２−フリ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−
メトキシフェニル〕プロピル〕−２,４−オキサゾリジ
ンジオン；および ５−〔〔４−〔（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−２,４
−チアゾリジンジオン （一般名：トログリタゾン／Ｃ
Ｓ−０４５）などが挙げられる。一般式（Ｉ）で示され
る化合物は、特に好ましくはピオグリタゾンである。
【００２６】一般式（II）で示される化合物は、好まし
くは一般式（III）で示される化合物および（Ｒ）−
（＋）−５−〔３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−
メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕プロピル〕−２,４−オキサゾリジンジオンで
あり、さらに好ましくはピオグリタゾンである。
【００２７】一般式（Ｉ）および（II）で示される化合
物の薬理学的に許容し得る塩としては、例えば無機塩基
との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられ
る。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリ
ウム，カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム，マグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにアルミニウ
ム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。有機塩基と
の塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジア
ミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例と
しては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマー
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアル
ギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸
性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。前記し
た一般式（III）で示される化合物の薬理学的に許容し
得る塩は、好ましくは無機酸との塩であり、さらに好ま
しくは塩酸との塩である。特にピオグリタゾンは塩酸塩
として用いることが好ましい。
【００２８】一般式（Ｉ）または（II）で示される化合
物またはその薬理学的に許容し得る塩は、例えば特開昭
５５−２２６３６（ＥＰ−Ａ ８２０３）、特開昭６０
−２０８９８０（ＥＰ−Ａ １５５８４５）、特開昭６
１−２８６３７６（ＥＰ−Ａ２０８４２０）、特開昭６
１−８５３７２（ＥＰ−Ａ １７７３５３）、特開昭６
１−２６７５８０（ＥＰ−Ａ １９３２５６）、特開平
５−８６０５７（ＷＯ ９２／１８５０１）、特開平７
−８２２６９（ＥＰ−Ａ ６０５２２８）、特開平７−
１０１９４５（ＥＰ−Ａ ６１２７４３）、ＥＰ−Ａ−
６４３０５０、ＥＰ−Ａ−７１０６５９等に記載の方法
あるいはそれに準ずる方法により製造することができ
る。
【００２９】本発明に用いられるインスリン感受性増強
剤としては、上記した以外に、さらに例えば５−
〔〔３,４−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−イル〕メチル〕−２,４−チ
アゾリジンジオン （一般名：エングリタゾン）または
そのナトリウム塩；５−〔〔４−〔３−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピ
ル〕フェニル〕メチル〕−２,４−チアゾリジンジオン
（一般名：ダルグリタゾン／ＣＰ−８６３２５）また
はそのナトリウム塩；５−〔２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−
イルメチル〕−２,４−オキサゾリジンジオン （ＣＰ
−９２７６８）；５−（２−ナフタレニルスルフォニ
ル）−２,４−チアゾリジンジオン （ＡＹ−３１６３
７）；４−〔（２−ナフタレニル）メチル〕−３Ｈ−
１,２,３,５−オキサチアジアゾール−２−オキシド
（ＡＹ−３０７１１）；および５−〔〔４−〔２−（メ
チル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ〕フェニル〕−
メチル〕−２,４−チアゾリンジオン （ＢＲＬ−４９
６５３）なども挙げられる。
【００３０】本発明において、前述のインスリン感受性
増強剤と組み合わせて用いられる薬剤としては、α−グ
ルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグ
アナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害
剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤およびア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤が挙げられる。α−グル
コシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ、マルターゼ、α−デ
キストリナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を阻害し
て、澱粉や蔗糖の消化を遅延させる作用を有する薬剤で
ある。該α−グルコシダーゼ阻害剤の具体例としては、
例えばアカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２
−プロピル）バリオールアミン（一般名：ボグリボー
ス）、およびミグリトールなどが挙げられ、なかでもボ
グリボースが好ましい。アルドース還元酵素阻害剤は、
ポリオール経路の最初のステップの律速酵素を阻害する
ことにより糖尿病性合併症を阻止する薬剤である。糖尿
病の高血糖状態では、このポリオール経路を介したグル
コースの代謝が亢進し、その結果生成したソルビトール
が細胞内に過剰に蓄積して種々の組織障害をきたし、糖
尿病性の神経障害，網膜症，腎症などの合併症が発症す
ると考えられている。アルドース還元酵素阻害剤の具体
例としては、例えばトルレスタット；エパルレスタッ
ト；３,４−ジヒドロ−２,８−ジイソプロピル−３−チ
オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−酢酸；
２,７−ジフルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９,
４’−イミダゾリジン）−２’,５’−ジオン （一般
名：イミレスタット）；３−〔（４−ブロモ−２−フル
オロフェニル）メチル〕−７−クロロ−３,４−ジヒド
ロ−２,４−ジオキソ−１（２Ｈ）−キナゾリン酢酸
（一般名：ゼナレスタット）；６−フルオロ−２,３−
ジヒドロ−２’,５’−ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４,４’−イミダゾリジン〕−２−カル
ボキサミド （ＳＮＫ−８６０）；ゾポルレスタット；
ソルビニル；および１−〔（３−ブロモ−２−ベンゾフ
ラニル）スルフォニル〕−２,４−イミダゾリジンジオ
ン （Ｍ−１６２０９）などが挙げられる。ビグアナイ
ド剤は、嫌気性解糖促進作用、抹消でのインスリン作用
増強、腸管からのグルコース吸収抑制、肝糖新生の抑
制、脂肪酸酸化阻害などの作用を有する薬剤である。該
ビグアナイド剤の具体例としては、例えばフェンホルミ
ン、メトホルミン、ブホルミンなどが挙げられる。
【００３１】スタチン系化合物は、ヒドロキシメチルグ
ルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼを阻害
することにより、血中コレステロールを低下させる薬剤
である。該スタチン系化合物の具体例としては、例えば
プラバスタチンおよびそのナトリウム塩、シンバスタチ
ン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン
などが挙げられる。スクアレン合成阻害剤は、スクアレ
ン合成を阻害することにより、血中コレステロールを低
下させる薬剤である。該スクアレン合成阻害剤の具体例
としては、例えば（Ｓ）−α−〔ビス（２,２−ジメチ
ル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕ホスフィニル−
３−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸モノカリウム
塩 （ＢＭＳ−１８８４９４）などが挙げられる。フィ
ブラート系化合物は、肝臓でのトリグリセリド合成およ
び分泌を抑制し、リポタンパク質リパーゼを活性化する
ことにより、血中トリグリセリドを低下させる薬剤であ
る。該フィブラート系化合物の具体例としては、例えば
ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラー
ト、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフ
ィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フ
ェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラー
ト、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブ
ラート、テオフィブラートなどが挙げられる。ＬＤＬ異
化促進剤は、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体を
増加することにより血中コレステロールを低下させる薬
剤である。該ＬＤＬ異化促進剤の具体例としては、例え
ば特開平７−３１６１４４に記載された一般式
【化１７】 〔式中、Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なっ
て水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を示し、ｒは０〜２を示し、ｓは２〜４を
示し、ｐは１〜２を示す。〕で表される化合物またはそ
の塩、具体的にはＮ−〔２−〔４−ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル−１−ピペラジニル〕エチル〕−７,
７−ジフェニル−２,４,６−ヘプタトリエン酸アミド等
などが挙げられる。上記したスタチン系化合物、スクア
レン合成阻害剤、フィブラート系化合物およびＬＤＬ異
化促進剤は、血中のコレステロールやトリグリセリドを
低下させる作用を有する他の薬剤と置き換えてもよい。
このような薬剤としては、例えばニコモールやニセリト
ロール等のニコチン酸誘導体製剤；プロブコール等の抗
酸化剤；コレスチラミン等のイオン交換樹脂製剤などが
挙げられる。
【００３２】アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、アン
ジオテンシン変換酵素を阻害することにより、血圧を低
下させると同時に糖尿病患者において部分的に血糖を低
下させる薬剤である。該アンジオテンシン変換酵素阻害
剤の具体例としては、例えばカプトプリル、エナラプリ
ル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、リジノプ
リル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シ
ラザプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、モベ
ルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリ
ル、テモカプリル、トランドラプリルなどが挙げられ
る。本発明において、特にインスリン感受性増強剤とα
−グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬が好
ましい。ここにおいて、インスリン感受性増強剤は、特
に好ましくはピオグリタゾンであり、α−グルコシダー
ゼ阻害剤は、特に好ましくはボグリボースである。
【００３３】本発明において、一般式（II）で示される
化合物またはその薬理学的に許容しうる塩と組み合わせ
て用いられる薬剤としては、インスリン分泌促進剤およ
び／またはインスリン製剤が挙げられる。インスリン分
泌促進剤は、膵Ｂ細胞からのインスリン分泌促進作用を
有する薬剤である。該インスリン分泌促進剤としては、
例えばスルフォニル尿素剤（ＳＵ剤）が挙げられる。該
スルフォニル尿素剤（ＳＵ剤）は、細胞膜のＳＵ剤受容
体を介してインスリン分泌シグナルを伝達し、膵Ｂ細胞
からのインスリン分泌を促進する薬剤である。ＳＵ剤の
具体例としては、例えばトルブタミド；クロルプロパミ
ド；トラザミド；アセトヘキサミド；４−クロロ−Ｎ−
〔（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル〕−ベンゼン
スルフォンアミド （一般名：グリクロピラミド）およ
びそのアンモニウム塩；グリベンクラミド（グリブリ
ド）；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレ
ア；カルブタミド；グリボルヌリド；グリピジド；グリ
キドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾ
ール；グリヘキサミド；グリミジン；グリピナミド；フ
ェンブタミド；およびトルシクラミドなどが挙げられ
る。その他、インスリン分泌促進剤としては、例えばＮ
−〔〔４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル〕カル
ボニル〕−Ｄ−フェニルアラニン （ＡＹ−４１６
６）；（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒ
ドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
カルシウム ２水和物（ＫＡＤ−１２２９）；およびグ
リメピリド（Ｈｏｅ４９０）等が挙げられる。インスリ
ン分泌促進剤は、特に好ましくはグリベンクラミドであ
る。インスリン製剤としては、例えばウシ，ブタの膵臓
から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌，イースト
を用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤な
どが挙げられる。インスリン製剤には、速効型、二相
性、中間型、持続型など種々のものが含まれるが、これ
らは患者の病態により選択投与することができる。
【００３４】本発明において、特に一般式（II）で示さ
れる化合物またはその薬理学的に許容しうる塩とインス
リン分泌促進剤とを組み合わせてなる医薬が好ましい。
ここにおいて、一般式（II）で示される化合物またはそ
の薬理学的に許容しうる塩は、特に好ましくはピオグリ
タゾンであり、インスリン分泌促進剤は、特に好ましく
はグリベンクラミドである。
【００３５】本発明の、インスリン感受性増強剤とα−
グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビ
グアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害
剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤およびア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組
み合わせてなる医薬；および一般式（II）で示される化
合物またはその薬理学的に許容しうる塩とインスリン分
泌促進剤および／またはインスリン製剤とを組み合わせ
なる医薬は、これらの有効成分を別々にあるいは同時
に、生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希
釈剤などと混合し、医薬組成物として経口または非経口
的に投与することができる。このとき有効成分を別々に
製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈
剤などを用いて混合して投与することができるが、別々
に製剤化したものを、別々に、同時に、または時間差を
おいて同一対象に投与してもよい。上記医薬組成物とし
ては、経口剤として、例えば顆粒剤，散剤，錠剤，カプ
セル剤，シロップ剤，乳剤，懸濁剤等、非経口剤とし
て、例えば注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋
肉内注射剤，腹腔内注射剤等），点滴剤，外用剤（例、
経鼻投与製剤，経皮製剤，軟膏剤等），坐剤（例、直腸
坐剤，膣坐剤等）等が挙げられる。これらの製剤は、製
剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法に
より製造することができる。以下に、製剤の具体的な製
造法について詳述する。
【００３６】経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤
（例、乳糖，白糖，デンプン，マンニトールなど）、崩
壊剤（例、炭酸カルシウム，カルボキシメチルセルロー
スカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラ
ビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ポリビニール
ピロリドン，ヒドロキシプロピルセルロースなど）また
は滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポ
リエチレングリコール６０００など）などを添加して圧
縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性
あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティ
ングすることにより製造される。ここにおいて、コーテ
ィング剤としては、例えばエチルセルロース，ヒドロキ
シメチルセルロース，ポリオキシエチレングリコール，
セルロースアセテートフタレート，ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートおよびオイドラギット（ロ
ーム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合
物）などが用いられる。
【００３７】注射剤は、有効成分を分散剤（例、ツイー
ン(Tween)８０（アトラスパウダー社製、米国），ＨＣ
Ｏ ６０（日光ケミカルズ製），ポリエチレングリコー
ル，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウ
ムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラ
ベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノ
ールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリ
ン，ソルビトール，ブドウ糖，転化糖など）などと共に
水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）
あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，
コーン油などの植物油、プロピレングリコール等）など
に溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。
この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリ
ウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アル
ブミン等）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム，塩
酸プロカイン等）等の添加物を用いてもよい。
【００３８】外用剤は、有効成分を固状、半固状または
液状の組成物とすることにより製造される。例えば、上
記固状の組成物は、有効成分をそのまま、あるいは賦形
剤（例、ラクトース，マンニトール，デンプン，微結晶
セルロース，白糖など）、増粘剤（例、天然ガム類，セ
ルロース誘導体，アクリル酸重合体など）などを添加、
混合して粉状とすることにより製造される。上記液状の
組成物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造され
る。半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、ある
いは軟骨状のものがよい。また、これらの組成物は、い
ずれもｐＨ調節剤（例、炭酸，リン酸，クエン酸，塩
酸，水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ
安息香酸エステル類，クロロブタノール，塩化ベンザル
コニウムなど）などを含んでいてもよい。坐剤は、有効
成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組
成物とすることにより製造される。該組成物に用いる油
性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、
カカオ脂，ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社
製）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナ
マイトノーベル社製）など〕、あるいは植物油（例、ゴ
マ油，大豆油，綿実油など）などが挙げられる。水性基
剤としては、例えばポリエチレングリコール類，プロピ
レングリコールなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤
としては、例えば天然ガム類，セルロース誘導体，ビニ
ール重合体，アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００３９】本発明の医薬は、毒性も低く、哺乳動物
（例、ヒト，マウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ウ
シ，ウマ，ブタ，サル等）に対し、安全に用いられる。
本発明の医薬の投与量は、個々の薬剤の投与量に準ずれ
ばよく、投与対象，投与対象の年齢および体重，症状，
投与時間，剤形，投与方法，薬剤の組み合わせ等によ
り、適宜選択することができる。例えばインスリン感受
性増強剤は、成人１人当たり経口投与の場合、臨床用量
である０.０１〜１０mg／kg体重（好ましくは０.０５〜
１０mg／kg体重、さらに好ましくは０.０５〜５mg／kg
体重）、非経口的に投与する場合は０.００５〜１０mg
／kg体重（好ましくは０.０１〜１０mg／kg体重、さら
に好ましくは０.０１〜１mg／kg体重）の範囲で選択で
き、それらと組み合わせて用いる他の作用機序を有する
薬剤も、それぞれ臨床上用いられる用量を基準として適
宜選択することができる。投与回数は、一日１〜３回が
適当である。
【００４０】本発明の医薬において、薬剤の配合比は、
投与対象，投与対象の年齢および体重，症状，投与時
間，剤形，投与方法，薬剤の組み合わせ等により、適宜
選択することができる。例えばヒトに対し、インスリン
感受性増強剤である一般式（Ｉ）で示される化合物また
はその薬理学的に許容しうる塩（例、ピオグリタゾン）
とα−グルコシダーゼ阻害剤であるボグリボースとを組
み合わせて用いる場合、該化合物またはその薬理学的に
許容し得る塩１重量部に対し、ボグリボースを通常０．
０００１〜０．２重量部程度、好ましくは０．００１〜
０．０２重量部程度用いればよい。また、例えばヒトに
対し、一般式（II）で示される化合物またはその薬理学
的に許容し得る塩とインスリン分泌促進剤であるグリベ
ンクラミドとを組み合わせて用いる場合、該化合物また
はその薬理学的に許容し得る塩１重量部に対し、グリベ
ンクラミドを通常０．００２〜５重量部程度、好ましく
は０．０２５〜０．５重量部程度用いればよい。本発明
の医薬は、各薬剤の単独投与に比べて著しい増強効果を
有する。例えば、遺伝性肥満糖尿病ウイスター・ファテ
ィー（Wistar fatty）ラットにおいて、２種の薬剤をそ
れぞれ単独投与した場合に比較し、これらを併用投与す
ると高血糖あるいは耐糖能低下の著明な改善がみられ
た。したがって、本発明の医薬は、薬剤の単独投与より
一層効果的に糖尿病時の血糖を低下させ、糖尿病性合併
症の予防あるいは治療に適用しうる。また、本発明の医
薬は、各薬剤の単独投与の場合と比較した場合、少量を
使用することにより十分な効果が得られることから、薬
剤の有する副作用（例、下痢等の消化器障害など）を軽
減することができる。
【００４１】
【発明の実施の形態】
【実施例】以下に、実施例および実験例を挙げて本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限
定されるべきものではない。本発明の医薬は、例えば次
のような処方によって製造することができる。 実施例１ カプセル剤 (１) 塩酸ピオグリタゾン ３０mg (２) ボグリボース ０.２mg (３) ラクトース ６０mg (４) 微結晶セルロース ７９.８mg (５) ステアリン酸マグネシウム １０mg 計 １８０mg (１)，(２)，(３)，(４)の各全量および(５)の１／２量
をよく混和したのち、常法により顆粒化し、これに残り
の(５)を加えて混和し、全体をゼラチン・ハードカプセ
ルに封入する。
【００４２】実施例２ 錠 剤 (１) 塩酸ピオグリタゾン １０mg (２) グリベンクラミド １.２５mg (３) ラクトース ８６.２５mg (４) コーンスターチ ２０mg (５) ポリエチレングリコール ２.５mg (６) ヒドロキシプロピルセルロース ４mg (７) カルメロースカルシウム ５.５mg (８) ステアリン酸マグネシウム ０.５mg １錠 １３０mg (１)，(２)，(３)，(４)，(５)の各全量、(６)，(７)の
各２／３量および(８)の１／２量をよく混和後、常法に
より顆粒化する。残りの(６)，(７)および(８)をこの顆
粒に加えてよく混和し、打錠機で圧縮成形する。成人の
場合、この錠剤３錠を日１回ないし３回に分けて服用す
る。 実施例３ カプセル剤 (１) 塩酸ピオグリタゾン １０mg (２) エパルレスタット ５０mg (３) ラクトース ５５mg (４) 微結晶セルロース ５５mg (５) ステアリン酸マグネシウム １０mg 計 １８０mg (１)，(２)，(３)，(４)の各全量および(５)の１／２量
をよく混和し、常法により顆粒化して、これに残りの
(５)を加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。成
人の場合、このカプセル３個を１日１〜３回に服用す
る。
【００４３】実験例１ 遺伝性肥満糖尿病ウイスター・ファティー（Wistar fat
ty）ラットにおける塩酸ピオグリタゾンとα−グルコシ
ダーゼ阻害剤との併用効果 各群５〜６匹からなる１４〜１９週齢の雄性ウイスター
・ファティー（Wistarfatty）ラットを４群に分け、塩
酸ピオグリタゾン（１mg／kg体重／日、経口投与）ある
いはα−グルコシダーゼ阻害剤、ボグリボース（０．３
１mg／kg体重／日、５ppm の割合で市販飼料に混合して
投与）をそれぞれ単独あるいは両薬剤を併用して１４日
間投与した。ついでラットの尾静脈から血液を採取し、
血漿グルコース及びヘモグロビンＡ1 を酵素法（アンコ
ール ケミカルシステム ベーカー社）及び市販のキッ
ト（ＮＣ−ＲＯＰＥＴ、日本ケミファ社）によって測定
した。その結果を、各群（Ｎ＝５〜６）の平均±標準偏
差で表わし、ダンネット試験（Dunnett's test）で比
較検定して〔表１〕に示した。また、危険率１％未満を
有意とした。
【表１】 〔表１〕から明らかなように、血漿グルコース及びヘモ
グロビンＡ1 は、ピオグリタゾンまたはボグリボースの
単独投与よりも、併用投与により著しく低下した。
【００４４】実験例２ 遺伝性肥満糖尿病ウイスター・ファティー（Wistar fat
ty）ラットにおける塩酸ピオグリタゾンとインスリン分
泌促進剤との併用効果 各群５匹からなる１３〜１４週齢の雄性ウイスター・フ
ァティー（Wistar fatty）ラットを４群に分け、塩酸ピ
オグリタゾン（３mg／kg／日、経口投与）あるいはイン
スリン分泌促進剤、グリベンクラミド（３mg／kg／日、
経口投与）をそれぞれ単独あるいは併用して７日間投与
した後、一晩絶食し、経口ブドウ糖負荷試験（２ｇ／kg
／５mlのブドウ糖を経口投与）を行った。ブドウ糖負荷
前および１２０，２４０分後にラットの尾静脈から血液
を採取し、血漿グルコースを酵素法（アンコール ケミ
カルシステム ベーカー社）によって測定した。その結
果を、各群（Ｎ＝５）の平均±標準偏差で表わし、ダン
ネット試験（Dunnett's test）で比較検定して〔表
２〕に示した。
【表２】 〔表２〕から明らかなように、ブドウ糖負荷後の血糖値
の上昇は、ピオグリタゾンまたはグリベンクラミドの単
独投与よりも、併用投与により著しく抑制された。
【００４５】
【発明の効果】本発明の医薬は、糖尿病時の高血糖に対
して優れた低下作用を発揮し、糖尿病の予防及び治療に
有効である。また、該医薬は高血糖に起因する神経障
害，腎症，網膜症，大血管障害，骨減少症などの糖尿病
性合併症の予防及び治療にも有効である。さらに、症状
に応じて各薬剤の種類、投与法、投与量などを適宜選択
すれば、長期間投与しても安定した血糖低下作用が期待
され、副作用の発現も極めて少ない。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 277/34 Ｃ０７Ｄ 277/34 (Ａ６１Ｋ 31/44 31:64）

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】インスリン感受性増強剤と、アルドース還
    元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、ス
    クアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異
    化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少な
    くとも一種とを組み合わせてなる医薬。
  2. 【請求項２】インスリン感受性増強剤が一般式 【化１】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
    たは複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
    −ＮＲ3−（ただしＲ3は置換されていてもよいアルキル
    基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、
    １または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素
    数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子また
    は硫黄原子；Ｒ1は水素原子またはアルキル基をそれぞ
    れ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していても
    よく、該置換基はＲ1と結合して環を形成していてもよ
    い。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互
    いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で示され
    る化合物またはその薬理学的に許容しうる塩である請求
    項１記載の医薬。
  3. 【請求項３】Ｒが置換されていてもよい複素環基である
    請求項２記載の医薬。
  4. 【請求項４】ｍが０である請求項２記載の医薬。
  5. 【請求項５】ＸがＣＨである請求項２記載の医薬。
  6. 【請求項６】Ｒ1が水素原子である請求項２記載の医
    薬。
  7. 【請求項７】部分構造式 【化２】 〔式中、Ｒ2は、水素原子，アルキル基，置換されてい
    てもよいヒドロキシル基，ハロゲン原子，置換されてい
    てもよいアシル基，ニトロ基または置換されていてもよ
    いアミノ基を示す。〕を示す請求項２記載の医薬。
  8. 【請求項８】ＬおよびＭが水素原子である請求項２記載
    の医薬。
  9. 【請求項９】ＲがＣ1-3アルキル，フリル，チエニル，
    フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし３個の置
    換基を有していてもよいピリジル，オキサゾリルまたは
    チアゾリル基；ｍが０；ｎが０または１；ＸがＣＨ；Ａ
    が結合手または−（ＣＨ2）2−；Ｒ1が水素原子；部分
    構造式 【化３】 かつＲ2が水素原子またはＣ1-4アルコキシ基；Ｌおよび
    Ｍが水素原子である請求項２記載の医薬。
  10. 【請求項１０】一般式（Ｉ）で示される化合物がピオグ
    リタゾンである請求項２記載の医薬。
  11. 【請求項１１】糖尿病予防・治療薬である請求項１記載
    の医薬。
  12. 【請求項１２】一般式 【化４】 〔式中、Ｒ’はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
    または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−また
    は−ＮＲ3−（ただしＲ3は置換されていてもよいアルキ
    ル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは
    ０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または
    炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子
    または硫黄原子；Ｒ1は水素原子またはアルキル基をそ
    れぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有してい
    てもよく、該置換基はＲ1と結合して環を形成していて
    もよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるい
    は互いに結合して結合手を形成していてもよい。ただ
    し、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄
    原子；Ｒ1，ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに
    置換基を有しないとき、Ｒ’はベンゾピラニル基でな
    い。〕で示される化合物またはその薬理学的に許容しう
    る塩と、インスリン分泌促進剤および／またはインスリ
    ン製剤とを組み合わせてなる医薬。
  13. 【請求項１３】Ｒ’が置換されていてもよい複素環基で
    ある請求項１２記載の医薬。
  14. 【請求項１４】ｍが０である請求項１２記載の医薬。
  15. 【請求項１５】ＸがＣＨである請求項１２記載の医薬。
  16. 【請求項１６】Ｒ1が水素原子である請求項１２記載の
    医薬。
  17. 【請求項１７】部分構造式 【化５】 〔式中、Ｒ2は、水素原子，アルキル基，置換されてい
    てもよいヒドロキシル基，ハロゲン原子，置換されてい
    てもよいアシル基，ニトロ基または置換されていてもよ
    いアミノ基を示す。〕を示す請求項１２記載の医薬。
  18. 【請求項１８】ＬおよびＭが水素原子である請求項１２
    記載の医薬。
  19. 【請求項１９】Ｒ’がＣ1-3アルキル，フリル，チエニ
    ル，フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし３個
    の置換基を有していてもよいピリジル，オキサゾリルま
    たはチアゾリル基；ｍが０；ｎが０または１；ＸがＣ
    Ｈ；Ａが結合手または−（ＣＨ2）2−；Ｒ1が水素原
    子；部分構造式 【化６】 かつＲ2が水素原子またはＣ1-4アルコキシ基；Ｌおよび
    Ｍが水素原子である請求項１２記載の医薬。
  20. 【請求項２０】一般式（II）で示される化合物が一般式 【化７】 で示される化合物である請求項１２記載の医薬。
  21. 【請求項２１】一般式（II）で示される化合物がピオグ
    リタゾンである請求項１２記載の医薬。
  22. 【請求項２２】インスリン分泌促進剤がグリベンクラミ
    ドである請求項１２記載の医薬。
  23. 【請求項２３】一般式（II）で示される化合物がピオグ
    リタゾンであり、インスリン分泌促進剤がグリベンクラ
    ミドである請求項１２記載の医薬。
  24. 【請求項２４】糖尿病予防・治療薬である請求項１２記
    載の医薬。
  25. 【請求項２５】一般式 【化８】 〔式中、Ｒ’はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
    または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−また
    は−ＮＲ3−（ただしＲ3は置換されていてもよいアルキ
    ル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは
    ０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または
    炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子
    または硫黄原子；Ｒ1は水素原子またはアルキル基をそ
    れぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有してい
    てもよく、該置換基はＲ1と結合して環を形成していて
    もよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるい
    は互いに結合して結合手を形成していてもよい。ただ
    し、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄
    原子；Ｒ1，ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに
    置換基を有しないとき、Ｒ’はジヒドロベンゾピラニル
    基でない。〕で示される化合物またはその薬理学的に許
    容しうる塩と、インスリン分泌促進剤および／またはイ
    ンスリン製剤とを組み合わせてなる医薬。
  26. 【請求項２６】一般式（II）で示される化合物が５−
    〔〔４−〔（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,
    ５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
    −イル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−２,４−チア
    ゾリジンジオンでない請求項２５記載の医薬。
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