JPH04282383A - Ｃ−３ ジチオアセタール置換カルバペネム抗生物質化合物及びその組成物並びに用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、３位置にジチオアセタ
ール部分を有する、新規の経口的に微生物に有効なカル
バペネム抗生物質及び無毒の製薬上許容し得るその塩に
関する。今回の発明のカルバペネムは、抗菌活性を持つ
ことがわかった。それ故に、本カルバペネム抗生物質及
びその医薬組成物は、単独で又は他の抗生物質と組み合
わせて、ヒトや他の動物の菌感染の治療に有用である。 上述のカルバペネム抗生物質及び新規中間体の製造方法
もまた示される。

【０００２】

【従来の技術及び課題】この種の化合物の術語は、慣用
名“カルバペネム”を基にしても、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
　Ａｂｓｔｒａｃｔｓによる系統名を基にしてもよい。 本出願では、位置は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ａｂｓｔｒ
ａｃｔシステムにより命名され、例えば、３−Ｒ３　−
４−Ｒ２　−６−Ｒ１　−７−オキソ−１−アザビシク
ロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は
以下の式の通りである。

【化５】 化合物の種類として用いられる“カルバペネム”という
語は、７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸という名と入れかえて
使用できるものとする。しかしながら、すべての場合、
用いられる番号システムは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ａｂ
ｓｔｒａｃｔｓによる番号システムであろう。

【０００３】多くのカルバペネム抗生物質が既に知られ
ている。この種の抗生物質はチエナマイシン（Ｋａｈａ
ｎ他の米国特許Ｎｏ．３，９５０，３５７　　１９７６
年４月１３日）により代表され、最初に発酵から単離さ
れ、抗菌活性の広いスペクトルを示す。イミペネム（Ｃ
ｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ他の米国特許Ｎｏ．４，１９４，
０４７　　１９８０年３月１８日）は、化学的により安
定なチエナマイシンの誘導体で、次いで開発された。

【化６】

【０００４】更に開発されたのが式ＩＩの３−（置換チ
オ）−４−メチルカルバペネムで、Ｓｈｉｈ　　ｅｔ　
　ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２１，２９−４
０（１９８４）に示される。

【化７】

【０００５】Ｃｈｏｕｎｇの米国特許Ｎｏ．４，６８３
，３０１　　１９８７年７月２８日は特に式ＩＩＩ　の
カルバペネムに関する。

【化８】 （式中、Ｒ１０及びＲ１１は各々、置換又は未置換のア
ルキル、シクロアルキル、フェニルであるか又は、共に
Ｃ５−６　アルキリデンを構成する。）

【０００６】Ｄｅｘｔｒａｚｅの米国特許Ｎｏ．４，８
８０，９２２　　１９８９年１１月１４日は以下の式の
カルバペネムに関する。

【化９】 （式中、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ６　はＣ１−
６　アルキルであり、ｎは１〜３であり、

【化１０】 はＯ，Ｓ又はＮから選ばれるヘテロ原子０−３を含む、
芳香族５−又は６−員のＮ−含有複素環を表わし、その
芳香環は環の炭素又は窒素原子がＣ１−４　置換基で置
換されていてもよく、その環は環炭素原子を介してＳに
結合しており、基Ｒ６　により四級化した環窒素原子を
有している。）

【０００７】共に１９８４年７月２日公開された欧州特
許出願Ｎｏ．１６９，４１０及び１６８，７０７は、次
の式の化合物を含む広範囲のカルバペネムを示す。

【化１１】 （式中、Ｒは水素又はメチルである。）

【０００８】今
回の発明に関連した事項が、Ｓａｔｏ　　ｅｔ　　ａｌ
．，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ，４０，４，ｐｐ４８３−４９５（１９８７）
に見られ、次の構造のカルバペネムが示されている。

【化１２】

【０００９】イミペネムやチエナマイシン以来、カルバ
ペネムの安定性や抗菌活性のスペクトルの一般的改良に
もかかわらず、経口投与による生物有効性や経口投与活
性を有するカルバペネムの報告は今だかってない。驚く
ことに、本発明のジチオアセタール及びジチオケタール
カルバペネムは、経口投与による対生物有効性や経口投
与による抗菌活性を示した。従って、本出願の課題は、
強力なインビトロ抗菌活性に加えて予想できない特性を
有することが発見されたカルバペネムの新規種を提供す
ることである。従って、本発明の化合物は、ヒトや他の
動物の感染症の治療に大いに有用である。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉを有する
新規３−ジチオアセタール置換カルバペネム抗生物質を
提供する。

【化１３】 〔式中、Ｒ１　は水素又はＣ１−６　アルキルであり、
ｎは０、１又は２であり、Ｒ３　は水素又はＣ１−６　
アルキルであり、Ｒ２　はＣ１−６　アルキルであるか
又は、シアノ、−ＣＯＮＨ２　、−ＣＨ２　ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２　ＮＨ２　、−ＣＯＮＨＮＨ２　、５以下のハロゲ
ン原子、Ｃ１−６　アルキル又はＣ１−６　アルキルオ
キシ基で置換されていてもよいフェニルであるか又は、
５以下のハロゲン原子、Ｃ１−６　アルキル又はＣ１−
６　アルキルオキシ基でフェニル環が置換されていても
よいフェニルメチルであるか又は、式−（ＣＨ２　）ｐ
　−Ｘ（式中、ｐは０又は１であり、Ｘは１以下の硫黄
、１以下の酸素又は４以下の窒素原子を含む５員芳香族
複素環で、Ｃ１−６　アルキル基で置換されていてもよ
いか又は、４以下の窒素原子を含む６員芳香族複素環で
、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい）で表わ
される基である。〕 又、本発明は式Ｉの化合物及び無毒の製薬上許容し得る
その塩、生理的に加水分解され得るそのエステル又はそ
の溶媒和物に関する。本発明の代表的カルバペネムを選
んでテストしたところ、強力な抗菌活性及び予想されな
い経口投与による対生物有効性を示すことがわかった。 従って、本発明の更なる局面は、上述のカルバペネム抗
生物質から成る医薬組成物及び、上述のカルバペネム抗
生物質又はその医薬組成物の投与から成る治療方法であ
る。

【００１１】本発明についてさらに詳細に説明する。本
発明は、式Ｉを有する新規３−ジチオアセタール置換カ
ルバペネム抗生物質を提供する。

【化１４】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　及びｎは上記の通りで
ある）

【００１２】式Ｉのより好ましい化合物は、Ｒ１
　は水素又はメチルであり、ｎは０又は１であり、Ｒ３
　は水素又はＣ１−６　アルキルであり、Ｒ２　はＣ１
−６　アルキルであるか、又は、シアノ、−ＣＯＮＨ２
　、−ＣＨ２　ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２　、−ＣＯＮＨＮ
Ｈ２　、５以下のハロゲン原子、Ｃ１−６　アルキル基
で置換されていてもよいフェニルであるか又は、５以下
のハロゲン原子又はＣ１−６　アルキル基でフェニル環
が置換されていてもよいフェニルメチルであるか又は、
式−（ＣＨ２　）ｐ−Ｘ（式中、ｐは０又は１であり、
Ｘはピリジニルであるか又は、フリルであるか又は式

【化１５】 （式中、Ｙは硫黄又は酸素である）の基である）で表わ
される基である化合物である。

【００１３】本出願は又、有用な中間体及び、式Ｉの化
合物とその中間体の製造方法を提供する。

【００１４】式Ｉにより表わされた化合物の上記定義中
、Ｃ１−６　アルキルは、直鎖及び分枝のアルキル基を
示し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチル
ペンチルなどのアルキル基であり、５以下のハロゲン原
子又はＣ１−６　アルキル基で置換されたフェニルは、
２，３，４，５，６−ヘキサフルオロフェニル、２−フ
ルオロ−３−メチルフェニル、２−エチル−３−メチル
フェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモ−３−クロ
ロ−５−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３
，５−ジクロロフェニルなどのような基であり、１以下
の硫黄、１以下の酸素又は４以下の窒素原子を含む５員
芳香族複素環は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジ
アゾリル、オキサアジアゾリル、テトラゾリル、チアト
リアゾリル、オキサトリアゾリルなどのような環であり
、４以下の窒素原子を含む６員芳香族複素環は、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリ
アジニル、テトラアジニルなどのような環であり、ハロ
ゲンは、ヨウ素、塩素、フッ素又は臭素をさす。

【００１５】この中及び特許請求の範囲で用いられる“
無毒の製薬上許容し得る塩”という語は、無害の酸及び
塩基の塩、及び両性イオン種の塩を含むものとする。 塩基との塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウムのような無機金属塩、アンモニウム塩、及び
トリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、ジベンジル
アミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンのよ
うな無毒アミンとの塩を含むものとし、それらはカルボ
ン酸の塩形成に用いられてきたものである。酸との塩は
、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、リン酸
塩などのような無機酸塩及び、ギ酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、
乳酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩のような有機酸塩を含む
ものとし、それらは塩基性アミンの塩形成に用いられて
きたものである。

【００１６】生理的に加水分解され得るエステルは、不
活性薬剤として供し、体内で加水分解されてそれ自体抗
生物質となる。多くの場合加水分解は、消火酵素の影響
下で主に起こるので、経口投与されるのが望ましい。エ
ステル自体が活性であるか又は、加水分解が血液中で起
こる場合には、非経口投与が用いられる。式Ｉの化合物
の生理的に加水分解され得るエステルの例は、Ｃ１−６
　アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、インダ
ニル、フタリジル、メトキシメチル、Ｃ１−６　アルカ
ノイルオキシ（Ｃ１−６　）アルキル、例えばアセトキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル又はプロピオニルオ
キシメチル、Ｃ１−６　アルコキシカルボニルオキシ（
Ｃ１−６　）アルキル例えばメトキシカルボニルオキシ
メチル又はエトキシカルボニルオキシメチル、グリシル
オキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
）メチル及び、ペニシリンやセファロスポリンにおいて
知られ用いられる他の生理的に加水分解され得るエステ
ルである。そのようなエステルは、従来知られた慣用の
技術で製造される。

【００１７】本発明の化合物はいくつかの不斉炭素原子
を持っているので、いくつかの立体化学形が存在する。 本発明は異性体の混合及び各個の立体異性体を含む。式
Ｉの最も好ましい化合物は、１−アザビシクロ〔３．２
．０〕ヘプタン環構造に４Ｒ，５Ｓ，６Ｓの立体配置を
持つ。さらに３−置換基が、Ｒ又はＳの立体配置のある
不斉炭素原子及び／又はスルフィニル基を含むかもしれ
ない。３−置換基のＲ及びＳ異性体の両方が本発明に含
まれるものとし、例えば３−〔〔〔（ｐ−クロロフェニ
ル）スルフィニル〕メチル〕チオ〕、３−〔〔〔（ピリ
ジン−３−イル）メチル〕スルフィニル〕メチル〕チオ
〕、３−〔〔（メチルスルフィニル）メチル〕チオ〕及
び３−〔〔１−（メチルチオ）エチル〕チオ〕置換基の
Ｒ及びＳ異性体である。

【００１８】一般式Ｉの新規カルバペネム誘導体又は製
薬上許容し得るその塩は、種々のグラム陽性及びグラム
陰性バクテリアに対して強い抗生物質であり、例えば、
成長促進用動物飼料添加物として、食品の防腐剤として
、工業利用の殺菌剤として例えば水性塗料や製紙工場の
白い水で有害なバクテリアの増殖を防ぐために、又医療
用や歯科用設備で有害なバクテリアの増殖を撲滅したり
防いだりするための殺菌剤として用いられる。しかしな
がら、グラム陽性又はグラム陰性のバクテリアによって
引き起こされた、ヒトや他の動物の感染症の治療で特に
有用である。

【００１９】本発明の医薬活性化合物は、単独で用いら
れるか又は、活性なカルバペネム成分に加えて製薬上許
容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物として製剤さ
れる。化合物は種々の方法により投与され、主なものは
、経口、局所又は非経口（静脈又は筋肉注射）投与であ
る。医薬組成物は、カプセル、錠剤、粉剤などのような
固形又は、溶液、懸濁液又は乳濁液のような液体形であ
ってよい。デリバリーの好ましい道すじである注射用の
組成物は、アンプルに単位投与形で又は、大量容器に調
製されてよく、沈殿防止剤、安定剤や分散剤のような製
剤用物質を含んでよい。組成物は、使用形で又は、デリ
バリー時に無菌水のような適当な賦形剤で再構成するた
めの粉末形であってよい。

【００２０】投与量は概して、用いられる化合物、つく
られる組成物、投与方法、宿主の性質や条件、治療され
る位置や生物による。従って、投与量や適用方法は医師
の裁量に任される。しかし一般にその化合物は、非経口
的に又は経口的に、哺乳動物宿主に、約５〜２００ｍｇ
／ｋｇ／日投与される。投与は一般に分けて、例えば１
日に３〜４回行われる。

【００２１】式Ｉのカルバペネム化合物は、式ＩＶで表
わされる中間体をアルキル化剤Ｖでアルキル化して製造
され、工程式Ａの通りである。

【化１６】 工程式において、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　及びｎは先に
定義した通りの基を表わす。Ｍ＋　は金属陽イオン又は
水素であり、好ましい金属陽イオンは銀である。Ｍ＋　
が水素である時、工程１はアミン塩基の存在下で行われ
、好ましいアミン塩基はトリ（Ｃ１−６　）アルキルア
ミンであり、特にジイソプロピルエチルアミンがよい。 式Ｖにおいて、Ｑはヨウ素、臭素、塩素のような脱離基
を表わす。

【００２２】式ＩＶ及びＶＩにおいて、Ｒ７　は慣用の
カルボキシ保護基である。本発明でカルボン酸官能基を
保護するために用いられる慣用のカルボキシ保護基は、
その技術に熟練した人によく知られており、なるべく、
もし望めば、分子の残りの部分を破壊しない方法により
その基を除くことができ、その方法は例えば、化学的又
は酵素的加水分解であり、穏やかな条件下化学的還元剤
で処理、紫外線照射、触媒水素化である。そのように容
易に除去できるカルボキシ保護基の例は、Ｃ１−６　ア
ルキル、２−ナフチルメチル、４−ピリジルメチル、フ
ェナシル、アセトニル、２，２，２−トリクロロエチル
、又トリメチルシリルやｔ−ブチルジメチルシリルのよ
うなシリル、フェニル、又４−クロロフェニルやトリル
やｔ−プチルフェニルのような環置換フェニル、フェニ
ル（Ｃ１−６　）アルキル、又ベンジルや４−メトキシ
ベンジルや４−ニトロベンジル（ｐ−ニトロベンジル）
や２−ニトロベンジルやベンジヒドリルやトリチルのよ
うな環置換フェニル（Ｃ１−６　）アルキル、メトキシ
メチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、
ベンジルオキシメチル、又アセトキシメチルやプロピオ
ニルオキシメチルのようなＣ１−６　アルカノイルオキ
シ（Ｃ１−６　）アルキル、又ビニルやアリルのような
Ｃ２−６　アルケニルがあげられる。特に好都合のカル
ボキシ保護基は、ベンジル、４−ニトロベンジル、２−
ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メ
トキシベンジル、アリル、置換アリルである。他の適当
なカルボキシ保護基は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ”，Ｔｈｅｏｄｏｒａ　　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（
Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　＆　　Ｓｏｎｓ，１９８１
），Ｃｈａｐｔｅｒ　　５に示されている。

【００２３】式Ｖ及びＶＩにおいて、Ｒ８　はＣ１−６
　アルキルであるか又は、５以下のハロゲン原子、Ｃ１
−６　アルキルオキシ、Ｃ１−６　アルキル基でフェニ
ル環が置換されていてもよいフェニルメチルであるか又
は、シアノ、−ＣＯＮＨ２　、５以下のハロゲン原子、
Ｃ１−６　アルキル、Ｃ１−６　アルキルオキシ基で置
換されていてもよいフェニルであるか又は、式

【化１７】 （式中、Ｂは−ＣＨ２　ＯＨ、−ＣＨ２　ＮＨ２　、−
ＣＯＮＨＮＨ２　に変じ得る官能基を表わす）の基であ
るか、又は、式−（ＣＨ２　）ｐ　−Ｘ（式中ｐ及びＸ
は上で定義した通りである）の基である。

【００２４】基Ｂから望む基への変換は、工程２でカル
ボキシ保護基Ｒ７の除去と共に行われる。例えばＲ７　
がｐ−ニトロベンジル基である時、除去は触媒水素化分
解によってなされる。水素化分解によって変換される、
基−ＣＨ２　ＯＨ、−ＣＨ２　ＮＨ２　及び−ＣＯＮＨ
ＮＨ２　への特に好都合の先駆体は各々、−ＣＨ２　Ｏ
ＣＯ２　ＰＮＢ、−ＣＨ２　Ｎ３　、−ＣＯＮＨＮＨＣ
Ｏ２　ＰＮＢである。

【００２５】式Ｉ′及び式Ｉ″において、Ｒ９　は水素
又は塩基塩のカチオンである。例えば保護基Ｒ７　の除
去がナトリウム又はカリウムイオンの存在下でなされる
と、Ｒ９　は各々ナトリウム又はカリウムになる。もし
望めば、硫黄原子は工程３でよく知られた技術によりス
ルフィニル又はスルホニル基に酸化できる。

【００２６】工程式Ａで式ＩＶにより表わされる中間体
でＭ＋　がＡｇ＋　及び水素であるものは、各々工程式
Ｂ及び工程式Ｃに示される連続反応により製造できる。

【化１８】

【化１９】 工程式Ｂ及びＣにおいて、Ｒ１　及びＲ９　は先に定義
した通りである。式ＶＩＩ　の化合物から式ＶＩＩＩの
化合物への変換は、ＣｌＰＯ（ＯＰｈ）２　及びＤＩＰ
ＥＡで都合よく行われる。脱離基である基−ＯＰＯ（Ｏ
Ｐｈ）２　は、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在で、テト
ラヒドロピラン−２−イルメルカプタン又はＴｒＳＨに
より置換される。 又は基−ＰＯ（ＯＰｈ）２　はＬｉＳＨにより置換され
る。式Ｘ及びＩＸの化合物中の硫黄−炭素の結合は、Ａ
ｇＮＯ３　により切れる。

【００２７】次にあげる特定の実施例は、工程式Ａ，Ｂ
，Ｃで示される合成工程を例示して、本発明の範囲を制
限するものとして解釈すべきでない。示される方法は、
この発明に含まれる化合物を製造するために変法を採っ
てよいが特に示さない。さらに多少異なる様式で類似の
化合物を製造する変法もまた、その技術に熟練した人に
明白であろう。この中で用いられる略語は、その技術に
熟練した人によく知られた慣用のものである。そのいく
つかを下に示す。

【００２８】

【実施例】略　　　　　　語 ｍｉｎ　　　　　　　　　　　　：分 ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　：時間ＤＩＰＥＡ
　　　　　　　　：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（ジイソプロピルエチルアミンとして知られている） ＴＨＦ　　　　　　　　　　　　：テトラヒドロフラン
Ｐｈ又はφ　　　　　　　　：フェニルＴＨＰ　　　　
　　　　　　　　：テトラヒドロピランＰＮＢ　　　　
　　　　　　　　：ｐ−ニトロベンジルＰｄ／Ｃ　　　
　　　　　　　：パラジウム付炭素ｅｔｈｅｒ　　　　
　　　　：ジエチルエーテルＤＭＦ　　　　　　　　　
　　　：ジメチルホルムアミドｐｓｉ　　　　　　　　
　　　　：平方インチ当りのポンドｅｑ．　　　　　　
　　　　　　：当量Ａｒ　　　　　　　　　　　　　　
：アリールＲ．Ｔ．又はｒｔ　　：室温 具体例についてさらに説明する。特記しない時は、全温
度はセ氏（Ｃ）と理解される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス
ペクトル特性は、対照標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ
）に対し１００万分の１（ｐｐｍ）で表わされる化学シ
フト（δ）による。プロトンＮＭＲスペクトルデータで
種々のシフトに関し報じられる相対面積は、分子中の特
定の官能型の水素原子の数に相当する。多重性に関する
シフトの性質は、広いシングレット（ｂｓ）、広いダブ
レット（ｂｄ）、広いトリプレット（ｂｔ）、広いクァ
ルテット（ｂｑ）、シングレット（ｓ）、マルチプレッ
ト（ｍ）、ダブレット（ｄ）、クァルテット（ｑ）、ト
リプレット（ｔ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、
トリプレットのダブレット（ｄｔ）、クァルテットのダ
ブレット（ｄｑ）として報じる。ＮＭＲスペクトルをと
るため用いられる溶媒は、ＤＭＳＯ−ｄ６　（パージュ
ウテロジメチルスルホキシド）、Ｄ２　Ｏ（重水）、Ｃ
ＤＣｌ３　（ジュウテロクロロホルム）及び他の慣用の
重水素化溶媒である。赤外（ＩＲ）スペクトルの記載は
、官能基同定値の吸収波数（ｃｍ−１）のみとする。Ｃ
ｅｌｉｔｅは、けい藻土に対するＪｏｈｎｓ−Ｍａｎｖ
ｉｌｌｅ　　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎの登録商標である。

【００２９】実施例１ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−銀メルカプト−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロ−ベンジル

【化２０】 方法Ｉ 工程Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔（テトラヒドロピラン−
２−イル）チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３
．２．１〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジル

【化２１】 乾燥ＣＨ３　ＣＮ（３００ｍｌ）に（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ
，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４
−メチル−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
（４１．３３ｇ，１１４．２ｍｍｏｌ）を溶かした冷（
氷−ＭｅＯＨ浴）溶液に、ＣｌＰＯ（Ｏφ）２　（２７
．４ｍｌ，１３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４．０
ｍｌ，１３７ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分間攪拌する
とエノールホスフェートを生じ、次いでテトラヒドロピ
ラン−２−イル　　メルカプタン（１５ｍｌ，１３７ｍ
ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５ｍｌ，１４３ｍｍｏｌ）
を滴下する。１．５時間（−５℃〜０℃）攪拌し、再び
さらにチオール（３．７ｍｌ，３４ｍｍｏｌ）及びＤＩ
ＰＥＡ（６ｍｌ，３４ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で１
８時間置く。氷冷水（６００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（３×４００ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル抽出液を
合わせ、冷１Ｎ　　ＨＣｌ（４００ｍｌ）、冷Ｈ２　Ｏ
（４００ｍｌ）、冷１ＭＮａＨＣＯ３　水溶液（４００
ｍｌ）、冷ブライン（塩水，４００ｍｌ）で洗い、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４　）、中性活性炭で処理する。溶媒を
蒸発させて得られた残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）及び
石油エーテル（７５０ｍｌ）で希釈すると、表題物質が
沈殿する。この操作を２回くりかえして、純粋な望む物
質（５４．３ｇ，１００％）を得た。

【数１】

【００３０】工程Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−銀メルカプト−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化２２】 乾燥ＣＨ３　ＣＮ（２５０ｍｌ）に（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ
）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチ
ル−３−〔（テトラヒドロピラン−２−イル）チオ〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕−ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（５２
．７ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を溶かした冷（氷浴）溶液に
、ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）にＡｇＮＯ３　（２９．３ｇ
，１７１ｍｍｏｌ）を溶かした冷溶液及びピリジン（１
３．８ｍｌ，１７１ｍｍｏｌ）を加える。３０分間攪拌
し、冷水（５００ｍｌ）を力強く攪拌する中に注ぐ。固
体を濾過し、冷Ｈ２　Ｏ（５００ｍｌ）で粉砕する。こ
の固体を再び濾過して集め、冷水（５００ｍｌ）、エー
テル（２×５００ｍｌ）で洗い、乾燥させて、表題物質
を固体で得た（５５ｇ，９９．５％）。

【数２】

【００３１】方式ＩＩ 工程Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔（トリフェニルメチル）
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化２３】 ＤＭＦ（５０ｍｌ）に（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフ
ェノキソホスホラスオキシ−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル（４．８ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を溶
かした冷（氷浴）溶液に、ＴｒＳＨ（７．９６ｇ，２８
．８ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（５．１ｍｌ，２９
．０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌する。氷浴をと
り、４８時間攪拌後、氷水（５０ｍｌ）で希釈する。 水性混合液をＥｔＯＡｃ／エーテルの１／１混合液で抽
出する（４×２０ｍｌ）。有機層を合わせ、冷Ｈ２　Ｏ
（３×５０ｍｌ）で洗い、乾燥する（ＭｇＳＯ４　）。 シリカゲルの束を通して（シリカ１２５ｇ、まずＣＨ２
　Ｃｌ２　で、次にＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２　の５％
、１０％、１５％の順に溶出）、表題物質を得た（１．
１５ｇ，１９％）。

【数３】

【００３２】工程Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−銀メルカプト−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化２４】 無水ＣＨ３　ＣＮ（５ｍｌ）に（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−（１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−
３−〔（トリフェニルメチル）チオ〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（８４２ｍｇ，１．３６
ｍｍｏｌ）を溶かした冷（氷浴）溶液に、ＭｅＯＨ（５
ｍｌ）に溶かしたＡｇＮＯ３　（３４５ｍｇ，２．０３
ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１６ｍｌ，２．０３ｍｍ
ｏｌ）を滴下する。加えてから５℃で１．５時間攪拌し
て、冷Ｈ２　Ｏ（１０ｍｌ）で希釈しさらに５分間攪拌
する。固体を濾過して集め、冷Ｈ２　Ｏ（２×２０ｍｌ
）、エーテル（２×２０ｍｌ）で洗い、高真空で乾燥さ
せると、表題物質（６０４ｍｇ，９２％）を淡褐色固体
で得た。

【数４】

【００３３】実施例２ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−銀メルカプト−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリル

【化２５】 工程Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔（テトラヒドロピラン−
２−イル）−チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔
３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル

【化２６】 ＣＨ３　ＣＮ（２００ｍｌ）に（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−（１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メ
チル−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプタン−２−カルボン酸アリル（１３．６ｇ，５
０．８ｍｍｏｌ）を溶かした冷（氷−ＭｅＯＨ浴）溶液
に、ＣｌＰＯ（Ｏφ）２　（１１．８ｍｌ，５７．１ｍ
ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．３ｍｌ，５８．７ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、少量のＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を加え、−
１０℃−０℃で１時間攪拌する。その結果できたエノー
ルホスフェート溶液にアルゴンガスを通じ（１５分間）
、テトラヒドロピラン−２−イル　　メルカプタン（６
．６ｇ，５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３　ＣＮ（２５ｍｌ）溶
液、次いでＤＩＰＥＡ（１０．７ｍｌ，６１．０ｍｍｏ
ｌ）を滴下する。５℃で１時間、約２２℃で２０時間攪
拌する。氷浴で冷やし、追加のチオール（１．５ｇ，１
２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３　ＣＮ（５ｍｌ）溶液及びＤ
ＩＰＥＡ（２．２８ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）を加え、
２２℃で８時間、次いで５℃で１８時間攪拌する。氷冷
Ｈ２　Ｏ（２５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出す
る（３×２００ｍｌ）。酢酸エチル抽出液を合わせ、冷
０．５Ｎ　　ＨＣｌ（１×２００ｍｌ）、水（１×２０
０ｍｌ）、０．５Ｍ　　ＮａＨＣＯ３　水溶液（１×２
００ｍｌ）、水（１×２００ｍｌ）、ブライン（２００
ｍｌ）で洗い、乾燥させる（ＭｇＳＯ４　）。シリカゲ
ルの束に通す（シリカ２００ｇ、まずＣＨ２　Ｃｌ２　
で、次にＥｔＯＡｃ／ＣＨ２　Ｃｌ２　の２％、５％、
１０％、２５％の順に溶出）と表題物質を得（１３．９
ｇ，７５％）、ジアステレオマーの混合物として、エノ
ールホスフェートのいくつかが混入していた。

【数５】

【００３４】工程Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−銀メルカプト−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリル

【化２７】 ＡｇＮＯ３　（４４２ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の水（９
ｍｌ）溶液に、１０分間Ｎ２　を通じ、ピリジン（０．
０８ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）のエーテル（４ｍｌ）溶液
を加える。力強く攪拌しながら、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−６−（１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
−３−〔（テトラヒドロピラン−２−イル）チオ〕−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸アリル（１９０ｍｇ，０．５２
ｍｍｏｌ）のエーテル（３ｍｌ）溶液を加え、さらに３
０分間暗室で攪拌を続ける。沈殿を濾過して集め、水（
１０ｍｌ）、エーテル（２×１０ｍｌ）で洗い、表題物
質（１８６ｍｇ，９２％）を褐色固体で得た。

【数６】

【００３５】実施例３ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−銀メルカプト−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル

【化２８】 工程Ａ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔（トリフェニルメチル）チオ〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化２９】 ＣＨ３　ＣＮ（４０ｍｌ）に（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−〔（１′Ｒ）−１′−ヒドロキシエチル〕−３，７−
ジオキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（３．４８ｇ，１０
ｍｍｏｌ）を溶かした冷（氷浴）溶液に、まずＣｌＰＯ
（Ｏφ）２　（２．３３ｍｌ，１１．０ｍｍｏｌ）を、
次いでＤＩＰＥＡ（１．９６ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を加
え、１時間攪拌する。その結果できたエノールホスフェ
ート溶液に、ＴｒＳＨ（８．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加
え、次いでＤＩＰＥＡ（５．３ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を
滴下する。約２２℃で２１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３
００ｍｌ）で希釈し、Ｈ２　Ｏ（４×２００ｍｌ）、ブ
ラインで洗い、乾燥させる（ＭｇＳＯ４　）。シリカゲ
ルの束に通して（シリカゲル１２５ｇ，ＣＨ２　Ｃｌ２
　からＥｔＯＡｃで溶出）、表題物質（４．８７ｇ，８
０％）を得た。

【数７】

【００３６】工程Ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−銀メルカプト−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル

【化３０】 ＣＨ３　ＣＮ（１ｍｌ）に（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔（トリフェニルメ
チル）−チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．
２．１〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル（２２５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を溶かした
冷（氷浴）溶液に、０．１５Ｍ　　ＡｇＮＯ３　のＭｅ
ＯＨ（２．７ｍｌ，０．４１ｍｍｏｌ）溶液及びピリジ
ン（３４μｌ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えて２５分間攪
拌する。氷冷Ｈ２　Ｏ（５ｍｌ）で希釈し、沈殿を濾過
して除く。固体をＨ２　Ｏ（１×５ｍｌ）、エーテル（
４×１０ｍｌ）で洗い、高真空で１８時間乾燥させると
、表題物質（１５５ｍｇ，８９％）を黄色固体で得た。

【数８】

【００３７】実施例４ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔（メチルチオ）メチル〕チオ〕−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸　　カリウム又はナトリウム（Ｉａ）

【化３１】 工程Ａ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔（メチルチオ）メチル〕チオ〕−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化３２】 （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−銀メルカプト−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル（４２２ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）の
アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、ＣｌＣＨ２　ＳＣ
Ｈ３　（８７μｌ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えて、３時
間攪拌する。減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム
を通して（シリカ２０ｇ，ＣＨ３　ＣＮで溶出）、表題
物質を得た（１４０ｍｇ，３７％）。

【数９】

【００３８】工程Ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔（メチルチオ）メチル〕チオ〕−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸　　カリウム又はナトリウム（Ｉａ）

【化３３】 ＴＨＦ（２５ｍｌ）、エーテル（２５ｍｌ）及び０．０
５Ｍ　　ｐＨ７．０　　ＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ
又はＫＨ２　ＰＯ４　／ＫＯＨ緩衝溶液（２５ｍｌ）に
、（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−３−〔〔（メチルチオ）メチル〕チオ〕−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（３００ｍｇ，
０．７００ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を、４５ｐｓｉの
Ｈ２　で１時間１５〜２０℃で触媒として１０％Ｐｄ／
Ｃを用いて水素化分解する。触媒を濾過して除き、Ｈ２
　Ｏ（５ｍｌ）で洗う。有機層をｐＨ７．０緩衝液（２
×５ｍｌ）で抽出する。水性フラクションを合わせ、エ
ーテルで洗い（２×２０ｍｌ）、逆相Ｃ１８　　μＢｏ
ｎｄａＰａｋカラムを通して（逆相Ｃ１８　　μＢｏｎ
ｄａＰａｋカラム物質３０ｇ、まずＨ２　Ｏで、次に２
％ＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏで溶出）、表題物質（１８０
ｍｇ，７８％）をオフホワイトの固体で得た。

【数１０】

【００３９】実施例５ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔（メチルチオ）メチル
〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０
〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム又はカ
リウム（Ｉｂ）

【化３４】 工程Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔（メチルチオ）メチル
〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０
〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ル

【化３５】 ＤＭＦ（４０ｍｌ）に（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１
′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−３−銀メ
ルカプト−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．１
〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ル（４．８５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を溶かした冷（氷
浴）溶液に、ＤＭＦ（５ｍｌ）にヨードメチル　　メチ
ル　　スルフィド（１．０４ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）
を溶かした溶液及びＬｉＩ（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）
を徐々に加える。５℃で１時間攪拌し、氷水（１００ｍ
ｌ）及び冷ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、Ｃｅｌ
ｉｔｅの束を通す。その束をＥｔＯＡｃで洗い（４×１
００ｍｌ）、二つの溶液相を分ける。水相をＥｔＯＡｃ
で抽出する（２×５０ｍｌ）。有機相を合わせ、冷水（
２×１５０ｍｌ）、冷０．１Ｎ　　ＨＣｌ水溶液（１５
０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）、０．１Ｍ　　ＮａＨＣＯ
３　水溶液（１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）、ブライ
ンで順に洗い、乾燥させる（ＭｇＳＯ４　）。残渣のシ
リカゲルの束（３５ｇ）に詰め、０℃に冷やした次の溶
媒で順に溶出する、まずＣＨ２　Ｃｌ２　、続いてＥｔ
ＯＡｃ／ＣＨ２　Ｃｌ２の５％、１０％、２０％。この
精製工程の後、表題物質２．４ｇ（５５％）を得た。

【数１１】

【００４０】工程Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔（メチルチオ）メチル
〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０
〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｂ
′）

【化３６】 ＴＨＦ（７０ｍｌ）、エーテル（７０ｍｌ）及び０．１
Ｍ　　ＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ　　ｐＨ７．０緩
衝溶液（２５５ｍｌ，２５．５ｍｍｏｌ）に、（４Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−４−メチル−３−〔〔（メチルチオ）メチル〕チオ〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（６．
００ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を、１０％
　　Ｐｄ／Ｃ　　触媒（６ｇ）：４５−５０ｐｓｉで３
．５時間室温（約２２℃）で水素化分解する。触媒を濾
過して除き、０．１Ｍリン酸ｐＨ７．０緩衝溶液で洗う
（２×１５ｍｌ）。二つの溶液相を分け、有機層をｐＨ
７．０緩衝溶液で抽出する（２×１５ｍｌ）。水層を合
わせ、エーテルで洗い（３×１００ｍｌ）、分配逆相カ
ラムに通して（分配逆相物質２７５ｇ、まずＨ２　Ｏで
、次にＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏ　　１０％で溶出）、表
題物質（３．３７ｇ，７６％）を白色固体で得た。

【数１２】

【００４１】工程Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔（メチルチオ）メチル
〕−チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸　　アリル

【化
３７】 ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１
′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−３−〔（
テトラヒドロピラン−２−イル）チオ〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリル（１０４ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ
）を溶かした冷（氷−ＭｅＯＨ浴）溶液に、ＡｇＮＯ３
　（１４５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍ
ｌ）に溶かした溶液及びピリジン（０．０４５ｍｌ，０
．５６０ｍｍｏｌ）を滴下し、−１５℃で５分間攪拌す
る。エーテル（１５ｍｌ）を加えると銀塩が沈殿する。 溶媒をデカントし、固体をエーテルで粉砕する（２×１
０ｍｌ）。銀塩を減圧乾燥し、ＣＨ３　ＣＮ（２ｍｌ）
に入れる。アセトニトリル溶液を−２０℃に冷やし（氷
−ＭｅＯＨ浴）、ＣｌＣＨ２　ＳＣＨ３　（０．１０ｍ
ｌ，１．２ｍｍｏｌ）を加える。−１５〜０℃で１時間
攪拌し、シリカゲルの束に通し（シリカ２．５ｇ，Ｅｔ
ＯＡｃで溶出）、濃縮して得た残渣を分取用ＴＬＣプレ
ートにかける（ＣＨ２　Ｃｌ２　／ＥｔＯＡｃ：１／１
で溶出）。表題物質を低収率でオイル状で単離した。

【数１３】

【００４２】工程Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔（メチルチオ）メチル
〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０
〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸　　カリウム（Ｉ
ｂ″）

【化３８】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔（テトラヒドロピラン−
２−イル）チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３
．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸　　アリ
ル（２．０ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）から得た銀塩を、上
記のようにＣｌＣＨ２　ＳＣＨ３　と反応させて、（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−４−メチル−３−〔〔（メチルチオ）メチル〕チ
オ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリルとし、単離せず
に５℃（氷浴）に冷やし、Ｐｄ（Ｐφ３　）４　（３８
１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐφ３　（３７２ｍｇ，
１．４２ｍｍｏｌ）及びヘキサン酸エチルカリウム（３
．６ｇ，１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）溶液
を加える。生じた沈殿を、ＣＨ３　ＣＮ（２０ｍｌ）を
加えて再び溶かし、さらに室温（約２２℃）で２時間攪
拌し続ける。混合物をエーテル（５０ｍｌ）で溶かし、
０．０５Ｍ　　ｐＨ７．４リン酸緩衝溶液で抽出する（
３×１０ｍｌ）。塩基性水性抽出液をエーテルで洗い（
２×２５ｍｌ）、逆相Ｃ１８カラムを通して（逆相物質
８０ｇ、まずＨ２　Ｏで、次にＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏ
の２％、５％、１０％で溶出）、不純な表題物質を得る
。その物質を凍結乾燥し、生成した粉末をＣ１８逆相カ
ラムで再精製して（Ｃ１８物質５０ｇ、まずＨ２　Ｏで
、次にＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏの２％、５％の順に溶出
）、純粋な表題物質を得（１３５ｍｇ，７％）、その物
性は上記のナトリウム塩と同定された。

【数１４】

【００４３】実施例６ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ピリジン−４−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸　　カリウム又はナ
トリウム（Ｉｃ）

【化３９】 工程Ａ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ピリジン−４−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化４０】 ＤＭＦ（２０ｍｌ）に（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ
）−ヒドロキシエチル〕−３−銀メルカプト−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（２．５ｇ，５．
３ｍｍｏｌ）を懸濁された冷（氷浴）懸濁液に、４−〔
（クロロメチル）チオ〕ピリジン（１．００ｇ，６．３
６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、続いて
ＬｉＩ（１．４２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥ
Ａ（１．１ｍｌ，６．３６ｍｍｏｌ）を加える。 約２２℃で２４時間攪拌し、Ｈ２　Ｏ（２５ｍｌ）及び
ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過する。二つの溶液相を分け、
水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２×４０ｍｌ）。有機相
を合わせ、氷冷Ｈ２　Ｏ（５×５０ｍｌ）、ブライン（
５０ｍｌ）で洗い、乾燥させる（ＭｇＳＯ４　）。溶媒
蒸発後得られた残渣を、ＣＨ２　Ｃｌ２　−エーテルの
１／１混合物（２５ｍｌ）を冷やした（５℃）もので粉
砕して、表題物質を固体で得、同じ溶媒混合物で洗い（
２×１０ｍｌ）、乾燥させる（１．４７ｇ）。母液を蒸
発後得られた油状残渣を、分取用ＴＬＣプレートにかけ
る（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３　ＣＮ：９／１で溶出）と又表
題物質が得られた（合計収量１．５６ｇ，６０％）。

【数１５】

【００４４】工程Ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ピリジン−４−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸　　カリウム又はナ
トリウム（Ｉｃ）

【化４１】 ＴＨＦ（４０ｍｌ）、エーテル（４０ｍｌ）、及び０．
０５Ｍ　　ｐＨ７．０ＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ又
はＫＨ２　ＰＯ４　／ＫＯＨ緩衝溶液（４０ｍｌ，２．
０ｍｍｏｌ）に、（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−３−〔〔〔（ピリジン−４−イル
）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシク
ロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジル（７５０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を
溶かした溶液を、触媒として１０％　　Ｐｄ／Ｃ（７５
０ｍｇ）を用い、４０ｐｓｉＨ２　で１時間水素化分解
する。触媒を除き、Ｈ２　Ｏで洗う（５ｍｌ）。濾液を
エーテルで希釈し（５０ｍｌ）、有機相をＨ２　Ｏで抽
出する（２×５ｍｌ）。水相を合わせ、エーテルで洗い
（２×５０ｍｌ）、Ｃ１８　　μＢｏｎｄａＰａｋ逆相
カラムを通して（逆相４０ｇ、まずＨ２　Ｏ、次にＣＨ
３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏの５％、１０％、１５％の順に溶出
）、表題物質を得た（２１７ｍｇ，３７％）。

【数１６】

【００４５】実施例７ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−〔〔（フェニルチオ）メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸カリウム又はナトリ
ウム（Ｉｄ）

【化４２】 工程Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔（フェニルチオ）メチ
ル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジル

【化４３】 ＣＨ３　ＣＮ（２５ｍｌ）に（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−３
−銀メルカプト−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル（７６０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を溶かした
冷（氷浴）溶液に、クロロメチルフェニルスルフィド（
０．２５５ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪
拌する。クロロメチルフェニルスルフィド（０．５ｍｌ
，３．８ｍｍｏｌ）をさらに２回加え、各々３０分間と
４５分間攪拌する。冷混合液をシリカゲル（５ｇ）の束
に通し、冷ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗う。濾液をＥｔ
ＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、氷冷した０．０５Ｍ　　
ｐＨ７．４水性リン酸緩衝溶液（２×５０ｍｌ）、水（
１×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗い、乾燥さ
せて（ＭｇＳＯ４　）、濃縮する。残渣をシリカゲル（
２５ｇ）カラムに通し、ヘキサン、ＣＨ２　Ｃｌ２　／
ヘキサン（１／１）、ＣＨ２　Ｃｌ２　、１０％ＥｔＯ
Ａｃ／ＣＨ２　Ｃｌ２　、２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２　
Ｃｌ２　の順に溶出して、表題物質を得た（３００ｍｇ
，３８％）。

【数１７】

【００４６】工程Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔（フェニルチオ）メチ
ル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸　　カリウム又
はナトリウム（Ｉｄ）

【化４４】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔（フェニルチオ）メチ
ル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジル（２３０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１
０ｍｌ）、エーテル（１０ｍｌ）及び０．０５Ｍ　　ｐ
Ｈ７．０リン酸緩衝溶液（１０ｍｌ）に溶かした溶液を
、１０％Ｐｄ／Ｃ　　触媒（２３０ｍｇ）で、１時間４
０ｐｓｉ　　Ｈ２　で水素化分解する。触媒を濾過して
除く。有機相を分け、ｐＨ７．０緩衝溶液（１０ｍｌ）
を用い、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２３０ｍｇ）で１時間４
０ｐｓｉでさらに水素化分解する。同じ操作をくりかえ
し、３回分の水相を合わせ、エーテルで洗い（２×１０
ｍｌ）、Ｃ１８　　μＢｏｎｄａＰａｋ逆相カラムを通
して（充填物質２３ｇ，まずＨ２　Ｏで、次にＣＨ３　
ＣＮ／Ｈ２　Ｏの５％、１０％、２０％の順に溶出）、
表題物質を得た（１２０ｍｇ，６６％）。Ｔ１／２　＝
１００ｈ（ｐＨ７．４），Ｔ１／２　＝１８．８ｍｉｎ
（ｐＨ２）、純度：９９．９％（ＨＰＬＣで確認）

【数１８】

【００４７】実施例８ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ピリジン−２−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸　　ナトリウム（Ｉ
ｅ）

【化４５】 工程Ａ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ピリジン−２−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化４６】 （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−銀メルカプト−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル（２３５ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした冷（氷浴）溶液に、２−〔
（クロロメチル）チオ〕ピリジン（９６ｍｇ，０．６０
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、さらに
ＬｉＩ（１３４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥ
Ａ（０．１０ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を加える。室温
約２２℃で２５時間攪拌し、氷冷Ｈ２　Ｏ（２．５ｍｌ
）及びＥｔＯＡｃ（２．５ｍｌ）で希釈し、濾過する。 濾液をＨ２　Ｏ（５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で
希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（４×１０ｍｌ）
。有機層（抽出液）を合わせ、冷Ｈ２　Ｏ（５×１０ｍ
ｌ）、ブライン（１×１０ｍｌ）で洗い、乾燥させる（
ＭｇＳＯ４　）。残渣をＣＣｌ４　で粉砕して暗ベージ
ュ色の固体を得、分取用ＴＬＣプレートで精製して（Ｅ
ｔＯＡｃ／ＣＨ２　Ｃｌ２　：１／１で溶出）、表題物
質を得た（１６０ｍｇ，６６％）。

【数１９】

【００４８】工程Ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ピリジン−２−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸　　ナトリウム（Ｉ
ｅ）

【化４７】 （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ピリジン−２−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
（８８０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ
）、エーテル（５０ｍｌ）及び０．０５Ｍ　　ｐＨ７．
０ＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ緩衝溶液（８０ｍｌ，
４ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を、触媒として１０％　　
Ｐｄ／Ｃ（８８０ｍｇ）を用い、１５℃で１時間４５ｐ
ｓｉ　　Ｈ２　で水素化分解する。触媒を濾過して除き
、Ｈ２　Ｏで洗う（２５ｍｌ）。有機相をＨ２　Ｏで抽
出する（２×２０ｍｌ）。水相を合わせ、エーテルで洗
い（２×２５ｍｌ）、Ｃ１８　　μＢｏｎｄａＰａｋ逆
相カラムを通して（充填物質７５ｇ、まずＨ２　Ｏで、
次にＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏの２％、５％、８％の順に
溶出）、表題物質を得た（３２０ｍｇ，４７％）。

【数２０】

【００４９】実施例９ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ピリジン−２−イ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
　　ナトリウム（Ｉｆ）

【化４８】 工程Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ピリジン−２−イ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル

【化４９】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−銀メルカプト−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（７８８ｍｇ，１．
６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）溶液に、５℃（氷浴
）で２−〔（クロロメチル）チオ〕ピリジン（３１１ｍ
ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え
て、さらにＬｉＩ（４３４ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）及
びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ，１．９５ｍｍｏｌ）を加
える。約２２℃で２４時間攪拌し、酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）及び氷冷Ｈ２　Ｏ（２５ｍｌ）で希釈する。塩を濾
過して除き、ＥｔＯＡｃで洗う（１０ｍｌ）。二つの溶
液相を分け、水層を酢酸エチルで抽出する（３×１０ｍ
ｌ）。有機抽出液を合わせ、氷冷Ｈ２　Ｏ（５×２０ｍ
ｌ）、ブライン（１×２０ｍｌ）で洗い、乾燥させる（
ＭｇＳＯ４　）。残渣をシリカゲル（１５ｇ）カラムに
通して（まずＣＨ２　Ｃｌ２　で、次にＥｔＯＡｃ／Ｃ
Ｈ２　Ｃｌ２　の５％、１０％、１５％、２５％の順で
溶出）、表題物質を得、分取用ＴＬＣプレートで再精製
して（ＣＨ２　Ｃｌ２　／ＥｔＯＡｃ：１／１で溶出）
、純粋な生成物４４０ｍｇ（５４％）を得た。

【数２１】

【００５０】工程Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ピリジン−２−イ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム（Ｉｆ）

【化５０】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ピリジン−２−イ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル（４３５ｍｇ，０．８６８ｍｍｏｌ
）を、ＴＨＦ（３５ｍｌ）、エーテル（３５ｍｌ）及び
ｐＨ７．０リン酸緩衝溶液（０．０５Ｍ，３５ｍｌ）に
溶かした溶液を、触媒として１０％　　Ｐｄ／Ｃ（４３
５ｍｇ）を用い、１５〜２２℃で１時間４５ｐｓｉ　　
Ｈ２　で水素化分解する。エーテル（２０ｍｌ）で希釈
し、触媒を濾過して除き、Ｈ２　Ｏ（１０ｍｌ）で洗う
。二つの溶液相を分け、エーテル層をＨ２　Ｏで抽出す
る（２×５ｍｌ）。水層を合わせ、エーテルで洗い（３
×２０ｍｌ）、Ｃ１８　　μＢｏｎｄａＰａｋ逆相カラ
ムを通して（Ｃ１８　　μＢｏｎｄａＰａｋ逆相物質３
０ｇ、まずＨ２　Ｏで、次いでＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏ
の２％、５％、８％、１０％の順で溶出）、木炭の混入
した表題物質を得た。 その生成物を凍結乾燥し、できた粉末をＨ２　Ｏに入れ
、再び逆相Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋの小束に通して（
逆相Ｃ１８　　μＢｏｎｄａＰａｋ物質５ｇ、まずＨ２
　Ｏで、次いでＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏの２％、５％、
１０％の順で溶出）、純粋な表題物質を得た（８５ｍｇ
，２５％）。

【数２２】

【００５１】実施例１０ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ピリジン−４−イ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
　　カリウム又はナトリウム（Ｉｇ）

【化５１】 工程Ａ ４−〔（クロロメチル）チオ〕ピリジン

【化５２】 ベンゼン（４０ｍｌ）に、４−メチルチオピリジン（２
．２８ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイ
ミド（３．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．９
ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を５０−６０℃
に３時間加熱する。室温までさます。溶媒をデカントし
、ベンゼンで洗う（２×１０ｍｌ）。有機相を合わせ、
蒸発させる。残渣をシリカゲル（４０ｇ）の束に通して
、出発物質の混入した表題物質（１．３５ｇ）を得た。 シリカゲルの分取用プレートで再精製して（ＣＨ２　Ｃ
ｌ２　／ＣＨ３　ＣＮ：１／１で溶出）、純粋な表題物
質（９２６ｍｇ，３２％）を黄色オイルで得た。

【数２３】

【００５２】工程Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ピリジン−４−イ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル

【化５３】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−銀メルカプト−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（７９４ｍｇ，１．
００ｍｍｏｌ）、４−〔（クロロメチル）チオ〕ピリジ
ン（３１４ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、ＬｉＩ（４４０
ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３４５
ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かした
溶液を約２２℃で２０時間攪拌する。酢酸エチル（１０
ｍｌ）及び水（５ｍｌ）で希釈し、濾過する。水相を酢
酸エチルで抽出する（２×５ｍｌ）。有機抽出液を合わ
せ、冷Ｈ２　Ｏ（４×１０ｍｌ）、ブライン（１×１０
ｍｌ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４　）、濃縮する。 分取用ＴＬＣプレートで精製する（１０％　　ＣＨ３　
ＣＮ／ＥｔＯＡｃで溶出）と、表題物質を得た（４３０
ｍｇ，５２％）。

【数２４】

【００５３】工程Ｃ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ピリジン−４−イ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
　　カリウム又はナトリウム（Ｉｇ）

【化５４】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ピリジン−４−イ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル（６６３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）
を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）、エーテル（３０ｍｌ）及びｐ
Ｈ７．０　　ＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ又はＫＨ２
　ＰＯ４　／ＫＯＨ緩衝溶液（０．０５Ｍ，３０ｍｌ）
に溶かした溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（６６３ｍｇ）
で、１時間４０ｐｓｉ　　Ｈ２　で水素化分解する。エ
ーテル（５０ｍｌ）で希釈し、濾過する。触媒をｐＨ７
．０緩衝溶液（０．０５Ｍ．５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）
で洗う。水層をエーテルで洗い（３×２０ｍｌ）、Ｃ１
８　　μ−ＢｏｎｄａＰａｋ逆相カラムを通して（Ｃ１
８　　μ−ＢｏｎｄａＰａｋ逆相物質５５ｇ）、表題物
質２８２ｍｇ（５４％）を黄色固体で得た。

【数２５】

【００５４】実施例１１ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ピリジン−３−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸　　ナトリウム（Ｉ
ｈ）

【化５５】 工程Ａ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ピリジン−３−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化５６】 （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−銀メルカプト−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル（３．０ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（３０ｍｌ）に溶かした冷（氷浴）溶液に、３−〔（
クロロメチル）チオ〕ピリジン（１．２２ｇ，７．６５
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液、ＬｉＩ（１．７
ｇ，１２．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２７ｍ
ｌ，７．６５ｍｍｏｌ）を加える。約２２℃で２４時間
攪拌し、氷冷水（５００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２５０
ｍｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅの束を通す。その束をＥ
ｔＯＡｃですすぎ（５×２００ｍｌ）、相を分ける。水
層をＥｔＯＡｃで抽出する（２×５０ｍｌ）。有機層を
合わせ、冷Ｈ２　Ｏ（４×２５０ｍｌ）、冷ブライン（
２５０ｍｌ）で洗い、活性炭（中性）で処理し、乾燥さ
せる（ＭｇＳＯ４　）。溶媒を蒸発させて得られた固体
残渣をＣＨ２　Ｃｌ２　／エーテル（９．５／０．５，
４０ｍｌ）で粉砕し、濾過して集め、エーテル（１０ｍ
ｌ）ですすいで、表題物質１．１７ｇ（５５％）を得た
。

【数２６】

【００５５】工程Ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ピリジン−３−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸　　ナトリウム（Ｉ
ｈ）

【化５７】 （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ピリジン−３−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
（４００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）、エーテル（３０ｍｌ）及び０．０５Ｍ　　ｐＨ７
．０水性ＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ緩衝溶液（３０
ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を、触媒として
１０％　　Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を用い、１０−約２
２℃で１時間４５ｐｓｉ　　Ｈ２　で、Ｐａｒｒ水素化
器中で振とうする。エーテル（３０ｍｌ）で希釈し、触
媒を濾過して除き、ｐＨ７．０緩衝溶液ですすぐ（２×
５ｍｌ）。有機層を分け、緩衝溶液で抽出する（２×２
５ｍｌ）。水相を合わせ、エーテルで洗い（２×２５ｍ
ｌ）、Ｃ１８　　μＢｏｎｄａＰａｋ逆相カラムを通し
て（Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋ逆相物質３０ｇ、まずＨ
２　Ｏで、次にＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏの２％、５％、
８％、１２％の順で溶出）、表題物質（１２０ｍｇ，３
９％）を凍結乾燥した粉末で得た。

【数２７】

【００５６】実施例１２ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ピリジン−３−イ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム（Ｉｉ）

【化５８】 工程　　Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ピリジン−３−イ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル

【化５９】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−３−銀メルカプト
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（１．
７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）冷溶液（
氷浴）に３−〔（クロロメチル）チオ〕ピリジン（６７
０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、次にＬｉＩ（９４０
ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６９ｍｌ
，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２２℃で２２
時間かくはんし、氷冷Ｈ２　Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し
、セライトパッドを通した。そのパッドをＥｔＯＡｃで
洗い（４×２０ｍｌ）、水相をＥｔＯＡｃで抽出（２×
４０ｍｌ）した。有機抽出液を一緒にし、冷Ｈ２　Ｏで
洗い（４×２５ｍｌ）、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
　）後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルフラシュ
カラム（３０ｇのシリカ）に通し、カラムを順次ＣＨ２
　Ｃｌ２　，１０％、２５％及び５０％のＣＨ２　Ｃｌ
２　／ＥｔＯＡｃ，ＥｔＯＡｃ，１０％及び２０％のＣ
Ｈ３　ＣＮ／ＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（８０４
ｍｇ，４６％）を得た。

【数２８】

【００５７】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ピリジン−３−イ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム（Ｉｉ）

【化６０】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ピリジン−３−イ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル（７２５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（４５ｍｌ）、エーテル（４５ｍｌ）及びｐＨ
７．０の０．０５ＭのＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ緩
衝水溶液（５０ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液をＰａｒ
ｒ水素化装置中で４５ｐｓｉのＨ２　の下、１０％Ｐｄ
／Ｃ（７２５ｍｇ）を触媒として用い１５℃から２２℃
で１時間振り混ぜた。混合物をエーテル（５０ｍｌ）で
希釈した。触媒を濾過して除き、そのｐＨ７．０の緩衝
液（２×１０ｍｌ）で洗った。二相を分離し、有機相を
そのｐＨ７．０の緩衝水溶液（１×１０ｍｌ）で抽出し
た。水相を一緒にし、エーテル（２×２５ｍｌ）で洗い
、逆相Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋカラム（７５ｇの逆相
Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋ）に通し、カラムを先ずＨ２
　Ｏ、次に順次２％、５％、１０％及び１５％のＣＨ３
　ＣＮ／Ｈ２　Ｏで溶出し、表題化合物（２２０ｍｇ，
３９％）を得た。

【数２９】

【００５８】実施例１３ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ｐ−クロロフェニル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｊ）

【化６１】 工程　　Ａ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ｐ−クロロフェニル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化６２】 （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−銀メルカプト−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル（４７１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
６ｍｌ）冷懸濁液（氷浴）にクロロメチル　　４−クロ
ロフェニルスルフィド（０．１８ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ
）、ＬｉＩ（２６７ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ
（０．２０ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた
混合物を１８時間かくはんし、次に冷Ｈ２　Ｏ（１２ｍ
ｌ）及びＥｔＯＡｃ（１２ｍｌ）で希釈し、セライトパ
ッドを通して濾過した。そのパッドをＥｔＯＡｃで洗い
（６×１５ｍｌ）、二相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ
で抽出（３×１５ｍｌ）した。有機抽出液を一緒にし、
冷Ｈ２　Ｏで洗い（２×２５ｍｌ）、塩水（２５ｍｌ）
で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４　）した。溶媒を蒸発させて
得られた残さをエーテル／ＣＨ２　Ｃｌ２　混合物（９
／１１，２０ｍｌ）でトリチュレートし、淡褐色固体と
して表題化合物（３５５ｍｇ，６８％）を得た。

【数３０】

【００５９】工程　　Ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ｐ−クロロフェニル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｊ）

【化６３】 （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−３−〔〔〔（ｐ−クロロフェニル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
（９００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ
）、エーテル（４０ｍｌ）及び０．０５Ｍの燐酸緩衝溶
液（ｐＨ７．０，６４ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液を
Ｐａｒｒ水素化装置中で４５−５０ｐｓｉのＨ２　の下
、１０％Ｐｄ／Ｃ（２×９００ｍｇ）を触媒として用い
３時間振り混ぜた。触媒を濾過して除き、そのｐＨ７．
０の溶液（２×１０ｍｌ）で洗った。有機相をそのｐＨ
７．０の溶液（２×１０ｍｌ）で抽出した。水性抽出液
を一緒にし、エーテル（２×５０ｍｌ）で洗い、逆相Ｃ
１８μＢｏｎｄａＰａｋカラム（９０ｇの逆相Ｃ１８μ
ＢｏｎｄａＰａｋ）に通し、カラムを先ずＨ２　Ｏ、次
に順次５％、１０％及び２０％のＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　
Ｏで溶出し、表題化合物を得、同じタイプのカラム（２
０ｇの逆相剤）で再度精製し、良好な収率で表題化合物
（２１２ｍｇ，３０％）を得た。

【数３１】

【００６０】実施例１４ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ｐ−クロロフェニ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム（Ｉｋ）

【化６４】 工程　　Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ｐ−クロロフェニ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル

【化６５】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−銀メルカプト−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（１．５ｇ，３．１
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）冷懸濁液（氷浴）にク
ロロメチル　　４−クロロフェニルスルフィド（０．５
６ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、次にＬｉＩ（４２２
ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６２ｍｌ
，３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約２
２℃で２３時間かくはんし、次に冷Ｈ２　Ｏ（５０ｍｌ
）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し固体を
除いた。この固体をＥｔＯＡｃで洗い（２×２０ｍｌ）
、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出（２×２０ｍｌ）し
た。 有機抽出液を一緒にし、冷Ｈ２　Ｏで洗い（２×５０ｍ
ｌ）、塩水（１×５０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
　）し、濃縮した。得られた残さをシリカゲルフラシュ
カラム（３０ｇのシリカ）に通し、カラムを先ずＣＨ２
　Ｃｌ２　、次に順次１０％、２０％及び３０％のＥｔ
ＯＡｃ／ＣＨ２　Ｃｌ２　で溶出し、表題化合物（８１
９ｍｇ，４９％）を無定形淡黄色固体として得た。

【数３２】

【００６１】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ｐ−クロロフェニ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム（Ｉｋ）

【化６６】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（ｐ−クロロフェニ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル（８００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（４０ｍｌ）、エーテル（４０ｍｌ）及びｐＨ
７．０のＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ緩衝水溶液（０
．０５Ｍ，５６ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液をＰａｒ
ｒ水素化装置中で４５ｐｓｉのＨ２　の下、１０％Ｐｄ
／Ｃ（８００ｍｇ）を触媒として用い３時間振り混ぜた
。触媒をセライトのケーキを通し濾過して除き、そのケ
ーキをそのｐＨ７．０の緩衝液（２×２０ｍｌ）で洗っ
た。 有機相を分離し、その０．０５ＭのｐＨ７．０の燐酸緩
衝溶液（２×２０ｍｌ）で抽出した。水相を一緒にし、
エーテル（２×５０ｍｌ）で洗い、逆相Ｃ１８μＢｏｎ
ｄａＰａｋカラム（４０ｇの逆相Ｃ１８μＢｏｎｄａＰ
ａｋ）に通し、カラムを先ずＨ２　Ｏ、次に順次５％、
１０％及び２０％のＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏで溶出し、
表題化合物（３１５ｍｇ，５０％）を得た。

【数３３】

【００６２】実施例１５ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔（メチルスルフィニル
）メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３
．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウ
ム（Ｉｍ）

【化６７】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔（メチルチオ）メチル
〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０
〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｂ
′）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＨ２　Ｏ（１
０ｍｌ）冷溶液（氷浴）を３０％のＨ２　Ｏ２　水溶液
（０．０３ｍｌ，０．３１ｍｍｏｌ）でもって処理し、
５℃（氷浴）で８．５時間かくはんした。溶液を、逆相
Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋカラム（１０ｇの逆相Ｃ１８
μＢｏｎｄａＰａｋ）に通し、カラムをＨ２　Ｏで溶出
し、表題化合物をジアステレオマースルホキサイドとし
てを得た。一部は純物質として〔７８ｍｇ，７４％、純
度９９．５４％（ＨＰＬＣでチェック）〕、一部は不純
物質として〔２０ｍｇ，１９％、

【数３４】

【００６３】実施例１６ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（ｐ−クロロフェニ
ル）スルフィニル〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）
−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ナトリウム（Ｉｎ）

【化６８】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（ｐ−クロロフェニ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム（Ｉｋ）（３２４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）
のＨ２　Ｏ（１５ｍｌ）冷溶液（氷浴）を３０％のＨ２
　Ｏ２　水溶液（０．０８７ｍｌ，０．７７ｍｍｏｌ）
でもって滴下処理し、５℃で２日間かくはんした。冷水
溶液を、逆相Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋカラム（３０ｇ
の逆相Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋ）に通し、カラムを先
ずＨ２　Ｏ、次に順次２％、５％及び１０％のＣＨ３　
ＣＮ／Ｈ２　Ｏで溶出し、表題化合物（１５８ｍｇ，４
７％）をジアステレオマーの２６／７４ノ混合物として
を得た。

【数３５】

【００６４】実施例１７ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔〔（ピリジン−３−
イル）メチル〕チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸ナトリウム（Ｉｏ）

【化６９】 工程　　Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔〔（ピリジン−３−
イル）メチル〕チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化７０】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−３−銀メルカプト
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（１．
０ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）冷溶液（
氷浴）に新しく製造した３−〔〔（クロロメチル）チオ
〕メチル〕ピリジン（１．２４ｇ，１０ｍｍｏｌのピコ
リルメルカプタンから新しく製造した）のＤＭＦ（４ｍ
ｌ）溶液を加え、次にＬｉＩ（２８０ｍｇ，４．１２ｍ
ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４１ｍｌ，２．４７ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた混合物を約２２℃で１８時間
かくはんし、冷Ｈ２　Ｏ（２５ｍｌ）及び冷ＥｔＯＡｃ
（２５ｍｌ）で希釈し、セライトパッドに通した。その
パッドをＥｔＯＡｃで洗い（４×１０ｍｌ）、二相を分
離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出（２×１０ｍｌ）し、
有機画分を一緒にした。それらを冷Ｈ２　Ｏで洗い（２
×２５ｍｌ）、塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４　）した。溶媒を留去して得られた残さをシリカゲ
ルカラム（２０ｇのシリカ）に通し、カラムを先ずＣＨ
２　Ｃｌ２　、次に順次１０％、２０％、４０％及び６
０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２　Ｃｌ２　そしてＥｔＯＡｃ
で溶出し、表題化合物（４１３ｍｇ，４１％）を得た。

【数３６】

【００６５】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔〔（ピリジン−３−
イル）メチル〕チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸ナトリウム（Ｉｏ）

【化７１】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔〔（ピリジン−３−
イル）メチル〕チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（７１８ｍｇ，１．３９
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）、エーテル（４０ｍｌ
）及びｐＨ７．０の０．０５ＭのＮａＨ２　ＰＯ４　／
ＮａＯＨ緩衝溶液（５０ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液
をＰａｒｒ水素化装置中で４５ｐｓｉのＨ２　の下、１
０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を触媒として用い約２２℃
で３時間振り混ぜた。触媒を濾過して除き、そのｐＨ７
．０の０．０５Ｍの緩衝液（２×１０ｍｌ）で洗った。 溶液を分離し、有機相をそのｐＨ７．０の０．０５Ｍの
燐酸緩衝溶液で抽出した。水相を一緒にし、エーテル（
２×５０ｍｌ）で洗い、逆相Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋ
カラム（４０ｇの逆相Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋ）に通
し、カラムを先ずＨ２Ｏ、次に順次２％、５％、１０％
及び１５％のＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏで溶出し、凍結乾
燥後灰色固体を得た。この固体を再度Ｃ１８μＢｏｎｄ
ａＰａｋカラム（７．５ｇのＣ１８μＢｏｎｄａＰａｋ
）に通し、カラムを順次Ｈ２　Ｏ、次に２％及び５％の
ＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏで溶出し、白色凍結乾燥固体と
して表題化合物（２．３３ｍｇ，４２％）を得た。

【数３７】

【００６６】実施例１８ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔〔（ピリジン−３−
イル）メチル〕スルフィニル〕メチル〕チオ〕−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｐ）

【化７２】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔〔（ピリジン−３−
イル）メチル〕チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸ナトリウム（Ｉｏ）（３９０ｍｇ，０．９７
ｍｍｏｌ）のＨ２　Ｏ（２０ｍｌ）冷溶液（氷浴）をＮ
ａＩＯ４　（２２９ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のＨ２　
Ｏ（５ｍｌ）冷溶液でもって処理した。混合物を５℃で
２時間かくはんし、逆相Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋカラ
ム（５０ｇの逆相Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋ）に通し、
カラムを先ずＨ２　Ｏ、次に順次２％及び５％のＣＨ３
　ＣＮ／Ｈ２　Ｏで溶出し、凍結乾燥後黄色固体（２１
０ｍｇ，５２％）及び極性の低い物質を得た。この後者
の物質を冷Ｈ２　Ｏ（５ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３　（３
当量）でもって処理し、再度逆相カラム（１０ｇの逆相
物質）に通し、カラムをＨ２Ｏ、次に２％のＣＨ３　Ｃ
Ｎ／Ｈ２　Ｏで溶出し、表題化合物（７３ｍｇ）を得た
。かくして得られた二つの画分を合わせ、再度逆相Ｃ１
８μＢｏｎｄａＰａｋカラム（３０ｇの逆相逆相物質）
に通し、カラムを順次Ｈ２　Ｏ、次に２％及び５％のＣ
Ｈ３　ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出し、表題化合物（１６９ｍｇ
，３２％）をジアステレオマーの７１／２９の混合物と
して得た。

【数３８】

【００６７】実施例１９ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（３，４−ジクロロ
フェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸ナトリウム（Ｉｑ）

【化７３】 工程　　Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（３，４−ジクロロ
フェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化７４】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−銀メルカプト−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（１．００ｇ，２．
０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）冷溶液（氷浴）に１
−クロロメチルチオ−３，４−ジクロロベンゼン（３，
４−ジクロロフェニルメルカプタン　　１．２７ｍｌ，
１０．０ｍｍｏｌから製造）を加え、次にＬｉＩ（２８
０ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４１
ｍｌ，２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を
約２２℃で１８時間かくはんし、次に冷ＥｔＯＡｃ（２
０ｍｌ）及び冷Ｈ２　Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、セライ
トパッドを通して、固体を除いた。そのパッドをＥｔＯ
Ａｃで洗い（２×２０ｍｌ）、二相溶液を分離した。水
相をＥｔＯＡｃで抽出（１×２０ｍｌ）した。有機画分
を一緒にし、Ｈ２　Ｏで洗い（３×２５ｍｌ）、塩水（
７×２５ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４　）した。溶
媒を蒸発させて得られた残さをシリカゲルフラシュカラ
ム（２０ｇのシリカ）に通し、カラムを先ずＣＨ２　Ｃ
ｌ２　で、次に順次５％、１０％、１５％及び２０％の
ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２　Ｃｌ２　で溶出し、表題化合物（
４６２ｍｇ，４０％）を得た。

【数３９】

【００６８】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（３，４−ジクロロ
フェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸ナトリウム（Ｉｑ）

【化７５】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（３，４−ジクロロ
フェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル（４４７ｍｇ，０．７８６ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）、エーテル（１５ｍｌ）
及びｐＨ７．０の０．１０ＭのＮａＨ２　ＰＯ４　／Ｎ
ａＯＨ緩衝溶液（１４．５ｍｌ，１．４５ｍｍｏｌ）の
溶液をＰａｒｒ水素化装置中で４０−４５ｐｓｉのＨ２
　の下、１０％Ｐｄ／Ｃ（４４７ｍｇ）を触媒として用
い２時間振り混ぜた。触媒を濾過して除き、その緩衝溶
液（２×１０ｍｌ）で洗った。二相溶液を分離し、有機
相をその緩衝溶液溶液（２×１０ｍｌ）で抽出した。水
性抽出液を一緒にし、エーテル（３×２０ｍｌ）で洗い
、２回逆相Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋカラム（第一回、
２７ｇの逆相Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋ、先ずＨ２　Ｏ
、次に順次２％、５％、１０％及び２０％のＣＨ３　Ｃ
Ｎ／Ｈ２　Ｏで溶出；第二回、７．５ｇの逆相Ｃ１８μ
ＢｏｎｄａＰａｋ、順次Ｈ２　Ｏ、次に５％、１０％及
び２０％のＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏで溶出）に通し、凍
結乾燥された粉末として表題化合物（１０２ｍｇ，２９
％）を得た。

【数４０】

【００６９】実施例２０ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（２，３，４，５，
６−テトラフルオロフェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｒ）

【化７６
】 工程　　Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化７７
】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−銀メルカプト−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（２．０ｇ，４．１
２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）冷溶液（氷浴）に新
しく製造した１−クロロメチルチオ−２，３，４，５，
６−ペンタフルオロベンゼン（１−メルカプト−２，３
，４，５，６−ペンタフルオロベンゼン、１．３３ｍｌ
，１００ｍｍｏｌから製造）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液を
加え、次にＬｉＩ（５６０ｍｇ，８．２４ｍｍｏｌ）及
びＤＩＰＥＡ（０．８２ｍｌ，４．９４ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を約２２℃で１８時間かくはんし、次に冷
Ｈ２　Ｏ（４０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希
釈し、セライトパッドを通して濾過した。そのパッドを
ＥｔＯＡｃで洗い（３×１０ｍｌ）、二相溶液を分離し
た。水相をＥｔＯＡｃで抽出（２×２０ｍｌ）した。有
機画分を一緒にし、氷冷Ｈ２　Ｏで洗い（３×５０ｍｌ
）、塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４　）し
、濃縮した。残さをシリカゲルカラム（４０ｇのシリカ
）に通し、カラムを順次ＣＨ２　Ｃｌ２　で、次に２％
、５％、８％及び１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２　Ｃｌ２
　で溶出し、表題化合物（８２０ｍｇ，３４％）を得た
。

【数４１】

【００７０】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（２，３，４，５，
６−テトラフルオロフェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｒ）

【化７８
】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（２００
ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）、エー
テル（１０ｍｌ）及びｐＨ７．０の０．１０ＭのＮａＨ
２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ緩衝溶液（６．３ｍｌ，０．６
３ｍｍｏｌ）の溶液をＰａｒｒ水素化装置中で４０−４
５ｐｓｉのＨ２　の下、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）
を触媒として用い３時間振り混ぜた。触媒を濾過して除
き、そのｐＨ７．０の緩衝溶液（２×５ｍｌ）及びエー
テル（１×１０ｍｌ）で洗った。二相溶液を分離し、有
機相をそのｐＨ７．０の緩衝溶液溶液（２×５ｍｌ）で
抽出した。水性相を更なる処理まで凍結する。有機相を
再度Ｐａｒｒ水素化装置中で４０−４５ｐｓｉのＨ２　
の下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）を触媒として用い
２時間振り混ぜ、上記したと同様の抽出処理にかけた。 最後に、水性相液を一緒にし、逆相Ｃ１８μＢｏｎｄａ
Ｐａｋカラム（３０ｇの逆相Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋ
）に通し、カラムを先ずＨ２　Ｏ、次に２％、５％及び
１０％のＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏで溶出し、表題化合物
（４５ｍｇ，２８％）を得た。

【数４２】

【００７１】実施例２１ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔〔（イソプロピルチオ）メチル〕チオ
〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム
（Ｉｓ）

【化７９】 工程　　Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔〔（イソプロピルチオ）メチル〕チオ
〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル

【化８０】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−３−銀メルカプト
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（７．
２７９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ
）冷溶液（２℃）を２−〔（クロロメチル）チオ〕プロ
パン（２．８０５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ
（１５ｍｌ）溶液で処理し、次にＬｉＩ（６．０２３ｇ
，４５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン）（２．９０８ｇ，３．９２ｍｌ
，２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。５℃で１時間そして２
０℃で１８時間かくはんした後、溶液をＥｔＯＡｃ（１
５０ｍｌ）及び冷（２℃）Ｈ２　Ｏ（１５０ｍｌ）で希
釈し、セライトパッドを通し、濾過した。有機相を水相
から分離し、その水相をＥｔＯＡｃで抽出（３×１５０
ｍｌ）した。有機相を一緒にし、Ｈ２　Ｏで洗い（３×
１００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４　）後、濾過し濃縮した。得られた粗生成物（４
．８７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（２５０ｇの
シリカ）にかけ、ＣＨ２　Ｃｌ２　／ＥｔＯＡｃ，３／
１で溶出し、黄色泡状物として表題化合物（２．４８３
ｇ，３５％）を得た。

【数４３】

【００７２】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔〔（イソプロピルチオ）メチル〕チオ
〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム
（Ｉｓ）

【化８１】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔〔（イソプロピルチオ）メチル〕チオ
〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル（１．３９９ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
３０ｍｌ）及びエーテル（３０ｍｌ）混合物の溶液を、
ｐＨ７．０の０．１ＭのＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ
緩衝液（６０ｍｌ）に加えた。得られた混合物を４２ｐ
ｓｉのＨ２　の下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３９９ｇ）を
触媒として用い３時間水素化した。触媒をセライトパッ
ド上で濾過して除き、エーテル（３０ｍｌ）で洗い、そ
のｐＨ７．０の緩衝液（３０ｍｌ）で洗った。水相を分
離し、逆相シリカゲルクロマトグラフィにかけ、５−１
５％のアセトニトリル水溶液で溶出し、当該分画を集め
、凍結乾燥した。得られた固体を逆相シリカゲル上で再
度クロマトグラフィにかけ、アセトニトリル／水（１２
／８８）で溶出した。再度、当該分画を集め、凍結乾燥
し、ベージュ色固体として表題化合物（０．３５７ｇ，
３３％）を得た。

【数４４】

【００７３】実施例２２ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔〔〔（フェニルメチル）チオ〕メチル
〕チオ〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナト
リウム（Ｉｔ）

【化８２】 工程　　Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔〔〔（フェニルメチル）チオ〕メチル
〕チオ〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル

【化８３】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−銀メルカプト−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（７．２７９ｇ，１
５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）冷溶液（２℃
）をクロロメチルチオメチルベンゼン（３．８８５ｇ，
２２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液で処
理し、次にＬｉＩ（６．０２３ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
）（２．９０８ｇ，３．９２ｍｌ，２２．５ｍｍｏｌ）
を加えた。５℃で１時間そして２０℃で１８時間かくは
んした後、溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）及び冷（２
℃）Ｈ２　Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈し、セライトパッド
を通し、濾過した。有機相を水相から分離し、その水相
をＥｔＯＡｃで抽出（３×１５０ｍｌ）した。有機相を
一緒にし、Ｈ２　Ｏで洗い（３×１００ｍｌ）、塩水（
２００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４　）後、濾過し
濃縮した。得られた粗生成物（５．１８ｇ）をシリカゲ
ルクロマトグラフィ（２５０ｇのシリカ）にかけ、ＣＨ
２　Ｃｌ２　／ＥｔＯＡｃ，３／１で溶出し、黄色泡状
物として表題化合物（２．７７２ｇ，３６％）を得た。

【数４５】

【００７４】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔〔〔（フェニルメチル）チオ〕メチル
〕チオ〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナト
リウム（Ｉｔ）

【化８４】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔〔〔（フェニルメチル）チオ〕メチル
〕チオ〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル（１．５４４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（３０ｍｌ）及びエーテル（３０ｍｌ）混合物の溶
液を、ｐＨ７．０の０．１ＭのＮａＨ２　ＰＯ４　／Ｎ
ａＯＨ緩衝液（６０ｍｌ）に加えた。得られた混合物を
４２ｐｓｉのＨ２　の下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５４４
ｇ）を触媒として用い３時間水素化した。触媒をセライ
トパッド上で濾過して除き、エーテル（３０ｍｌ）で洗
い、そのｐＨ７．０の緩衝液（３０ｍｌ）で洗った。水
相を有機相から分離し、逆相シリカゲルクロマトグラフ
ィにかけ、５−２０％のアセトニトリル水溶液で溶出し
、当該分画を集め、凍結乾燥した。得られた固体を逆相
シリカゲル上で再度クロマトグラフィにかけ、アセトニ
トリル／水（１５／８５）で溶出した。再度、当該分画
を集め、凍結乾燥し、白色粉末として表題化合物（０．
３９０ｇ，３２％）を得た。

【数４６】

【００７５】実施例２３ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔〔〔〔（フラン−２−イル）メチル〕
チオ〕メチル〕チオ〕−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ナトリウム（Ｉｕ）

【化８５】 工程　　Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔〔〔〔（フラン−２−イル）メチル〕
チオ〕メチル〕チオ〕−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化８６】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−銀メルカプト−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸　　ｐ−ニトロベンジル（７．２７９ｇ
，１５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）冷溶液（２
℃）を２−〔〔（クロロメチル）チオ〕メチル〕フラン
（３．６５９ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１
５ｍｌ）溶液で処理し、次にＬｉＩ（６．０２３ｇ，４
５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン）（２．９０８ｇ，３．９２ｍｌ，２
２．５ｍｍｏｌ）を加えた。５℃で１時間そして２０℃
で１８時間かくはんした後、溶液をＥｔＯＡｃ（１５０
ｍｌ）及び冷（２℃）Ｈ２　Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈し
、セライトパッドを通し、濾過した。有機相を水相から
分離し、その水相をＥｔＯＡｃで抽出（３×１５０ｍｌ
）した。有機相を一緒にし、Ｈ２　Ｏで洗い（３×１０
０ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ
４　）後、濾過し濃縮した。得られた粗生成物（３．８
０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（２５０ｇのシリ
カ）にかけ、ＣＨ２　Ｃｌ２　／ＥｔＯＡｃ，３／１で
溶出し、黄色泡状物として表題化合物（２．４７１ｇ，
３３％）を得た。

【数４７】

【００７６】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔〔〔〔（フラン−２−イル）メチル〕
チオ〕メチル〕チオ〕−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ナトリウム（Ｉｕ）

【化８７】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔〔〔〔（フラン−２−イル）メチル〕
チオ〕メチル〕チオ〕−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジル（１．５１２ｇ，３．０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）及びエーテル（３０ｍｌ
）混合物の溶液を、ｐＨ７．０の０．１ＭのＮａＨ２　
ＰＯ４　／ＮａＯＨ緩衝液（６０ｍｌ）に加えた。得ら
れた混合物を４２ｐｓｉのＨ２　の下、１０％Ｐｄ／Ｃ
（１．５１２ｇ）を触媒として用い３時間水素化した。 触媒をセライトパッド上で濾過して除き、エーテル（３
０ｍｌ）で洗い、そのｐＨ７．０の緩衝液（３０ｍｌ）
で洗った。水相を有機相から分離し、逆相シリカゲルク
ロマトグラフィにかけ、５−２０％のアセトニトリル水
溶液で溶出し、当該分画を集め、凍結乾燥した。得られ
た固体を逆相シリカゲル上で再度クロマトグラフィにか
け、アセトニトリル／水（１２／８８）で溶出した。再
度、当該分画を集め、凍結乾燥し、白色粉末として表題
化合物（０．３３９ｇ，２９％）を得た。

【数４８】

【００７７】実施例２４ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔１（Ｒ及びＳ）−（メ
チルチオ）エチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム（Ｉｖ）

【化８８】 工程　　Ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔１−（メチルチオ）エ
チル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２
．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジル

【化８９】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−銀メルカプト−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸　　ｐ−ニトロベンジル（２４２ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）冷溶液（氷浴）を
１−クロロエチル　　メチルスルフィド（６９ｍｇ，０
．６２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を滴下して
処理し、次にＬｉＩ（６８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び
ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。 ５℃で３０分間かくはんした後、再度０．５等量の前記
の試薬（ＣＨ３　ＣＨＣｌＳＣＨ３　、ＬｉＩ及びＤＩ
ＰＥＡ）で処理した。混合物を更に３０分間かくはんし
た後、溶液を氷冷ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及びＨ２　Ｏ
（２０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドを通し、濾過し
た。 そのパッドをＥｔＯＡｃで洗い（３×１０ｍｌ）、二相
溶液を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出（３×１０ｍ
ｌ）し、有機画分を一緒にした。それらを冷氷Ｈ２　Ｏ
で洗い（４×２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾
燥（ＭｇＳＯ４　）した。溶媒を留去して得られた残さ
を分離用ＴＬＣ（ＣＨ２　Ｃｌ２　／ＥｔＯＡｃ、１／
１で溶出）に通し、ジアステレオー混合物として表題化
合物（７３ｍｇ，３２％）を得た。各ジアステレオーを
分離用ＴＬＣ（エーテルで溶出）で分離し、別々に分析
した。

【００７８】異性体　　Ａ、極性の低い異性体：

【数４
９】 異性体　　Ｂ、極性の高い異性体：

【数５０】

【００７９】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔１（Ｒ及びＳ）−（メ
チルチオ）エチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム（Ｉｖ）

【化９０】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔１−（メチルチオ）エ
チル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２
．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジル（異性体Ａ、１２０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１０ｍｌ）、エーテル（１０ｍｌ）及び０．１
０ＭのＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ緩衝溶液（４．７
ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液をＰａｒｒ水素化装置
中で４０−４５ｐｓｉのＨ２　の下、１０％Ｐｄ／Ｃ（
１２０ｍｇ）を触媒として用い１．５時間振り混ぜた。 触媒を濾過して除き、有機相を水相から分離し、再度Ｐ
ａｒｒ水素化装置中で４０−４５ｐｓｉのＨ２　の下、
１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を触媒として用いそして
そのｐＨ７．０のＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ緩衝溶
液で処理した。混合物を１．５時間振り混ぜ、触媒を濾
過して除いた。この２つの水素化工程からの水相溶液を
一緒にし、エーテル（３×２０ｍｌ）で洗い、次にＣ１
８μＢｏｎｄａＰａｋカラム（４０ｇのＣ１８μＢｏｎ
ｄａＰａｋ）に通し、カラムを先ずＨ２　Ｏで、次に順
次２％、５％及び１０％のＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏで溶
出し、灰色固体として表題化合物を得た。この固体を再
度Ｃ１８μＢｏｎｄａＰａｋカラム（７ｇのＣ１８μＢ
ｏｎｄａＰａｋ）に通し、カラムを順次Ｈ２　Ｏ、次に
５％及び１０％のＣＨ３　ＣＮ／Ｈ２　Ｏで溶出し、純
粋な異性体　　Ｉｖ−Ａ（３５ｍｇ，４０％）を得た。

【数５１】 同様に（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕−４−メチル−３−〔〔１−（メチルチ
オ）エチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔
３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルの異性体　　Ｂを処理し、異性体　　Ｉｖ
−Ｂ（３７ｍｇ，４２％）を得た。

【数５２】

【００８０】実施例２５ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（ｐ−シアノフェニ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム（Ｉｗ）

【化９１】 工程　　Ａ ４−〔（ブロモメチル）チオ〕ベンゾニトリル

【化９２
】 ４〔（メチル）チオ〕ベンゾニトリル（０．３００ｇ，
２ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモ琥珀酸イミド（０．４４５
ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液を２６時間還流し
た。次に混合物を冷却し、濾過した。濾過液から溶媒を
留去し、冷ＣＣｌ４　（１０ｍｌ）に溶解し、再度濾過
した。この操作を、更に繰り返した。最後に、溶媒を留
去し、固化する黄色油状物として表題化合物（０．３２
ｇ，７０％）を得た。

【数５３】

【００８１】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（ｐ−シアノフェニ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル

【化９３】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−銀メルカプト−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（０．６０６ｇ，１
．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）冷溶液（５℃）に
４−〔（ブロモメチル）チオ〕ベンゾニトリル（０．３
２８ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を
滴下して加え、次にＬｉＩ（０．２５５ｇ，３．７５ｍ
ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン）（０．３７ｍｌ，２．１９ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を室温で１８時間かくはんした後、溶液をＥ
ｔＯＡｃ（２５ｍｌ）及びＨ２　Ｏ（２５ｍｌ）で希釈
し、濾過した。二相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出
（３×１０ｍｌ）した。有機相を一緒にし、冷Ｈ２　Ｏ
で洗い、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４　）後、濃縮し
た。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ
、０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２　Ｃｌ２　で溶出
し、黄色固体として表題化合物（０．２９８ｇ，４５％
）を得た。

【数５４】

【００８２】工程　　Ｃ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（ｐ−シアノフェニ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム（Ｉｗ）

【化９４】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（ｐ−シアノフェニ
ル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル（０．１６８ｇ，０．３２ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（１２ｍｌ）の溶液を、エーテル（１２ｍｌ
）及び０．１ＭのＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ緩衝溶
液（ｐＨ７．０，６ｍｌ）の溶液に加え、混合物を４５
ｐｓｉのＨ２の下、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１６８ｇ）を
触媒として用い２．７５時間水素化した。次に触媒を濾
過して除き、濾液をエーテルで抽出した。水相を、逆相
シリカゲルクロマトグラフィにかけ、０−１０％のアセ
トニトリル水溶液で溶出し、当該分画を集め、凍結乾燥
し、表題化合物（０．３９ｇ，２２．７％）を得た。

【数５５】

【００８３】実施例２６ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（ｐ−カルバモイル
フェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸ナトリウム（Ｉｘ）

【化９５】 工程　　Ａ ４−〔（クロロメチル）チオ〕ベンズアミド

【化９６】 ４−〔（メチル）チオ〕安息香酸（１．６８ｇ，１０ｍ
ｍｏｌ）のＳＯＣｌ２　溶液を１時間還流した。次に溶
媒を留去し、固体を残した。形成された粗製酸クロライ
ドをＣＨ２　Ｃｌ２　（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で
冷却し、ゆっくりと（４５分間）ＳＯ２　Ｃｌ２　（１
．４８ｇ，１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２　Ｃｌ２　（５ｍｌ
）溶液で処理した。混合物を５℃で２時間かくはんした
後、溶媒を留去した。次に得られた粗生成物をＣ６　Ｈ
６　（５０ｍｌ）に溶解し、ＮＨ３　で２０℃で飽和し
た。沈殿が直ぐにできた。１５分間攪拌した後、白色固
体を集め、シリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＣＨ３
　ＣＮ／Ｈ２　Ｏで溶出し、表題アミド化合物（１．７
４ｇ，８６．２％）を得た。ｍ．ｐ．１４０−４２℃．

【数５６】

【００８４】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（ｐ−カルバモイル
フェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化９７】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−銀メルカプト−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（５００ｍｇ，１．
０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）冷溶液（５℃）に
４−〔（クロロメチル）チオ〕ベンズアミド（０．２３
９ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、ＬｉＩ（０．４２４ｇ，３
．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン）（０．２３３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）
を滴下して加えた。混合物を５℃で２時間そして２０℃
で１６時間かくはんした後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し
、冷希ＨＣｌ液と共に激しくふりまぜ、濾過した。 二相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を
一緒にし、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４　）後、濃縮
した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
にかけ、先ずＥｔＯＡｃで、次にＣＨ３　ＣＮで溶出し
、褐色泡状物として表題化合物（０．３２２ｇ，５７．
５％）を得た。

【数５７】

【００８５】工程　　Ｃ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（ｐ−カルバモイル
フェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸ナトリウム（Ｉｘ）

【化９８】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（ｐ−カルバモイル
フェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル（０．５４３ｇ，１ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（４０ｍｌ）の溶液を、エーテル（４０ｍｌ
）及び０．１ＭのＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ緩衝溶
液（ｐＨ７．０，２０ｍｌ）の混合溶液に加え、混合物
を４０ｐｓｉのＨ２　の下、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５４
３ｇ）を触媒として用い、３時間水素化した。次に触媒
を濾過して除き、濾液をエーテルで抽出した。水相を、
逆相シリカゲルクロマトグラフィにかけ、０−１０％の
アセトニトリル水溶液で溶出し、当該分画を集め、凍結
乾燥し、表題化合物（０．１３０ｇ，３０．２％）を得
た。

【数５８】

【００８６】実施例２７ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔〔（ｐ−アミノメチ
ル）フェニル〕チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ
）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸ナトリウム（Ｉｙ）

【化９９】 工程　　Ａ ４−（メチルチオ）ベンジルアジド

【化１００】 ４−メチルチオベンジルアルコール（３．０ｇ，１９．
４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２　Ｃｌ２　（６０ｍｌ）溶液を
トリエチルアミン（２．１７ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）及
びメタンスルホニルクロライド（２．４５ｇ，２１．４
ｍｍｏｌ）でもって処理した。混合物を１時間攪拌し、
Ｅｔ２　Ｏで希釈し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、再
度ＣＨ３　ＣＮに溶解し、ＮａＮ３　（１．５２ｇ，２
３．３４ｍｍｏｌ）及び（Ｂｕ）４　ＮＣｌ（０．１５
０ｇ）でもって処理した。混合物を室温で１８時間攪拌
し、次に酢酸エチルで希釈し、順次水、希ＮａＨＣ０３
　液及び塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４　）後、濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィに
かけ、先ず石油エーテルそしてＣＨ２　Ｃｌ２　で溶出
し、流動性油として表題化合物（２．７９ｇ，８０．０
％）を得た。

【数５９】

【００８７】工程　　Ｂ ４−〔（クロロメチル）チオ〕ベンジルアジド

【化１０
１】 ４−（メチルチオ）ベンジルアジド（０．３５９ｇ，２
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　溶液を氷冷し、ゆっくりＳ
Ｏ２　Ｃｌ２　（０．２９７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶
液で処理した。反応混合物を５℃で１．５時間攪拌した
。次に溶媒を留去し、固体を残した。粗製物を黄色油状
物として得た。

【数６０】

【００８８】工程　　Ｃ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（ｐ−アジドメチル
フェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化１０２】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−銀メルカプト−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（５００ｍｇ，１．
０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）冷溶液（５℃）に
４−〔（クロロメチル）チオ〕ベンジルアジド（０．４
１７ｇ，２ｍｍｏｌ）、ＬｉＩ（０．７０３ｇ，５．２
５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン）（０．３９６ｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を５℃で２０時間かくはんした後、溶液をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、冷希ＨＣｌ液と共に激しくふりまぜ、
濾過した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機相を一緒にし、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
　）後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィにかけ、０−１０％ＣＨ３　ＣＮ／ＣＨ２
　Ｃｌ２　で溶出し、表題化合物（０．４８５ｇ，４９
．９％）を得た。

【数６１】

【００８９】工程　　Ｄ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔〔（ｐ−アミノメチ
ル）フェニル〕チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ
）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸ナトリウム（Ｉｙ）

【化１０３】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔（ｐ−アジドメチル
フェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル（０．４７０ｇ，０．８４６
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、エーテル（３２ｍｌ）及び
０．１ＭのＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ緩衝溶液（ｐ
Ｈ７．０，１６ｍｌ）の混合溶液に加え、混合物を４０
ｐｓｉのＨ２の下、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４２０ｇ）を
触媒として用い、３．７５時間水素化した。次に触媒を
濾過して除き、濾液をエーテルで抽出した。水相を、逆
相シリカゲルクロマトグラフィにかけ、１０−２５％の
アセトニトリル水溶液で溶出し、当該分画を集め、凍結
乾燥し、表題化合物（０．０６５ｇ，１９．５％）を得
た。

【数６２】

【００９０】実施例２８ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔〔（ｐ−ヒドロキシ
メチル）フェニル〕チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｚ）

【化１０４】 工程　　Ａ ｐ−（メチルチオ）ベンジル　　ｐ−ニトロベンジルカ
ルボネート

【化１００】ｐ−（メチルチオ）ベンジルアルコール（
１．０ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾ
ール（１．１６ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）及びナトリウム
イミダゾール（０．０１０ｇ）のＣＨ３　ＣＮ（２５ｍ
ｌ）溶液を２０℃で３０分間攪拌し、次にｐ−ニトロベ
ンジルアルコール（１．０９ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を
加えた。更に２４時間攪拌し、次に混合物を蒸発乾固し
た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィに
かけ、ＣＨ２　Ｃｌ２　で溶出し、白色固体として表題
化合物カルボネート（２．１３ｇ，９８．６％）を得た
。 ｍ．ｐ．８４〜８６℃。

【数６３】

【００９１】工程　　Ｂ ｐ−〔（クロロメチル）チオ〕ベンジル　　ｐ−ニトロ
ベンジルカルボネート

【化１０６】 ｐ−（メチルチオ）ベンジル　　ｐ−ニトロベンジルカ
ルボネート（１．０ｇ，３ｍｍｏｌ）のＣＨ２　Ｃｌ２
　（５０ｍｌ）冷溶液（５℃）を、ゆっくりＳＯ２　Ｃ
ｌ２　（０．４２５ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）の溶液で処
理した。反応混合物を５℃で３０分間攪拌した。次に溶
媒を留去し、固化するところの油状物として表題化合物
（１．１０ｇ，９９．７％）を残した。固体は精製せず
に次の工程に用いた。

【数６４】

【００９２】工程　　Ｃ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔〔４−〔〔〔〔（ｐ
−ニトロベンジル）オキシ〕カルボニル〕オキシ〕メチ
ル〕フェニル〕チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ
）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化１０７】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−銀メルカプト−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（０．８４９ｇ，１
．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）冷溶液（５℃）
にｐ−〔（クロロメチル）チオ〕ベンジルｐ−ニトロベ
ンジルカルボネート（０．７３６ｇ，２ｍｍｏｌ）、Ｌ
ｉＩ（０．７０３ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥ
Ａ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（０．３９
６ｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃で１８時間
かくはんした後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、冷希ＨＣ
ｌ液と共に激しくふりまぜ、濾過した。有機相を分離し
、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を一緒にし、塩
水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４　）後、濃縮した。得られ
た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、０−
１０％ＣＨ３　ＣＮ／ＣＨ２　Ｃｌ２　で溶出し、当該
分画を集め、濃縮し、泡状物として表題化合物（０．６
３８ｇ，５１．４％）を得た。

【数６５】

【００９３】工程　　Ｄ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔〔（ｐ−ヒドロキシ
メチル）フェニル〕チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｚ）

【化１０８】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔〔４−〔〔〔〔（ｐ
−ニトロベンジル）オキシ〕カルボニル〕オキシ〕メチ
ル〕フェニル〕チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ
）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（０．６３５ｇ，０．８
９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液を、エーテル
（３５ｍｌ）及び０．１ＭのＮａＨ２　ＰＯ４　／Ｎａ
ＯＨ緩衝溶液（ｐＨ７．０，１７．８ｍｌ）の混合溶液
に加え、混合物を４０ｐｓｉのＨ２　の下、１０％Ｐｄ
／Ｃ（０．６０ｇ）を触媒として用い、３時間水素化し
た。次に触媒を濾過して除き、濾液をエーテルで抽出し
た。水相を、逆相シリカゲルクロマトグラフィ（ｐａｒ
ｔｉｓｉｌ）にかけ、０−１０％のアセトニトリル水溶
液で溶出し、当該分画を集め、凍結乾燥し、白色泡状物
として表題化合物（０．０８ｇ，２１．４％）を得た。

【数６６】

【００９４】実施例２９ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ナトリウム（Ｉａａ）

【化１０９】 工程　　Ａ ５−〔（クロロメチル）チオ〕−１−メチル−テトラゾ
ール

【化１１０】 ５−メルカプト−１−メチル−テトラゾール水和物（１
．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３　ＣＮ（５０ｍ
ｌ）溶液を氷冷し、ブロモクロロメタン（６．４７ｇ，
５０ｍｍｏｌ）で処理する。氷浴を除き、混合物を室温
で１８時間攪拌し、混合物を蒸発乾固した。得られた粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＣＨ２　
Ｃｌ２　で溶出し、表題化合物（１．２７ｇ，７７％）
を得た。ｍ．ｐ．５５〜５７℃。

【数６７】

【００９５】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化１１１】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−銀メルカプト−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（９７０ｍｇ，２ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）冷溶液（５℃）に５−〔
（クロロメチル）チオ〕−１−メチル−テトラゾール（
３６２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＩ（８０３ｍｇ，
６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン）（４２７ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を５℃で２０時間かくはんした後、溶液をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、冷希ＨＣｌ液と共に激しくふりまぜ
、濾過した。有機相を分離し、３回塩水で洗い、乾燥（
ＭｇＳＯ４　）後、濃縮した。得られた粗ジチオアセタ
ール生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＣＨ
３　ＣＮ（０−１０％）／ＣＨ２　Ｃｌ２　で溶出し、
表題化合物（２７５ｍｇ，２７．１％）を得た。

【数６８】

【００９６】工程　　Ｄ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ナトリウム（Ｉａａ）

【化１１２】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（２７０ｍｇ，０．
５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、エーテル
（２０ｍｌ）及び０．１ＭのＮａＨ２　ＰＯ４　／Ｎａ
ＯＨ緩衝溶液（ｐＨ７．０，１０ｍｌ）の混合溶液に加
え、混合物を４０ｐｓｉのＨ２　の下、１０％Ｐｄ／Ｃ
（２７０ｍｇ）を触媒として用い、４時間水素化した。 次に触媒を濾過して除き、濾液をエーテルで抽出した。 水相を、逆相シリカゲルクロマトグラフィ（ｐａｒｔｉ
ｓｉｌ）にかけ、先ず水で、次に５％のアセトニトリル
水溶液で溶出し、当該分画を集め、凍結乾燥し、表題化
合物（５２ｍｇ，２４．８％）を得た。

【数６９】

【００９７】実施例３０ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔〔（ｐ−ヒドラジノ
カルボニル）フェニル〕チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔
１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｂｂ）

【化１１３】 工程　　Ａ ４−〔（クロロメチル）チオ〕安息香酸ヒドラジド

【化
１１４】 ヒドラジン（０．６４ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＣＨ３　Ｃ
Ｎ（１５ｍｌ）溶液に４−〔（クロロメチル）チオ〕ベ
ンゾイルクロライド（２．０ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）の
ＣＨ３　ＣＮ（１５ｍｌ）溶液を加えた。発熱反応が起
こり、白色固体の生成が起こる。混合物を３０分間攪拌
し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィにかけ、ＥｔＯＡｃで溶出し、白色固体として表題
ヒドラジド化合物（０．７５８ｇ，３８．４％）を得た
。

【数７０】

【００９８】工程　　Ｂ ｐ−ニトロベンジル　　２−〔ｐ−〔（クロロメチル）
チオ〕ベンゾイル〕ヒドラジンカルボキシレート

【化１
１５】 ４−〔（クロロメチル）チオ〕安息香酸ヒドラジド（０
．４３３ｇ，２ｍｍｏｌ）及びｐ−ニトロベンジル　　
クロロホルメート（０．４７５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の
ＣＨ３　ＣＮ（２５ｍｌ）冷懸濁液（５℃）にＤＩＰＥ
Ａ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（０．２８
５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合
物を５℃で１５分間攪拌し、２０℃で更に１５分間攪拌
し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィにかけ、０−１０％ＣＨ３　ＣＮ／ＣＨ２　Ｃｌ２
　で溶出し、当該分画を集め、濃縮し、黄色固体として
表題化合物（０．３４ｇ，４２．９％）を得た。

【数７１】

【００９９】工程　　Ｃ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔４−〔２−〔〔（ｐ
−ニトロベンジル）オキシ〕カルボニル〕ヒドラジノ〕
フェニル〕チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル

【化１１６】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−銀メルカプト−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（０．３７９ｇ，０
．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）冷溶液（５℃）
にｐ−ニトロベンジル　　２−〔ｐ−〔（クロロメチル
）チオ〕ベンゾイル〕ヒドラジンカルボキシレート（０
．３４ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、ＬｉＩ（０．３４５ｇ
，２．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン）（０．１６６ｇ，１．２９ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を５℃で１８時間かくはんした
後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、冷希ＨＣｌ液と共に激
しくふりまぜ、濾過した。有機相を分離し、水相をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。抽出液を一緒にし、２回塩水で洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮乾固した。得られた粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、０−１０％
のＣＨ３　ＣＮ／ＣＨ２　Ｃｌ２　で溶出し、黄色泡状
物として表題化合物（０．２２７ｇ，３９．５％）を得
た。

【数７２】

【０１００】工程　　Ｄ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔〔（ｐ−ヒドラジノ
カルボニル）フェニル〕チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔
１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｂｂ）

【化１１２】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔〔〔４−〔２−〔〔（ｐ
−ニトロベンジル）オキシ〕カルボニル〕ヒドラジノ〕
フェニル〕チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル（０．２９ｇ，０．３９３ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、エーテル（２０
ｍｌ）及び０．１ＭのＮａＨ２　ＰＯ４　／ＮａＯＨ緩
衝溶液（ｐＨ７．０，１０ｍｌ）の混合溶液に加え、混
合物を４０ｐｓｉのＨ２の下、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２
９ｇ）を触媒として用い、４時間水素化した。次に触媒
を濾過して除き、新しい触媒（０．１７５ｇ）に代えた
。水素化を更に２時間続けた。反応混合物を濾過し、濾
液をエーテルで抽出した。水相を、逆相シリカゲルクロ
マトグラフィ（ｐａｒｔｉｓｉｌ）にかけ、０％−５％
のアセトニトリル水溶液で溶出し、当該分画を集め、凍
結乾燥し、白色泡状物表題化合物（０．０４８ｇ，２７
．４％）を得た。

【数７３】

【０１０１】実施例３１ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（５−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｃｃ
）

【化１１８】 工程　　Ａ ２−〔（ヨードメチル）チオ〕−５−メチル−１，３，
４−オキサジアゾール

【化１１９】 ２−メルカプト−１−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾールカリウム塩（３３．０ｇ，２１４ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ３　ＣＮ（３３０ｍｌ）懸濁溶液をＢｒＣＨ２　Ｃｌ
（１３０ｇ，１ｍｏｌ）存在下に室温で２４時間攪拌す
る。 混合物を蒸発し、Ｈ２　ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し
た。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４　）後、濃縮し
た。得られた残留物を再度Ｅｔ２　Ｏに溶解し、このエ
ーテル溶液を活性炭で処理し、セライトパッドを通して
濾過し、濾液を濃縮し、２９．０ｇの無色油状物を得た
。 粗油状物をアセトン（３５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＩ（
１３４ｇ，８９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物
を２４時間還流し、Ｅｔ２　Ｏで希釈し、水で洗い、水
相をＥｔ２　Ｏで再度抽出した。有機抽出液を一緒にし
、水で洗い、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４　）後、活
性炭で処理し、濾過し、濃縮し、黄色がかった油状物と
して表題化合物（４０．０ｇ，８７．３％）を得た。

【数７４】

【０１０２】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（５−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル

【化１２０】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−（ジフェニルホスホノ）−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アリル（７５．９ｇ，１５２
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５００ｍｌ）冷溶液（５℃）に
ＬｉＳＨ〔１０．３ｇ，２５８ｍｏｌ）ＬｉＳＨはヘキ
サン及びＴＨＦの等容量液中のＢｕＬｉの冷溶液（５℃
）をＨ２　Ｓで飽和して製造した。沈殿した塩を濾過し
、乾燥した〕で滴下処理した。溶液を３５分間かくはん
した後、２−〔（ヨードメチル）チオ〕−５−メチル−
１，３，４−オキサジアゾール（５８．０ｇ，２２８ｍ
ｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン）（４０ｍｌ，２２８ｍｍｏｌ）を加えた。 混合物を３０分間かくはんした後、酢酸（１４ｍｌ）及
び冷Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。生成物をＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機抽出液を順次水で洗い、重炭酸ナト
リウム水溶液で洗い、そして塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４　）後、濃縮した。得られた粗ジチオアセタール生
成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＣＨ３　Ｃ
ＮのＣＨ２　Ｃｌ２　溶液（０−２５％ＣＨ３　ＣＮ）
で溶出し、表題化合物（１５．５ｇ，２４．８％）を得
た。

【数７５】

【０１０３】工程　　Ｃ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（５−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｃｃ
）

【化１２１】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（５−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ〕メチル〕
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１５．３５
ｇ，３７．３ｍｏｌ）のＣＨ２　Ｃｌ２　（１３０ｍｌ
）溶液を、５℃に冷却し、順次Ｐｄ（ＰＰｈ３　）４　
（１．０ｇ，０．８７ｍｏｌ）、Ｐφ３　（１００ｍｇ
，０．３８ｍｏｌ）及び０．５Ｍのナトリウム　　エチ
ル　　ヘキサノエート（７４．６ｍｌ，３７．３ｍｏｌ
）のＥｔＯＡｃ溶液でもって滴下処理する。５℃で９０
分間攪拌し、反応混合物を冷水（２×１５０ｍｌ）で抽
出した。水相を、逆相シリカゲルクロマトグラフィ（Ｂ
ｏｎｄａＰａｋ　　Ｃ−１８）に通し、カラムをＣＨ３
　ＣＮ／Ｈ２　Ｏ（０−２０％ＣＨ３　ＣＮ）で溶出し
、当該分画を集め、凍結乾燥し、表題化合物（１３．０
ｇ，８８．６％）を得た。

【数７６】

【０１０４】実施例３２ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ〕メチル〕チ
オ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｄｄ）

【化１２２】 工程　　Ａ ２−〔（ヨードメチル）チオ〕−５−メチル−１，３，
４−チアジアゾール

【化１２３】 ２−メルカプト−１−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール（４１．４ｇ，３１３ｍｍｏｌ）を８５％ＫＯＨ（
２０．７ｇ，３１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６０ｍｌ
）冷水溶液（氷浴、５℃）に加えた。氷浴を除去し、混
合物を完全に溶解するまで（３０分間）攪拌する。溶媒
を留去し、固化をする粘性油状物を得た。得られたカリ
ウム塩をＣＨ３　ＣＮ２００ｍｌ）に溶解し、この溶液
を氷浴で冷却し、ブロモクロロメタン（１２１ｇ，９３
９ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴中の氷を溶解するままに
し、混合物を更に室温で２５時間攪拌する。反応混合物
をＥｔ２　Ｏと水との間で分配した。有機相を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４　）後、濃縮した。残留物をシリカゲルセライ
トパッドを通して、先ずＣＨ２　Ｃｌ２　で、次に５％
ＣＨ３　ＣＮ／ＣＨ２　Ｃｌ２　で溶出し精製し、２−
〔（クロロメチル）チオ〕−５−メチル−１，３，４−
チアジアゾール（９３．０ｇ，７６．０％）を得た。そ
のチアジアゾールをアセトン（４５０ｍｌ）に溶解し、
氷浴で５℃に冷却し、ゆっくりとＮａＩ（１７８ｇ，１
．１９ｍｏｌ）で処理した。氷浴中の氷を溶解するまま
にし、混合物を更に室温で７５時間攪拌する。アセトン
を殆ど留去し、残留物スラリーをＥｔ２　Ｏと水との間
で分配した。Ｅｔ２　Ｏ相をＮａＨＳＯ３　水溶液で洗
い、水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４　）後、濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、
ＣＨ２　Ｃｌ２　でそして、ＣＨ３　ＣＮ（０−１０％
）／ＣＨ２　Ｃｌ２　で溶出し、表題化合物（５０．０
ｇ，７７．２％）を得た。

【数７７】

【０１０５】工程　　Ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ〕メチル〕チ
オ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリル

【化１２４】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−（ジフェニルホスホノ）−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アリル（１００ｇ，０．２ｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（２ｌ）冷溶液（−５℃）にＬｉＳＨ〔
１２．０ｇ，０．３ｍｏｌ）で滴下処理した。溶液を２
５分間かくはんした後、２−〔（ヨードメチル）チオ〕
−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（５０ｇ，
０．１８４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）液を加え、
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（
２５．９ｇ，２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
０℃で３０分間かくはんした後、室温で３０分間かくは
んした。酢酸（１５ｍｌ）を反応混合物に加え、冷Ｈ２
　Ｏ（２ｌ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。 有機抽出液を一緒にし、順次水で洗い、重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗い、そして塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
　）後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィにかけ、ＣＨ３　ＣＮ（０−６０％）／Ｃ
Ｈ２　Ｃｌ２　で溶出し、当該分画を集め、濃縮し、固
体を得、それをＥｔ２　Ｏでトリチュレートし、濾過し
て集め、表題化合物（２９．９３ｇ，２８．０％）を得
た。

【数７８】

【０１０６】工程　　Ｃ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ〕メチル〕チ
オ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（Ｉｄｄ）

【化１２５】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル−３−〔〔〔（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ〕メチル〕チ
オ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリル（２３．９３ｇ
，５５．９７ｍｏｌ）のＣＨ２　Ｃｌ２　（２００ｍｌ
）冷溶液（５℃）を、順次Ｐφ３　（１５０ｍｇ，０．
５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３　）４　（１．３ｇ，
１．１３ｍｍｏｌ）及び０．５Ｍのエチルヘキサノエー
ト（１１２ｍｌ，５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液でも
って処理する。反応混合物を５℃で２．５時間攪拌し、
固体が沈殿してくる。溶液をアセトン（３００ｍｌ）で
希釈し、沈殿を濾過して集め、アセトンでで洗い、乾燥
した。得られた粗生成物（〜３０ｇ）を、逆相シリカゲ
ルクロマトグラフィ（μＢｏｎｄａＰａｋ　　Ｃ−１８
）に通し、カラムを先ずＨ２　Ｏで、次にＣＨ３　ＣＮ
（０−１０％）／Ｈ２　Ｏで溶出し、当該分画を集め、
凍結乾燥し、白色固体として表題化合物（１８．９ｇ，
８２．５％）を得た。

【数７９】

【０１０７】実施例３３ 生物活性 本発明のカルバペネム類は優れた抗菌活性及び顕著な経
口バイオアベイラビリテーを有することを示すため、そ
れぞれ代表的薬物（Ｃｍａｘ　、ｔ１／２　、及びＡＵ
Ｃ）を経口投与した後のインビボ活性（ＭＩＣ）、経口
インビボ活性（ＰＤ５０）及び血中濃度を表Ｉ、ＩＩ、
及びＩＩＩに示した。 Ｉ、インビボ活性 代表的抗菌薬物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を表Ｉに示し
た。栄養培地を用いたマイクロタイター培地希釈法を用
い及び最終的に約５００，０００ＣＦＵ／ｍｌの微生物
を接種し、一晩培養し測定した。マイクロタイタートレ
イを次に３５℃一晩培養した。微生物の生育を阻止する
薬物の最小の濃度としてμｇ／ｍｌ単位でＭＩＣを測定
した。 ＩＩ、経口インビボ活性 代表的化合物のインビボ活性効果を各種微生物懸濁液０
．５ｍｌをマウスに腹腔内投与した後の化合物の経口投
与により測定し、表ＩＩに示した。その値はＰＤ５０（
感染マウスの５０％に対して保護作用を与える投与量ｍ
ｇ／ｋｇ）を示す。 ＩＩＩ、薬物動態 マウスに５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後の本発明の代
表的化合物の血中濃度及び半減期を、表ＩＩＩに示した
。

【０１０８】

【表１】

【０１０９】

【表２】

【０１１０】

【表３】

【化１０５】

【化１１７】

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 〔式中、Ｒ１　は水素又はＣ１−６　アルキルであり、
   ｎは０、１又は２であり、Ｒ３　は水素又はＣ１−６　
   アルキルであり、Ｒ２　はＣ１−６　アルキルであるか
   又は、シアノ、−ＣＯＮＨ２　、−ＣＨ２　ＯＨ、−Ｃ
   Ｈ２　ＮＨ２　、−ＣＯＮＨＮＨ２　、５個以下のハロ
   ゲン原子、Ｃ１−６　アルキル又はＣ１−６　アルキル
   オキシ基で置換されていてもよいフェニルであるか又は
   、５個以下のハロゲン原子、Ｃ１−６　アルキル又はＣ
   １−６　アルキルオキシ基でフェニル環が置換されてい
   てもよいフェニルメチルであるか又は、式−（ＣＨ２　
   ）ｐ　−Ｘ（式中、ｐは０又は１であり、Ｘは１個以下
   の硫黄、１個以下の酸素又は４個以下の窒素原子を含む
   ５員芳香族複素環で、Ｃ１−６　アルキル基で置換され
   ていてもよいか又は、４個以下の窒素原子を含む６員芳
   香族複素環で、Ｃ１−６　アルキル基で置換されていて
   もよい）で表わされる基である〕の化合物又は、無毒の
   製薬上許容し得るその塩又は、生理的に加水分解され得
   るそのエステル又はその溶媒和物。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　は水素又はメチルであり、ｎは
   ０又は１であり、Ｒ３　は水素又はＣ１−６　アルキル
   であり、Ｒ２はＣ１−６　アルキルであるか又は、シア
   ノ、−ＣＯＮＨ２　−、−ＣＨ２　ＯＨ、−ＣＨ２　Ｎ
   Ｈ２　、−ＣＯＮＨＮＨ２　、５個以下のハロゲン原子
   、Ｃ１−６　アルキル基で置換されていてもよいフェニ
   ルであるか又は、５個以下のハロゲン原子又はＣ１−６
   　アルキル基でフェニル環が置換されていてもよいフェ
   ニルメチルであるか又は、式−（ＣＨ２　）ｐ　−Ｘ（
   式中、ｐは０又は１であり、Ｘはピリジニルであるか又
   は、フリルであるか又は式【化２】 （式中、Ｙは硫黄又は酸素である）の基である）で表わ
   される基である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１　はメチルであり、Ｒ３　は水素
   であり、ｎは０である、請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　ｐは０であり、Ｒ２　は式【化３】 （式中、Ｙは上記の通りである）の基である、請求項３
   記載の化合物。
5. 【請求項５】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
   ６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−
   ３−〔〔〔（５−メチル−１，３，４−オキサアジアゾ
   ール−２−イル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−
   １−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２
   −カルボン酸である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
   ６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−
   ３−〔〔〔（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
   −２−イル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−
   アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カ
   ルボン酸である請求項４記載の化合物。
7. 【請求項７】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
   ３−〔〔〔（ｐ−カルバモイルフェニル）チオ〕メチル
   〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４
   −メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０
   〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である請求項３記
   載の化合物。
8. 【請求項８】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
   ３−〔〔〔（ｐ−シアノフェニル）チオ〕メチル〕チオ
   〕−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチ
   ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプ
   ト−２−エン−２−カルボン酸である請求項３記載の化
   合物。
9. 【請求項９】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
   ３−〔〔〔〔（ｐ−アミノメチル）フェニル〕チオ〕メ
   チル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
   −４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２
   ．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である請求項
   ３記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔〔〔（フ
    ェニルメチル）チオ〕メチル〕チオ〕−４−メチル−７
    −オキソ−１−アザビシクロ−〔３．２．０〕ヘプト−
    ２−エン−２−カルボン酸である請求項３記載の化合物
    。
11. 【請求項１１】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −３−〔〔〔〔（ｐ−ヒドロキシメチル）フェニル〕チ
    オ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエ
    チル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔
    ３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である
    請求項３記載の化合物。
12. 【請求項１２】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
    −３−〔〔〔（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
    オ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔
    ３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である
    請求項３記載の化合物。
13. 【請求項１３】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −３−〔〔〔〔（ｐ−ヒドロアジノカルボニル）フェニ
    ル〕チオ〕メチル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロ
    キシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
    クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
    である請求項３記載の化合物。
14. 【請求項１４】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
    −３−〔〔（メチルチオ）メチル〕チオ〕−７−オキソ
    −１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
    ２−カルボン酸である請求項３記載の化合物。
15. 【請求項１５】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
    −３−〔〔〔〔（ピリジン−３−イル）メチル〕チオ〕
    メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．
    ２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である請求
    項３記載の化合物。
16. 【請求項１６】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −３−〔〔〔（３，４−ジクロロフェニル）チオ〕メチ
    ル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
    ４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．
    ０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である請求項３
    記載の化合物。
17. 【請求項１７】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
    −３−〔〔〔（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフ
    ェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザ
    ビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
    ン酸である請求項３記載の化合物。
18. 【請求項１８】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔〔（
    イソプロピルチオ）メチル〕チオ〕−４−メチル−７−
    オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−
    エン−２−カルボン酸である請求項３記載の化合物。
19. 【請求項１９】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔〔〔
    〔（フラン−２−イル）メチル〕チオ〕メチル〕チオ〕
    −４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２
    ．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である請求項
    ３記載の化合物。
20. 【請求項２０】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
    −３−〔〔〔（ピリジン−４−イル）チオ〕メチル〕チ
    オ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
    プト−２−エン−２−カルボン酸である請求項３記載の
    化合物。
21. 【請求項２１】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
    −３−〔〔〔（ピリジン−２−イル）チオ〕メチル〕チ
    オ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
    プト−２−エン−２−カルボン酸である請求項３記載の
    化合物。
22. 【請求項２２】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
    −３−〔〔〔（ピリジン−３−イル）チオ〕メチル〕チ
    オ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
    プト−２−エン−２−カルボン酸である請求項３記載の
    化合物。
23. 【請求項２３】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
    −３−〔〔〔（ｐ−クロロフェニル）チオ〕メチル〕チ
    オ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
    プト−２−エン−２−カルボン酸である請求項３記載の
    化合物。
24. 【請求項２４】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
    −３−〔〔（フェニルチオ）メチル〕チオ〕−７−オキ
    ソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン
    −２−カルボン酸である請求項３記載の化合物。
25. 【請求項２５】　　Ｒ１　はメチルであり、Ｒ３　は水
    素であり、ｎは１である請求項２記載の化合物。
26. 【請求項２６】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −３−〔〔〔（ｐ−クロロフェニル）スルフィニル〕メ
    チル〕チオ〕−６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
    −４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２
    ．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である請求項
    ２５記載の化合物。
27. 【請求項２７】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
    −３−〔〔〔〔（ピリジン−３−イル）メチル〕スルフ
    ィニル〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシク
    ロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸で
    ある請求項２５記載の化合物。
28. 【請求項２８】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
    −３−〔〔（メチルスルフィニル）メチル〕チオ〕−７
    −オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２
    −エン−２−カルボン酸である請求項２５記載の化合物
    。
29. 【請求項２９】　　Ｒ１　及びＲ２　は水素であり、ｎ
    は０である請求項２記載の化合物。
30. 【請求項３０】　　該化合物が、（５Ｒ，６Ｓ）−６−
    〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔〔〔（ピリ
    ジン−３−イル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−
    １−アザビシクロ〔３．２．０〕−ヘプト−２−エン−
    ２−カルボン酸である請求項２９記載の化合物。
31. 【請求項３１】　　該化合物が、（５Ｒ，６Ｓ）−６−
    〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔〔（メチル
    チオ）メチル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
    〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸であ
    る請求項２９記載の化合物。
32. 【請求項３２】　　該化合物が、（５Ｒ，６Ｓ）−６−
    〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔〔〔（ピリ
    ジン−２−イル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−
    １−アザビシクロ〔３．２．０〕−ヘプト−２−エン−
    ２−カルボン酸である請求項２９記載の化合物。
33. 【請求項３３】　　該化合物が、（５Ｒ，６Ｓ）−６−
    〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔〔〔（ピリ
    ジン−４−イル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−
    １−アザビシクロ〔３．２．０〕−ヘプト−２−エン−
    ２−カルボン酸である請求項２９記載の化合物。
34. 【請求項３４】　　該化合物が、（５Ｒ，６Ｓ）−６−
    〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔〔〔（ｐ−
    クロロフェニル）チオ〕メチル〕チオ〕−７−オキソ−
    １−アザビシクロ〔３．２．０〕−ヘプト−２−エン−
    ２−カルボン酸である請求項２９記載の化合物。
35. 【請求項３５】　　Ｒ１　はメチルであり、Ｒ３　はメ
    チルであり、ｎは０である請求項２記載の化合物。
36. 【請求項３６】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
    −３−〔〔１（Ｒ）−（メチルチオ）エチル〕チオ〕−
    ７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕−ヘプト
    −２−エン−２−カルボン酸である請求項３５記載の化
    合物。
37. 【請求項３７】　　該化合物が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−〔１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル
    −３−〔〔１（Ｓ）−（メチルチオ）エチル〕チオ〕−
    ７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕−ヘプト
    −２−エン−２−カルボン酸である請求項３５記載の化
    合物。
38. 【請求項３８】　　式 【化４】 〔式中、Ｒ１　は水素又はＣ１−６　アルキルであり、
    ｎは０、１又は２であり、Ｒ３　は水素又はＣ１−６　
    アルキルであり、Ｒ２　はＣ１−６　アルキルであるか
    又は、シアノ、−ＣＯＮＨ２　、−ＣＨ２　ＯＨ、−Ｃ
    Ｈ２　ＮＨ２　、−ＣＯＮＨＮＨ２　、５個以下のハロ
    ゲン原子、Ｃ１−６　アルキル又はＣ１−６　アルキル
    オキシ基で置換されていてもよいフェニルであるか又は
    、５個以下のハロゲン原子、Ｃ１−６　アルキル又はＣ
    １−６　アルキルオキシ基でフェニル環が置換されてい
    てもよいフェニルメチルであるか又は、式−（ＣＨ２　
    ）ｐ　−Ｘ（式中、ｐは０又は１であり、ｘは１個以下
    の硫黄、１個以下の酸素又は４個以下の窒素原子を含む
    ５員芳香族複素環で、Ｃ１−６　アルキル基で置換され
    ていてもよいか又は、４個以下の窒素原子を含む６員芳
    香族複素環で、Ｃ１−６　アルキル基で置換されていて
    もよい）で表わされる基である〕の化合物又は、無害の
    製薬上許容し得るその塩、生理的に加水分解され得るそ
    のエステル、その溶媒和物の抗菌有効量及び製薬上許容
    し得る担体又は希釈剤から成る医薬組成物。