JPH0428268B2

JPH0428268B2 -

Info

Publication number: JPH0428268B2
Application number: JP59267434A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Hayashi; Masao Yamamoto
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1984-12-20
Filing date: 1984-12-20
Publication date: 1992-05-13
Also published as: JPS61145174A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は光学活性なエポキシプロピオン酸エス
テル誘導体に関するものである。

さらに詳しくは、医薬として有用な冠血管拡張
剤・塩酸ジルチアゼムの中間原料として重要な一
般式（式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示
す）で表わされる新規（−）−（2R^*、3S^*）−２、
３−エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プ
ロピニオン酸エステルの製造法に関する。

下式で示される化合物は分子内に２つの不斉炭素を有することから理論
的には４種類の光学異性体が存在する。これらの
うち、（＋）−（2S、3S）体のみが強力な薬効を有
し、塩酸ジルチアゼムとして知られている。この
ため塩酸ジルチアゼムを合成するにあたつては欲
する光学異性体に誘導する方法、例えば光学分割
の操作が必要となる。従来、中間体の光学分割は
種々行なわれており、例えば特公昭53−18038、
特開昭57−136581、および特開昭58−32872に記
載されている。これらの方法はその工程途中、あ
るいは最終工程において光学分解がなされてい
る。光学分割という方法を用いる製造法では、一
方の鏡像体が不必要な場合、ラセミ化等で回収が
できないときは、少なくとも半量が無駄になるた
め、不斉炭素が生ずる早期の段階で光学活性体を
用いた方が有利である。

しかしながら、塩酸ジルチアゼム合成の出発原
料と考えられる光学活性な（2R^*、3S^*）−２、３
−エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロ
ピオン酸類の合成法は、これまでに報告されたこ
とはない。

また、出発原料としての光学活性な遊離の
（−）−（2R^*、3S^*）−２、３−エポキシ−３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸はそのラセミ
体と同様不安定な化合物と考えられるため、これ
を単離して取扱うことは非常に困難である。

以上の観点から、安定な光学活性（−）−
（2R^*、3S^*）−２、３−エポキシ−３−（４−メト
キシフエニル）プロピオン酸類を得ることは新規
で有用なことと考える。

本発明者は、鋭意検討の結果、不安定な遊離の
（−）−（2R^*、3S^*）−２、３−エポキシ−３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸を経由するこ
となく一般式（式中Aは有機塩基の共役酸またはアルカリ金
属イオンを示す）で表わされる（−）−（2R^*、3S^*）−２、３−エポ
キシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン
酸塩をR₂SO₄（式中Ｒは炭素数１〜４個の低級ア
ルキル基を示す）、又は１−メチル−２−ハロピ
リジニウム塩の存在下にROH（式中Ｒは前記と同
じ）を作用させることによりエステル化すること
により本発明化合物である一般式（式中Ｒは前記と同じ）で表わされる（−）−
（2R^*、3S^*）−２、３−エポキシ−３−（４−メト
キシフエニル）プロピオン酸エステルを高収率で
得ることに成功した。

以上の通り本発明者らは塩酸ジルチアゼムを得
るための新規で重要な出発原料を、全く新しく独
創的な、しかも工業的に有利な製造法で見出し、
本発明を完成するに至つた。

本発明をさらに詳細に説明する。

原料となる化合物（）は本件と同一出願人の
同日付特許出願に係る発明の名称「新規な光学活
性エポキシプロピオン酸誘導体およびその製造
法」に従つて製造される。次いで得られた化合物
（）をR₂SO₄（式中Ｒは前記と同じ）、又は１−
メチル−２−ハロピリジニウム塩の存在下に
ROH（式中Ｒは前記と同じ）を作用させることに
よりエステル化し、光学活性（2R^*、3S^*）−２、
３−エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プ
ロピオン酸エステル（）とする。例えばメチル
エステルを得る反応では、ジメチルホルムアミド
溶媒中、炭酸水素ナトリウムを加えて、硝酸ジメ
チルと化合物（）を数時間反応させればよい。
あるいは化合物（）に対して１−メチル−２−
クロロピリジニウム・メチル硫酸塩、トリエチル
アミン、メタノールを等モル量用い、ジクロロメ
タン中で反応させても良い。

なお、本発明化合物（）は下式の通りを経
由して塩酸ジルチアゼル合成における公知の重要
中間体（＋）−（2S、3S）−３−（２−アミノフエ
ニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フエニル）プロピオン酸（）へと誘導できた。

参考例１アセトニトリル108mlおよび水12mlの混合溶媒
によく粉砕した（±）−（2RS、3SR）−２、３−
エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピ
オン酸カリウム塩11.61ｇ（50.0mmol）および
（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン・1/2硫
酸塩8.51ｇ（50.0mmol）を加え室温にて30分間
はげしく撹拌する。不溶物を別し液を−20℃
にて２時間冷却すると無色針状晶が析出するので
これを過し、（−）−２（2R^*、3S^*）−２、３−
エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピ
オン酸・（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン
塩〔以後（−）−１〜・（−）−２〜塩と略記する〕
5.60ｇを得た。収率〔全塩の半量を100％として
計算、以下同じ〕71.0％。mp127.5−128.5℃ （分解）〔α〕²³ _D−120°（c1.02、メタノール）また、先に別した不溶物をメタノールより洗
浄し洗浄液を減圧下濃縮乾固して得られる固体を
アセトニトリルより洗浄して（−）−１〜・（−）−
２〜塩〕0.60ｇ（7.6ｇ）を得た。この塩は上記塩
とIRが一致した。mp126.5−127℃ （分解）〔α〕²³ _D−117°（c1.07、メタノール） IR（KBr）cm^-1；3440、3000〜2950、2700、
2520、2200、1630、1610、1565、1535、1510、
1410、1290、1250、880、765、700 ¹HNMR（CDCl₃／CD₃OD＝6/1）δ；1.62（ｄ、
3H、Ｊ＝７Hz、−CHCＨ＝₃） 3.35（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 3.73（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 3.80（ｓ、3H、−OCＨ＝₃） 4.36（ｑ、1H、Ｊ＝７Hz、−ＣＨ＝CH₃） 6.8−7.2（ｍ、4H、芳香族プロトン） 7.2−7.5（ｍ、5H、芳香族プロトン）参考例２（−）−１〜・（−）−２〜塩4.41ｇ（14.0mmol）を
乾燥ベンゼン14mlに懸濁させこれに室温で、95％
ナトリウムメトキシド0.80ｇの乾燥メタノール溶
液（14ml）を徐々に加える。室温で１時間撹拌
後、反応液を過しベンゼンで洗浄して（−）−
２（2R^*、3S^*）−２、３−エポキシ−３−（４−メ
トキシフエニル）プロピオン酸ナトリウム塩2.68
ｇを得た。収率88.4％、mp約220℃ （分解）〔α〕²³ _D−158°（c0.697、アセトン：水＝
1.0：1.0） IR（KBr）cm^-1；3040、3005〜2950、2900、
2835、1605、1510、1435、1415、1245、1020、
890、830 ¹HNMR（（CD₃）₂CO：D₂O＝１：１；内部標準
DSS）δ；3.47（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環
プロトン） 3.83（ｓ、3H、−OCＨ＝₃） 3.95（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 6.96（ｄ、2H、Ｊ＝8.6Hz、芳香族プロトン） 7.31（ｄ、2H、Ｊ＝8.6Hz、芳香族プロトン）参考例３２−クロロピリジン11.36ｇ（100.0mmol）に
乾燥ジクロロエタン15mlを加え、加熱還流下ジメ
チル硫酸12.61ｇ（100.0mmol）のジクロロエタ
ン15ml溶液を滴下する。１時間加熱還流後室温ま
で冷却して１−メチル−２−クロロピリジニウム
メチル硫酸塩溶液を得た。これをメスフラスコに
移しジクロロメタンを用いて正確に100mlとした。
さらに精製することなく、これを以下の実施例に
用いた。

実施例１（−）−（2R^*、3S^*）−２、３−エポキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸ナトリウ
ム塩〔以後（−）−３〜と略記する〕259ｇ
（12.0mmol）を塩化メチレン12mlに懸濁させ、ト
リメチルアミン1.34ｇ（13.2mmol）およびメタ
ノール−塩化メチレン溶液（メタノールmmol／
ml含有）13.2mlを加えよく撹拌する。これに室温
で参考例３で得た１−メチル−２−クロロピリジ
ニウムメチル硫酸塩溶液13.2ml（13.3mmol）を
徐々に加える。反応液を室温で一液撹拌後、溶媒
を減圧下留去し、新たに酢酸エチルを加え、水お
よび飽和食塩水で洗浄する。芒硝で乾燥後溶媒を
留去し、残渣を蒸溜し（−）−（2R^*、3S^*）−２、
３−エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プ
ロピオン酸メチルエステル2.08ｇを得た。収率
83.2％bp99−101℃／2.5×10^-2Torr〔α〕²³ _D−160°
（c0.892、クロロホルム） IR（neat）cm^-1；3020、2960、2920、2840、
1760、1615、1515、1440、1250、1030、835 ¹HNMR（CDCl₃）δ；3.50（ｄ、1H、Ｊ＝２
Hz、エポキシ環プロトン） 3.80and3.81（Ｓ×２、6H、−OCＨ_３−and−
CO₂CＨ_３−） 4.04（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 6.86（ｄ、2H、Ｊ＝8.8Hz、芳香族プロトン） 7.19（ｄ、2H、Ｊ＝8.8Hz、芳香族プロトン）実施例２（−）−３〜4.32ｇ（20.0mmol）にジメチルホル
ムアミド20mlおよび粉末状の炭酸水素ナトリウム
6.72ｇ（80.0mmol）を加え撹拌する。これにジ
メチル硫酸5.04ｇ（40.0mmol）を加える。16時
間後、反応混合物を氷水200mlに注入しエーテル
で抽出後水で洗浄する。エーテル層を芒硝で乾燥
し溶媒を留去後（−）−（2R^*、3S^*）−２、３−エ
ポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオ
ン酸メチルエステル2.45ｇを得た。収率58.9％
IR、¹HNMRの機器データは実施例１のそれと完
全に一致した。〔α〕²³ _D−155°（c0.897、クロロホル
ム）bp 107〜113℃／0.12Torr 実施例３（−）−３〜3.389ｇ（18.0mmol）を塩化メチレ
ン30mlに懸濁させ、トリエチルアミン2.00ｇ
（19.8mmol）およびエタノール0.91ｇ
（19.8mmol）をすばやく加え、よく撹拌する。こ
れに室温で参考例３で得た１−メチル−２−クロ
ロピリジニウムメチル硫酸塩溶液19.8ml
（19.8mmol）を徐々に加える。反応液を室温で一
夜撹拌後、溶媒を減圧下留去し、新たに酢酸エチ
ルを加え、酢酸エチル層を水続いて飽和食塩水で
洗浄する。芒硝にて乾燥後、溶媒を留去し、残渣
を蒸留して、（−）−（2R^*、3S^*）−２、３−エポ
キシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン
酸エチルエステル3.33ｇを得た。収率83.3ｇ
bp110−111℃／2.5×10^-2Torr〔α〕²³ _D−152°
（c1.10、クロロホルム） IR（neat）cm^-1；2990、2950、2910、2840、
1760、1615、1515、1440、1300、1250、1200、
1175、1030、835、780 ¹HNMR（CDCl₃）δ；1.32（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz、−OCH₂CＨ_３＝ 3.48（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 3.80（ｓ、3H、−OCＨ_３＝） 4.03（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 4.27（ｑ、2H、Ｊ＝７Hz、−OCＨ_２＝CH₃ 6.87（ｄ、2H、Ｊ＝8.8Hz、芳香族プロトン） 7.21（ｄ、2H、Ｊ＝8.8Hz、芳香族プロトン）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Aは、有機塩基の共役酸またはアルカリ
金属イオンを示す）で表わされる（−）−（2R^*、3S^*）−２、３−エポ
キシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン
酸塩にR₂SO₄（式中Ｒは炭素数１〜４個の低級ア
ルキル基を示す）、又は１−メチル−２−ハロピ
リジニウム塩の存在化にROH（式中Ｒは前記と同
じ）を作用させることを特徴とする、一般式（式中Ｒは前記と同じ）で表わされる（−）−（2R^*、3S^*）−２、３−エポ
キシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン
酸エステルの製造法。