JPH04283545A - 新規なシクロプロパン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は例えば抗ウイルス剤、制
癌剤等の医薬として期待される新規シクロプロパン誘導
体合成のための中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】核酸は生物の遺伝情報をつかさどり分化
、増殖と極めて密接な関係にある物質なので、その天然
由来又は非天然の核酸誘導体には生物（ウイルスも含む
）の増殖を制御するものが数多く知られている。実際に
そのいくつかは無秩序な増殖を繰り返す癌やヒト細胞内
でのみ増殖を行ない種々の疾病を引き起こすウイルス感
染症に有効な医薬として臨床に用いられている。また抗
ウイルス剤という立場から見れば、医薬品として核酸誘
導体がほとんどである。例えば抗ウイルス剤としてはビ
ダラビン、アシクロヴィル、アジドチミジン等が知られ
ている。また制癌剤としては５−フルオロウラシル（５
−ＦＵ）、シトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）等が知
られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし上記抗ウイルス
剤はウイルスに対する適応範囲が狭く、また溶解度、経
口吸収性、代謝等の要因により投与法が限られるなどの
難点を有している。さらに骨髄毒性等の副作用により投
与量、投与期間等に制限が生じてしまうものもある。一
方予後の極めて不良な後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）　
、ヒト成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）や伝染性の高い風邪
症候群など有効な医薬、ワクチンのないウイルス性疾患
は数多くある。よって今後新たな抗ウイルス剤の開発が
強く望まれている。また上記制癌剤についてもその効果
、副作用等の面で必ずしも十分でなく、新たな制癌剤の
開設が望まれている。本発明は新規な抗ウイルス剤、制
癌剤又試薬合成のための新規な中間体の開発を目的とす
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）

【
０００５】

【化２】

【０００６】〔式中Ｒは水素原子又はカルバモイル基を
示すし、Ｒ１　及びＲ２　はそれぞれ独立に水酸基の保
護基を示す〕で表される新規シクロプロパン誘導体に関
する。

【０００７】Ｒ１，Ｒ２　における水酸基の保護基とし
ては、例えばベンジル基があげられる。

【０００８】次に一般式（１）で示される化合物の具体
例を示す。 １．２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロピロ
ピルウレイド ２．１−アミノ−２，２−ビス（ベンジルオキシメチル
）シクロプロパン

【０００９】本発明化合物は例えば以下の反応式により
製造することができる。

【００１０】

【化３】

【００１１】即ち、式（２）の１，１−ビス（ベンジル
オキシメチル）エチレンを硫酸銅の存在下ジアゾ酢酸エ
チルと反応させ式（３）の１，１−ビス（ベンジルオキ
シメチル）−２−エトキシカルボニルシクロプロパンを
得、次いで、エステル部分を加水分解後、クルチウス反
応により式（５）のイソシアナートを得る。このイソシ
アナートにアンモニアガスを反応させると式（１−２）
のウレイドが、又、このイソシアナートにアルコールを
作用させてカルバミン酸のエステルとした後、トリフル
オロ酢酸を作用させることにより式（１−１）のアミン
が得られる。

【００１３】

【効果】本発明化合物を出発原料として下記

【００１４
】

【化４】

【００１５】に示す如く、シクロプロパン環を有するピ
リミジンアナログやプリンアナログが得られる。これら
のアナログは抗ウイルス剤や制癌剤又、試薬として期待
される。

【００１６】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明化合物の製造につ
いて具体的に説明する。なおここに示す化合物はセラミ
体である。 実施例１ １−アミノ−２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）シ
クロプロパンの製造

【００１７】（１）１，１−ビス（ベンジルオキシメチ
ル）−２−エトキシカルボニルシクロプロパンの製造触
媒量の硫酸銅を加えた１，１−ビス（ベンジルオキシメ
チル）エチレン（１１．５５ｇ）に、ジアゾ酢酸エチル
／（４５ｍｌ．）を９０℃で攪拌しながら加えた。反応
は殆ど瞬間的に進行する。反応液を室温でしばらく放置
した後、シリカゲルカラムクロマトグラフー（８００ｇ
）で、展開溶媒をヘキサン−酢酸エチル１０／１から同
５／１に徐々に極性を上げて溶出して目的物（６．９１
３ｇ；４５．３％）を無色油状物として得る。 ＩＲ（ＮａＣｌ）　１７２８，１６０５，１５００，１
４５０，１３００，１１８０，１１００，１０２５ｃｍ
−１；１　Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７
．３０，（１０Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．
４３（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），　３
．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ），　３．５７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ），　３．２９（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝９．６７Ｈｚ），　１．２３（５Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）ｐｐｍ

【００１８】（２）２，２−ビス（ベンジ
ルオキシメチル）シクロプロピルカルボン酸の製造 ２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル
カルボン酸エチルエステル（５．４ｇ）のメタノール溶
液（２０ｍｌ）に５規定水酸化カリウム／メタノール溶
液を４当量分加え、室温にて一晩攪拌する。減圧下溶媒
を溜去し、残渣に水（６０ｍｌ）を加え、水溶液を酢酸
エチル（５０ｍｌ×２）で抽出する。水槽を濃塩酸で酸
性にした後酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出する。酢
酸エチル溶液を水、飽和食塩水て洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下溜去する。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン−酢酸エチル
＝１：１）に供し目的物（４ｇ，８０％）を得る。 １　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　，ＴＭＳ
）δ（Ｊ　ｖａｌｕｅ）１．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．
５９，７．８１Ｈｚ）、１．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．
５９，５．８５Ｈｚ）、１．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．
８５，７．８１Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．７
７Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．７７Ｈｚ），３
．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．７６Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ
，ｄ，Ｊ９．７６Ｈｚ）、４．４３（２Ｈ，ｓ），４．
５０（２Ｈ，ｓ）、ａｎｄ　７．２４−７．３６（１０
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。

【００１９】（３）２，２−ビス（ベンジルオキシメチ
ル）シクロプロピルイソシアナートの製造２，２−ビス
（ベンジルオキシメチル）シクロプロピルカルボン酸（
１２８．２ｍｇ）のアセトン溶液（３ｍｌ）に氷冷下ト
リエチルアミン（５４ｍｇ）のアセトン溶液（１ｍｌ）
加え、次いでクロルギ酸エチル（０．４ｍｌ）を滴加し
１時間攪拌する。反応溶液にアジ化ナトリウム（３９ｍ
ｇ）の水溶液（２ｍｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌する
。反応後、氷水（４０ｍｌ）に注ぎ、生成物をエーテル
（５０ｍｌ×２）で抽出する。エーテル溶液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去し、得られた残渣
に無水トルエン（２０ｍｌ）を加え、１時間加熱還流す
る。溶媒を減圧溜去すると目的物（１１１．６ｍｇ、８
８％）を得る。不安定のため精製することなく次の反応
に用いる。 １Ｒ（ｆｉｌｍ）；２２７５ｃｍ　−１　。

【００２０】（４）１−アミノ−２，２−ビス（ベンジ
ルオキシメチル）シクロプロパンの製造（３）で得られ
た２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）シトロプロピ
ルイソシアナート（１２１ｍｇ）に濃塩酸（５ｍｌ）を
加え、２時間加熱還流する。反応液に４０％水酸化ナト
リウム（８ｍｌ）を加えて中和し、クロロホルム（１０
ｍｌ×２）で抽出水洗し、乾燥した後クロロホルムを留
去することにより、目的物（２２．７ｍｇ　　２０％）
を得る。

【００２１】１　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３　，ＴＭＳ）δ（Ｊ　ｖａｌｕｅ）０．４８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ４．４，５．３Ｈｚ）、０．７４（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ５．３，７．０Ｈｚ），ａｎｄ　２．３７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ４．４，７．０Ｈｚ）。 １Ｒ（ｆｉｌｍ）；３４００、１６００、１５００、１
４５０、１０９０、１０７０、７４０、７００ｃｍ　−
１　。

【００２２】実施例２ ２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル
ウレイドの製造 上記実施例１（３）で得られる２，２−ビス（ベンジル
オキシメチル）シクロプロピルイソシアナート（３００
ｍｇ）のエーテル溶液（５ｍｌ）に氷冷下アンモニアガ
スを飽和して１時間放置する。析出する結晶物質を瀘別
し、エーテル（２ｍｌ）で洗浄すると目的物（１８０ｍ
ｇ、５７％）を得る。 ｍｐ；１２６−１２８℃ １Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）；３４４５、３１８０、１６８０、
１６２０、１０９５、８００、７３０、　ａｎｄ　　６
９５ｃｍ　−１　。

【００２３】最終化合物であり、プリンアナログ及びピ
リミジンアナログの製法を以下に示す。

【００２４】参考例１ ９−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−シクロプロ
ピル〕アデニンの製造

【００２５】（１）６〔２，２−ビス（ベンジルオキシ
メチル）−シクロプロピルアミノ〕−４−クロロ−５−
ホルムアミド−ピリミジンの製造 １−アミノ−２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）シ
クロプロパン（１５０ｍｇ）のジオキサン（６ｍｌ）と
トリエチレンアミノ（１．４ｍｌ）の溶液４，６−ジク
ロロ−５−ホルムアミドピリミジン（１３３ｍｇ）を加
え、一晩加熱還流する。反応後減圧下濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム−エタノール＝５０：１）に供し目的物（２４９
ｍｇ，９０％）を得る。 １　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　，ＴＭＳ
），δ（Ｊ　ｖａｌｕｅ）７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．
３Ｈｚ），ａｎｄ　８．２９（１Ｈ，ｓ）。 １Ｒ（ｆｉｌｍ）；３２５０、１６９０、１５７０、１
５００、１１００、１０３０、ａｎｄ　７４０ｃｍ　−
１　。

【００２６】（２）９−〔２，２−ビス（ベンジルオキ
シメチル）−シクロプロピル〕−６−クロロプリンの製
造。 ６−〔２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）−シクロ
プロピルアミノ〕−４−クロロ−５−ホルムアミド−ピ
リミジン（１４７ｍｇ）をオルトギ酸エチル（７ｍｌ）
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）、１２規定
塩酸（０．２ｍｌ）に溶解し反応液を室温で３日間攪拌
する。反応後、水（１０ｍｌ）に注ぎクロロホルム（１
０ｍｌ×２）で抽出する。クロロホルム溶液を水、飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧溜去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液；クロロホルム−メタノール＝３０：１）に供し目
的物（８２ｍｇ，５８％）を得る。 １　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　，ＴＭＳ
）、δ（Ｊ　ｖａｌｕｅ）８．２５（１Ｈ，ｓ）、ａｎ
ｄ　８．７２（１Ｈ，ｓ）。 １Ｒ（ｆｉｌｍ）；１５９０、１５６０、１５００、１
０９０　ａｎｄ　　７４０ｃｍ−１　。

【００２７】（３）９−〔２，２−ビス（ベンジルオキ
シメチル）−シクロプロピル〕アデニン製造９−〔２，
２−ビス（ベンジルオキシメチル）−シクロプロピル〕
−６−クロロプリン（２９ｍｇ）、液化アンモニア（１
．５ｍｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）を封管中１００
℃で８時間加熱する。減圧下溶媒を溜去すると目的物（
２２ｍｇ、８１％）を得る。 １Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）；３３００、３１２０、１６６５、
１５９０、ａｎｄ　１５６０ｃｍ　−１　。

【００２８】（４）９−〔２，２−ビス（ヒドロキシメ
チル）−シクロプロピル〕アデニンの製造９−〔２，２
−ビス（ベンジルオキシメチル）−シクロプロピルアデ
ニン（１０ｍｇ）の８０％ギ酸（０．５ｍｌ）とメタノ
ール（０．５ｍｌ）の溶液にＰｄ−ブラック（４ｍｇ）
を加え水素雰囲気下室温にて８時間反応させる。触媒を
濾別後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取用シ
リカゲルプレート（０．５ｍｍ、展開溶媒；クロロホル
ム−メタノール＝４：１）で精製すると目的物（４ｍｇ
、７５％）を得る。 ｍｐ２２８−２３１℃ １　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，），
δ（Ｊ　ｖａｌｕｅ）１．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．７
４，７．７Ｈｚ），１．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５１
，５．７４Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．１８
Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．１８Ｈｚ）、３
．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．２３Ｈｚ）、３．７３（１
Ｈ，ｄ，１１．２３Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｂｒ．）
、４．７７（１Ｈ，ｂｒ．）、７．２４（２Ｈ，ｓ）、
８．０８（１Ｈ，ｓ）ａｎｄ　８．１３（１Ｈ，ｓ）。 １Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）；３３９０、３２００、１６７０、
１６１０、１５８０ａｎｄ　１０２０ｃｍ　−１　。

【００２９】参考例２ １−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−シクロロプ
ロピル〕ウラシルの製造

【００３０】（１）１−〔Ｎ′−（３−エトキシアクリ
ロイル）−ウレイド〕２，２−ビス（ベンジルオキシメ
チル）シクロプロパンの製造 ２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル
ウレイド（１０７ｍｇ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）、
ピリジン（１ｍｌ）、β−エトキシアクリロイルクロリ
ド（１７８ｍｇ）の反応混合物を室温で一晩攪拌反応さ
せる。反応液を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム
（１０ｍｌ×３）で抽出する。クロロホルム溶液を水、
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧溜去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液；ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）に供し目的
物（７１ｍｇ，５１％）を得る。 １Ｒ（ｆｉｌｍ）；３２５０、１７１０、１６８０、１
６２０　ａｎｄ　　１５４０ｃｍ−１　。

【００３１】（２）１−〔２，２−ビス（ベンジルオキ
シメチル）−シクロプロピル〕ウラシルの製造１−〔Ｈ
′−（３−エトキシアクリロイル）−ウレイド〕−２，
２−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロパン（１
００ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）と４％アンモニア水
（２ｍｌ）に溶解し、８０℃で５時間反応させる。反応
後減圧下濃縮し、得られた残渣を分取用シリカゲルプレ
ート（０．５ｍｍ、展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝
１：１）で精製すると目的物（３２ｍｇ、３５％）を得
る。 １　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　，ＴＭＳ
）、δ（Ｊ　ｖａｌｕｅ）１．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４
．８，６．７Ｈｚ）、１．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．７
，７．８Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．８，７
．８Ｈｚ），ａｎｄ　５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈ
ｚ）。 １Ｒ（ｆｉｌｍ）；３１９０、１７１０、１６９０、１
３８０、１２９０、ａｎｄ　１０９０ｃｍ−１　　。

【００３２】（３）１−〔２，２−ビス（ヒドロキシメ
チル）−シクロプロピル〕ウラシルの製造１−〔２，２
−ビス（ベンジルオキシメチル）−シクロプロピル〕ウ
ラシル（１０ｍｇ）の８０％ギ酸（０．５ｍｌ）とメタ
ノール（０．５ｍｌ）の溶液にＰｄ−ブラック（４ｍｇ
）を加え水素雰囲気下室温にて４時間反応させる。触媒
を濾別後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取用
シリカゲルプレート（０．５ｍｍ、展開溶媒；クロロホ
ルム−メタノール＝４：１）で精製すると目的物（５ｍ
ｇ、９３％）を得る。 ｍｐ１６５−１６７℃ １　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３　ＯＤ）、δ（
Ｊｖａｌｕｅ）１．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６，６．
６Ｈｚ）、１．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．６，７．６Ｈ
ｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６，７．６Ｈｚ）
、３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０
．５Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．５Ｈｚ）、
５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ）、ａｎｄ　７．５
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ）。 １Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）；３４００、１７０５、１６７０、
ａｎｄ　１６２０ｃｍ　−１　。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（１） 【化１】 〔式中Ｒは水素原子又はカルバモイル基を示し、Ｒ１　
   及びＲ２　はそれぞれ独立に水酸基の保護基を示す〕で
   表される新規シクロプロパン誘導体。