JPH04290884A - α−オキソアセトアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬学的に活性な新規ａ
−オキソアセトアミド類に関するものである。詳細には
、この新規化合物はセロトニン作動性レセプター活性を
有する。さらに本発明は、係る化合物を含有する医薬組
成物並びにこれらの使用方法及び製造方法に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】様々な且つ複雑な薬理特性を持つ神経伝
達物質であるセロトニンは、１９４８年に初めて発見さ
れ、その後膨大な研究の対象となってきた。５−ヒドロ
キシトリプタミン（５−ＨＴ）とも呼ばれるセロトニン
は、中枢及び末梢の両方で、別個の５−ＨＴレセプター
に作用する。現在の定説では、５−ＨＴレセプターを、
その各々がヘテロジニアスでもあり得る５−ＨＴ１、５
−ＨＴ２、５−ＨＴ３及び５−ＨＴ４という主たる下位
分類に分けて表わしている。セロトニン作動性レセプタ
ーのサブタイプと選択的に相互作用する分子は、種々の
治療学的適用ができる一群の薬物を表わす。例えば、５
−ＨＴ１レセプター作動物質は、臨床上、不安、高血圧
及び偏頭痛が適応となる。選択的５−ＨＴ２レセプター
拮抗薬は、不安緩解薬、抗うつ薬、抗高血圧薬および食
欲刺激薬として市販されている［５−ＨＴ：ジ・イニグ
マ・バリエーションズ、Ｊ．Ｒ．フォザード　　１９８
７；トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシ
ズ（Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．）第
８巻５０１頁参照）。５−ＨＴ３レセプター拮抗薬は、
その強い制吐特性、とりわけ癌の化学療法及び放射線療
法により誘発される嘔吐に対する制吐特性、並びに胃運
動活性が知られている［それぞれ、ドラッグズ・アクテ
ィング・オン・５−ヒドロキシトリプタミン・レセプタ
ーズ：ザ・ランセット（Ｔｈｅ　　Ｌａｎｃｅｔ）１９
８９年９月２３日、及びその引用文献、並びに、レイノ
ルズ・Ｒ．Ｃ．、プロカイネティック・エイジェンツ：
ア・キ−・イン・ザ・フューチャー・オブ・ガストロエ
ンテロロジー（ガストロエンテロロジー・クリニクス・
オブ・ノース・アメリカ（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
ｏｇｙ　　Ｃｌｉｎｉｃｓ　　ｏｆ　　Ｎｏｒｔｈ　　
Ａｍｅｒｉｃａ）１９８９；第１８巻４３７−４５７頁
）参照］。さらに、５−ＨＴ３レセプター拮抗薬は、認
識機能障害、不安、依存症および精神分裂病を含むＣＮ
Ｓ疾患の処置に対する研究がなされており［上記引用の
ザ・ランセット（Ｔｈｅ　　Ｌａｎｃｅｔ）からの論文
を参照されたい］、さらに、痛み、特に偏頭痛の制御に
おける価値を有することもあり得る［ピートフィールド
・Ｒ．、１９８８；ドラッグズ・アンド・ザ・トリート
メント・オブ・マイグレイン（トレンズ・イン・ファー
マコロジカル・サイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．）第９巻１４１頁）参照］。５−
ＨＴ４レセプターの概念は非常に新しい。一つの５−Ｈ
Ｔ４レセプター作動薬は５−メトキシトリプトファンで
あり、５−ＨＴ４レセプター拮抗薬の一例がレンザプリ
ドである。５−ＨＴ４レセプターはアデニルシクラーゼ
を刺激する［ルイス・Ｄ．バン・ドゥ・カー、アニュア
ル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキ
シコロジー（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｔｏｘｉｃｏｌ．）１９９１；第３１巻２８９−３２０
頁参照］。 本明細書全般に、例えば「発明の詳細な説明」中、薬理
の部分に引用されたこれらの及び他の文献の記載は、引
用してこれを本明細書の一部としてある。

【０００３】発明の要約 本発明の第一の側面は、式Ｉ：

【化２０】 ［式中、Ｒ１は、

【化２１】 ［式中、破線は所望による結合を示し；Ｘ及びＹは独立
して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ
、ベンジルオキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、ア
ミノカルボニル、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級ア
ルキル）アミノ、及び（低級アルカノイル）アミノより
選ばれ；Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−であ
り；そして、Ｒ４及びＲ５は独立して水素または低級ア
ルキルもしくは（低級シクロアルキル）低級アルキルで
あるか、または合して−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは３
ないし５の整数である］である］より選ばれ、Ｒ２は、

【化２２】 ［式中、ｐは０または１であり；ｑは１、２または３で
あり；そして、Ｒ６はＣ１−７アルキルである］より選
ばれ、そして、Ｒ３は水素または低級アルキルより選ば
れる］で示される化合物またはこれらの薬学上許容し得
る塩、個々の異性体および異性体の混合物である。本発
明の第二の側面は、式Ｉの化合物を好ましくは１または
それ以上の適当な賦形剤と混合して含有する薬用組成物
である。本発明の第三の側面は、式Ｉの化合物の治療的
有効量を、これを必要とする対象に投与することによる
、嘔吐、胃腸障害、ＣＮＳ障害、心血管障害または痛み
を処置する方法である。本発明の第四の側面は、式Ｉの
化合物を製造する方法であり、「発明の詳細な説明」に
開示されている。

【０００４】発明の詳細な説明

【定義】別途記載の無い限り、本明細書及び請求項で使
用される以下の用語は下記の意義を有する：「活性成分
（有効成分）」は、上記に定義される薬学上有効な量の
式Ｉの化合物を意味する。「アルキル」は、１ないし指
定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化
水素基を意味する。例えばＣ１−７アルキルは、少なく
とも１であり且つ７より多くない炭素原子を有するアル
キル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘプチル等である。 「動物」は、ヒト、ヒト以外の哺乳類（例えば犬、猫、
兎、牛、馬、羊、山羊、豚、及び鹿）及び鳥などの非哺
乳類を包含する。「カルボキシ」はカルボキシ基−ＣＯ
ＯＨを意味する。「細胞毒性物質」は、シスプラチン（
シス−ジアミンジクロロ白金）のような白金抗癌薬、及
び、シクロホスファミド（サイトキシン）、ビンクリス
チン（リューロクリスチン）、プロカルバジン（Ｎ−（
１−メチルエチル）−４−［（２−メチルヒドラジノ）
メチル］ベンズアミド）、メソトレキサート、フルオロ
ウラシル、塩酸メクロロエタミン（２−クロロ−Ｎ−（
２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミン　　ヒド
ロクロリド）、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダ
クチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄ）、シタラビン
、カルムスチン、ダカルバジンのような非白金抗癌薬、
並びにジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（
Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　　Ｏｎ
ｃｏｌｏｇｙ）１９８９；７（８）：１１４３の１１４
３頁に列記されているその他の物質を包含する。

【０００５】「疾患」は、詳細には、動物またはその一
部の任意の不健康な状態を包含し、その動物に施された
医学的または獣医学的治療によって起こり得、またはこ
れに付随するもの、即ち係る治療の「副作用」であり得
る。したがって本明細書における「疾患」は、催吐性副
作用を有する物質による治療に起因する嘔吐、とりわけ
細胞毒性物質を用いた化学療法及び放射線療法のごとき
癌の治療に起因する嘔吐を包含する。本出願の目的のた
めの「嘔吐」は、通常の辞書的定義より広い意味を持ち
、嘔吐のみならず悪心及び空嘔をも包含する。「エステ
ル化されたカルボキシ」は、Ｒが上記定義によるアルキ
ルであるエステル基−ＣＯＯＲを意味する。「ハロゲン
」は、弗素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ま
しいハロゲンは塩素及び弗素である。「脱離基」は、合
成有機化学において慣例的にこれに付随する意味、即ち
アルキル化条件の下で置換可能な原子または原子団とい
う意味を有し、ハロゲン、メシルオキシ、ベンゼンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トシルオキシ
等のようなアルカン−またはアレンスルホニルオキシを
包含する。「低級アルキル」は、１ないし６個の炭素原
子を有するアルキル、即ちＣ１−６アルキルを意味する
。「低級シクロアルキル」は、３ないし７個の炭素原子
を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル等を意味
する。「低級アルコキシ」、「（低級アルキル）アミノ
」、「ジ（低級アルキル）アミノ」、「（低級アルカノ
イル）アミノ」、及び類似の語は、その、または各々の
アルキルまたはアルカノイル基が１ないし６個の炭素原
子を含んでいる、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルカノイルアミノ等を意味する。「所望
による」または「所望により」は、続いて記載される事
象または状況が起こってもよいし起こらなくともよいこ
とを意味し、この記載は、その事象または状況が起こる
例と起こらない例とを包含することを意味する。例えば
、「所望による結合」とは、その結合が存在してもしな
くてもよく、この記載が単結合及び二重結合の両者を包
含することを意味する。

【０００６】「薬学上許容し得る」は、一般に安全且つ
非毒性の薬用組成物の製造に有用であることを意味し、
獣医学的用途及び人間の薬学的用途に対し許容し得るこ
とを包含する。「薬学上許容し得る塩」は、所望の薬理
活性を有し、生物学的に、または他の面でも有害でない
塩を意味する。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸などのような無機酸により形成される酸
付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプ
タン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−
（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２
，−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホ
ン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロオク
タ−２−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボ
ン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３
−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェ
ニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、
ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシ
ナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など
のような有機酸により形成される酸付加塩を包含する。 さらに、存在するヒドロキシ置換基が無機または有機塩
基と塩を形成することのできる、薬学上許容し得る塩が
作られ得る。許容し得る無機塩基は、水酸化ナトリウム
、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウ
ム及び水酸化カルシウムを包含する。許容し得る有機塩
基は、ジエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチル
グルカミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン
等を包含する。

【０００７】式Ｉの化合物の製造のための中間体が塩の
形で使用される場合、式Ｉの最終産物が、遊離形または
薬学上許容し得る塩の形で治療に使用される限り、製造
の利便性のために用いられるこうした塩は薬学上許容し
得るものである必要はない、ということは容易に理解で
きる。「薬学上有効な量」とは、疾患を処置するために
動物に投与される時、その疾患の処置（上記定義の通り
）を実現するに十分である量を意味する。「処置」とは
、動物における疾患の任意の処置を意味し、（１）その
疾患に罹患し易くなってはいるが、まだその疾患の症状
を経験してまたは呈していない動物において、その疾患
への罹患を防止し、（２）その疾患を阻害、即ちその進
行を阻止し、または、（３）その疾患を軽減、即ちその
疾患を緩解せしめる、ことを包含する。同一の分子式を
有するが、性質または原子の結合順序または空間的な原
子の配置において異なる化合物を、「異性体」と称する
。性質または原子の結合順序において異なる異性体を「
構造異性体」と称する。空間的な原子の配置においての
み異なる異性体を「立体異性体」と称する。互いに鏡像
でない立体異性体を「ジアステレオマー」、鏡像である
立体異性体を「エナンチオマー」または時には「光学異
性体」と称する。その鏡像上に重ね合わせ得る立体異性
体を「アキラルな」、重ね合わせ得ないものを「キラル
な」と称する。４個の異なる基に結合している炭素原子
を「キラル中心」またはその代わりに「不斉炭素」と称
する。

【０００８】化合物がキラル中心を有する時、反対のキ
ラリティーを持つ一対のエナンチオマーが存在し得る。 エナンチオマーはそのキラル中心の絶対配置によって性
格付けられ、カーン及びプレロッグのＲ−及びＳ−配列
規約により（即ち（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体として）
、または、その分子が偏光面を回転し、右旋性または左
旋性と表わされる方式により（即ち、それぞれ（＋）−
及び（−）−異性体）、表現することができる。化合物
は個々のエナンチオマーとして、またはその混合物とし
て存在し得る。同じ比率のエナンチオマーを含む混合物
は「ラセミ混合物」または「ラセミ化合物」と呼ばれ、
その（ＲＳ）−または（±）−混合物と表わされる。別
途記載のない限り、本明細書及び請求項における個々の
化合物の描写または命名は、個々のエナンチオマー及び
その混合物、ラセミ化合物またはそれ以外の両者を包含
することを意図している。立体化学命名法の規約、立体
化学の決定方法及び立体異性体の分離方法は、当分野で
良く知られている［「アドバンスト・オーガニック・ケ
ミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　　ＯｒｇａｎｉｃＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）」第３版、マーチ、ジェリー、ジョン
・ウィレー・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９８５
の第４章の論考を参照されたい］。式Ｉの或る化合物は
立体異性体として存在し得る。例えば、本明細書に記載
のＲ２置換基は、α−オキソアセトアミドの窒素に結合
している環上炭素にキラル中心を提示し得る。さらに、
式Ｉの化合物は、例えばＲ２置換基が１−アザビシクロ
［３．３．１］ノナ−４−イルである時、エンド形また
はエキソ形として存在し得る。式Ｉの化合物がキラル中
心を提示する時、一対のエナンチオマーが存在する。式
Ｉの化合物がキラル中心を提示し、エンドまたはエキソ
形で存在できる時、４個の別々の立体異性体、即ちエン
ドまたはエキソ形における一対のエナンチオマーが考え
られる。本出願における式Ｉまたは副次式（ｆ）、（ｇ
）及び（ｈ）に言及する時、不斉炭素及びアミド窒素の
間の共有結合を示す直線は、ＲもしくはＳ配置、または
そのラセミまたはその他の混合物のいずれかを表わすこ
とが理解されるべきである。本出願の目的のため、或る
化合物に名前または式によって言及し、エンドまたはエ
キソが指定されていない時、これは両方の形をさしてい
ると理解されるべきである。

【０００９】本出願に記載される或るＲ２置換基は特に
重要であり、故に特に定義する。これら特に興味あるＲ
２置換基は以下の通りである： （１）固有の式：

【化２３】 を有する副次式（ｆ）［式中、ｑは２であり、ｐは０で
ある］は、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３
−イルと称する； （２）固有の式：

【化２４】 を有する副次式（ｆ）［式中、ｑは２であり、ｐは０で
ある］は、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４
−イルと称する； （３）固有の式：

【化２５】 を有する副次式（ｅ）［式中、ｑは３であり、ｐは０で
あり、Ｒ６はメチルである］は、エンド−９−メチル−
９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルと称す
る； （４）固有の式：

【化２６】 を有する副次式（ｅ）［式中、ｑは３であり、ｐは０で
あり、Ｒ６はメチルである］は、エキソ−９−メチル−
９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルと称す
る；

【００１０】（５）固有の式：

【化２７】 を有する副次式（ｅ）［式中、ｑは２であり、ｐは０で
あり、Ｒ６はメチルである］は、エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルと称
する； （６）固有の式：

【化２８】 を有する副次式（ｅ）［式中、ｑは２であり、ｐは０で
あり、Ｒ６はメチルである］は、エキソ−８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルと称
する； （７）固有の式：

【化２９】 を有する副次式（ｇ）［式中、ｑは２であり、ｐは０で
ある］は、エンド−１−アザビシクロ［３．３．１］ノ
ナ−４−イルと称する； （８）固有の式：

【化３０】 を有する副次式（ｇ）［式中、ｑは２であり、ｐは０で
ある］は、エキソ−１−アザビシクロ［３．３．１］ノ
ナ−４−イルと称する。

【００１１】式Ｉの化合物は、「ケミカル・アブストラ
クツ（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ）」により
確立されている、一般に認められた命名法に従って命名
される。例えば、式Ｉ：

【化３１】 ［式中、Ｒ２は１−アザビシクロ［２．２．２．］オク
タ−３−イルであり、Ｒ３は水素である］で示される化
合物は、Ｒ１が式（ａ）であり、Ｘ及びＹが各々水素で
ある時、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
−３−イル）−α−オキソ−ベンゼンアセトアミドと命
名され；Ｒ１が式（ｂ）であり、二重結合が存在し、Ｘ
及びＹが各々水素である時、Ｎ−（１−アザビシクロ［
２．２．２］オクタ−３−イル）−α−オキソ−１−イ
ンドールアセトアミドと命名され；Ｒ１が式（ｃ）であ
り、Ｘ、Ｙ及びＲ４が各々水素である時、Ｎ−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−α−オ
キソ−１−ベンズイミダゾリジノンアセトアミドと命名
され；Ｒ１が式（ｄ）であり、Ｚが−Ｓ−であり、Ｘ、
Ｙ及びＲ５が各々水素である時、Ｎ−（１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−α−オキソ−３
−ベンゾチオフェンアセトアミドと命名され；Ｒ１が式
（ｄ）であり、Ｚが−Ｏ−であり、Ｘ、Ｙ及びＲ５が各
々水素である時、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２
］オクタ−３−イル）−α−オキソ−３−ベンゾフラン
アセトアミドと命名され；Ｒ１が式（ｄ）であり、Ｚが
−ＮＨ−であり、Ｘ、Ｙ及びＲ５が各々水素である時、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イ
ル）−α−オキソ−３−インドールアセトアミドと命名
され；そして、Ｒ１が式（ｄ）であり、Ｚが−Ｎ（Ｒ４
）−であり、Ｒ４及びＲ５が合して−（ＣＨ２）４−で
あり、Ｘ及びＹが各々水素である時、Ｎ−（１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−α−オキソ−１０−ピリド［１，
２−ａ］インドールアセトアミドと命名される。

【００１２】用途 式Ｉの化合物は、動物、とりわけ人間における広範囲の
疾患の処置に有用性を示す。式Ｉの化合物を用いて処置
され得る疾患の例は、嘔吐、胃腸障害、心血管障害、痛
み及び中枢神経系（ＣＮＳ）障害、特に不安を包含する
。式Ｉの化合物は嘔吐の予防及び処置に有用であり得る
。このような嘔吐の原因は、手術時の麻酔、乗り物酔い
（例えば航空機、自動車または船による移動）、心理学
的ストレス、妊娠、ある種の病態、化学療法、放射線療
法、放射線による中毒及び毒物を包含する。嘔吐を誘発
するとして知られる病態は、消化管の閉塞、頭蓋内圧亢
進、急性心筋梗塞、偏頭痛及び副腎クリーゼを包含する
。嘔吐を誘発する毒物は、肝性昏睡、腎不全、糖尿病性
ケトアシドーシス、甲状腺機能亢進性クリーゼ、副甲状
腺機能低下症及び同亢進症、並びにアジソン病のような
状態に伴う天然に存在する物質の異常代謝産物または異
常蓄積の形をとる毒素を包含する。嘔吐は、摂取された
毒素、例えばブドウ球菌に汚染された食物中のエンテロ
トキシン、または治療目的で投与された薬物、例えばジ
ギタリス、エメチン、ヒスタミン及び化学療法剤によっ
ても起こり得る。式Ｉの化合物は、放射線による中毒、
放射線療法もしくは細胞毒性物質を用いた化学療法によ
る癌の処置、または処置を限定する副作用が嘔吐である
一般的な薬物療法（例えば、免疫抑制された患者の処置
におけるアムホテリシンＢ、ＡＩＤＳの処置におけるジ
ドブジン（ＡＺＴ）、及び癌の処置におけるインターロ
イキン）によって誘発される嘔吐の処置（特に予防）に
おいて特に価値があり得る。

【００１３】式Ｉの化合物は向運動（ｐｒｏｋｉｎｅｔ
ｉｃ）活性を有し、胃腸疾患、即ち胃、食道並びに大腸
及び小腸の疾患の処置に有用であり得る。個々の疾患の
例は、消化不良（例えば非潰瘍性消化不良）、胃内滞留
、消化性潰瘍、逆流性食道炎、鼓脹、胆汁逆流性胃炎、
偽閉塞症候群、過敏性大腸症候群（これは慢性の便秘及
び下痢をもたらし得る）、憩室性疾患、胆嚢運動不全（
これはオッディの括約筋の機能不全及び胆嚢内の「泥状
物」または顕微鏡的結晶をもたらし得る）、胃麻痺（例
えば糖尿病性、手術後の、または本態性）、過敏性腸症
候群及び胃空虚化遅延を包含する。式Ｉの化合物は、診
断的放射線学及び腸挿管を容易にするための短時間の向
運動薬としても有用である。さらに、この化合物は、下
痢、とりわけコレラ及びカルチノイド症候群により誘発
される下痢の処置に有用である。式Ｉの化合物は、不安
、認識不全及び薬物の使用中止モデルにおいて活性であ
り、恐らくは中枢神経系の疾患の処置において有用であ
る。このような疾患の範疇には、認識障害、精神病、偏
執／強迫及び不安／抑欝行動が含まれる。認識障害は、
注意及び記憶の障害、痴呆状態（アルツハイマー型及び
加齢による老年痴呆を含む）、脳血管不全及びパーキン
ソン病を包含する。本発明化合物を用いて処置すること
のできる精神病には、偏執狂、精神分裂病および自閉症
が含まれる。処置可能な代表的不安／抑欝状態には、予
期に基づく不安（例えば、手術、歯科治療などの前の）
、欝、そう、アヘン剤、ベンゾジアゼピン類、ニコチン
、アルコール、コカイン及びその他の乱用薬品のような
習慣性物質の使用中止に起因する痙攣及び不安、並びに
臨場恐怖症のような恐怖症が含まれる。式Ｉの化合物は
、心血管疾患の処置に有用である。このような疾患には
、不整脈及び高血圧が含まれる。５−ＨＴ３拮抗物質は
、或る種の有害な神経伝達を防ぎ、そして／または血管
拡張を防ぎ、故に痛みの知覚レベルの低下にとって価値
がある。 したがって式Ｉの化合物は、例えば群発頭痛、偏頭痛、
三叉神経痛及び内臓痛（例えば管腔臓器の異常拡張によ
る内臓痛）に伴う痛みの処置に有用である。本発明のも
う一つの側面は、嘔吐、胃腸障害、心血管障害、痛みま
たはＣＮＳ障害、とりわけ不安、を含む疾患を表わす動
物、特に人間を処置する方法であって、式Ｉの化合物の
治療学的有効量を、係る動物に投与することからなる方
法である。

【００１４】薬理 ５−ＨＴ３レセプター結合親和性は、５−ＨＴ３レセプ
ターに対する化合物の結合親和性を評価する予測的イン
ビトロ検定であるラット大脳皮質結合検定によって測定
できる。キルパトリック・Ｇ．Ｊ．、ジョーンズ・Ｂ．
Ｊ．及びティアズ・Ｍ．Ｂ．、ネイチャー（Ｎａｔｕｒ
ｅ）１９８７；第３３０巻２４−３１頁を参照されたい
。式Ｉの化合物の試験に採用されたこの検定は、本出願
の実施例６に開示されている。式Ｉの化合物は、この検
定において５−ＨＴ３レセプターに対する親和性を示す
。５−ＨＴ３レセプター拮抗活性は、５−ＨＴ３レセプ
ター拮抗活性のインビボ検定として認められている、麻
酔したラットにおけるフォン・ベツォールド−ヤーリッ
シュ反射の阻害を測定することにより決定できる。バト
ラー・Ａ．、ヒル・Ｊ．Ｍ．、アイアランド・Ｓ．Ｊ．
、ジョーダン・Ｃ．Ｃ．、ティラーズ・Ｍ．Ｂ．、ブリ
ティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂ
ｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）１９８８；第９４
巻３９７−４１２頁；コーエン・Ｍ．Ｌ．、ブルームキ
スト・Ｗ．、ギッダ・Ｊ．Ｓ．、レイスフィールド・Ｗ
．、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エ
クスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）１９８９；第２４８
巻１９７−２０１頁；及びフォザード・Ｊ．Ｒ．、ＭＤ
Ｌ７２２２２、アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー
（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）１９８４；第３２
６巻３６−４４頁の方法を参照されたい。式Ｉの化合物
の試験用に修飾を施したこの方法の詳細は、本出願の実
施例７に開示されている。式Ｉの化合物は、フォン・ベ
ツォールド−ヤーリッシュ反射を阻害する。制吐活性は
、制吐活性を測定するインビボ試験として認められてい
る、ケナガイタチにおけるシスプラチン誘発嘔吐の減少
を測定することによって決定できる。コスタール・Ｂ．
、ドミニー・Ａ．Ｍ．、ネイラー・Ｒ．Ｊ．、及びタタ
ーサール・Ｆ．Ｄ．、ニューロファーマコロジー（Ｎｅ
ｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１９８６；第２５（
８）巻９５９−９６１頁；並びにマイナー・Ｗ．Ｄ．及
びサンガー・Ｇ．Ｊ．、ブリティッシュ・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．）１９８６；第８８巻４９７−４９９頁による
方法を参照されたい。一般的記載は本出願の実施例８に
開示されている。式Ｉの化合物は、この検定において制
吐活性を表わす。制吐活性は、犬におけるシスプラチン
誘発嘔吐の減少を測定することによっても決定できる。 スミス・Ｗ．Ｌ．、アルフィン・Ｒ．Ｓ．、ジャクソン
・Ｃ．Ｂ．、及びサンシリオ・Ｌ．Ｆ．、ジャーナル・
オブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジー（Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）１９８９；第４１
巻１０１−１０５頁；並びにギリス・Ｊ．Ａ．、リサー
チ・コミュニケーションズ・イン・ケミカル・パソロジ
ー・アンド・ファーマコロジー（Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ
．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）１
９７９；第２３（１）巻６１−６８頁に記載される方法
を参照されたい。式Ｉの化合物の試験用に修飾された、
より詳細な記載が、本出願の実施例９に開示されている
。式Ｉの化合物は、この検定において制吐活性を表わす
。

【００１５】向運動活性は、ラットに試験食を経口投与
した後の胃内空虚化速度を測定することによって決定で
きる。ドロップルマン・Ｄ．、グレゴリー・Ｒ．、及び
アルフィン・Ｒ．Ｓ．、ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジカル・メソッズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ）１９８０；第４（３）巻２２７−３０頁によ
り開発された方法を参照されたい。ドロップルマン等の
方法は、インビボの向運動活性を測定する方法として認
められている。この向運動検定は本出願の実施例１０に
詳説されている。式Ｉの化合物はこの検定において向運
動活性を示す。不安緩解活性は、キルフォイル・Ｔ．、
マイケル・Ａ．、モントゴメリー・Ｄ．及びフィッティ
ング・Ｒ．Ｌ．、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１９８９；第２８（９）
巻９０１−９０５頁に記載される、当分野で認められた
クローリー及びグッドウィンの二室探索モデルによって
測定される。簡単に述べると、この方法は、或る化合物
が、新規な明るく照明した領域におけるマウスの自然な
不安を減少させるか否かを測定することを含んでいる。 式Ｉの化合物はこの検定で不安緩解活性を示す。乱用薬
物の使用中止の間の不安緩解活性は、マウスの明／暗使
用中止不安試験によって測定できる。カルボニ・Ｅ．、
アクアス・Ｅ．、レオン・Ｐ．、ペレッツァーニ・Ｌ．
及びジ・チアーラ・Ｇ．、ヨーロピアン・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．）１９８８；第１５１巻１５９−１６０頁に記載
の方法を参照されたい。この方法は、上記の探索モデル
を利用して、アルコール、コカインまたはニコチンの長
期投与及びこれに続く突然の中止の処理の後の不安緩解
活性を試験するものである。詳細な説明は、本出願の実
施例１２に開示されている。式Ｉの化合物は、この検定
において、薬物の使用中止により誘発される不安を逆転
させる活性を示す。認識向上活性は、マウスの順応／認
識向上試験によって測定できる。バーネス・Ｊ．Ｍ．、
コスタール・Ｂ．、ケリー・Ｍ．Ｅ．、ネイラー・Ｆ．
Ｊ．、オナイビ・Ｅ．Ｓ．、トムキンズ・Ｄ．Ｍ．及び
ティアーズ・Ｍ．Ｂ．、ブリティッシュ・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．）１９８９；第９８巻６９３Ｐ頁に記載の方法を参
照されたい。この方法は、上記の探索モデルを利用して
、老齢マウスの認識障害行動の改善を試験するものであ
る。詳細な記載は本出願の実施例１３に開示されている
。式Ｉの化合物はこの検定において認識向上活性を示す
。

【００１６】投与及び薬用組成物 一般に式Ｉの化合物は、当分野において通常の且つ認め
られ得る任意の方法によって、単独または式Ｉの他の化
合物もしくは他の治療的物質と組み合わせて、治療的有
効量が投与される。治療的有効量は、疾患の重篤度、対
象の年齢及び相対的健康、使用化合物の強度並びにその
他の因子により大きく変わり得る。式Ｉの化合物の治療
的有効量は、一日に体重１Ｋｇ当りおよそ１．０ナノグ
ラム（ｎｇ／Ｋｇ）ないし１日に１．０ｍｇ／Ｋｇ体重
の範囲とすることができる。好ましくは、その量は、お
よそ１０ｎｇ／Ｋｇ／日ないし０．１ｍｇ／Ｋｇ／日で
ある。したがって７０Ｋｇの人間に対する治療的有効量
は７０ｎｇ／日ないし７０ｍｇ／日、好ましくは７００
ｎｇ／日ないし７．０ｍｇ／日の範囲となり得る。この
ような疾患を処置する当業者は、過度の実験をせずとも
、個人的知識及び本出願の内容を頼りに、与えられた疾
患に対する式Ｉの化合物の治療的有効量を確定すること
ができるであろう。一般に、式Ｉの化合物は、薬用組成
物として、経口的に、全身的に（例えば経皮的に、経鼻
的に、または座剤により）、または非経口的に（例えば
筋肉内、静脈内、または皮内）投与される。組成物は、
錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、持続放出製剤
、溶液、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、または
他の任意の適当な組成物の形をとることができ、一般に
少なくとも一つの薬学上許容し得る賦形剤と組み合わせ
た活性成分からなる。許容し得る賦形剤は、非毒性であ
り、投与を助け、且つ活性成分の治療的利点に不都合な
影響を及ぼさない。係る賦形剤は、当業者にとって一般
に入手可能な任意の固体、液体、半固体、または、エア
ロゾル組成物の場合は気体賦形剤であってよい。固体の
薬用賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース
、乳糖、シュクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、
チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール
、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳などを包含する。液体
及び半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、
プロピレングリコール、及び石油、動物性油、植物性油
または合成原料の油を包含する種々の油（例えば落花生
油、大豆油、鉱油、胡麻油など）から選択することがで
きる。好ましい液体担体、とりわけ注射用溶液に好まし
い液体担体は、水、食塩水、水性デキストロース及びグ
リコール類を包含する。

【００１７】活性成分をエアロゾルの形に分散させるた
めに、圧縮気体を使用することができる。この目的に適
する不活性気体は、窒素、二酸化炭素、亜酸化窒素など
である。その他の適当な薬用担体及びその製剤は、Ａ．
Ｒ．アルフォンソ、１９８５、レミントンズ・ファーマ
シューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ）第１７版、イーストン、マック・パブリッシング
・カンパニー出版、に記載されている。組成物中の式Ｉ
の化合物の量は、製剤の型、単位用量の大きさ、賦形剤
の種類、及び薬学の当業者に知られるその他の因子によ
って大きく変わり得る。一般に、最終的組成物は、約０
．０００００１％ｗないし約１０．０％ｗの活性成分を
、含み、残りは賦形剤であろう。好ましくは、活性成分
の濃度は約０．００００１％ｗないし約１．０％ｗであ
って、残りは適当な賦形剤であろう。好ましくは、該薬
用組成物は、継続的処置のための単位投薬形態で、また
は、症状の軽減が特に求められる場合、単位投薬形態で
自由に投与される。

【００１８】現在好ましい態様 本発明の最も広い定義は、発明の要約に開示される通り
であるが、ある態様が好ましい。例えば、式Ｉの好まし
い化合物は、Ｒ３が水素であり、Ｒ１のＸ及びＹ置換基
が独立して水素またはヒドロキシから選ばれる化合物で
ある。特に興味が持たれるのは、Ｒ３が水素であり、Ｒ
２が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル
または１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イ
ルであり、そしてＲ１が式（ｄ）である、式Ｉの化合物
である。最も興味が持たれるのは、Ｒ３が水素であり、
Ｒ２が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イ
ルであり、Ｒ１が式（ｄ）［式中、ＸおよびＹは水素で
あり、Ｚは−Ｎ（Ｒ４）−である］であり、そしてＲ４
及びＲ５が水素またはメチルまたは合して−（ＣＨ２）
ｎ−である、式Ｉの化合物である。代表的化合物は、本
出願の実施例１、２、３及び４に開示される方法に従っ
て製造される。特に興味の持たれるこれらの亜群は、本
発明に係る薬用組成物及び処置方法において特に有用で
あることがわかる。

【００１９】本発明に係る化合物を製造する工程式Ｉの
化合物は、下記の反応工程：

【化３２】

【化３３】

【化３４】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、発
明の要約に開示されるそれらの最も広い定義を有し、Ｒ
７はハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり、そ
してＬは脱離基である］のうちの一つによって、現在好
ましい態様に対し特に良く当てはまる方法を用いて製造
することができる。 反応式Ｉ 好ましい合成方法において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの
α−オキソ酢酸誘導体［式中Ｒ７はハロゲンである］を
、式ＮＨＲ２Ｒ３の適当な置換アミンと反応させること
によって製造する（上記図式Ｉ参照）。反応体を、適当
な有機溶媒中、外界圧力下に−５０℃ないし５０℃の反
応温度で０．５ないし２４時間撹拌する。反応は、置換
アミンの遊離塩基または酸塩の形のいずれかを用いて実
施することができる。酸塩の形を用いる場合、反応は、
塩基（例えば水酸化アルカリまたは炭酸アルカリ）の存
在下で、好ましくは水及び適当な有機溶媒から成る二相
溶媒系中で起こらねばならない。置換アミンの遊離塩基
または酸塩の形のいずれかを利用する反応に好適な有機
溶媒は、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチルまたはエ
ーテルを包含する。上記方法の詳細な記述は、本出願の
実施例１及び２に開示されている。

【００２０】別法として、反応式Ｉは、式ＩＩのα−オ
キソ酢酸誘導体［式中Ｒ７はヒドロキシまたはアルコキ
シである］を、式ＮＨＲ２Ｒ３で示される適当な置換ア
ミンと反応させることによって実施することもできる。 Ｒ７がヒドロキシの場合、反応条件は、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（ＨＢＯＴ）のような脱水剤の使用を含
む。Ｒ７がアルコキシの場合、反応は、溶媒を用いてま
たは用いずに、アミンの存在下でアルキルα−オキソア
セタートを加熱することによって実施できる。一般に、
式Ｉの化合物の合成に利用される出発物質は当業者に知
られている。例えば、Ｒ７がＣｌであり、そしてＲ１が
式（ｄ）［式中、Ｚは−ＮＣＨ３−であり、そしてＲ５
、Ｘ及びＹは各々Ｈである］である式ＩＩの化合物、即
ち１−メチル−α−オキソ−３−インドールアセチルク
ロリドは、Ｎ−メチルインドールを適当な不活性溶媒、
好ましくは両方の試薬が溶解し得る溶媒中で、α−クロ
ロ−α−オキソアセチルクロリド（１：１−１：３のモ
ル比）と反応させることにより製造する。この混合物は
、外界圧力の下で−５０℃ないし５０℃、好ましくは０
℃ないし２５℃の反応温度で０．５ないし２４時間撹拌
する。好適な溶媒には、エーテル類、ハロゲン化炭化水
素、トルエンなどが包含される。インドールとα−クロ
ロ−α−オキソアセチルクロリドの間の反応がエーテル
溶媒（例えばジエチルエーテル）中で行なわれる場合、
生成物は不溶性であり、結晶性固体として沈澱する。こ
の沈澱をフィルター上に集めることは、未反応の出発物
質または反応物中に形成された可溶性副産物から生成物
を精製する働きを有する。この方法の、より詳細な記述
は、本出願の製造例１に開示する。

【００２１】α−オキソ−３−ベンゾチオフェンアセチ
ルクロリドは、Ｎ−メチルインドールをベンゾチオフェ
ンに置き換える外は上記のように進めることにより製造
できる。α−オキソ−３−ベンゾフランアセチルクロリ
ドは、Ｎ−メチルインドールをベンゾフランに置き換え
る外は上記のように進めることにより製造できる。Ｒ７
がＣｌであり、そしてＲ１が式（ｄ）［式中、Ｘ及びＹ
は各々Ｈであり、Ｚは−ＮＲ４−であり、そしてＲ４及
びＲ５は合して−（ＣＨ２）４である］である式ＩＩの
化合物、即ち１，２，３，４−テトラヒドロ−α−オキ
ソ−１０−ピリド［１，２−ａ］インドールアセチルク
ロリドは、Ｎ−メチルインドールを１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］インドールに置き換
える外は上記のように進めることにより製造できる。１
，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］イ
ンドールは、分子内ウィティッヒ反応を介して製造する
ことができる［Ｍ．Ｄ．クレンシャウ及びＨ．ズィマー
、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ．）、
（１９８４）２１、６２３］。Ｒ７がＣｌであり、Ｒ１
が式（ｂ）または（ｃ）である式ＩＩの化合物は、それ
ぞれ所望により置換された１Ｈ−インドールまたはＮ−
アルキルベンズイミダゾリジノンを、水素化ナトリウム
のような強塩基の存在下でα−クロロ−α−オキソアセ
チルクロリドと反応させることによって製造できる。Ｒ
７がＣｌであり、Ｒ１が式（ａ）［式中、Ｘ及びＹは各
々Ｈである］である式ＩＩの化合物、即ちα−オキソ−
ベンゼンアセチルクロリドは、α−オキソ−ベンゼン酢
酸から製造できる。Ｒ７がヒドロキシまたはアルコキシ
である式ＩＩの化合物は、対応するα−オキソアセチル
クロリドから製造することができる。Ｒ１が式（ｂ）［
式中、所望による結合はない］である式Ｉの化合物は、
所望による結合が存在する対応化合物の還元によって製
造することができる。この還元は、標準的な水素化条件
の下で、適当な極性有機溶媒中、適当な水素化触媒を用
いて実施する。反応圧力は、大気圧ないしおよそ１５メ
ガパスカル（ｍＰａ）まで変わり得、温度は、外界温度
ないしおよそ１００℃の範囲であり得る。任意の標準的
触媒（例えばアルミナ上のロジウム等）が使用できるが
、或る触媒が望ましい。好ましい触媒は、１０％水酸化
パラジウム、炭素上２０％水酸化パラジウム、パールマ
ンの触媒（５０％Ｈ２Ｏ−２０％パラジウム含有）及び
パラジウム／ＢａＳＯ４を包含する。好適な溶媒は、エ
タノール、ＤＭＦ、酢酸、酢酸エチル、テトラヒドロフ
ラン、トルエン等を包含する。選択される触媒、溶媒、
圧力及び温度により、還元工程は、完結まで数時間ない
し数日間を要する。一例として、酢酸中の２０％水酸化
パラジウム及び７０％過塩素酸を用いて１５ｋＰａ及び
８５℃で行なわれる反応は、完全な還元が起こるのにお
よそ２４時間かかる。

【００２２】反応式ＩＩ 別法として、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩのα−クロロ−
α−オキソアセトアミドを、所望により置換されたベン
ゼン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランま
たはＮ−アルキルベンズイミダゾリジノンと反応させる
ことにより製造できる。Ｒ１が式（ａ）である式Ｉの化
合物は、式ＩＩＩの化合物を、塩化アルミニウム、三フ
ッ化ホウ素、フッ化水素または燐酸のようなルイス酸の
存在下で、所望により置換されたベンゼンと反応させる
ことにより製造できる。Ｒ１が式（ｂ）または（ｃ）で
ある式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物を、水素化ナト
リウムの存在下で、それぞれ所望により置換された１Ｈ
−インドールまたはＮ−アルキルベンズイミダゾリジノ
ンと反応させることによって製造できる。Ｒ１が式（ｄ
）である式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物を、適当な
不活性溶媒、好ましくは両方の試薬が溶解し得る溶媒中
で、所望により置換された１Ｈ−インドール、Ｎ−アル
キルインドール、ベンゾチオフェンまたはベンゾフラン
と反応させることにより製造できる。好適な溶媒は、エ
ーテル類、ハロゲン化炭化水素、トルエン等を包含する
。式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩのα−オキソ酢酸誘導体
をα−クロロ−α−オキソアセチルクロリドに置き換え
る外は反応式Ｉのように進めることによって製造できる
。反応式Ｉ及びＩＩに述べた合成において特に有用な式
ＮＨＲ２Ｒ３で示される置換アミンは、Ｒ２が以下の基
：１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル；エ
ンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノ
ナ−３−イル；エキソ−９−メチル−９−アザビシクロ
［３．３．１］ノナ−３−イル；エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル；エ
キソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クタ−３−イル；エンド−１−アザビシクロ［３．３．
１］ノナ−４−イル；または、エキソ−１−アザビシク
ロ［３．３．１］ノナ−４−イル；のうちの一つであり
、Ｒ３が水素または低級アルキル、例えばメチルであり
得る化合物である。

【００２３】反応式ＩＩＩ 別法として、式Ｉの化合物は、式Ｒ２Ｌ［式中、Ｒ２及
びＬは上記定義による意義を有する］で示されるアルキ
ル化剤を用いるアルキル化によって製造することができ
る。式ＩＩのα−オキソ酢酸誘導体を、式ＩＶで示され
る対応する非置換またはＮ−置換α−オキソアセトアミ
ドに変換する。この式ＩＶの化合物を適当なアルキル化
剤を用いて縮合し、式Ｉの化合物を形成させる（上記反
応式ＩＩＩ参照）。 工程１ 式ＩＶの化合物は、式ＮＨＲ２Ｒ３で示される置換アミ
ンを、式ＮＨ２Ｒ３［式中、Ｒ３は水素またはアルキル
である］のうちの一つと置き換える外は、図式Ｉに従っ
て進めることにより製造できる。 工程２ 式Ｉの化合物は、強塩基の存在下で、式ＩＶの化合物を
、式Ｒ２Ｌ［式中、Ｒ２は発明の要約に開示されるその
最も広い定義に従って定義され、Ｌは脱離基である］で
示されるアルキル化剤と反応させることにより製造でき
る。この反応は、標準的アミドアルキル化条件［ルー・
Ｔ．及びファング・Ｓ．Ｈ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．（１９７９）、９、７５７］の下で、不活性溶媒中
、２０℃ないし１００℃の反応温度で実施する。適当な
塩基はナトリウムまたは水素化ナトリウムを包含し、通
常モル過剰を使用する。好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのようなＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミ
ド類またはテトラヒドロフランを包含する。

【００２４】別法として、アルキル化は相間移動触媒（
ＰＴＣ）技術によって達成することができる。係る技術
は、反応を触媒の存在下で、液−液二相溶媒系で［ガジ
ュダ・Ｔ．及びツビアザック・Ａ．、シンセチック、コ
ミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎｓ）（１９８１）、１００５］、また
は好ましくは固−液系で［ヤマワキ・Ｊ．、アンドー・
Ｔ．及びハナフサ・Ｔ．、ケミストリー・レタース（Ｃ
ｈｅｍ，Ｌｅｔｔ．）（１９８１）、１１４３；コジア
ラ・Ａ．、ザワツキ・Ｓ．及びツビアザック・Ａ．、シ
ンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（１９７９）５２７、
５４９］実施することを含む。液−液二相系は、濃水酸
化アルカリ溶液（例えば５０％水酸化ナトリウム水溶液
）からなる水相、不活性溶媒からなる非極性相、及び適
当な触媒からなる。固−液系は、非極性不活性溶媒に懸
濁した粉末の水酸化アルカリ／炭酸アルカリ及び触媒か
らなる。この反応は、式ＩＶの化合物を含有するＰＴＣ
系に、式Ｒ２Ｌで示されるアルキル化剤を１０ないし５
０％過剰となるまで徐々に添加することによって実施す
る。反応混合物は、反応が完結するまで還流下に保つ。 次に、混合物を室温まで冷却し、式Ｉの化合物を常法に
より単離する。好適な非極性溶媒は、ベンゼン、トルエ
ン等を包含する。適当な触媒は、硫酸テトラ−ｎ−ブチ
ル−アンモニウム、フッ化カリウムで被覆したアルミナ
、及びトリカプリリルメチルアンモニウムクロリドを包
含する。反応式ＩＩＩの変法は、Ｒ３置換基を、Ｒ２置
換基の導入前または後のいずれかに、図式ＩＩＩ、工程
２に記載の方法によって導入することを含む。即ち、式
ＩＶまたはＩ［式中、Ｒ３は水素である］の化合物を式
Ｒ３Ｌ［式中、Ｒ３は低級アルキルであり、Ｌは前記と
同意義である］で示されるアルキル化剤でアルキル化し
て、それぞれ式ＩＶまたはＩ［式中、Ｒ３は低級アルキ
ルである］の化合物を形成させる。この工程において特
に有用な式Ｒ２Ｌで示されるアルキル化剤は、Ｒ２が以
下の基：１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−
イル；１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イ
ル；エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．
１］ノナ−３−イル；　　エキソ−９−メチル−９−ア
ザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル；　　エンド
−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
−３−イル；エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［
３．２．１］オクタ−３−イル；エンド−１−アザビシ
クロ［３．３．１］ノナ−４−イル；または、エキソ−
１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル、のう
ちの一つであるものである。

【００２６】付加的工程 置換基Ｘ及び／またはＹがＮＨ２である式Ｉの化合物は
、対応するニトロ置換基の還元によって製造でき、Ｘ及
び／またはＹがアルコキシまたはジアルキルアミノであ
る式Ｉの化合物は、対応するニトロまたはハロ置換基の
置換によって製造でき、またはＸ及び／またはＹがヒド
ロキシである式Ｉの化合物は、対応するアルコキシ置換
基の脱アルキル化またはベンジル置換基の還元によって
製造できる。さらに、ＹがＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＯ２
である式Ｉの化合物は、係る置換基を、ＮＨ２、ＮＲ、
ＯＨまたはアルコキシのようなＸ置換基により活性化さ
れた環上に導入することによって製造でき、またはＸ及
び／またはＹがアセトアミド置換基である式Ｉの化合物
は、対応するアミノ置換基のアシル化によって製造でき
る。上記のさらなる工程は、全て、有機合成分野におけ
る通常の知識を有する者にとって良く知られた方法によ
って行なうことができる。Ｘがヒドロキシである式Ｉの
化合物の製造の詳細な記述を、本出願の実施例３及び４
に開示する。ｐが１である式Ｉの化合物（Ｒ２の環状ア
ミン部分がＮ−オキシド型である、式Ｉの化合物）は、
ｐが０であり、好ましくは遊離塩基型の式Ｉの対応化合
物の酸化によって製造できる。この酸化は、およそ０℃
の反応温度で、適当な酸化剤により、適当な不活性有機
溶媒中で実施する。好適な酸化剤は、トリフルオロ過酢
酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、及びｍ−クロ
ロペルオキシ安息香酸を包含する。好適な溶媒は、ハロ
ゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンを包含する。別
法として、ｐが１である式Ｉの化合物は、出発物質また
は中間体のＮ−オキシド誘導体を用いて製造することが
できる。ｐが０である式Ｉの化合物（Ｒ２の環状アミン
部分がＮ−オキシド型でない式Ｉの化合物）は、ｐが１
である式Ｉの対応化合物の還元によっても製造できる。 この還元は、標準的条件下に、適当な還元剤を用いて、
適当な溶媒中で実施する。反応温度が徐々に０℃ないし
８０℃の範囲に上昇する間、混合物を時々撹拌する。好
適な還元剤は、硫黄、二酸化硫黄、トリアリールホスフ
ィン類（例えばトリフェニルホスフィン）、アルカリボ
ラナート類（例えばリチウム、ナトリウムボラナート等
）、三塩化燐及び三臭化燐を包含する。好適な溶媒は、
アセトニトリル、エタノールまたは水性ジオキサンを包
含する。

【００２７】当業者にとって明らかであるように、式Ｉ
の化合物は、その製造において使用する反応体によって
、個々の光学異性体またはそれらのラセミもしくはその
他の混合物として製造することができる。例えば式Ｉの
化合物の個々のエナンチオマーは、ラセミ混合物を光学
活性分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物
を形成することによって製造できる。ジアステレオマー
は明瞭な物理特性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応
性等）を有し、これらの相違点を利用して容易に分離す
ることができる。例えば、ジアステレオマーは、クロマ
トグラフィーによって、または、好ましくは、溶解度の
違いに基づく分離／分割技術によって分離することがで
きる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ
化をもたらさない任意の実際的手段によって、分割剤と
共に回収する。エナンチオマーの分割は、式Ｉの化合物
の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて実施でき
るが、解離可能な複合体、例えば結晶性ジアステレオマ
ー塩が好ましい。式Ｉの化合物は塩基性アミン基を含ん
でいるので、係る結晶性ジアステレオマー塩は、分割剤
として光学活性な酸を使用することにより製造できる。 好適な分割用の酸は、酒石酸、ｏ−ニトロタルトラニル
酸、マンデル酸、リンゴ酸、一般に２−アリールプロピ
オン酸、及びカンファースルホン酸を包含する。式Ｉの
化合物の個々のエナンチオマーは、直接または選択的結
晶化のような方法または当業者に知られる他の任意の方
法によっても分割できる。式Ｉの化合物の立体異性体の
分割に適用可能な技術のより詳細な記述は、ジャン・ジ
ャック、アンドレ・コレット、サミュエル・Ｈ．ウィレ
ン、エナンチオマーズ、ラセメイツ・アンド・レゾルー
ションズ（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅ
ｓａｎｄ　　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、ジョン・ウィ
レー・アンド・サンズ、Ｉｎｃ．（１９８１）に見いだ
すことができる。別法として、式Ｉの化合物の個々の異
性体は、光学活性な出発物質を用いて製造することがで
きる。

【００２８】当業者にとって明らかなように、式Ｉの化
合物は個々のジアステレオマーとして製造することがで
きる。例えば、エンドまたはエキソ型で存在し得る式Ｉ
の化合物は、例えば、Ｒ２が１−アザビシクロ［３．３
．１］ノナ−４−イルであり、このＲ２置換基が、α−
オキソアセトアミドの窒素に結合している環上炭素にお
けるキラル中心を示す場合、２つの別個のエナンチオマ
ー対、即ち（ＲＳ）−エンド−及び（ＲＳ）−エキソ−
ラセミ化合物が可能である。各々の対のエナンチオマー
は、他方の対のエナンチオマーに対してジアステレオマ
ー、即ち重ね合わせられない立体異性体である。いった
んジアステレオマーがエナンチオマーの対に分離される
と、この純粋なエナンチオマーは、上記の任意の技術に
よって分割することができる。別法として、式Ｉの化合
物の個々の異性体は、立体異性型の出発物質を用いて製
造することができる。

【００２９】式Ｉの化合物は、薬学上許容し得る無機ま
たは有機酸を用いて対応する酸付加塩に変換することが
できる。さらに、Ｘ及び／またはＹヒドロキシ置換基が
塩を形成している式Ｉの化合物は、薬学上許容し得る無
機または有機塩基を用いて製造できる。薬学上許容し得
る式Ｉの化合物の塩の製造に好適な無機及び有機酸及び
塩基は、本出願の定義の項に開示してある。酸付加塩型
の式Ｉの化合物は、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナ
トリウム等のような適当な塩基による処理によって、対
応する遊離塩基に変換できる。Ｘ及び／またはＹヒドロ
キシ置換基が塩を形成している式Ｉの化合物は、塩酸の
ような適当な酸による処理によって、対応する遊離塩基
に変換することができる。本出願に記載される式Ｉの化
合物を合成する方法のうち、或る方法が好ましい。現在
好ましい合成方式は、式ＩＩのα−オキソ酢酸誘導体［
式中、Ｒ７はハロゲンである］を、式ＮＨＲ２Ｒ３で示
されるアミンと反応させる方法である。次に好ましい方
法は、α−オキソアセチルハロゲンをα−オキソ酢酸ま
たは同エステルに置き換える外は上記のごとく進めるこ
とにより実施する。式Ｉの化合物は、図式ＩＩＩに述べ
たアルキル化法によって合成することもできるが、この
方法は、より厳密な反応条件を要し、且つ、通常、一級
アルキル化剤、例えばＣＨ３Ｌによる非置換アミドのア
ルキル化に限定される。

【００３０】要約すると、式Ｉの化合物を製造する工程
は、 （１）式ＩＩで示される、所望により置換されたα−オ
キソ酢酸誘導体、好ましくはα−オキソアセチルハロゲ
ニドを、式ＮＨＲ２Ｒ３で示される適当な置換アミンと
反応させて、式Ｉの化合物を形成させ； （２）式ＩＩＩで示されるα−クロロ−α−オキソアセ
トアミドを、所望により置換されたベンゼン、インドー
ル、ベンズイミダゾリジノン、ベンゾチオフェンまたは
ベンゾフランと反応させて、式Ｉの化合物を形成させ；
（３）Ｒ３が水素である式ＩＶの化合物を、式Ｒ３Ｌ［
式中、Ｒ３は低級アルキルである］で示されるアルキル
化剤によりアルキル化して、Ｒ３が低級アルキルである
式ＩＶの化合物を形成させ； （４）式ＩＶの化合物を式Ｒ２Ｌで示されるアルキル化
剤と反応させて式Ｉの化合物を形成させ；（５）Ｒ３が
水素である式Ｉの化合物を、式Ｒ３Ｌ［式中、Ｒ３は低
級アルキルである］で示されるアルキル化剤によりアル
キル化して、Ｒ３が低級アルキルである式Ｉの化合物を
形成させ； （６）Ｒが式（ｂ）［式中、所望による結合は存在する
］である式Ｉの化合物を水素添加して、所望による結合
が存在しない対応化合物を形成させ；（７）式Ｉの化合
物上に存在する置換基と反応させて、またはこれを交換
して、さらなる置換された式Ｉの化合物を形成させ； （８）式Ｉの化合物の塩を、その対応する薬学上許容し
得る遊離化合物または他の塩に変換し；（９）式Ｉの遊
離化合物を対応する薬学上許容し得る塩に変換し； （１０）ｐが０である式Ｉの化合物を酸化して、ｐが１
である対応するＮ−オキシドとし； （１１）ｐが１である式Ｉの化合物のＮ−オキシドを還
元して、ｐが０である式Ｉの対応化合物とし；（１２）
式Ｉの化合物の異性体の混合物を単独の異性体に分離し
；または、 （１３）光学活性中間体によって（１）ないし（１２）
の任意の工程を実施する、ことである。上記方法のいず
れにおいても、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの呼称は
、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、
Ｒ７、ｎ、ｐ、及びｑが発明の要約に開示される最も広
い定義を有する式を意味し、その方法は、現在好ましい
態様に対して特に良好に適用される。

【００３１】

【実施例】製造例１　　１−メチル−α−オキソ−３−
インドールアセチルクロリド Ｒ１が式（ｄ）であり；ＸおよびＹが水素であり；Ｚが
−Ｎ（ＣＨ３）−であり；そして、Ｒ５が水素である、
式ＩＩの化合物の製造は、以下の通りである。１−メチ
ルインドール（６．８ｇ；５２．５ｍｍｏｌ）をエーテ
ル１００ｍｌに溶解した。この溶液を窒素雰囲気下に撹
拌しながら、α−オキソ−α−クロロアセチルクロリド
（７．６ｇ；６０．３ｍｍｏｌ）をおよそ０．５ｍｌず
つ注射筒で添加した。反応混合物をさらに３０分間外界
温度で撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。生成物を半融
漏斗上に沈澱として集め、乾燥して、１−メチル−α−
オキソ−３−インドールアセチルクロリド１０．８ｇ（
４８．７ｍｍｏｌ）（ｍ．ｐ．１２２−１３３℃）を得
た。１−メチルインドールをインドールに置き換える外
は製造例１のごとく進めて、α−オキソ−３−インドー
ルアセチルクロリド、ｍ．ｐ．１３３−１３４℃、を製
造した。

【００３２】実施例１　　（Ｓ）−Ｎ−（アザビシクロ
［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−α−
オキソ−３−インドールアセトアミド（化合物Ａ）Ｒ１
が式（ｄ）であり；Ｒ３が水素であり；ＸおよびＹが水
素であり；Ｚが−Ｎ（ＣＨ３）−であり；そして、Ｒ２
が（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３
−イルである、式Ｉの化合物の製造は、以下の通りであ
る。（Ｓ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン二塩酸塩（７．５ｇ；３７．５ｍｍｏｌ）
及び水酸化ナトリウム（２．０ｇ；５０．０ｍｍｏｌ）
を水５０ｍｌに溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、
塩化メチレン１００ｍｌを加えた。１−メチル−α−オ
キソ−３−インドールアセチルクロリド（１０．８ｇ；
４８．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液のおよそ１／３を滴
下する間、この混合物を撹拌し、この後水２０．０ｍｌ
に入れた追加の水酸化ナトリウム（３．０ｇ；７５．０
ｍｍｏｌ）を混和した。次に残りの１−メチル−α−オ
キソ−３−インドールアセチルクロリドを加え、反応混
合物を１０分間撹拌した。次いで水層を有機相から分離
し、塩化メチレンで洗浄した。合した有機相を炭酸カリ
ウムで乾燥した。溶媒を濾過及び蒸発させて、粗生成物
５．１ｇを得た。この粗生成物をクロマトグラフィー（
シリカゲル６０；およそ０．５％ＮＨ４ＯＨを含有する
ＣＨ２Ｃｌ２中の７％ＭｅＯＨ）により精製すると、（
Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−
３−イル）−１−メチル−α−オキソ−３−インドール
アセトアミド（化合物Ａ）３．６ｇ（１１．５ｍｍｏｌ
）が得られた。ｍ．ｐ．１８６−１８７℃、［α］Ｄ２
５−４１°（ＣＨＣｌ３）。エタノール８．５ｍｌに入
れた塩化水素（およそ８５０ｍｇ）を、（Ｓ）−Ｎ−（
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−
１−メチル−α−オキソ−３−インドールアセトアミド
（３．６ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）を含有する熱エタノー
ル８０ｍｌに加えて、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−α−
オキソ−３−インドールアセトアミド塩酸塩（化合物Ａ
．ＨＣｌ）３．２ｇ（９．２ｍｍｏｌ）が得られた。 ｍ．ｐ．３０７−３０８℃、［α］Ｄ２５−１６°（Ｈ
２Ｏ）。

【００３３】（Ｓ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［
２．２．２］オクタンを（Ｒ）−３−アミノ−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタンに置き換える外は実施
例１のごとく進めて、（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−α−
オキソ−３−インドールアセトアミド（化合物Ｂ）、ｍ
．ｐ．１８７−１８９℃、［α］Ｄ２５−４１°（ＣＨ
Ｃｌ３）、及び（Ｒ）−３−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−α−オキソ
−３−インドールアセトアミド　　塩酸塩（化合物Ｂ．
ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．３０７−３０８℃、［α］Ｄ２５＋
１８°（Ｈ２Ｏ）を製造した。１−メチル−α−オキソ
−３−インドールアセチルクロリドを５−クロロ−α−
オキソ−３−インドールアセチルクロリドに置き換える
外は実施例１のごとく進めて、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−クロ
ロ−α−オキソ−３−インドールアセトアミド　　塩酸
塩（化合物Ｃ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．３０９−３１０℃、
［α］Ｄ２５−８．６°（Ｈ２Ｏ）を製造した。（Ｓ）
−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ンを（Ｒ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタンに、そして１−メチル−α−オキソ−３−
インドールアセチルクロリドを５−クロロ−α−オキソ
−３−インドールアセチルクロリドに置き換える外は実
施例１のごとく進めて、（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−クロロ−α
−オキソ−３−インドールアセトアミド　　塩酸塩（化
合物Ｄ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．３１０℃、［α］Ｄ２５＋
８．０°（Ｈ２Ｏ）を製造した。１−メチル−α−オキ
ソ−３−インドールアセチルクロリドを１−メチル−５
−ブロモ−α−オキソ−３−インドールアセチルクロリ
ドに置き換える外は実施例１のごとく進めて、（Ｓ）−
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イ
ル）−１−メチル−５−ブロモ−α−オキソ−３−イン
ドールアセトアミド　　塩酸塩（化合物Ｅ．ＨＣｌ）、
ｍ．ｐ．２３９−２４２℃、［α］Ｄ２５−５．４°（
Ｈ２Ｏ）を製造した。

【００３５】（Ｓ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［
２．２．２］オクタンを（ＲＳ）−３−アミノ−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンに、そして１−メチ
ル−α−オキソ−３−インドールアセチルクロリドを１
−メチル−５−ベンジルオキシ−α−オキソ−３−イン
ドールアセチルクロリドに置き換える外は実施例１のご
とく進めて、（ＲＳ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−５−ベンジ
ルオキシ−α−オキソ−３−インドールアセトアミドを
製造した。１−メチル−α−オキソ−３−インドールア
セチルクロリドを１−メチル−４−メトキシ−α−オキ
ソ−３−インドールアセチルクロリドに置き換える外は
実施例１のごとく進めて、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−
４−メトキシ−α−オキソ−３−インドールアセトアミ
ド　　塩酸塩（化合物Ｆ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．２６３−
２６５℃、［α］Ｄ２５−１９．９°（Ｈ２Ｏ）を製造
した。１−メチル−α−オキソ−３−インドールアセチ
ルクロリドを１−メチル−５−メトキシ−α−オキソ−
３−インドールアセチルクロリドに置き換える外は実施
例１のごとく進めて、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−５−
メトキシ−α−オキソ−３−インドールアセトアミド　
　塩酸塩（化合物Ｇ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．２４６−２４
９℃、［α］Ｄ２５−３４．９°（Ｈ２Ｏ）を製造した
。

【００３６】（Ｓ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［
２．２．２］オクタンを（ＲＳ）−３−アミノ−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンに、そして１−メチ
ル−α−オキソ−３−インドールアセチルクロリドを１
−メチル−５−メトキシ−α−オキソ−３−インドール
アセチルクロリド、及び５−シアノ−α−オキソ−３−
インドールアセチルブロミドにそれぞれ置き換える外は
実施例１のごとく進めて、（ＲＳ）−Ｎ−（１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル
−５−メトキシ−α−オキソ−３−インドールアセトア
ミドマレアート（化合物Ｈ．マレアート）、ｍ．ｐ．９
６−９７℃、及び（ＲＳ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［
２．２．２］オクタ−３−イル）−５−シアノ−α−オ
キソ−３−インドールアセトアミド　　塩酸塩（化合物
Ｊ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．２３２−２３５℃を製造した。 １−メチル−α−オキソ−３−インドールアセチルクロ
リドを１，７−ジメチル−α−オキソ−３−インドール
アセチルクロリドに置き換える外は実施例１のごとく進
めて、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタ−３−イル）−１，７−ジメチル−α−オキソ−
３−インドールアセトアミド　　塩酸塩（化合物Ｋ．Ｈ
Ｃｌ）、ｍ．ｐ．２７５−２７６℃、［α］Ｄ２５−１
３．３°（Ｈ２Ｏ）を製造した。１−メチル−α−オキ
ソ−３−インドールアセチルクロリドを１，２−ジメチ
ル−α−オキソ−３−インドールアセチルクロリドに置
き換える外は実施例１のごとく進めて、（Ｓ）−Ｎ−（
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−
１，２−ジメチル−α−オキソ−３−インドールアセト
アミド　　塩酸塩（化合物Ｌ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．２９
２−２９５℃、［α］Ｄ２５−２１．９°（Ｈ２Ｏ）を
製造した。

【００３７】１−メチル−α−オキソ−３−インドール
アセチルクロリドをα−オキソ−３−インドールアセチ
ルクロリド、１−メチル−７−フルオロ−α−オキソ−
３−インドールアセチルブロミド、５−メトキシ−α−
オキソ−３−インドールアセチルクロリド、６−メトキ
シ−α−オキソ−３−インドールアセチルクロリド、１
−メチル−５−メトキシ−α−オキソ−３−インドール
アセチルクロリド、１−シクロプロピルメチル−α−オ
キソ−３−インドールアセチルクロリドにそれぞれ置き
換える外は実施例１のごとく進めて、（Ｓ）−Ｎ−（１
−アゾビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−α−
オキソ−３−インドールアセトアミド　　塩酸塩（化合
物Ｎ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．２７２−２７５℃、［α］Ｄ
２５−１６．６°（Ｈ２Ｏ）；（Ｓ）−Ｎ−（１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチ
ル−７−フルオロ−α−オキソ−３−インドールアセト
アミド　　塩酸塩（化合物Ｏ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．２８
０−２８５℃、［α］Ｄ２５−９．４°（Ｈ２Ｏ）；（
Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−
３−イル）−５−メトキシ−α−オキソ−３−インドー
ルアセトアミド　　塩酸塩（化合物Ｐ．ＨＣｌ）、ｍ．
ｐ．＞１８５℃、［α］Ｄ２５−１３．１°（Ｈ２Ｏ）
；（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タ−３−イル）−６−メトキシ−α−オキソ−３−イン
ドールアセトアミド　　塩酸塩（化合物Ｑ．ＨＣｌ）、
ｍ．ｐ．３０２−３０４℃、［α］Ｄ２５−１３．７°
（Ｈ２Ｏ）；（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２
．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−５−メトキシ
−α−オキソ−３−インドールアセトアミド　　塩酸塩
（化合物Ｇ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．２４６−２４９℃、及
び、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタ−３−イル）−１−シクロプロピルメチル−α−オ
キソ−３−インドールアセトアミド　　塩酸塩（化合物
Ｒ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．１９３−１９７℃、［α］Ｄ２
５−２０．９°（Ｈ２Ｏ）；並びに、物理定数：ｍ．ｐ
．２７２−２７５℃、［α］Ｄ２５＋１７．６°（Ｈ２
Ｏ）（化合物Ｓ．ＨＣｌ）；ｍ．ｐ．２７８−２８０℃
、［α］Ｄ２５＋９．７°（Ｈ２Ｏ）（化合物Ｔ．ＨＣ
ｌ）；ｍ．ｐ．＞１８５℃、［α］Ｄ２５＋１２．７°
（Ｈ２Ｏ）（化合物Ｕ．ＨＣｌ）；ｍ．ｐ．３０３−３
０４℃、［α］Ｄ２５＋１３．８°（Ｈ２Ｏ）（化合物
Ｖ．ＨＣｌ）；ｍ．ｐ．２４４−２４５℃、［α］Ｄ２
５＋１２．５°（Ｈ２Ｏ）（化合物Ｗ．ＨＣｌ）；ｍ．
ｐ．１９３−１９７℃、［α］Ｄ２５＋２１．０°（Ｈ
２Ｏ）（化合物Ｘ．ＨＣｌ）；をそれぞれ有する、対応
する（Ｒ）異性体の塩酸塩を製造した。（Ｒ）−Ｎ−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５
−フルオロ−α−オキソ−３−インドールアセトアミド
　　塩酸塩（化合物Ｔ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．２６８−２
６９℃、［α］Ｄ２５−８．６°（Ｈ２Ｏ）をも製造し
た。

【００３８】実施例１のごとく進めて以下の化合物が製
造できる：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タ−３−イル）−α−オキソ−ベンゼンアセトアミド；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イ
ル）−α−オキソ−ベンゼンアセトアミド；エンド−Ｎ
−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ
−３−イル）−α−オキソ−ベンゼンアセトアミド；エ
キソ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．
１］ノナ−３−イル）−α−オキソ−ベンゼンアセトア
ミド；エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［
３．２．１］オクタ−３−イル）−α−オキソ−ベンゼ
ンアセトアミド；エキソ−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−α−オキ
ソ−ベンゼンアセトアミド；エンド−Ｎ−（１−アザビ
シクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−α−オキソ−
ベンゼンアセトアミド；エキソ−Ｎ−（１−アザビシク
ロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−α−オキソ−ベン
ゼンアセトアミド；

【００３９】Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタ−３−イル）−α−オキソ−１−インドールアセト
アミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
−４−イル）−α−オキソ−１−インドールアセトアミ
ド；エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３
．３．１］ノナ−３−イル）−α−オキソ−１−インド
ールアセトアミド；エキソ−Ｎ−（９−メチル−９−ア
ザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−α−オキ
ソ−１−インドールアセトアミド；エンド−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−
イル）−α−オキソ−３−インドールアセトアミド（化
合物Ｍ）、ｍ．ｐ．３２６−３２８℃；エキソ−Ｎ−（
８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−
３−イル）−α−オキソ−１−インドールアセトアミド
；エンド−Ｎ−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ
−４−イル）−α−オキソ−１−インドールアセトアミ
ド；エキソ−Ｎ−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノ
ナ−４−イル）−α−オキソ−１−インドールアセトア
ミド；

【００４０】Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタ−３−イル）−α−オキソ−１−ベンズイミダゾリ
ジノンアセトアミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２
．２］オクタ−４−イル）−α−オキソ−１−ベンズイ
ミダゾリジノンアセトアミド；エンド−Ｎ−（９−メチ
ル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）
−オキソ−１−ベンズイミダゾリジノンアセトアミド；
エキソ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノナ−３−イル）−オキソ−１−ベンズイミダゾ
リジノンアセトアミド；エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−オ
キソ−１−ベンズイミダゾリジノンアセトアミド；エキ
ソ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１
］オクタ−３−イル）−オキソ−１−ベンズイミダゾリ
ジノンアセトアミド；エンド−Ｎ−（１−アザビシクロ
［３．３．１］ノナ−４−イル）−オキソ−１−ベンズ
イミダゾリジノンアセトアミド；エキソ−Ｎ−（１−ア
ザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−オキソ−
１−ベンズイミダゾリジノンアセトアミド；

【００４１】Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタ−３−イル）−ａ−オキソ−３−ベンゾチオフェン
アセトアミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタ−４−イル）−α−オキソ−３−ベンゾチオフェ
ンアセトアミド；エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザ
ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−α−オキソ
−３−ベンゾチオフェンアセトアミド；エキソ−Ｎ−（
９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３
−イル）−α−オキソ−３−ベンゾチオフェンアセトア
ミド；エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［
３．２．１］オクタ−３−イル）−α−オキソ−３−ベ
ンゾチオフェンアセトアミド；エキソ−Ｎ−（８−メチ
ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル
）−α−オキソ−３−ベンゾチオフェンアセトアミド；
エンド−Ｎ−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−
４−イル）−α−オキソ−３−ベンゾチオフェンアセト
アミド；エキソ−Ｎ−（１−アザビシクロ［３．３．１
］ノナ−４−イル）−α−オキソ−３−ベンゾチオフェ
ンアセトアミド；

【００４２】Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタ−３−イル）−α−オキソ−３−ベンゾフランアセ
トアミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タ−４−イル）−α−オキソ−３−ベンゾフランアセト
アミド；エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ
［３．３．１］ノナ−３−イル）−α−オキソ−３−ベ
ンゾフランアセトアミド；エキソ−Ｎ−（９−メチル−
９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−α
−オキソ−３−ベンゾフランアセトアミド；エンド−Ｎ
−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
タ−３−イル）−α−オキソ−３−ベンゾフランアセト
アミド；エキソ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタ−３−イル）−α−オキソ−３−
ベンゾフランアセトアミド；エンド−Ｎ−（１−アザビ
シクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−α−オキソ−
３−ベンゾフランアセトアミド；エキソ−Ｎ−（１−ア
ザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−α−オキ
ソ−３−ベンゾフランアセトアミド；エンド−Ｎ−（９
−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−
イル）−α−オキソ−３−インドールアセトアミド；エ
キソ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．
１］ノナ−３−イル）−α−オキソ−３−インドールア
セトアミド；エキソ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−α−オキソ−
３−インドールアセトアミド；エキソ−Ｎ−（１−アザ
ビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−α−オキソ
−３−インドールアセトアミド；

【００４３】Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタ−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−α
−オキソ−１０−ピリド［１，２−ａ］インドールアセ
トアミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タ−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−α−
オキソ−１０−ピリド［１，２−ａ］インドールアセト
アミド；エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ
［３．３．１］ノナ−３−イル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−α−オキソ−１０−ピリド［１，２−ａ］
インドールアセトアミド；エキソ−Ｎ−（９−メチル−
９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−α−オキソ−１０−ピリ
ド［１，２−ａ］インドールアセトアミド；エンド−Ｎ
−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
タ−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−α−
オキソ−１０−ピリド［１，２−ａ］インドールアセト
アミド；エキソ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタ−３−イル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−α−オキソ−１０−ピリド［１，２−ａ
］インドールアセトアミド；エンド−Ｎ−（１−アザビ
シクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−α−オキソ−１０−ピリド［１，２
−ａ］インドールアセトアミド；及び、エキソ−Ｎ−（
１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−α−オキソ−１０−ピリ
ド［１，２−ａ］インドールアセトアミド。

【００４４】実施例２　　エンド−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−
１−メチル−α−オキソ−３−インドールアセトアミド
ＸおよびＹが水素であり；Ｒ１が式（ｄ）であり；Ｚが
−Ｎ（ＣＨ３）−であり；そして、Ｒ２がエンド−８−
メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−
イルである、式Ｉの化合物の製造は、以下の通りである
。 塩化メチレン４０ｍｌに入れた１−メチル−α−オキソ
−３−インドールアセチルクロリド（１．０ｇ；４．８
ｍｍｏｌ）を、エンド−３−アミノ−８−メチル−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクタン（６７５ｍｇ；４
．８ｍｍｏｌ）を含有する塩化メチレン４０ｍｌと混合
した。反応混合物を外界温度で１６時間、還流温度でさ
らに４時間撹拌した。混合物を外界温度まで冷却させ、
次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、３０分間
撹拌した。有機相を分離し、炭酸カリウムで乾燥し、濾
過し、濃縮した。得られた生成物を熱エタノール５ない
し１０ｍｌに溶解し、エタノール２ｍｌ中の塩化水素（
２００ｍｇ）で酸性化した。この溶液を冷却すると生成
物が結晶化して、エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−メチ
ル−α−オキソ−３−インドールアセトアミド　　塩酸
塩（化合物Ｚ．ＨＣｌ）１．３８ｇ（３．８ｍｍｏｌ）
が得られた。ｍ．ｐ．３０８−３１０℃。

【００４５】エンド−３−アミノ−８−メチル−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタンを（ＲＳ）−３−ア
ミノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンに置き
換える外は実施例２のごとく進めて、（ＲＳ）−Ｎ−（
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−
１−メチル−α−オキソ−３−インドールアセトアミド
（化合物ＡＡ）、ｍ．ｐ．２３５−２３７℃、（ＲＳ）
−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−
イル）−１−メチル−α−オキソ−３−インドールアセ
トアミド　　塩酸塩（化合物ＡＡ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．
２９５−２９８℃、及び、（ＲＳ）−Ｎ−（１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル
−α−オキソ−３−インドールアセトアミド　　マレア
ート（化合物ＡＡ．マレアート）、ｍ．ｐ．１７５−１
７８℃、を製造した。エンド−３−アミノ−８−メチル
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを（ＲＳ）
−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ンに、そして１−メチル−α−オキソ−３−インドール
アセチルクロリドをα−オキソ−３−インドールアセチ
ルクロリドに置き換える外は実施例２のごとく進めて、
（ＲＳ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タ−３−イル）−α−オキソ−３−インドールアセトア
ミド　　塩酸塩（化合物ＢＢ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．１７
５−１７７℃、を製造した。エンド−３−アミノ−８−
メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを（
ＲＳ）−３−メチルアミノ−１−アザビシクロ［２．２
．２］オクタンに置き換える外は実施例２のごとく進め
て、（ＲＳ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタ−３−イル）−Ｎ−メチル−１−メチル−α−オ
キソ−３−インドールアセトアミド　　塩酸塩（化合物
ＣＣ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．１９２−１９５℃、を製造し
た。エンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタンを４−アミノ−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタンに置き換える外は実施例２
のごとく進めて、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２
］オクタ−４−イル）−１−メチル−α−オキソ−３−
インドールアセトアミド　　塩酸塩（化合物ＤＤ．ＨＣ
ｌ）、ｍ．ｐ．３１９−３２０℃、を製造した。

【００４６】エンド−３−アミノ−８−メチル−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタンを（ＲＳ）−エンド
−４−アミノ−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
に、そして１−メチル−α−オキソ−３−インドールア
セチルクロリドを１−メチル−５−メトキシ−α−オキ
ソ−３−インドールアセチルクロリド及び５−メトキシ
−α−オキソ−３−インドールアセチルブロミドに置き
換える外は実施例２のごとく進めて、（ＲＳ）−エンド
−Ｎ−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
ル）−１−メチル−５−メトキシ−α−オキソ−３−イ
ンドールアセトアミド　　塩酸塩（化合物ＥＥ．ＨＣｌ
）、ｍ．ｐ．２９８−３００℃、及び（ＲＳ）−エンド
−Ｎ−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
ル）−５−メトキシ−α−オキソ−３−インドールアセ
トアミド　　塩酸塩（化合物ＪＪ．ＨＣｌ）、を製造し
た。エンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタンを（ＲＳ）−３−アミノ−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタンに、そして１−
メチル−α−オキソ−３−インドールアセチルクロリド
を１−メチル−５−シアノ−α−オキソ−３−インドー
ルアセチルクロリドに置き換える外は実施例２のごとく
進めて、（ＲＳ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタ−３−イル）−１−メチル−５−シアノ−α
−オキソ−３−インドールアセトアミド　　塩酸塩（化
合物ＦＦ．ＨＣｌ）、ｍ．ｐ．２３２−２３５℃、を製
造した。

【００４７】実施例３　　（ＲＳ）−Ｎ−（１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−ヒドロ
キシ−α−オキソ−３−インドールアセトアミドＸが５
位のヒドロキシであり；Ｙが水素であり；Ｒ１が式（ｄ
）であり；Ｚが−ＮＨ−であり；そして、Ｒ２が（ＲＳ
）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル
である、式Ｉの化合物の製造は、以下の通りである。メ
タノール５０ｍｌ中の（ＲＳ）−Ｎ−（１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−ベンジルオ
キシ−α−オキソ−３−インドールアセトアミド（５０
０ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）を、炭素上１０％パラジウ
ム（１００ｍｇ）により、水素雰囲気下、５０ｐｓｉで
１６時間水素添加した。触媒を濾過により除き、濾液を
エタノール中の１０％塩化水素により酸性化した。この
溶液を濃縮し、生成物をエタノールから再結晶すると、
（ＲＳ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タ−３−イル）−５−ヒドロキシ−α−オキソ−３−イ
ンドールアセトアミド　　塩酸塩（化合物ＧＧ．ＨＣｌ
）１６３ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）が得られた。、ｍ．
ｐ．２９１−２９２℃。

【００４８】実施例４　　（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−
５−ヒドロキシ−α−オキソ−３−インドールアセトア
ミド Ｘが５位のヒドロキシであり；Ｙが水素であり；Ｒ１が
式（ｄ）であり；Ｚが−Ｎ（ＣＨ３）−であり；そして
、Ｒ２が（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タ−３−イルである、式Ｉの化合物の製造は、以下の通
りである。塩化メチレン３０ｍｌ中の（Ｓ）−Ｎ−（１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１
−メチル−５−メトキシ−α−オキソ−３−インドール
アセトアミド　　クロリド（７５０ｍｌ；２．２ｍｍｏ
ｌ）を撹拌し、−７０℃に冷却した。塩化メチレン中の
三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（８．０ｍｌ；８．０ｍｍｏｌ
）を注射筒から加えた。この溶液を放置して外界温度ま
で温め、次いで４日間連続して撹拌した。次に反応混合
物を、過剰の炭酸カリウムを含む氷冷水と共に１時間撹
拌した。層を分離し、フェノール性の生成物を、塩化メ
チレン層から５％水酸化ナトリウム水溶液へと抽出した
。水層を撹拌し、炭酸水素ナトリウムを飽和するまで加
えた。沈澱した生成物を塩化メチレン中に抽出した。 この塩化メチレン溶液を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し
、濃縮すると、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−５−ヒドロ
キシ−α−オキソ−３−インドールアセトアミド　　ク
ロリド（化合物ＨＨ．Ｃｌ）５００ｍｌが残った。 ｍ．ｐ．２８２−２８４℃、［α］Ｄ２５−７．８°（
Ｈ２Ｏ）。 実施例５　　経口用製剤 代表的な経口投与用溶液は、以下の物を含む。 式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１−１０μｇ クエン酸一水和物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１０５ｍｇ 水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１８ｍｇ香料　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　適量水を加えて１００ｍｌとする 静脈内投与用製剤 代表的な静脈内投与用製剤は、以下の物を含む。 式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　．０１−１μｇ デキストロース一水和物　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　等張とするに適当な量 クエン酸一水和物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１．０５ｍｇ 水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．１８ｍｇ 注射用水を加えて１．０ｍｌとする 好ましくは化合物Ａを、これらの製剤の製造に使用する
。

【００５０】実施例６　　５−ＨＴ３レセプタースクリ
ーニング検定 式Ｉの化合物の５−ＨＴ３レセプター結合親和性を測定
するためのインビトロ検定を以下に述べる。この方法は
、本来、前記引用のキルパトリック等により記載された
ものであり、［３Ｈ］キパジンにより放射標識されたラ
ットの大脳皮質の５−ＨＴ３レセプターに対する親和性
を測定するものである。ポリトロンＰ１０組織粉砕器（
設定１０、２ｘ１０秒の破壊）を用いて５０ｍＭトリス
緩衝液（４℃、ｐＨ７．４）中でホモジナイズしたラッ
トの脳の大脳皮質から、膜を調製する。ホモジネートを
４８０００ｘｇで１２分間遠沈し、得られたペレットを
、ホモジナイズ緩衝液中で３回再懸濁及び遠沈すること
により洗浄する。この組織ペレットを検定緩衝液中に再
懸濁し、必要となるまで液体窒素中に保存する。結合検
定は、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１５４；ＫＣｌ
、５．４；ＫＨ２ＰＯ４、１．２；ＣａＣｌ２２Ｈ２Ｏ
、２．５；ＭｇＣｌ２、１．０；グルコース、１１；ト
リス、１０、を有するトリス−クレブス検定緩衝液を用
いて実施する。検定は、最終容量０．２５ｍｌ、２５℃
、７．４にて行なう。非特異的結合（ＮＳＢ）の規定に
ザコプリド（１．０ｍＭ）を使用する。ラットの皮質膜
に存在する５−ＨＴ３レセプターを、５−ＨＴ取り込み
部位への［３Ｈ］キパジンの結合を防止するための０．
１ｍＭパロキセチンの存在下で、０．３−０．７ｎＭ［
３Ｈ］キパジン（比活性５０−６６Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ニ
ュー・イングランド・ヌクレアー）を用いて標識する。 このラットの皮質膜を、１ｘ１０−１２ないし１ｘ１０
−４モルの範囲の１０種の異なった濃度の被験化合物の
存在下に、［３Ｈ］キパジンとインキュベートする。イ
ンキュベーションは、２５℃で４５分間行ない、ブラン
デル４８ウェル細胞収穫機を使用してファットマンＧＦ
／Ｂグラスファイバーフィルター上に減圧濾過すること
により停止させる。濾過後、フィルターを０．１Ｍ　　
ＮａＣｌで８秒間洗浄する。放射性リガンドのフィルタ
ーへの結合を減少させるために、フィルターは、使用の
１８時間前に０．３％ポリエチレンイミンで前処理する
。フィルター上に保持された放射活性を液体シンチレー
ションカウンターにより測定する。放射性リガンドの結
合の５０％阻害をもたらす被験化合物の濃度を、反復曲
線適合法により決定する。親和性を、ＩＣ５０値の負の
対数（ｐＩＣ５０）として表わす。式Ｉの化合物は、５
−ＨＴ３レセプター結合親和性を表わす、即ちｐＩＣ５
０値が６より大きい。個別的には、化合物Ａ、Ｂ、Ｊ、
Ｚ、ＢＢ（Ｒ）、ＢＢ（Ｓ）、ＤＤ、及びＧＧが、それ
ぞれ７．７８、９．８２、６．１、７．２０、９．１３
、７．１、８．０６及び７．５０の値を有する。

【００５１】実施例７　　ラットにおける５−ＨＴ３拮
抗活性（フォン・ベツォールド−ヤーリッシュ反射）式
Ｉの化合物の５−ＨＴ３拮抗活性を測定するインビボの
方法を以下に述べる。この方法は、５−ＨＴを５−ＨＴ
３の選択的作動物質である２−メチル−５−ヒドロキシ
トリプタミン（２−ｍ−５−ＨＴ）で置き換えた、バト
ラー等、コーエン等、及びフォザード（すべて前記引用
）により記載の方法の修飾版である。雄のスプラーグ−
ドーレイラット（２５０−３８０ｇ）をウレタン（１．
４ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔する。気管切開を行ない
、呼吸を容易にするため、気管に管を挿入する。 薬物の静脈内投与のために、頚静脈及び大腿静脈にカニ
ューラを挿入する。薬物の十二指腸内投与のために十二
指腸にカニューラを挿入する。心拍数をグールド　　Ｅ
ＣＧ／バイオテク増幅器により監視する。少なくとも３
０分間の平衡期間の後、且つ被験化合物の投与前に、２
−ｍ−５−ＨＴの静脈内投与に対する対照の応答を測定
し、十分且つ一定の徐脈をもたらす最少用量を選択する
。 力価 ２−ｍ−５−ＨＴに対する静脈内チャレンジを１２分毎
に投与する。媒質または被験化合物のいずれかを、２−
ｍ−５−ＨＴに対する各チャレンジの５分前に静脈内投
与する。被験化合物の連続的各投与用量を、２−ｍ−５
−ＨＴに対する応答がブロックされるまで増加させる。 持続 媒質または被験化合物を静脈内または十二指腸内投与し
、引続き、２−ｍ−５−ＨＴに対するチャレンジを、投
与の５、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０、
３００、並びに幾つかの例においては３６０、４２０及
び４８０分後に行なう。力価及び持続の両試験について
、持続の検討のために心拍数（拍／分）を連続的に記録
する。２−ｍ−５−ＨＴの応答は、心拍数の減少ピーク
によって表わされる。被験化合物の効果は、２−ｍ−５
−ＨＴにより誘発される徐脈の阻害パーセントとして表
わされる。データは、一方向反復法ＡＮＯＶＡにより分
析し、続いてフィッシャーのＬＳＤ法を用いた媒質対照
に対する二者方式での比較を行なう。このように組み立
てられた用量−反応曲線から、２−ｍ−５−ＨＴで誘発
される徐脈を５０％阻害する用量を表わすＩＤ５０値を
得る。式Ｉの化合物はこの検定において５−ＨＴ３レセ
プター拮抗活性、即ち３．０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）よ
り小さいＩＤ５０値を示す。

【００５２】実施例８　　ケナガイタチにおけるシスプ
ラチン誘発嘔吐 ケナガイタチにおいてシスプラチンにより誘発される嘔
吐に及ぼす式Ｉの化合物の静脈内（ｉ．ｖ．）投与効果
を測定する方法を以下に述べる。おとなの雄の去勢した
ケナガイタチに、試験期間の前及び最中、餌及び水を自
由に摂取させる。各動物を無作為に選び、メトファン／
酸素混合物で麻酔し、秤量し、三つの試験群のうち一つ
に割り当てる。麻酔中に腹側頚部に沿って長さおよそ２
ないし４ｃｍの切開を行なう。次いで頚静脈を剥離し、
食塩水を満たした蓋付きのＰＥ−５０ポリエチレン管を
挿入する。このカニューラを頭蓋基底部に出し、切開部
を創傷クリップで閉じる。次いで動物を檻に戻し、試験
の開始前に麻酔から回復させる。媒質及び被験化合物を
、各々１．０ｍｌ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇ　　ｉ．
ｖ．投与する。媒質または被験化合物投与後２．０分以
内に、シスプラチン１０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｖ．注射する
。次いで動物を５時間続けて観察し、嘔吐反応（即ち、
嘔吐及び／または空嘔）を記録する。本実施例および実
施例９の目的のため、嘔吐を、胃内容物の排出の成功と
定義し、また一回の空嘔を、一分間以内に起こった迅速
な且つ連続した嘔吐のための努力と定義する。嘔吐反応
を、（１）嘔吐の開始時間、（２）合計の嘔吐発現回数
、及び（３）合計の空嘔の発現回数、として表わす。試
験群の平均値及び標準偏差を、対照群のそれらと比較す
る。一つの処置群を媒質対照と比較する場合はステュー
デントのｔ−検定により、また１以上の処置群を一つの
媒質と比較する場合はダネットの比較分析により、有意
性を決定する。静脈内投与された式Ｉの化合物は、この
検定において抗嘔吐性がある。被験化合物を経口経路に
より投与する外は実施例８のごとく進めて、経口投与さ
れた式Ｉの化合物の抗嘔吐効果を評価することができる
。経口投与された式Ｉの化合物は、この検定において抗
嘔吐性がある。化合物Ａは３６．４ないし３９．５％の
嘔吐阻害を、化合物Ｂは９０．８ないし９２．８％の嘔
吐阻害を示した。

【００５３】実施例９　　犬におけるシスプラチン誘発
嘔吐 犬においてシスプラチンにより誘発される嘔吐に及ぼす
式Ｉの化合物の静脈内（ｉ．ｖ．）投与効果を測定する
方法を以下に述べる。雄及び雌の犬（６−１５ｋｇ）に
１カップの乾燥ドッグフードを食べさせる。給餌の１時
間後にシスプラチン（シス−ジアミンジクロロプラチナ
）３ｍｇ／ｋｇをｉ．ｖ．投与する。シスプラチン投与
の６０分後に、媒質または被験化合物のいずれかを、各
々０．１ｍｌ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇ　　ｉ．ｖ．
注射する。次いで犬を５時間続けて観察し、嘔吐反応（
即ち、嘔吐及び／または空嘔）を記録する。嘔吐反応を
、（１）嘔吐の開始時間、（２）合計の嘔吐発現回数、
及び（３）合計の空嘔の発現回数、として表わす。 試験群の平均値及び標準偏差を、対照群のそれらと比較
する。一つの処置群を媒質対照と比較する場合はステュ
ーデントのｔ−検定により、また１以上の処置群を一つ
の媒質と比較する場合はダネットの比較分析により、有
意性を決定する。式Ｉの化合物はこの検定において抗嘔
吐活性を示す。

【００５４】実施例１０　　ラットにおける試験食の胃
内空虚化 ラットにおいて試験食の胃内空虚化速度を測定すること
により式Ｉの化合物の向運動活性をインビボで決定する
方法を、以下に述べる。この方法は、ドロップルマン等
（前記引用）により記載されている方法である。セルロ
ースゴム（ハーキュールズ・Ｉｎｃ．、ウィルミングト
ン、デラウェア）２０ｇを、ワーリング・ブレンダー中
でおよそ２００００ｒｐｍに撹拌されている冷蒸留水２
００ｍｌに徐々に加えることにより、試験食を調製する
。セルロースゴムの完全な分散及び水和が起こるまで混
合を続ける（およそ５分間）。ビーフブイヨンキューブ
３個を温水１００ｍｌに溶解し、このセルロース溶液中
に混和し、次いで精製カゼイン（シグマ・ケミカル・Ｃ
ｏ．、セント・ルイス、ＭＯ）１６ｇ、製菓用粉糖８ｇ
、コーンスターチ８ｇ、及び木炭粉末１ｇを混和する。 各成分を徐々に添加し完全に混合すると、およそ３２５
ｍｌの暗灰色ないし黒色の均質なペーストが得られる。 次いでこの餌を一夜冷蔵するが、この間に、捕捉された
空気が逃げる。検定前にこの餌を冷蔵庫から取り出し、
放置して室温まで温める。成熟した（１７０ないし２０
４ｇ）雄のスプラーグ−ドーレイラットに２４時間食物
を与えず、水は自由に摂取させる。試験日の朝、各動物
を秤量し、１群１０匹からなる処置群に無作為に割り当
てる。媒質、被験化合物、または対照標準のメトクロプ
ラミドのいずれかを腹腔内注射によって各ラットに与え
る。注射の０．５時間後、試験食３．０ｍｌを、５．０
ｍｌの使い捨て注射筒を用いて各ラットに経口投与する
。５つの試験食試料を分析用天秤で秤量し、これらの重
量を平均して、試験食の平均重量を求める。注射の１．
５時間後に各ラットを二酸化炭素窒息により屠殺し、開
腹して幽門括約筋のすぐ下で食道を注意深くクランプで
止め、切り取ることによって胃を取り出す。内容物をい
ささかも失わないよう注意しながら、それぞれの胃を、
予め秤量し、対応するラベルを付した７ｍｌの小さな秤
量ボートに乗せ、直ちに分析用天秤で秤量する。 次いでそれぞれの胃を小湾曲に沿って開き、水道水です
すぎ、穏やかに水分を吸い取らせ、余分の水分を除去し
て秤量する。胃の中に残っている試験食の量は、中身の
詰まった胃の重量と空の胃の重量との間の差で表わされ
る。残っている試験食の量および平均の試験食重量の差
は、注射後１．５時間の間に移動した試験食の量を表わ
す。応答は、移動した餌のグラム数または対照からの変
化パーセントとして表わされる。試験群の平均値及び標
準偏差を対照群のそれらと比較する。ダネットのｔ−検
定［スタティスティカル・アソシエーション・ジャーナ
ル（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏ
ｎ　　Ｊｏｕｒｎａｌ）、１９５５年１２月、１０９６
−１１２］により有意性を決定する。

【００５５】式Ｉの化合物は以下の表に示すように、こ
の検定において向運動活性を表わす。

【表１】

【００５６】実施例１１　　マウスの不安緩解行動モデ
ル式Ｉの化合物の不安緩解活性を測定するインビボの方
法を以下に述べる。雄の未処置Ｃ５ＢＩ／６Ｊマウス（
１８−２０ｇ）を、１０匹の群で、音、温度及び湿度を
管理した居所に入れる。餌及び水は自由に摂取できる。 このマウスは、午前６時に点灯し、午後６時に消灯する
、１２時間の明及び１２時間の暗サイクルに保つ。全て
の実験はその場に到着してから少なくとも７日後に始め
る。探索の変化を検出する自動装置はオムニ−テク・エ
レクトロニクス（コランバス、オハイオ）から取得し、
これは、キルフォイル等（前記引用）の記載したクロー
レイ及びグッドウィン（１９８０）のそれと類似してい
る。簡単に述べると、部屋は、黒色のプレクシグラスの
隔壁によって二つの部屋に分けられたプレクシグラスの
箱（４４ｘ２１ｘ２１ｃｍ）からなる。二つの部屋を分
けている隔壁には、マウスが容易に通り抜けられる１３
ｘ５ｃｍの開口部がある。この暗室は透明な側壁及び白
色の床を有する。部屋の上部に取り付けられた蛍光管の
明り（４０ワット）が唯一の照明を提供する。ジギスキ
ャン・アニマル・アクティビティー・モニター・システ
ムＲＸＹＺＣＭ１６（オムニ−テク・エレクトロニクス
）が、試験室内でのマウスの探索活動を記録する。検討
の開始に先立ち、マウスを６０分間研究室の環境に順応
させる。マウスに被験化合物または媒質のいずれかの腹
腔内（ｉ．ｐ．）注射（または経口投与）を施した後、
これを処置後１５分間の間、元のケージに戻す。次いで
このマウスを明室の中央に置き、１０分間監視する。不
安緩解は、明領域における探索活動の一般的増加として
観察される。探索活動の増加は、潜時（マウスが最初に
明領域の中央に置かれた時、暗室へ移動するのに要した
時間）の延長、往復活動の増加、運動性（格子の線を横
断した回数）の向上または不変、及び暗室で過ごす時間
の減少に反映する。式Ｉの化合物は、この検定において
不安緩解活性を示す。例えば化合物Ａは、経口投与され
た場合、３μｇ／ｋｇないし３０ｍｇ／ｋｇの間の用量
で、全てのパラメータにおいて強い不安緩解活性を示し
た。化合物Ｚは、３μｇ／ｋｇないし３ｍｇ／ｋｇの間
の用量を経口投与した場合、中等度の不安緩解活性を示
す。

【００５７】実施例１２　　マウスの明／暗薬物使用中
止不安試験 以下の手法は、式Ｉの化合物が、乱用薬物による慢性の
処置を突然中止した後に起こる不安に影響を及ぼすか否
かを決定する方法を述べるものである。雄の未処置ＢＫ
Ｗマウス（２５−３０ｇ）を、１０匹の群で、音、温度
及び湿度を管理した居所に入れる。餌及び水は自由に摂
取できる。このマウスは、午前６時に点灯し、午後６時
に消灯する、１２時間の明及び１２時間の暗サイクルに
保つ。全ての実験はその場に到着してから少なくとも７
日後に始める。不安のレベルはクローリー及びグッドウ
ィンの二室探索モデルによって測定する（実施例１１参
照）。不安緩解は、明領域における探索活動の一般的増
加として観察される。探索活動の増加は、潜時（マウス
が最初に明領域の中央に置かれた時、暗室へ移動するの
に要した時間）の延長、運動性（格子の線を横断した回
数）の向上または不変、後足で立つ回数の増加、及び暗
室で過ごす時間の減少に反映する。明領域における探索
活動の増加は、マウスをアルコール（飲用水中８．０％
ｗ／ｖ）、ニコチン（日に二回０．１ｍｇ／ｋｇをｉ．
ｐ．）またはコカイン（日に二回１．０ｍｇ／ｋｇをｉ
．ｐ．）で１４日間処置することによって誘発される。 薬物療法開始の１、３、７及び１４日後に不安緩解を評
価する。この処置を突然中止し、明領域における探索活
動を、その８、２４及び４８時間後に測定する。中止期
の間、媒質または被験化合物を腹腔内注射により投与す
る。応答は、アルコール、コカインまたはニコチン処置
の中止後の不安緩解行動の減少の阻害として表わされる
。式Ｉの化合物の腹腔内投与は、このモデルにおいて、
薬物の使用中止に付随する不安を減少させる。

【００５８】実施例１３　　マウスの順応／認識向上試
験式Ｉの化合物の認識向上作用を測定するモデルを以下
に述べる。若いおとなの及び老齢ＢＫＷマウスを、１０
匹の群で、音、温度及び湿度を管理した居所に入れる。 餌及び水は自由に摂取できる。このマウスは、午前６時
に点灯し、午後６時に消灯する、１２時間の明及び１２
時間の暗サイクルに保つ。全ての実験はその場に到着し
てから少なくとも７日後に始める。不安のレベルはクロ
ーリー及びグッドウィンの二室探索モデルによって測定
する（実施例１１参照）。マウスを３日間二室試験領域
にさらす。若齢マウスは３日目までに試験領域に順応し
、明領域の探索にかける時間が減るが、これに対して老
齢マウスにおいては、明領域での探索活動は３日間を通
じて一定のままである。探索活動は、潜時（マウスが最
初に明領域の中央に置かれた時、暗室へ移動するのに要
した時間）、運動性（格子の線を横断した回数）、後足
で立つ回数、及び明室で過ごした時間として観察される
。 媒質または被験化合物を腹腔内注射により老齢マウスに
投与する。老齢ラットにおける認識向上効果は、３日目
までの探索活動の減少に反映する。式Ｉの化合物の腹腔
内または経口投与は、このモデルにおいて認識を向上さ
せる。化合物Ａは、約１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与さ
れた場合、アトロピンにより誘発される認識障害の逆転
をもたらすことにより、認識向上効果を示した。

Claims (48)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ１は、 【化２】 ［式中、破線は所望による結合を示し；Ｘ及びＹは独立
   して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ
   、ベンジルオキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、ア
   ミノカルボニル、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級ア
   ルキル）アミノ、及び（低級アルカノイル）アミノより
   選ばれ；Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−であ
   り；そして、Ｒ４及びＲ５は独立して水素または低級ア
   ルキルもしくは（低級シクロアルキル）低級アルキルよ
   り選ばれ、または合して−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは
   ３ないし５の整数である］である］より選ばれ、Ｒ２は
   、【化３】 ［式中、ｐは０または１であり；ｑは１、２または３で
   あり；そして、Ｒ６はＣ１−７アルキルである］より選
   ばれ、そして、Ｒ３は水素または低級アルキルより選ば
   れる］で示される化合物または、個々の異性体もしくは
   異性体混合物としてのその薬学上許容し得る塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ３が水素であり、ＸおよびＹが独立
   して水素及びヒドロキシから選ばれ、ｐが０である、請
   求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１が式（ｄ）： 【化４】 であり、Ｒ２が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
   −３−イルまたは１−アザビシクロ［２．２．２］オク
   タ−４−イルである、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｚが−Ｎ（Ｒ４）−である、請求項３
   に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｘ、Ｙ及びＲ５が各々水素であり、Ｒ
   ４がメチルであり、Ｒ２が１−アザビシクロ［２．２．
   ２］オクタ−３−イルである、請求項４に記載の化合物
   、即ちＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−
   ３−イル）−１−メチル−α−オキソ−３−インドール
   アセトアミド、またはその薬学上許容し得る塩。
6. 【請求項６】　　（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２
   ．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−α−オキ
   ソ−３−インドールアセトアミドである請求項５に記載
   の化合物、またはその薬学上許容し得る塩。
7. 【請求項７】　　（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２
   ．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−α−オキ
   ソ−３−インドールアセトアミド　　塩酸塩である請求
   項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】　　（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２
   ．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−α−オキ
   ソ−３−インドールアセトアミドである請求項５に記載
   の化合物、またはその薬学上許容し得る塩。
9. 【請求項９】　　（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２
   ．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−α−オキ
   ソ−３−インドールアセトアミド　　塩酸塩である請求
   項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５が各々水素で
    あり、Ｒ２が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−
    ３−イルである、請求項４に記載の化合物、即ちＮ−（
    １−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−
    α−オキソ−３−インドールアセトアミド、またはその
    薬学上許容し得る塩。
11. 【請求項１１】　　（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−α−オキソ−３−イ
    ンドールアセトアミドである請求項１０に記載の化合物
    、またはその薬学上許容し得る塩。
12. 【請求項１２】　　（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−α−オキソ−３−イ
    ンドールアセトアミド　　塩酸塩である請求項１１に記
    載の化合物。
13. 【請求項１３】　　（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−α−オキソ−３−イ
    ンドールアセトアミドである請求項１０に記載の化合物
    、またはその薬学上許容し得る塩。
14. 【請求項１４】　　（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−α−オキソ−３−イ
    ンドールアセトアミド　　塩酸塩である請求項１３に記
    載の化合物。
15. 【請求項１５】　　Ｙ、Ｒ４及びＲ５が各々水素であり
    、Ｘが５位のヒドロキシであり、Ｒ２が１−アザビシク
    ロ［２．２．２］オクタ−３−イルである、請求項４に
    記載の化合物、即ちＮ−（１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタ−３−イル）−１−メチル−５−ヒドロキシ
    −α−オキソ−３−インドールアセトアミド、またはそ
    の薬学上許容し得る塩。
16. 【請求項１６】　　（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−５−ヒ
    ドロキシ−α−オキソ−３−インドールアセトアミドで
    ある請求項１５に記載の化合物、またはその薬学上許容
    し得る塩。
17. 【請求項１７】　　（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−５−ヒ
    ドロキシ−α−オキソ−３−インドールアセトアミド　
    　塩酸塩である請求項１６に記載の化合物。
18. 【請求項１８】　　（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−５−ヒ
    ドロキシ−α−オキソ−３−インドールアセトアミドで
    ある請求項１５に記載の化合物、またはその薬学上許容
    し得る塩。
19. 【請求項１９】　　（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１−メチル−５−ヒ
    ドロキシ−α−オキソ−３−インドールアセトアミド　
    　塩酸塩である請求項１８に記載の化合物。
20. 【請求項２０】　　Ｘ、Ｙ及びＲ５が各々水素であり、
    Ｒ４がメチルであり、Ｒ２が１−アザビシクロ［２．２
    ．２］オクタ−４−イルである、請求項４に記載の化合
    物、即ちＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
    −４−イル）−１−メチル−α−オキソ−３−インドー
    ルアセトアミド、またはその薬学上許容し得る塩。
21. 【請求項２１】　　Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタ−４−イル）−１−メチル−α−オキソ−３
    −インドールアセトアミド　　塩酸塩である、請求項２
    ０に記載の化合物。
22. 【請求項２２】　　Ｘ及びＹが各々水素であり、Ｒ４及
    びＲ５が合して−（ＣＨ２）４であり、Ｒ２が１−アザ
    ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルである、請求
    項４に記載の化合物、即ちＮ−（１−アザビシクロ［２
    ．２．２］オクタ−３−イル）−１，２，３，４−テト
    ラヒドロ−α−オキソ−１０−ピリド［１，２−ａ］イ
    ンドールアセトアミド、またはその薬学上許容し得る塩
    。
23. 【請求項２３】　　Ｚが−Ｓ−である、請求項３に記載
    の化合物。
24. 【請求項２４】　　Ｘ、Ｙ及びＲ５が各々水素であり、
    Ｒ２が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イ
    ルである、請求項２３に記載の化合物、即ちＮ−（１−
    アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−α−
    オキソ−３−ベンゾチオフェンアセトアミド、またはそ
    の薬学上許容し得る塩。
25. 【請求項２５】　　Ｚが−Ｏ−である、請求項３に記載
    の化合物。
26. 【請求項２６】　　Ｘ、Ｙ及びＲ５が各々水素であり、
    Ｒ２が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イ
    ルである、請求項２５に記載の化合物、即ちＮ−（１−
    アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−α−
    オキソ−３−ベンゾフランアセトアミド、またはその薬
    学上許容し得る塩。
27. 【請求項２７】　　Ｒ１が式（ａ）： 【化５】 で示され、Ｒ２が１−アザビシクロ「２．２．２」オク
    タ−３−イルまたは１−アザビシクロ「２．２．２」オ
    クタ−４−イルである、請求項２に記載の化合物。
28. 【請求項２８】　　Ｘ及びＹが各々水素であり、Ｒ２が
    １−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルであ
    る、請求項２７に記載の化合物、即ちＮ−（１−アザビ
    シクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−α−オキソ
    −ベンゼンアセトアミド、またはその薬学上許容し得る
    塩。
29. 【請求項２９】　　Ｒ１が式（ｂ）： 【化６】 で示され、Ｒ２が１−アザビシクロ「２．２．２」オク
    タ−３−イルまたは１−アザビシクロ「２．２．２」オ
    クタ−４−イルである、請求項２に記載の化合物。
30. 【請求項３０】　　所望による結合が存在し、Ｘ及びＹ
    が各々水素であり、Ｒ２が１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタ−３−イルである、請求項２９に記載の化合
    物、即ちＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
    −３−イル）−α−オキソ−１−インドールアセトアミ
    ド、またはその薬学上許容し得る塩。
31. 【請求項３１】　　所望による結合が存在し、Ｘ及びＹ
    が各々水素であり、Ｒ２が１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタ−３−イルである、請求項２９に記載の化合
    物、即ちＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
    −３−イル）−２，３−ジヒドロ−α−オキソ−１−イ
    ンドールアセトアミド、またはその薬学上許容し得る塩
    。
32. 【請求項３２】　　Ｒ１が式（ｃ）： 【化７】 で示され、Ｒ２が１−アザビシクロ「２．２．２」オク
    タ−３−イルまたは１−アザビシクロ「２．２．２」オ
    クタ−４−イルである、請求項２に記載の化合物。
33. 【請求項３３】　　Ｘ、Ｙ及びＲ４が各々水素であり、
    Ｒ２が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イ
    ルである、請求項３２に記載の化合物、即ちＮ−（１−
    アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−α−
    オキソ−１−ベンズイミダゾリジノンアセトアミド、ま
    たはその薬学上許容し得る塩。
34. 【請求項３４】　　請求項１ないし３３に記載の化合物
    の治療学的有効量を、好ましくは薬学上許容し得る賦形
    剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
35. 【請求項３５】　　処置を必要とする動物において、嘔
    吐、胃腸障害、ＣＮＳ障害、心血管障害及び痛みから選
    ばれる疾患を処置する方法であって、請求項１ないし３
    ３に記載の化合物の治療学的有効量を係る動物に投与す
    ることからなる方法。
36. 【請求項３６】　　疾患が嘔吐である、請求項３５に記
    載の方法。
37. 【請求項３７】　　疾患が胃腸障害である、請求項３５
    に記載の方法。
38. 【請求項３８】　　疾患がＣＮＳ障害である、請求項３
    ５に記載の方法。
39. 【請求項３９】　　疾患が心血管障害である、請求項３
    ５に記載の方法。
40. 【請求項４０】　　疾患が痛みである、請求項３５に記
    載の方法。
41. 【請求項４１】　　（１）式ＩＩで示される、所望によ
    り置換されたα−オキソ酢酸誘導体、好ましくはα−オ
    キソアセチルハロゲニドを、式ＮＨＲ２Ｒ３で示される
    適当な置換アミンと反応させて、式Ｉの化合物を形成さ
    せ；（２）式ＩＩＩで示されるα−クロロ−α−オキソ
    アセトアミドを、所望により置換されたベンゼン、イン
    ドール、ベンズイミダゾリジノン、ベンゾチオフェンま
    たはベンゾフランと反応させて、式Ｉの化合物を形成さ
    せ；（３）Ｒ３が水素である式ＩＶの化合物を、式Ｒ３
    Ｌ［式中、Ｒ３は低級アルキルである］で示されるアル
    キル化剤によりアルキル化して、Ｒ３が低級アルキルで
    ある式ＩＶの化合物を形成させ； （４）式ＩＶの化合物を式Ｒ２Ｌで示されるアルキル化
    剤と反応させて式Ｉの化合物を形成させ；（５）Ｒ３が
    水素である式Ｉの化合物を、式Ｒ３Ｌ［式中、Ｒ３は低
    級アルキルである］で示されるアルキル化剤によりアル
    キル化して、Ｒ３が低級アルキルである式Ｉの化合物を
    形成させ； （６）Ｒが式（ｂ）［式中、所望による結合は存在する
    ］である式Ｉの化合物を水素添加して、所望による結合
    が存在しない対応化合物を形成させ；（７）式Ｉの化合
    物上に存在する置換基と反応させて、またはこれを交換
    して、さらなる置換された式Ｉの化合物を形成させ； （８）式Ｉの化合物の塩を、その対応する薬学上許容し
    得る遊離化合物または他の塩に変換し；（９）式Ｉの遊
    離化合物を、対応する薬学上許容し得る塩に変換し； （１０）ｐが０である式Ｉの化合物を酸化して、ｐが１
    である対応するＮ−オキシドとし； （１１）ｐが１である式Ｉの化合物のＮ−オキシドを還
    元して、ｐが０である式Ｉの対応化合物とし；（１２）
    式Ｉの化合物の異性体の混合物を単独の異性体に分離し
    ；または、 （１３）光学活性中間体によって（１）ないし（１２）
    の任意の工程を実施する、ことからなる、式Ｉ：【化８
    】 ［式中、Ｒ１は、 【化９】 ［式中、破線は所望による結合を示し；Ｘ及びＹは独立
    して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ
    、ベンジルオキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、ア
    ミノカルボニル、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級ア
    ルキル）アミノ、及び（低級アルカノイル）アミノより
    選ばれ；Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−であ
    り；そして、Ｒ４及びＲ５は独立して水素または低級ア
    ルキルもしくは（低級シクロアルキル）低級アルキルよ
    り選ばれ、または合して−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは
    ３ないし５の整数である］である］より選ばれ、Ｒ２は
    、【化１０】 ［式中、ｐは０または１であり；ｑは１、２または３で
    あり；そして、Ｒ６はＣ１−７アルキルである］より選
    ばれ、そして、Ｒ３は水素または低級アルキルより選ば
    れる］で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩
    または個々の異性体もしくは異性体混合物の製造方法。
42. 【請求項４２】　　Ｒ３が、１−アザビシクロ［２．２
    ．２］オクタ−３−イル；１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタ−４−イル；エンド−９−メチル−９−アザ
    ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル；エキソ−９−
    メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イ
    ル；エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
    １］オクタ−３−イル；エキソ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル；エンド−１
    −アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル；または
    、エキソ−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−
    イル、よりなる群から選ばれる、請求項４１に記載の方
    法。
43. 【請求項４３】　　（１）式ＩＩＩ： 【化１１】 ［式中、Ｒ７は水素、ヒドロキシまたはアルコキシであ
    り、Ｒ２及びＲ３は前記と同意義である］で示される化
    合物を、 【化１２】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４及びＲ５は前記と同意義であ
    る］より選ばれる化合物と反応させて式Ｉの化合物を形
    成させることからなる、式Ｉ： 【化１３】 ［式中、Ｒ１は、 【化１４】 ［式中、破線は所望による結合を示し；Ｘ及びＹは独立
    して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ
    、ベンジルオキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、ア
    ミノカルボニル、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級ア
    ルキル）アミノ、及び（低級アルカノイル）アミノより
    選ばれ；Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−であ
    り；そして、Ｒ４及びＲ５は独立して水素または低級ア
    ルキルもしくは（低級シクロアルキル）低級アルキルよ
    り選ばれ、または合して−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは
    ３ないし５の整数である］である］より選ばれ、Ｒ２は
    、【化１５】 ［式中、ｐは０または１であり；ｑは１、２または３で
    あり；そして、Ｒ６はＣ１−７アルキルである］より選
    ばれ、そして、Ｒ３は水素または低級アルキルより選ば
    れる］で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩
    または個々の異性体もしくは異性体混合物の製造方法。
44. 【請求項４４】　　Ｒ３が、１−アザビシクロ［２．２
    ．２］オクタ−３−イル；１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタ−４−イル；エンド−９−メチル−９−アザ
    ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル；エキソ−９−
    メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イ
    ル；エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
    １］オクタ−３−イル；エキソ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル；エンド−１
    −アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル；及び、
    エキソ−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
    ル、よりなる群から選ばれる、請求項４３に記載の方法
    。
45. 【請求項４５】　　（１）式ＩＶ： 【化１６】 ［式中、Ｒ１及びＲ３は前記と同意義である］で示され
    る化合物を、式Ｒ３Ｌ［式中、Ｒ３は低級アルキルであ
    り、Ｌは前記と同意義である］で示されるアルキル化剤
    によりアルキル化して、Ｒ３が低級アルキルである式Ｉ
    の化合物を形成させることからなる、式Ｉ：【化１７】 ［式中、Ｒ１は、 【化１８】 ［式中、破線は所望による結合を示し；Ｘ及びＹは独立
    して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ
    、ベンジルオキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、ア
    ミノカルボニル、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級ア
    ルキル）アミノ、及び（低級アルカノイル）アミノより
    選ばれ；Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−であ
    り；そして、Ｒ４及びＲ５は独立して水素または低級ア
    ルキルもしくは（低級シクロアルキル）低級アルキルよ
    り選ばれ、または合して−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは
    ３ないし５の整数である］である］より選ばれ、Ｒ２は
    、【化１９】 ［式中、ｐは０または１であり；ｑは１、２または３で
    あり；そして、Ｒ６はＣ１−７アルキルである］より選
    ばれ、そして、Ｒ３は水素または低級アルキルより選ば
    れる］で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩
    または個々の異性体もしくは異性体混合物の製造方法。
46. 【請求項４６】　　Ｒ３が、１−アザビシクロ［２．２
    ．２］オクタ−３−イル；１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタ−４−イル；エンド−９−メチル−９−アザ
    ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル；エキソ−９−
    メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イ
    ル；エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
    １］オクタ−３−イル；エキソ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル；エンド−１
    −アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル；及び、
    エキソ−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
    ル、よりなる群から選ばれる、請求項４５に記載の方法
    。
47. 【請求項４７】　　医薬組成物の製造のための、請求項
    １ないし３３のいずれかに記載の化合物の用途。
48. 【請求項４８】　　嘔吐、胃腸障害、ＣＮＳ障害、心血
    管障害、及び痛みより選ばれる状態の処置のための、請
    求項３４に記載の医薬組成物。