JPH04295476A - ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法 - Google Patents
ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法Info
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- JPH04295476A JPH04295476A JP3341467A JP34146791A JPH04295476A JP H04295476 A JPH04295476 A JP H04295476A JP 3341467 A JP3341467 A JP 3341467A JP 34146791 A JP34146791 A JP 34146791A JP H04295476 A JPH04295476 A JP H04295476A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は、新規なジヒドロベンゾフランカ
ルボキサミド誘導体、その製造方法及びそれを含有する
医薬組成物に関する。
ルボキサミド誘導体、その製造方法及びそれを含有する
医薬組成物に関する。
【０００２】本発明は式（Ｉ）
【０００３】
【化４】
【０００４】［式中、Ａは
【０００５】
【化５】
【０００６】｛ここに、Ｒ′は水素又はメチル基であり
、ｍは０または１であって、波線はアザビシロ環がα配
置又はβ配置にあり得ることを意味する｝から成るグル
ープから選択される置換基である］の化合物を提供する
。
、ｍは０または１であって、波線はアザビシロ環がα配
置又はβ配置にあり得ることを意味する｝から成るグル
ープから選択される置換基である］の化合物を提供する
。
【０００７】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容
される塩と共に、式（Ｉ）により網羅される、分離され
ているものと混合物であるものの両方の、可能なすべて
の異性体及びそれらの製薬上許容される塩をも包含する
。
される塩と共に、式（Ｉ）により網羅される、分離され
ているものと混合物であるものの両方の、可能なすべて
の異性体及びそれらの製薬上許容される塩をも包含する
。
【０００８】好ましくは、前記式（Ｉ）中、置換基Ａは
α配置にある。
α配置にある。
【０００９】Ａが前記ｄ）に定義された基である場合、
Ｒ′はメチル基であってｍは０または１であるのが好ま
しい。
Ｒ′はメチル基であってｍは０または１であるのが好ま
しい。
【００１０】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩と
は、適当な製薬上許容される酸との塩、たとえば無機酸
（たとえば塩酸若しくは硫酸）との塩、又は有機カルボ
ン酸（たとえばクエン酸、酒石酸、フマル酸等）若しく
は有機スルホン酸（たとえばメタンスルホン酸若しくは
エタンスルホン酸）のような有機酸との塩である。特に
好ましい塩は塩酸塩である。
は、適当な製薬上許容される酸との塩、たとえば無機酸
（たとえば塩酸若しくは硫酸）との塩、又は有機カルボ
ン酸（たとえばクエン酸、酒石酸、フマル酸等）若しく
は有機スルホン酸（たとえばメタンスルホン酸若しくは
エタンスルホン酸）のような有機酸との塩である。特に
好ましい塩は塩酸塩である。
【００１１】本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）のＡ
が前記ｄ）に定義した基である化合物である。
が前記ｄ）に定義した基である化合物である。
【００１２】式（Ｉ）の化合物の特定の例は下記のもの
であって、β配置又はα配置のいずれかであって、好ま
しくはα配置である： １） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサ
ミド； ２） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（９−メチル−
９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２
，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミ
ド； ３） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシ
クロ［４．４．０］デク−４−イル）−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド；４）
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ［３
．３．１］ノン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン−７−カルボキサミド；５） ４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−（２−メチル−２−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−５−イル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド；及びその製
薬上許容される塩、特に塩酸塩。
であって、β配置又はα配置のいずれかであって、好ま
しくはα配置である： １） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサ
ミド； ２） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（９−メチル−
９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２
，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミ
ド； ３） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシ
クロ［４．４．０］デク−４−イル）−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド；４）
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ［３
．３．１］ノン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン−７−カルボキサミド；５） ４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−（２−メチル−２−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−５−イル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド；及びその製
薬上許容される塩、特に塩酸塩。
【００１３】番号を付して列挙した前記化合物の構造式
は下記の通りである。
は下記の通りである。
【００１４】
【化６】
【００１５】本明細書中、式に波線を有する置換基があ
る場合はいつでも、その式はアザビシクロ環をα配置で
のみ若しくはβ配置でのみ有する化合物を表わすか、又
はアザビシクロ環をα配置で有する化合物とアザビシク
ロ環をβ配置で有する化合物の両者の混合物を表わし得
る。
る場合はいつでも、その式はアザビシクロ環をα配置で
のみ若しくはβ配置でのみ有する化合物を表わすか、又
はアザビシクロ環をα配置で有する化合物とアザビシク
ロ環をβ配置で有する化合物の両者の混合物を表わし得
る。
【００１６】本発明の化合物は、式（ＩＩ）
【００１７
】
】
【化７】
【００１８】の化合物若しくはその反応性誘導体を、式
（ＩＩＩ ） Ｈ２ Ｎ−Ａ （
ＩＩＩ ）［式中、Ａは前記定義と同じである］の化合
物と反応させ、所望により式（Ｉ）の遊離化合物の塩を
形成させるか若しくはその塩から式（Ｉ）の遊離化合物
を得ること、及び／又は所望により式（Ｉ）の化合物の
異性体の混合物を単一の異性体に分離することから成る
方法により製造される。
（ＩＩＩ ） Ｈ２ Ｎ−Ａ （
ＩＩＩ ）［式中、Ａは前記定義と同じである］の化合
物と反応させ、所望により式（Ｉ）の遊離化合物の塩を
形成させるか若しくはその塩から式（Ｉ）の遊離化合物
を得ること、及び／又は所望により式（Ｉ）の化合物の
異性体の混合物を単一の異性体に分離することから成る
方法により製造される。
【００１９】式（ＩＩ）の化合物の反応性誘導体とは、
たとえば、対応するＣ１ 〜Ｃ４ アルキルエステル、
対応するハロゲン化物、特に塩化物、又は適当なカルボ
ン酸との混合無水物であり得る。
たとえば、対応するＣ１ 〜Ｃ４ アルキルエステル、
対応するハロゲン化物、特に塩化物、又は適当なカルボ
ン酸との混合無水物であり得る。
【００２０】好ましい混合無水物は式（ＩＩ）の化合物
をクロロギ酸エチルと反応させて得られるものである。
をクロロギ酸エチルと反応させて得られるものである。
【００２１】式（ＩＩ）の化合物、又はその反応性誘導
体と式（ＩＩＩ ）の化合物との反応は、たとえば米国
特許第４，８８８，３５３ 号に記載されたような慣用
の操作に従って、アミド化反応について有機化学の分野
で公知の方法により行い得る。
体と式（ＩＩＩ ）の化合物との反応は、たとえば米国
特許第４，８８８，３５３ 号に記載されたような慣用
の操作に従って、アミド化反応について有機化学の分野
で公知の方法により行い得る。
【００２２】特に式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ ）
の化合物の間の反応は、たとえば、慣用の操作により、
縮合剤、たとえばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの
存在下に、たとえばジメチルホルムアミドのような不活
性の、好ましくは無水の有機溶媒中で行い得る。
の化合物の間の反応は、たとえば、慣用の操作により、
縮合剤、たとえばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの
存在下に、たとえばジメチルホルムアミドのような不活
性の、好ましくは無水の有機溶媒中で行い得る。
【００２３】式（Ｉ）の遊離化合物の任意的な塩形成、
式（Ｉ）の遊離化合物のその塩からの任意的な調製及び
式（Ｉ）の異性体混合物の単一異性体への任意的な分離
は、有機化学で知られている通常の操作に従って、慣用
の方法で行い得る。
式（Ｉ）の遊離化合物のその塩からの任意的な調製及び
式（Ｉ）の異性体混合物の単一異性体への任意的な分離
は、有機化学で知られている通常の操作に従って、慣用
の方法で行い得る。
【００２４】式（ＩＩ）の化合物は既知化合物であって
、公知の方法、たとえば米国特許第４，８８８，３５３
号に記載の方法により製造し得る。
、公知の方法、たとえば米国特許第４，８８８，３５３
号に記載の方法により製造し得る。
【００２５】式（ＩＩＩ ）の化合物もやはり既知化合
物であって、公知の方法により製造し得る。
物であって、公知の方法により製造し得る。
【００２６】たとえば、基Ａがエンド−８−メチル−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルである
式（ＩＩＩ ）の化合物、即ち化合物エンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ア
ミンはＳ．Ａｒｅｈｅｒ． Ｔ． Ｌｅｗｉｓ， Ｍ．
Ｕｎｓｅｒ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．
１９８７， ７９， ４１９４に記載された方法に従
って製造し得る。 また、基Ａがエンド−９−メチル−９−アザビシクロ［
３．３．１］ノン−３−イルである式（ＩＩＩ ）の化
合物、即ち化合物エンド−９−メチル−９−アザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−３−アミンは Ｍ． Ｈａｄ
ｌｅｙ ＥＰ １３．１３８（１９７９年）；Ｃｈｅｍ
． Ａｂｓｔｒａｃｔｓ １９８１， ９４， ６５４
７７ 又はＰ． Ｄｏｎａｔｃｈ， Ｇ． Ｅｎｇｅｌ
， Ｂ． Ｕｅｇｉ， Ｂ．Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，
Ｐ． Ｓｔａｄｌｅｒ， ＧＢ ２，１２５，３９８号
（１９８４年）に記載の方法に従って製造し得る。
−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルである
式（ＩＩＩ ）の化合物、即ち化合物エンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ア
ミンはＳ．Ａｒｅｈｅｒ． Ｔ． Ｌｅｗｉｓ， Ｍ．
Ｕｎｓｅｒ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．
１９８７， ７９， ４１９４に記載された方法に従
って製造し得る。 また、基Ａがエンド−９−メチル−９−アザビシクロ［
３．３．１］ノン−３−イルである式（ＩＩＩ ）の化
合物、即ち化合物エンド−９−メチル−９−アザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−３−アミンは Ｍ． Ｈａｄ
ｌｅｙ ＥＰ １３．１３８（１９７９年）；Ｃｈｅｍ
． Ａｂｓｔｒａｃｔｓ １９８１， ９４， ６５４
７７ 又はＰ． Ｄｏｎａｔｃｈ， Ｇ． Ｅｎｇｅｌ
， Ｂ． Ｕｅｇｉ， Ｂ．Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，
Ｐ． Ｓｔａｄｌｅｒ， ＧＢ ２，１２５，３９８号
（１９８４年）に記載の方法に従って製造し得る。
【００２７】式（Ｉ）の化合物は、たとえばそれらがＭ
． Ｌ． Ｃｏｈｅｎら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｅｓｐ．Ｔｈｅｒ． ２４８， １９７〜２０１
（１９８９）により記載された方法に従い、麻酔ラット
において５−ＨＴにより誘発されたベツオルト−ヤーリ
ッシュ化学反射を相殺する活性があることが見出された
事実により証明されるように、５ＨＴ３ 受容体拮抗剤
である。
． Ｌ． Ｃｏｈｅｎら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｅｓｐ．Ｔｈｅｒ． ２４８， １９７〜２０１
（１９８９）により記載された方法に従い、麻酔ラット
において５−ＨＴにより誘発されたベツオルト−ヤーリ
ッシュ化学反射を相殺する活性があることが見出された
事実により証明されるように、５ＨＴ３ 受容体拮抗剤
である。
【００２８】次の表Ｉには、公知の対照化合物オンダン
セトロン、即ち（±）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−９−メチル−３−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル−メチル）カルバゾール−４−オンと比較して、本発
明化合物である４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（９−メ
チル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル
）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボ
キサミド（内部符号ＦＣＥ２７２７０ ）及び４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド（内部符号Ｆ
ＣＥ ２７２７１）に対するこの試験で得られた生体内
５ＨＴ３ 拮抗剤活性データを示す。表１のデータは本
発明の試験化合物は５ＨＴ３ 受容体拮抗剤として対照
化合物よりも非常にすぐれた活性を有することを明白に
示す。
セトロン、即ち（±）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−９−メチル−３−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル−メチル）カルバゾール−４−オンと比較して、本発
明化合物である４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（９−メ
チル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル
）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボ
キサミド（内部符号ＦＣＥ２７２７０ ）及び４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド（内部符号Ｆ
ＣＥ ２７２７１）に対するこの試験で得られた生体内
５ＨＴ３ 拮抗剤活性データを示す。表１のデータは本
発明の試験化合物は５ＨＴ３ 受容体拮抗剤として対照
化合物よりも非常にすぐれた活性を有することを明白に
示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】本発明化合物は、Ｇ． Ｊ． Ｋｉｌｐａ
ｔｒｉｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ， ３３０， ７４６〜７
４８ （１９８７）により記載された方法に従って、
３Ｈ−ＧＲ ６５６３０（選択的な５ＨＴ３ 受容体拮
抗剤）の結合の強力で選択的な抑制剤であることも見出
された。
ｔｒｉｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ， ３３０， ７４６〜７
４８ （１９８７）により記載された方法に従って、
３Ｈ−ＧＲ ６５６３０（選択的な５ＨＴ３ 受容体拮
抗剤）の結合の強力で選択的な抑制剤であることも見出
された。
【００３１】次の表ＩＩには、公知の対照化合物オンダ
ンセトロン、ＭＤＬ ７２２２２及びメトクロプラミド
と比較して、本発明化合物であるＦＣＥ ２７２７０及
びＦＣＥ ２７２７１に対するこの試験管内試験で得ら
れたデータを示す。
ンセトロン、ＭＤＬ ７２２２２及びメトクロプラミド
と比較して、本発明化合物であるＦＣＥ ２７２７０及
びＦＣＥ ２７２７１に対するこの試験管内試験で得ら
れたデータを示す。
【００３２】ＭＤＬ ７２２２２は式
【００３３】
【化８】
【００３４】の化合物であり、ＧＲ ６５６３０は式
【
００３５】
００３５】
【化９】
【００３６】の化合物である。メトクロプラミドについ
てはＭｅｒｅｋ Ｉｎｄｅｘ 第１０版６０１９、 ８
８０ページを参照されたい。
てはＭｅｒｅｋ Ｉｎｄｅｘ 第１０版６０１９、 ８
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【００３７】
【表２】
【００３８】試験化合物は ３Ｈ−ＧＲ ６５６３０を
用いてラット脳の内側嗅領皮層に標識した５ＨＴ３ −
セロトニン受容体と相互作用することができた。これら
の中でＦＣＦ ２７２７０、２７２７１ 及びオンダン
セトロンは２点非線形適合モデルにより相互作用したが
、ＭＤＬ ７２２２２とメトクロプラミドは１点非線形
適合により ３Ｈ−ＧＲ ６５６３０と置き換わった。 このことは後者の２つの化合物については表ＩＩで（む
しろ２つでなく）１つだけＫｉ値が報告されている理由
である。
用いてラット脳の内側嗅領皮層に標識した５ＨＴ３ −
セロトニン受容体と相互作用することができた。これら
の中でＦＣＦ ２７２７０、２７２７１ 及びオンダン
セトロンは２点非線形適合モデルにより相互作用したが
、ＭＤＬ ７２２２２とメトクロプラミドは１点非線形
適合により ３Ｈ−ＧＲ ６５６３０と置き換わった。 このことは後者の２つの化合物については表ＩＩで（む
しろ２つでなく）１つだけＫｉ値が報告されている理由
である。
【００３９】表示データは対照化合物に対して本発明化
合物のすぐれた活性を明白に示している。
合物のすぐれた活性を明白に示している。
【００４０】前記活性のため、本発明化合物は、たとえ
ば、不安とか精神病のような中枢神経系障害の治療、及
び／又は腸運動性障害及び／又は嘔吐の治療に役立つこ
とができる。
ば、不安とか精神病のような中枢神経系障害の治療、及
び／又は腸運動性障害及び／又は嘔吐の治療に役立つこ
とができる。
【００４１】前記活性のため、本発明化合物はまた、た
とえば、抗偏頭痛剤若しくは薬物屠癖抑制剤として、又
は認識活性剤としても役立つことができる。
とえば、抗偏頭痛剤若しくは薬物屠癖抑制剤として、又
は認識活性剤としても役立つことができる。
【００４２】本発明化合物は鎮痛剤として効用を有する
ことが更に見出された。本発明化合物の鎮痛活性は、た
とえば「ホルマリン試験：ラット及びネコにおけるモル
ヒネ、メペリジン及び脳幹刺激の鎮痛作用の定量的研究
」（Ｐａｉｎ ４， １６１， １９７７年）にＰｕ
ｂｉｕｓｓｏｎ 及びＤｅｎｎｉｓが記載したホルマリ
ン誘発炎症性疼痛試験で活性であることが立証された事
実により示された。
ことが更に見出された。本発明化合物の鎮痛活性は、た
とえば「ホルマリン試験：ラット及びネコにおけるモル
ヒネ、メペリジン及び脳幹刺激の鎮痛作用の定量的研究
」（Ｐａｉｎ ４， １６１， １９７７年）にＰｕ
ｂｉｕｓｓｏｎ 及びＤｅｎｎｉｓが記載したホルマリ
ン誘発炎症性疼痛試験で活性であることが立証された事
実により示された。
【００４３】鎮痛性のため、式（Ｉ）の化合物は、たと
えば哺乳動物の疼痛の治療、たとえばヒトのある型の炎
症性疼痛の治療に役立ち得る。
えば哺乳動物の疼痛の治療、たとえばヒトのある型の炎
症性疼痛の治療に役立ち得る。
【００４４】本発明化合物は種々の剤型で、たとえば経
口的に錠剤、丸剤、カプセル剤、懸濁剤、滴剤又はシロ
ップ剤の形で、非経口的にたとえば静脈内、筋肉内へ溶
液剤又は懸濁剤として、又は皮下投与により投与し得る
。
口的に錠剤、丸剤、カプセル剤、懸濁剤、滴剤又はシロ
ップ剤の形で、非経口的にたとえば静脈内、筋肉内へ溶
液剤又は懸濁剤として、又は皮下投与により投与し得る
。
【００４５】本発明化合物を含有する医薬組成物は慣用
の担体又は希釈剤を使用して慣用方法により調製し得る
。
の担体又は希釈剤を使用して慣用方法により調製し得る
。
【００４６】慣用の担体又は希釈剤は、たとえば水、ゼ
ラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、セルロース等である。
ラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、セルロース等である。
【００４７】錠剤、丸剤及びカプセル剤はたとえば、ト
ラガカントゴムのような結合剤、たとえば燐酸二カルシ
ウムのような賦形剤、たとえばトウモロコシデンプンの
ような崩壊剤、たとえばステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑沢剤、たとえばショ糖のような甘味剤又はチェリ
ー香気料のような矯味矯臭剤を含有し得る。
ラガカントゴムのような結合剤、たとえば燐酸二カルシ
ウムのような賦形剤、たとえばトウモロコシデンプンの
ような崩壊剤、たとえばステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑沢剤、たとえばショ糖のような甘味剤又はチェリ
ー香気料のような矯味矯臭剤を含有し得る。
【００４８】非経口用の適当な医薬剤型には即時調合製
剤用の滅菌水溶液又は分散液及び滅菌粉末がある。
剤用の滅菌水溶液又は分散液及び滅菌粉末がある。
【００４９】本化合物の薬用量は、予防又は医療のいず
れに対しても、選択された投与経路、選択された個別の
化合物、治療中の個別の患者及び疾患の種類と症状の程
度によっても変る。
れに対しても、選択された投与経路、選択された個別の
化合物、治療中の個別の患者及び疾患の種類と症状の程
度によっても変る。
【００５０】適当な医療上有効な薬量はたとえば、約０
．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内に含まれ得る。
．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内に含まれ得る。
【００５１】好ましくは、合計全日用量が１日当り約０
．０２〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内に入るように、たと
えば１回投与又は分割投与により本化合物を投与し得る
。
．０２〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内に入るように、たと
えば１回投与又は分割投与により本化合物を投与し得る
。
【００５２】
【実施例】以下の実施例により本発明の化合物の製造に
ついて説明する。これらの実施例は単に説明の目的で示
すものであって、本発明の範囲を何ら限定する意図はな
い。
ついて説明する。これらの実施例は単に説明の目的で示
すものであって、本発明の範囲を何ら限定する意図はな
い。
【００５３】実施例 １
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサ
ミド・ＨＣｌ ３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の４−アミノ−
５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７
−カルボン酸（２．１３ｇ；０．０１０ ｍｏｌ ）の
溶液を撹拌しながら、これにＮ，Ｎ−カルボニルジイミ
ダゾール（１．９６ｇ；０．０１２ ｍｏｌ ）を添加
した。
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサ
ミド・ＨＣｌ ３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の４−アミノ−
５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７
−カルボン酸（２．１３ｇ；０．０１０ ｍｏｌ ）の
溶液を撹拌しながら、これにＮ，Ｎ−カルボニルジイミ
ダゾール（１．９６ｇ；０．０１２ ｍｏｌ ）を添加
した。
【００５４】溶液に窒素を入れて泡立たせ、室温で撹拌
を終夜続け、次いで５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド
中のエンド−８−メチル−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン−３−アミン（１．４０ｇ：０．０１０ ｍｏ
ｌ ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を７０℃
で１８時間加熱し、冷却して、水中に注ぎ、塩化メチレ
ンを用いて抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液を
用いて２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶液を濾過し、蒸発乾固して、生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ２ ）（溶離液，ＣＨ２ Ｃｌ
２ −ＭｅＯＨ−ＮＨ４ ＯＨ ３０％８０：２０：
１）により精製し、続いて塩酸のエタノール溶液で処理
した。得られた固体を濾過により回収して、エタノール
から再結晶し、１．６ｇの標題生成物を得た。融点２９
０〜３００℃（分解）。
を終夜続け、次いで５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド
中のエンド−８−メチル−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン−３−アミン（１．４０ｇ：０．０１０ ｍｏ
ｌ ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を７０℃
で１８時間加熱し、冷却して、水中に注ぎ、塩化メチレ
ンを用いて抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液を
用いて２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶液を濾過し、蒸発乾固して、生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ２ ）（溶離液，ＣＨ２ Ｃｌ
２ −ＭｅＯＨ−ＮＨ４ ＯＨ ３０％８０：２０：
１）により精製し、続いて塩酸のエタノール溶液で処理
した。得られた固体を濾過により回収して、エタノール
から再結晶し、１．６ｇの標題生成物を得た。融点２９
０〜３００℃（分解）。
【００５５】実施例２
実施例１の操作に従って、以下の化合物も対応するカル
ボン酸と適当なアミンから製造できる。
ボン酸と適当なアミンから製造できる。
【００５６】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（エンド−
９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３
−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−
カルボキサミド・ＨＣｌ、融点２６０〜２８０℃（分解
）；４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ
［４．４．０］デク−４−イル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド・ＨＣｌ；４−
アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ［３．３
．１］ノン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ
］フラン−７−カルボキサミド・ＨＣｌ；及び４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−（２−メチル−２−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−５−イル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド・ＨＣｌ。
９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３
−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−
カルボキサミド・ＨＣｌ、融点２６０〜２８０℃（分解
）；４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ
［４．４．０］デク−４−イル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド・ＨＣｌ；４−
アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ［３．３
．１］ノン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ
］フラン−７−カルボキサミド・ＨＣｌ；及び４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−（２−メチル−２−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−５−イル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド・ＨＣｌ。
【００５７】実施例 ３
それぞれ重量１５０ｍｇで６０ｍｇの活性物質を含有す
る錠剤を、以下の成分を配合して圧縮することにより製
造することができた。
る錠剤を、以下の成分を配合して圧縮することにより製
造することができた。
【００５８】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサ
ミド塩酸塩 ６０ ｍｇ デ ン プ
ン
５０ ｍ
ｇ 微結晶性セルロース
３０ ｍｇ ポリビニルピロリドン
５ ｍｇ カルボキシメチルデンプンナ
トリウム
４．５ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
０．５ ｍｇ 実施例 ４ それぞれ用量２００ｍｇで８０ｍｇの活性物質を含有す
るカプセル剤を下記のように調製することができた。
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサ
ミド塩酸塩 ６０ ｍｇ デ ン プ
ン
５０ ｍ
ｇ 微結晶性セルロース
３０ ｍｇ ポリビニルピロリドン
５ ｍｇ カルボキシメチルデンプンナ
トリウム
４．５ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
０．５ ｍｇ 実施例 ４ それぞれ用量２００ｍｇで８０ｍｇの活性物質を含有す
るカプセル剤を下記のように調製することができた。
【００５９】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサ
ミド塩酸塩 ８０ ｍｇ トウモロコシデン
プン
６０ ｍｇ 微結晶性
セルロース
５９ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム
１
ｍｇ この製剤をツーピース硬ゼラチンカプセル中にカプ
セル化して各カプセル剤の薬量を２００ ｍｇ とした
。
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサ
ミド塩酸塩 ８０ ｍｇ トウモロコシデン
プン
６０ ｍｇ 微結晶性
セルロース
５９ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム
１
ｍｇ この製剤をツーピース硬ゼラチンカプセル中にカプ
セル化して各カプセル剤の薬量を２００ ｍｇ とした
。
Claims (9)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは 【化２】 ｛ここに、Ｒ′は水素又はメチル基であり、ｍは０また
は１であって、波線はアザビシロ環がα配置又はβ配置
にあり得ることを意味する｝から成るグループから選択
される置換基である］の化合物及びその製薬上許容され
る塩。 - 【請求項２】 Ａが請求項１のｄ）に定義された基で
ある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその製薬
上許容される塩。 - 【請求項３】 基Ａがα配置にある、請求項１又は２
に記載の式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩
。 - 【請求項４】 下記の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１
］オクト−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］
フラン−７−カルボキサミド；４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．
３．１］ノン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［
ｂ］フラン−７−カルボキサミド；４−アミノ−５−ク
ロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ［４．４．０］デク−４
−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−
カルボキサミド；４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−
アザビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド；
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−メチル−２−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクト−５−イル）−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、及
びこれらの製薬上許容される塩、から成るグループから
選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそ
の塩。 - 【請求項５】 塩が塩酸塩である、請求項４に記載の
式（Ｉ）の化合物の塩。 - 【請求項６】 請求項１〜４のいずれか１項に定義の
式（Ｉ）を有する化合物の製造方法であって、式（ＩＩ
）【化３】 の化合物又はその反応性誘導体を、式（ＩＩＩ ）ＮＨ
２ −Ａ （ＩＩ
Ｉ ）［式中、Ａは請求項１の定義と同じである］の化
合物と反応させ、所望により式（Ｉ）の遊離化合物の塩
を形成させ、又はその塩から遊離化合物を得ること、及
び／又は所望により式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物
を単一の異性体に分離することから成る、製造方法。 - 【請求項７】 適当な担体及び／又は希釈剤並びに有
効成分として、請求項１〜４のいずれか１項に定義の式
（Ｉ）の化合物若しくはその製薬上許容される塩を含有
する、医薬組成物。 - 【請求項８】 ５ＨＴ３ 受容体拮抗剤として使用す
るための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ
）の化合物又はその製薬上許容される塩。 - 【請求項９】 中枢神経系障害、好ましくは不安若し
くは精神病の治療、又は腸運動障害若しくは嘔吐、若し
くは哺乳動物の疼痛若しくは偏頭痛の治療に使用するた
めの、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の
化合物又はその製薬上許容される塩。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9028104.9 | 1990-12-27 | ||
| GB909028104A GB9028104D0 (en) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | Dihydrobenzofuran carboxamides and process for their preparation |
| GB919107140A GB9107140D0 (en) | 1991-04-05 | 1991-04-05 | Dihydrobenzofuran carboxamides and process for their preparation |
| GB9107140.7 | 1991-04-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04295476A true JPH04295476A (ja) | 1992-10-20 |
| JP3453394B2 JP3453394B2 (ja) | 2003-10-06 |
Family
ID=26298184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34146791A Expired - Fee Related JP3453394B2 (ja) | 1990-12-27 | 1991-12-24 | ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5362740A (ja) |
| EP (1) | EP0493031B1 (ja) |
| JP (1) | JP3453394B2 (ja) |
| KR (1) | KR920012083A (ja) |
| AT (1) | ATE127119T1 (ja) |
| AU (1) | AU638665B2 (ja) |
| CA (1) | CA2058264C (ja) |
| DE (1) | DE69112594T2 (ja) |
| DK (1) | DK0493031T3 (ja) |
| ES (1) | ES2079590T3 (ja) |
| FI (1) | FI97806C (ja) |
| GR (1) | GR3017872T3 (ja) |
| HU (1) | HU208538B (ja) |
| IE (1) | IE914488A1 (ja) |
| IL (1) | IL100432A (ja) |
| MX (1) | MX9102686A (ja) |
| NZ (1) | NZ241067A (ja) |
| PT (1) | PT99886B (ja) |
| TW (1) | TW242624B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0640602A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-01 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Benzo[b]furancarboxamide derivatives, process for their preparation and their use as gastrointestinal mobility-enhancing agents |
| EP0691340A1 (en) | 1994-07-05 | 1996-01-10 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | 1-Azabicyclo 3.3.0 octan derivative, salt thereof, process for the preparation of same and use thereof |
| EP0691341A1 (en) | 1994-07-05 | 1996-01-10 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Benzopyrancarboxamide derivatives, salt thereof, process for the preparation of same and use thereof |
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|---|---|---|---|---|
| GB9028105D0 (en) * | 1990-12-27 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives |
| AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| AR036041A1 (es) * | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| DE60218493D1 (de) * | 2001-09-12 | 2007-04-12 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Substituierte 7-aza-ä2.2.1übicycloheptane für die behandlung von krankheiten |
| CA2462453C (en) | 2001-10-02 | 2009-07-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease |
| US6849620B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-02-01 | Pfizer Inc | N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease |
| MXPA04004373A (es) | 2001-11-09 | 2004-08-11 | Upjohn Co | Compuestos heterociclicos condensados con fenilo azabiciclo para el tratamiento de enfermedades. |
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Family Cites Families (13)
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1991
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