JPH06503331A

JPH06503331A - 医薬品

Info

Publication number: JPH06503331A
Application number: JP4501711A
Authority: JP
Inventors: キング，フランシス・デイビッド
Original assignee: ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1990-12-13
Filing date: 1991-12-06
Publication date: 1994-04-14
Also published as: KR930703307A; IE914315A1; GB9027098D0; WO1992010494A1; ZA919756B; CA2098309A1; AU651645B2; PT99771A; MX9102499A; AU9078391A; NZ240938A; EP0561910A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】医薬品本発明は、薬理学的活性を有する新規化合物、それらの製造方法およびそれらの医薬品としての用途に関する。

英国特許第１５７１４４７号［ソシエテ・デチュード・サイエンティフィック・工・アンダストリニル・ド・リルードーフランス（Ｓｏｃｉｅｔｅ　Ｄ’　ＥｔｕｄｅｓＳｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅｓ　ｅｔ　Ｉ　ｎｄｕｓｔｒｉｅｌｌｅｓ　ｄｅ　Ｌ’　ｒ　１ｅ−ｄｅ−Ｆｒａｎｃｅ）コ　には、　ドパミン拮抗活性を有する一群のベンズアミド誘導体が開示されている。

ここで、一群の新規化合物が見いだされたが、これら化合物は５−ＨＴ、レセプター拮抗剤である。

したがって、本発明は、５−ＨＴ３レセプター拮抗活性を有する、式（１）：Ｒ，は水素、ハロ、ニトロ、アミノ、自ＩアルキルまたはＣ１，６アルコキシ：Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣｌ−６アルコキシ；Ａは所望により１または２個の０１−６アルキル基によって置換されていてもよい炭素原子１〜３個の（ポリ）メチレン、Ｌは○またはＮＨ：Ｚはジ−アザ環式またはアザニ環式の側鎖である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

Ｒ３およびＲ７およびＡにおけるアルキル部分の好適な例としては、メチル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｉｓｏ−１ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ −ブチルが挙げられる。

ハロの好適な例としては、フルオロ、クロロおよびブロモが挙げられ、好ましくはクロロまたはブロモである。

しばしば、Ｒ１は水素％Ｒ４はクロロまたはブロモである。

Ａは１または２個の炭素原子の非置換ポリメチレンである（すなわち、○−Ａ− 〇はメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである）のが好ましい。

Ｚの好適な例は、５−ＨＴ３レセプター拮抗剤に関する技術分野において開示されている。すなわち、以下のとおりである：ｉ）　ＧＢ　２１２５３９８Ａ　［サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）コｉｔ）　ＣＢ　２１５２０４９Ａ　［サンド・リミテッド］ｔｉｔ）　ＥＰ−Ａ−２１５５４５［ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッドやカンパニー（Ｂ　ｅｅｃｈａｍ　Ｇ　ｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）］ｔｖ）　ＥＰ−Ａ−２１４７７２［ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニーコＶ）　ＥＰ−Ａ−３７７９６７［ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー］ｖｉ）　ＰＣＴ／ＧＢ９１１０１６２９　（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニーコｎ）　ＥＰ−Ａ−３５８９０３［ディアニツボン（Ｄｉａｎｉｐｐｏｎ）］特に関心のある側鎖は以下のとおりである。

グラナタンイソトロパン［式中、Ｒは、水素またはメチル：Ｘは、酸素、硫黄、または、所望によりＣｌ−６アルキル、Ｃ３４シクロアルキル、Ｃ３−＊シクロアルキルＣ３−４アルキル、フェニル、ナフチル、フェニルＣｌ−４アルキルまたはナフチルｃ１−４アルキル（ここで、〕工ニルまたはナフチル部分は所望により１個以上のハロ、Ｃ１−６アルコキンまたはｃ＋−ｇアルキルによって置換されていてもよい）で置換されていてもよい窒素であるコ。

特に重要な側鎖Ｚとしては、Ｒがメチルであるトロパン、オキサグラナクンおよびアザグラナタンが挙げられる。ＸがＮである場合にＮ−置換基に関する好適な意義は、ＰＣＴ／ＧＢ９１１０１６２９に開示されており、例えば、１ｓｏ−プロピルまたはエチルである。

ＬはＮＨであるのが好ましい。

別法としては、式Ｃ’ＤにおけるＣＯＬは、それに関するバイオイソステア（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、例えば、１．２．４−オキサジアゾールおよび他のＥＰ−Ａ−３７７９６７（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー）に開示されている構造ｈ）の基によって置換されてもよい。

式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のような慣用の酸、ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸およびグルコース−１−リン酸のような医薬的に許容される有機酸との酸付加塩が挙げられる。

式（１）で示される化合物の医薬的に許容される塩は、通常、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、乳酸および酢酸のような酸による酸付加塩である。

該酸付加塩は塩酸塩であるのが好ましい。

医薬的に許容される塩の例としては、化合物ＲＸ−Ｔ　［式中、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル−０１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル、Ｔは酸のアニオンに相当する基である〕によって四級化された化合物のような式（Ｉ）で示される化合物の第四級誘導体が挙げられる。Ｒ，の好適な例としては、メチル、エチルおよびｎ−および１ｓｏ−プロピル：ならびにベンジルおよびフェネチルが挙げられる。Ｔの好適な例としては、クロリド、プロミドおよびヨーシトのようなハライドが挙げられる。

医薬的に許容される塩の例としては、Ｎ−オキシドのような内部塩も挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物、それらの医薬的に許容される塩（第四級誘導体およびＮ−オキシドを含む）は、水和物のような医薬的に許容される溶媒和物を形成してもよく、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を意味する場合はいつでも含まれる。

もちろん、式（Ｉ）で示される化合物には、キラルまたはブロキラル中心を有するものがあり、したがって、鏡像異性体を含む多（の立体異性体が存在し得ることは理解される。本発明は、これらの立体異性体（鏡像異性体を含む）の各々、およびその混合物（ラセミ化合物を含む）に及ぶ。様々な立体真性体は、通常の方法によって、お互いに区別して分離し得る。

本発明は、式（■）：で示される化合物を式（■）：ＨＬ　Ｚ’　（Ｉ［［）で示される化合物と反応させるか、あるいはＬが○のときは、その反応性誘導体と反応させにこて、Ｒｌｏ、Ｒ２′および／またはＺｏは、各々、Ｒ，、Ｒ２および／またはＺ、あるいは、それに変換し得る基または原子；Ｑ、は離脱基、残りの可変基は前記定義と同じである］；その後、所望により、Ｒｌｏ、Ｒ２°および／またはＺｏを別の基または原子Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＺに変換し：次いで、所望により、得られた式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩を形成することからなる、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法を提供するものである。

求核試薬によって置換し得る離脱基Ｑ、の例としては、クロロおよびプロそのようなハロゲン、ＣＨ，○およびＣ２Ｈ５０−のようなＣ１−４アルコキシ、ｐｈｏ−１Ｃ１ｓＣｓ○−またはＣ／３Ｃ〇−のような活性化ヒドロカルビルオキシ、あるいはイミダゾールのような窒素結合複素環が挙げられる。

基Ｑ１がハライドである場合、反応は、ベンゼン、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような不活性な非ヒドロキシル溶媒中にて、極端ではない温度で行うのが好ましい。有機塩基、特にトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンまたはピコリン（これらのうちには溶媒としても機能することができるものもある）のような酸受容体の存在下で行うのも好ましい。別法としては、酸受容体は、炭酸カルシウム、炭酸ナトウリムまたは炭酸カリウムのような無機物であり得る。０″〜１００℃、特に１０〜８０℃の温度であるのが好適である。

基Ｑ１がＣｌ−４アルコキシ、フェノキシまたは活性化ヒドロカルビルオキシである場合、反応は、トルエンまたはジメチルホルムアミドのような不活性な極性溶媒中で行うのが好ましい。基Ｑ１がＣ１３ＣＱ−であり、反応を還流温度で、トルエン中で行うのが好ましい。

Ｌが０である場合、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、その反応性誘導体の形態であってよく、これは、しばしば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩のような塩である。

他の基に変換可能であるＲ９またはＲ２基を含有する式（Ｉ）で示される化合物が有用な新規中間体であると思われる。すなわち、水素置換基は、慣用のハロゲン化剤を使用してハロゲン化によってハロゲン置換基に変換可能である。

Ｚｏは、Ｚ以外である場合には、Ｒが所望によりハロ、Ｃ３１アルコキシまたはＣ１−、アルキルから選択される１個または２個の基によって置換されていてもよいベンジルである水素化分解可能な保護基であるＲ′によって置換されていてもよい。このようなベンジル基は、例えば、Ｒ，／Ｒ，がハロゲンでない場合、慣用の遷移金属で触媒される水素化分解によって除去されてＲが水素である式（Ｉ）で示される化合物が得られる。

本発明は、Ｒが水素である式（Ｉ）で示される化合物をＮ−メチル化し、所望により、得られた式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩を形成することからなる、Ｒがメチルである式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法を提供するものでもある。この本発明のさらなる方法では、「Ｎ−メチル化」は、Ｃ３が離脱基である化合物ＣＨｓ　Ｑ　ｓとの反応によって達成され得る。

Ｑ、に関、する好適な可変基としては、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、０３ＯＩＣＨ，またはＯ２０，Ｃ，Ｈ，ｐＣＨ，のような核試薬、好ましくはＣ１，ＢｒまたはＩによって置換された基が挙げられる。

反応は、慣用のアルキル化条件下、例えば、炭酸カリウムのような酸受容体の存在下でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で行われ得る。一般に、反応は、室温またはそれよりもわずかに高い温度のような極端ではない温度で行われる。

別法としては、「Ｎ−メチル化」は慣用の還元アルキル化条件下で行われ得る。

式（ＩＩ）で示される化合物とのカップリング前に式（Ｉ［［）で示される化合物においてＲを変換することも可能である。このような変換は、前記条件下で行われるのが好都合である。Ｒ／Ｚ変換前に０２−、アルカノイル基のような酸加水分解によって容易に除去可能な基でいずれのアミン官能基をも保護するのが望ましい。

メチル基がアルコキンカルボニルによって置換されている対応する化合物を製造することは、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造においてしばしば好都合である。

次いで、このような化合物は、水素化アルミニウムリチウムのような強力な還元剤を使用して、対応する式（ｎ）で示される化合物に還元され得る。

式（ｎ）で示される化合物は、公知であるか、またはＵＫ　１５７１２７８に開示されているような公知化合物と同様に、または該公知化合物から常法に従って製造可能である。

式（ＩＩＩ）で示される化合物は、一般に、しばしば置換ピペリジンを使用する縮合法によって製造されたアザニ環式側鎖の対応するエキソ環式ケト誘導体から製造される。

それらは、側鎖Ｚの意義に関係する前記特許文献に開示されている方法によって製造され得る。

トロパン、グラナタンまたはオキサ／チア／アザ−グラナタン側鎖を有する式（１）で示される化合物において、−ＣＯＬ−結合は、それが結合する二環式部分の環に関してエンド配置を取ることは理解される。式（Ｉ）で示される化合物のエンドおよびエキソ異性体の混合物は、非立体特異的に合成され得、所望の異性体は、例えば、クロマトグラフィーによって、それらから慣用的に分離されるか。

または別法としては、エンド異性体は、所望により式（ｎ）で示される化合物の対応するエンド形から合成され得る。対応する幾何異性体の対は、イソキヌクリジン、イソグラナタン、オキサ／チア−イソグラナタンおよびイソトロパンの側鎖について可能である。

本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、慣用的に形成され得る。

当該塩は、例えば、式（Ｉ）で示される塩基化合物を医薬的に許容される有機酸または無機酸と反応させることによって形成され得る。

本発明の化合物は、５−ＨＴ３レセプター拮抗剤であり、かくして、一般に、疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害および胃腸障害の治療または予防において使用され得ると思われる。疼痛としては、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛および内蔵の疼痛が挙げられ：嘔吐としては、特に、癌治療に伴う嘔吐および悪心を防止するものや、術後の嘔吐、および片頭痛に伴う悪心が挙げられる。このような癌治療の例としては、シスプラチンを含む白金錯体、ならびにドキソルビシンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性剤、特にシスプラチンを使用する方法、および放射線治療が挙げられる。ＣＮＳ障害としては、不安、精神病、老年痴呆および年齢に関連する記憶障害（ＡＡＭＩ）のような認識障害、および薬物依存症が挙げられる。胃腸障害としては、過敏性腸症候群および下痢が挙げられる。

５−ＨＴ３レセプター拮抗剤は、肥満、不整脈、および／または心筋不安定性を伴う障害の治療に使用できる可能性がある。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。

このような組成物は混合によって調製され、通常、経口または非経口投与に適しており、それ自体は、錠剤、カプセル剤、経口用液状製剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成可能な粉剤、注射用および輸注用の液剤または懸濁剤、あるいは全列の形態であってよい。経口投与可能な組成物は、それが一般的な用途により好都合であるので、好ましい。

経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位用量で与えられるが、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、および湿潤剤のような慣用の賦形剤を含有する。錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法に従って、例えば、腸溶剤皮でコーティングされ得る。

使用に適している充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な薬物が挙げられる。好適な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルポリピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体が挙げられる。好適な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。

好適な医薬的に許容される湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。経口用液状製剤は、例えば、水性または油性の懸濁剤、液剤、乳剤、ノロ。

プ剤またはエリキシル剤のような形態であってよいか、または、使用前の水または他の好適な賦形剤との再構成のための乾燥品として提供され得る。このような液状製剤は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂の如き懸濁化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムの如き乳化剤のような慣用の添加剤；例えばアーモンド油、分別ヤシ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコールのような非水性賦形剤（食用油を含み得る）；例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸のような保存剤、および所望により、慣用の香味剤または着色剤を含有し得る。

経口用液状製剤は、通常、水性または油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロ・ンプ剤、またはエリキシル剤の形態であるか、または、使用前の水または他の適当な賦形剤による再構成のための乾燥品として提供される。このような液状製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性賦形剤（食用油を含み得る）、保存剤、および香味剤または着色剤のような慣用の添加剤を含有し得る。

経口用組成物は、慣用の配合、充填または錠剤化方法によって調製し得る。繰返しの配合操作を使用して、多量の充填剤を使用してこれらの組成物の全体にわたって作用成分を分布させ得る。

非経口投与については、本発明化合物および滅菌賦形剤を含有する液体の単位投与形態が調製される。化合物は、該賦形剤および濃度に依存して、懸濁または溶解され得る。非経口用液剤は、通常、当該化合物を賦形剤に溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルに充填し、密封することによって調製される。局所麻酔薬、保存剤および緩衝他剤のような補助剤も、賦形剤に溶解するのが好都合である。安定性を増大させるために、当該組成物を、Ｉくイアルに充填した後、冷凍し、水分を真空下で除去することができる。

非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁し、滅菌賦形剤に懸濁する前にエチレンオキシドに暴露することによって滅菌すること以外は実質的に同様の方法で調製される。界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、本発明の化合物の均一な分布を容易にすることが好都合である。

本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる、ヒトのような哺乳類における疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害および／または胃腸障害の治療または予防方法を提供する。

前記障害を治療するのに有効な量は、本発明の化合物の相対的な効力、治療する障害の性質および重篤度、ならびに哺乳類の体重に依存する。しかしながら、７０ｋｇの成体に対する単位用量は、通常、本発明化合物を領０５〜１０００−９、例えば、０．５〜５００叶含有するであろう。単位用量は、−日に一回、または−日に一回以上、例えば、−日に２．３または４回、より一般的には、−日に１〜３回投与され得、これは、約０．０００１〜５０ｕ／ｋｙ７日、より一般的には０．０００２〜２５哩／ｋｇ／日の範囲である。

前記の投与量の範囲内では毒性学的な副作用は示されない。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の活性な治療物質としての使用、特に、疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害および／または胃腸障害の治療への使用を提供するものでもある。

以下の実施例は式（Ｄで示される化合物の調製例を説明する。

実施例１エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビンクロ［３，３，１］ノナン−３−イル）−７−クロロ−１，４−ベンゾンオキサン−５−カルボン酸［英国特許第１．５７１．２７８号、ソンエテ・デチュード・サイエンテイフインク・工・アンダストリニル・ド・リルードーフランス（Ｓｏｃｉｅｔｅ　Ｄ’　Ｅｔｕｄｅｓ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅｓ　ｅｔＩｎｄｕｓｔｒｉｅｌｌｅｓ　ｄｅ　Ｌ’　ｌ１ｅ−ｄｅ−Ｆｒａｎｃｅ）］　（０，２５ｇ）　のＳ　Ｏｃｒ２　（Ｏｌｌ）中溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、キシレン（２Ｘ２０ｍｌ＞と−緒に再蒸発させた。残留物をＣＨｔＣｌｔ　（２０ｍ１）に溶解し、エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１コノナン−３−アミン（０，２９）のＣＨ２Ｃｌ２　（１０ｗ１）中溶液で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０Ｉ１１＞で洗浄し、乾燥しくＫ２ＣＯ３）、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＡＪ２０．、ＣＨ，Ｃ１２で溶離する）によって精製して、標記化合物を得、これを、エタノール性ＨＣＩでそのＨＣｊ塩に変換し、Ｅｔ、Ｏで沈殿させた（０．３１９）。

’ＨＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）δ８．４０．８．２０　（２−ａ、ＩＨ）７、１０　（ｓ、２Ｈ）４．６５−４．１５　（４，３０，ｂｒｓ、４Ｈを含むｍ、５Ｈ）３、６５−３．４５　（ｍ、　２Ｈ）２．８１．２．７９　（２−ｓ、３Ｈ）２．５５−２．３０　（ｍ、４Ｈ）２．２０−１．９５　（ｍ、２Ｈ）１．８２−１．５３　（ｍ、２Ｈ）１．５５−１．３５　（ｍ、２Ｈ）以下、同様に製造した実施例２エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビンクロ［３，３，１コノナン−３−イル）−６−クロロ−１，３−ベンゾンオキソール−４−カルボキシアミド（Ｅ２） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）６７、５１　（ｄ、　ＩＨ）６．８８　（ｄ、ＬＨ）６、．７２　（ｂｒｃｉ、ＩＨ）６．１３　（ｓ、２Ｈ）４．５８−４．３８　（ｍ、ＩＨ）３．０９　（ｂｒｓ、２Ｈ）２．６０−２．４０　（２，５０ｓ、３Ｈを含むｍ、５Ｈ）１．９８　（ｂｒｄ　３Ｈ）１．５９−１．４２　（ｍ、ＬＨ）１．３１　（ｄｔ、２Ｈ）１．０３　（ｂｒｄ、２Ｈ）５−ＨＴ、レセプター拮抗剤活性以下の方法に従９て、麻酔したラットにおいて、５−ＨＴによって喚起されたフォノ・ベツォルトーヤーリッシュ反射の拮抗作用について、化合物を評価する。

２５０〜３５０９の雄性ラットをウレタン（１，２５ｇ／Ｊ＋ｇ、腹腔内）で麻酔し、フォザルド、ジェイ・アール（Ｆｏｚａｒｄ　Ｊ、Ｒ，）ら［ジャーナル・オフ・カルジオパスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ　、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　２．２２９−２４５　（１９８０）］の開示に従って、血圧および心拍数を記録した。動脈内経路で最大下用量（通常、６ μｑ／ｈｅ）の５−ＨＴを繰り返し投与し、心拍数の変化を定量化する。化合物を動脈内経路で投与し、次いで、５−ＨＴで喚起された応答を対照の応答の５０％までに低下させるのに必要な濃度（ＥＤ、。）を決定する。

実施例の化合物は、共に、投与量１０μ９／Ｊ１９ｉ、ｖ、で活性である。

国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　４５３１０２　８８２９−４Ｃ４５３１０６８８２９−４Ｃ４７１１０８８８２９−４Ｃ４９８１０８８４１５−４Ｃ５１３１０８８４１５−４ＣＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．５−ＨＴ３レセプター拮抗剤活性を有する、式（Ｉ）；▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ；Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ；Ａは所望により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい炭素原子１〜３個の（ポリ）メチレン；ＬはＯまたはＮＨ；Ｚはジ−アザ環またはアザ二環の側鎖である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
２．Ｒ１が水素であり、Ｒ２がクロロまたはブロモである請求項１記載の化合物。
３．Ｏ−Ａ−Ｏがメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである請求項１または２記載の化合物。
４．側鎖Ｚがトロパン、グラナタン、オキサ／チア／アザ−グラナタン、キヌクリジン、イソキヌクリジン、イソグラナタン、オキサ／チアーイソグラナタンまたはイントロパンである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
５．Ｚがトロパン、オキサグラナタンまたはアザグラナタンである請求項４記載の化合物。
６．ＬがＮＨである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
７．エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３− イル）−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシアミド。
８．エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３− イル）−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキシアミド。
９．請求項７または８記載の化合物の医薬的に許容される塩。
１０．実質的に実施例に引用記載された請求項１記載の化合物。
１１．式（ＩＩ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させるか、あるいはＬがＯのときは、その反応性誘導体と反応させ［ここで、Ｒ１′、Ｒ２′および／またはＺ′は、各々、Ｒ１、Ｒ２および／またはＺ、あるいは、それに変換し得る基または原子；Ｑ１は離脱基；残りの可変基は前記定義と同じである］；その後、所望により、Ｒ１′、Ｒ２′、および／またはＺ′を別の基または原子Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＺに変換し；次いで、所望により、得られた式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩を形成することからなる請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法。
１２．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
１３．請求項１記載の化合物の有効量を投与することからなるヒトのような哺乳類における疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害および／または胃腸障害の治療または予防方法。
１４．活性な治療物質として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
１５．疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害および／または胃腸障害の治療用の請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
１６．疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害および／または胃腸障害の治療および／または予防用の薬剤の製剤化における請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。