JPH04297497A

JPH04297497A - ブラジキニン拮抗薬

Info

Publication number: JPH04297497A
Application number: JP3295285A
Authority: JP
Inventors: John Joseph Nestor Jr; ジョン　ジョセフ　ネスター，ジュニア; Michael Jeffrey Ernest; マイクル　ジェフレイ　アーネスト; Teresa Hing Ho; テレサ　ヒング　ホ
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1990-08-24
Filing date: 1991-08-23
Publication date: 1992-10-21
Also published as: CA2049743A1; ITTO910654A0; ZA916711B; IT1249992B; IE912986A1; ITTO910654A1; MX9100717A; AU638350B2; AU8268191A; EP0472220A1; KR920004418A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【産業上の利用分野】

【０００１】本発明は、ブラジキニンの生物学的活性に
拮抗薬として作用する化合物に関するものである。本発
明は、特に誘導アルギニンまたはホモアルギニンＮ−末
端残基を含むブラジキニン類似体に関するものである。

【０００２】

【従来技術】ブラジキニンは、天然に産生するノナペプ
チドである。ブラジキニンならびにその関連物質である
Ｌｙｓ−ブラジキニン（カリジン）およびＭｅｔ−Ｌｙ
ｓ−ブラジキニンは、組織損傷、外傷またはその他の信
号に応答して血漿中または組織中に見出される前駆体分
子（例えばカリクレイン）から酵素反応的に切り出され
る（Ｂｕｒｃｈらの、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ・Ｒｅｖ．１９９
０，１０：２３７参照）。ブラジキニンは、特異的受容
体との相互作用により直接的に、あるいは前駆炎症性プ
ロスタグランジン類、ロイコトリエン類および血小板活
性化因子（ＰＡＦ）を産生するアラキドン酸カスケード
の活性化により間接的に、組織内に痛みおよび炎症を引
き起こす多くの影響を及ぼす。加うるに、ブラジキニン
は、腸および気管支の平滑筋を収縮させて下痢およびぜ
ん息を引き起こし得る。鼻炎（Ｐｒｏｕｄらの、Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．ｌｎｖｅｓｔ．１９８３，７２：１６７８）、
ショック（Ｗｅｉｐｅｒｔらの、Ｂｒ．Ｊ．ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．１９８８，９４：２８２）、炎症誘発骨吸収
（Ｌｅｒｎｅｒらの、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　　ａｎｄＲ
ｈｅｕｍａｔｉｓｍ　　１９８７，３０：５３０）、狭
心症（Ｓｔｅｒａｎｋａ、Ｐｒｏｃ・Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）１９８８，８５：３２４５）な
らびに他の疾患過程、例えば膵臓炎、癌性症候群、凝血
、および補体媒介反応等の症状におけるブラジキニンの
関与は、当業者には周知である。

【０００３】ブラジキニンの痛みの生理学的指示物質と
しての役割については重要な証拠が存在する。ブラジキ
ニンは、効力の高い疼痛性物質として周知である（Ｃｏ
ｌｌｉｅｒらの、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９
６３，２１：１５１）。ヒトにおいて、ブラジキニンは
、皮内的、動脈内的もしくは腹膜内的注射の後に加え、
水庖性基底（ｂｌｉｓｔｅｒ　　ｂａｓｅ）への適用の
後に焼けるような、刺すような痛みを生じる（Ｗ．Ｇ．
Ｃ１ａｒｋのブラジキニン、カリジンおよびカリクレイ
ン、ＸＸＶ巻、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ　　ｏｆ　　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｅ．Ｇ．Ｅｒｄｏｓ編、Ｓｐｒｉｎ
ｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ、１９７９
、５６９−６０７頁）。更にブラジキニンは、損傷を受
けた組織中に痛みを生じさせるために充分な濃度で存在
する（Ｋｅｌｌｅｒｍｅｙｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．
Ｍｅｄ．１９６８、２７９：８５９）。

【０００４】ブラジキニンは、動物およびヒトの皮膚に
注射した場合に、炎症の４つの主要な症候（赤化、膨張
、熱および痛み）ならびに白血球の累積を模倣する応答
を引き出す（Ｍａｒｃｅａｕらの、Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．１９８３、１４：２０９）。

【０００５】アンギナにおけるブラジキニンの産生およ
び伴われる痛みが報告されている（Ｋｉｍｕｒａら、Ａ
ｍ．Ｈｅａｒｔ　　Ｊ．１９７３、８５：６３５および
Ｓｔａｓｚｅｗｓｋａ−Ｂａｒｃｚａｋら、Ｃａｒｄｉ
ｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｓ．１９７６、１０：３１４）
。協働して作用するブラジキニンおよびプロスタグランジ
ンは、心筋虚血の痛みの信号を伝える感覚受容体の興奮
に対して自然な刺激を与える。

【０００６】キニン類は、アレルギー反応時、およびラ
イノウイルスに誘発されるかぜの際に鼻の分泌物中に生
じることが報告されている。鼻部粘膜へのブラジキニン
の投与は、鼻炎の症状および喉のただれを誘発する（Ｐ
ｒｏｕｄらの、Ａｍ．Ｒｅｖ・Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．
１９８８、１３７：６１３）。

【０００７】Ｌｅｒｎｅｒらは、３ｎＭ以上のブラジキ
ニンが、骨無機質遊動化および担体退化の投与量依存的
刺激を生じることを報告した。これらの知見は、リュー
マチ　　性関節炎および歯周炎の炎症領域におけるブラ
ジキニンの生成が、関節および歯槽骨に見られる骨吸収
過程に寄与するであろうことを示唆している（Ｌｅｒｎ
ｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　　ａｎｄ　　Ｒｈｅｕｍ
ａｔｉｓｍ、１９８７、３０：５３０）。

【０００８】免疫反応性ブラジキニンの循環水準は、急
性（口内手術）および慢性（リューマチ性関節炎）の炎
症の臨床的モデルにおいて上昇することが報告されてい
る。リューマチ性関節炎の患者は、対照の患者で観察さ
れるよりも約２〜３倍高いブラジキニンの循環水準を有
している（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９８８、４４：６１３−６
２１）。

【０００９】ＳｔｅｗａｒｔおよびＶａｖｒｅｋは、８
７年９月１５日発行の米国特許第４，６９３，９９３号
および８９年１月３１日発行の米国特許第４，８０１，
６１３号において、敗血性ショック、急性膵臓炎、遺伝
性血管神経性水腫、胃切除後ダンピング症候群、癌性症
候群、アナフィラキシーショック、精子運動性減退、な
らびに他の症状等の病理学的症状におけるブラジキニン
の役割を記述している。ブラジキニンおよびブラジキニ
ン関連キニン類は、刺創および咬傷の結果としても注入
され得る。Ｓｔｅｗａｒｔらの特許は、ブラジキニン拮
抗薬として挙動する修飾ブラジキニン類を開示している
。臨界的な修飾は、７位のＬ−プロリンのＤ−配置を有
する芳香族性アミノ酸への置換に関連している。

【００１０】研究者等は、有力な、長時間作用する純粋
なブラジキニン拮抗薬を設計すべく長年探究してきた（
Ｓｔｅｗａｒｔ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　　ｏｆ　　Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２
５巻（Ｓｕｐｐｌ．）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　　Ｖｅｒｌａ
ｇ、２２７頁、１９７９）。Ｖｅｖｒｅｋらは、ブラジ
キニン分子の７位のプロリン残基をＤ−フェニルアラニ
ン残基に置換した類似体が、中程度のブラジキニン拮抗
剤であることを示した（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１９８５、
６：１６１）。このような拮抗剤は、なおも２つの基本
的な問題、すなわち８−９結合を含む数ケ所におけるタ
ンパク分解による急速な開裂、および肥満細胞脱顆粒の
問題をはらんでいる（Ｐ．Ｄｅｖｉｌｌｉｅｒら、Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８、１４９：１３
７）。

【００１１】Ｇａｒｄｎｅｒらは、８９年９月２７日発
行のヨーロッパ特許公開番号第０３３４２４４号におい
て、Ｓｔｅｗａｒｔらの’９９３特許のペプチドが、あ
る種の鎮痛性および抗炎症性インビボ法によるアッセイ
によってブラジキニン作動性または作動／拮抗混合性の
活性を示すことを報告している。Ｇａｒｄｎｅｒらは、
２位、３位のいずれか、または両者がＬ−酸性、Ｌ−ア
ミド、またはＬ−ヒドロキシメートアミノ酸残基からな
り、７位がＤ−芳香族性アミノ酸残基からなり、ならび
に４位が好ましくはＬ−脂肪族性またはＤ−環状アミノ
酸残基からなるブラジキニン類似体を示唆している。

【００１２】全身性循環におけるブラジキニンの半減期
は、３０秒未満である（Ｆｅｒｒｅｉｒａら、Ｂｒｉｔ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．
１９６７、３０：４１７）。ブラジキニン作動薬のＮ−
末端へのジペプチドＬｙｓ−Ｌｙｓの付加は、肺循環を
通る経路におけるインビボ分解に対する抵抗性を改善す
る（Ｒｏｂｌｅｒｏら、Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，Ｐａｔｈｏ
ｌ．１９７３、６：２０７）。

【００１３】Ｓｔｅｗａｒｔらは、それぞれ国際公開番
号ＷＯ８９／０１７８０およびＷＯ８９／０１７８１と
して共に１９８９年３月９日に発行された国際特許出願
番号ＰＣＴ／ＵＳ８８／０２９５９およびＰＣＴ／ＵＳ
８８／０２９６０において、１位および９位のアルギニ
ンの置換が、ある種のＣ−末端およびＮ−末端の延長と
共に、酵素抵抗性、拮抗能力および特異性を増加させる
ことを報告している。

【００１４】加うるに、Ｂｒｅｉｐｏｈｌらは、７位に
Ｄ−Ｔｉｃ、および８位にＰｒｏまたはＯｉｃ等の置換
を有する構造をもった有力なブラジキニン拮抗薬を報告
している（Ｐｅｐｔｉｄｅｒｇｉｃ　　Ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒｓ　　ａｎｄ　　ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｃｅｓｓｉｎ
ｇ　　ａｓ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　　Ｔａｒｇｅ
ｔｓ、Ｎｉｃｅ、Ｔｒａｎｃｅ、４月　　８−１１、１
９９０）。報告された最適化合物は、Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇ１ｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−Ｔｉｃ
−Ｏｉｃ−Ａｒｇであり、Ｈｏｅ　　１４０と命名され
ている。

【００１５】これらの開示および本出願明細書中に引用
するすべての他の文献をここに参考として組入れる。高
い能力および良好なタンパク分解抵抗性を有すると共に
、肥満細胞脱顆粒によるヒスタミン放出の誘導傾向が小
さいブラジキニン拮抗薬を提供することが、この発明の
目的である。

【００１６】発明の要約本発明は、一般式：Ａ−（Ｂ）ｍ−（Ｃ）ｎ−Ｔ−Ｅ−Ｅ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｉ
−Ｊ−Ｋ式中：Ａは、Ｈ、アシルまたはグリコシルであり；Ｂは
、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｒｇ（Ｒ１）、Ｄ−Ａｒｇ（Ｒ１）、
ｈＡｒｇ（Ｒ１）、Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｒ１）、Ａｒｇ（Ｒ
１，Ｒ２）、Ｄ−Ａｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）、ｈＡｒｇ（Ｒ
１，Ｒ２）またはＤ−ｈＡｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）であり、
ここでＲ１はアルキルもしくはフルオロアルキル、およ
びＲ２はシアノ、アルキルもしくはフルオロアルキルで
あり；Ｃは、β−Ａｌａ、ＧｌｙもしくはアザーＧ１ｙ
であり；Ｔは、ＡｒｇもしくはＢであり；Ｅは、Ｈｙｐ
もしくはＰｒｏであり；Ｆは、Ｎａｌ（１）、Ｎａｌ（
２）、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｃｌ）、Ｐｈｅ（Ｆ５）、Ｔｈ
ｉ、Ｔｒｐ、もしくはＴｙｒ（ＯＭｅ）であり；Ｇは、
Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、もしくはＤ−Ｔｈｉであ
り；Ｉは、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｄｉｃ、Ｄ−Ｈｙｐ、Ｄ−
Ｎａｌ（１）、Ｄ−Ｎａｌ（２）、Ｄ−Ｏｈｃ、Ｄ−Ｏ
ｉｃ、Ｄ−Ｐａｌ（３）、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ（Ｃ
ｌ）、Ｄ−Ｐｉｐ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｔｈｉ、Ｄ−Ｔｈ
ｐ、Ｄ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ
（Ｍｅ）、Ｄ−αＭｅＮａｌ（２）、Ｄ−αＭｅＰｈｅ
、もしくはＤ−αＭｅＰｈｅ（Ｃｌ）であり；Ｊは、Ｄ
ｉｃ、Ｈｙｐ、Ｎａｌ（１）、Ｎａ１（２）、Ｏｈｃ、
Ｏｉｃ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｆ５）、Ｐｈｅ（Ｃｌ）、Ｐ
ｉｐ、Ｐｒｏ、Ｔｈｉ、Ｔｈｐ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ（Ｍｅ
）、Ｔｙｒ（Ｅｔ）、αＭｅＮａｌ（２）、αＭｅＰｈ
ｅもしくはαＭｅＰｈｅ（Ｃｌ）であり；Ｋは、Ａｒｇ
もしくはＢであり；ｍは、１、２、３、４もしくは５で
あり；および、ｎは、０、１もしくは２である；を有す
る化合物またはその医薬的に許容される塩を含むもので
ある。

【００１７】本発明は、医薬的に許容される塩を含んで
該発明化合物の製造方法をも包含する。該方法は、保護
基、および存在する場合には共有的に結合する固体担体
を、保護ポリペプチドから脱離させて該化合物を産生さ
せるか、場合により、次いでイオン交換またはクロマト
グラフィによりそれらの医薬的に許容される塩を産生さ
せることを含む。更に本発明は、個体の治療用組成物を
包含し、該医薬組成物は、該発明化合物の有効量、およ
び適合する医薬的担体を含んでなる。

【００１８】本発明の化合物の主な特徴は、ブラジキニ
ン構造中へのアルキル化およびフルオロアルキル化アル
ギニン類似体の組込みであり、これによって酵素的分解
を阻害し、肥満細胞脱顆粒によるヒスタミン放出の誘発
をなくし、さらに化合物の体内への貯留を起こさせて作
用持続時間を増大させている。これらの利点は、知られ
ているアッセイ法、特にはインビボアッセイにおける改
善された挙動によって明らかにされ、ここで本発明の化
合物は、高い能力と良好な安定性とを示す。

【００１９】発明の詳細な記述略号および定義本発明の記述およびクレームにおける便宜を計るために
、種々の一般的アミノ酸について慣用の略号を使用する
（ペプチド分野において一般に受け入れられ、かつＢｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９８４、２１９：３４５の生物学的
命名法においてＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会により勧めら
れているとおりである）。ここにおいて開示され、およ
び／またはクレームされるすべてのペプチド配列は、Ｎ
−末端アミノ酸が左側に、またＣ−末端アミノ酸が右側
にある一般に受け入れられた慣用法に従って書かれてい
る。

【００２０】こににおいてカイラル性アミノ酸に対する
略号は、該アミノ酸がＤ−またはＤ，Ｌ−として命名さ
れていない限りＬ−アミノ酸を示している。ある種のア
ミノ酸は、天然（例えばグリシン）および非天然の両者
において非カイラル性である。

【００２１】置換されたアミノ酸は、括弧内に置換基を
伴った適切な母体アミノ酸として、または３文字コード
により示されている。例えば：Ａｒｇ（Ｒ１）およびｈ
Ａｒｇ（Ｒ１）は、グアニジノ部分のω−窒素上にＲ１
置換基を有するアルギニンおよびホモアルギニンをそれ
ぞれ示す。また、Ａｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）およびｈＡｒｇ
（Ｒ１，Ｒ２）は、グアニジノ部分のω−窒素上にＲ１
置換基を、かつのω′−窒素上にＲ２置換基を有するア
ルギニンおよびホモアルギニンをそれぞれ示す。

【００２２】非天然アミノ酸の特異的な略号は、本発明
の記述に便利である。代表的な非天然アミノ酸は、以下
を含む：　　　　アミノ酸残基　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　略号デカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸　　　　　　Ｄｉｃヒドラジンカル
ボン酸（アザグリシン）　　　　　　　　アザ−Ｇｌｙ
４−ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　Ｈｙｐ３−（１−ナフチル）アラニル
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｎａｌ（１）３−（
２−ナフチル）アラニル　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｎａｌ（２）オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ
ール　　　　　　Ｏｈｃ−２−カルボン酸オクタヒドロインドール−２−カルボン酸　　　　　　
Ｏｉｃ３−（ｐ−クロロフェニル）アラニル　　　　　
　　　　　Ｐｈｅ（Ｃｌ）３−（ｐ−フルオロフェニル
）アラニル　　　　　　　　Ｐｈｅ（Ｆ）３−（ペンタ
フルオロフェニル）アラニル　　　　　　Ｐｈｅ（Ｆ５
）ピペリジン−２−カルボン酸　　　　　　　　　　　
　　　　　　　Ｐｉｐ　　（２−ピペコール酸）３−（２−チエニル）アラニン　　　　　　　　　　　
　　　　　Ｔｈｉテトラヒドロチアゾール−４−カルボ
ン酸　　　　　　Ｔｈｐ　　（４−チアプロリン）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ　　　　　　
Ｔｉｃン−３−カルボン酸Ｏ−メチルチロシン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ｔｙｒ（ＯＭｅ）ＮＧ−エチルア
ルギニル　　　　　　　　　　　　　　　　Ｍｅａ，Ａ
ｒｇ（Ｅｔ）ＮＧ−エチルホモアルギニル　　　　　　
　　　　　　Ｍｅｈ，ｈＡｒｇ（Ｅｔ）ＮＧ−プロピル
ホモアルギニル　　　　　　　　　　Ｐｒｈ，ｈＡｒｇ
（Ｐｒ）ＮＧ−イソプロピルホモアルギニル　　　　　
　ＩＰｈ，ｈＡｒｇ（ｉＰｒ）ＮＧ−プチルホモアルギ
ニル　　　　　　　　　　　　Ｍｂｈ，ｈＡｒｇ（Ｂｕ
）ＮＧ−ヘプチルホモアルギニル　　　　　　　　　　
Ｈｈａ，ｈＡｒｇ（ヘプチル）ＮＧ，ＮＧ′−ジメチル
アルギニル　　　　　　　　　　　　Ｄｍａ，Ａｒｇ（
Ｍｅ２）ＮＧ，ＮＧ′−ジメチルホモアルギニル　　　
　　　　　Ｄｍｈ，ｈＡｒｇ（Ｍｅ２）ＮＧ，ＮＧ′−
ジエチルホモアルギニル　　　　　　　　Ｄｅｈ，ｈＡ
ｒｇ（Ｅｔ２）ＮＧ，ＮＧ′−ジプロピルホモアルギニ
ル　　　　　　Ｄｐｈ，ｈＡｒｇ（Ｐｒ２）ＮＧ，ＮＧ
′−ジイソプロピルホモアルギニル　　Ｄｉｈ，ｈＡｒ
ｇ（ｉＰｒ２）ＮＧ，ＮＧ′−ジヘキシルホモアルギニ
ル　　　　　　Ｄｈｈ，　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ｈＡｒｇ（ヘキシル２）ＮＧ，ＮＧ′−ジシ
クロヘキシルホモアルギ　　　　Ｄｃｈ，ニル　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ｈＡｒｇ（シクロヘキシル２）
ＮＧ，ＮＧ′−エタノホモアルギニル　　　　　　　　
　　Ｅｈａ，ｈＡｒｇ（ＣＨ２）２ＮＧ，ＮＧ′−プロ
パノホモアルギニル　　　　　　　　Ｐｈａ，ｈＡｒｇ
（ＣＨ２）３ＮＧ，ＮＧ′−ビス−（２，２，２−トリ
フ　　　　Ｂｔｈ，ルオロエチル）ホモアルギニル　　
　　　　　　　　　　　　　　ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３
）２ＮＧヘキシル−ＮＧ′−メチルホモアルギ　　　　
Ｈｍｈ，ニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｈＡｒｇ
（ヘキシル，メチル）ＮＧ−ブチル−ＮＧ′−メチルホ
モアルギニ　　　　　　Ｂｍｈル　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ｈＡｒｇ（ブチル，メチル）ＮＧ−ブチ
ルーＮＧ′−シアノホモアルギニ　　　　ｈＡｒｇ（Ｂ
ｕ，ＣＮ）ルＮＧ−ブチル−ＮＧ′−シアノメチルホモア　　　　ｈ
Ａｒｇ（Ｂｕ，ＣＨ２ＣＮ）ルギニルＮＧ，ＮＧ′−ジイソプロピルアルギニル　　　　　　
Ｄｉａ，Ａｒｇ（ｉＰｒ２）ＮＧ，ＮＧ′ージシクロヘ
キシルホモアルギ　　　　Ｄｃａ，ニル　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　Ａｒｇ（シクロヘキシル２）ＮＧ，Ｇ
−ビス−（２，２，３，３，３　　　　Ｂｐｈ−ペンタ
フルオロプロピル）ホモアルギニルＮＧ−（２，２，３
，３，３−ペンタフルオ　　　　Ｆｐｈロプロピル）ホ
モアルギニルＮＧ−エチル−ＮＧ′−（２，２，２−トリ　　　　Ｅ
ｆｈ−フルオロエチル）ホモアルギニルＮＧ，ＮＧ′−ジエチルアルギニル　　　　　　　　　
　　　ＤｅａＮＧ，ＮＧ′−ビス−（２，２，２−トリ
フ　　　　Ｂｔａ，ルオロエチル）アルギニル　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ａｒｇ（ＣＨ２ＣＦ
３）２ＮＧ−メチルアルギニル　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｍａｒ，Ａｒｇ（Ｍｅ）

【００
２３】ここに記載される非天然アミノ酸は、当業者に周
知の方法により調製され、溶液相または固相ペプチド合
成法のいずれにおいて使用されてもよい（例えば、Ｎｅ
ｓｔｏｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１：
６５）。

【００２４】次の略号は、本発明のグリコシル化類似体
において有用な炭水化物残基を例示する。　　炭水化物残基　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　略号グルコース　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｇｌｃマンノース　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｍａｎｎ
フコース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　Ｆｕｃラムノース　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　Ｒｈａｍリボース　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｒｉｂマルトース　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｍａｌｔラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｌａｃガラクトース　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｇａｌアラビノース　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａｒａソルビト
ール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｓｏｒｂガラクチトール　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｇａｌｏｌミオ−イノシトール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ＩｎｏＮ−アセチルグ
ルコサミン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｇｌｃ−ＮＨＡｃＮ−アセチルガラクトサミン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ＧａｌーＮＨＡｃ

【００
２５】ここにおいて使用される“医薬的に許容される塩
”なる用語は、母化合物の所望の生物学的活性を保持し
、かつ望ましからぬ毒性効果を何ら与えない塩類をさす
。このような塩類の例は：（ａ）　　例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
硝酸等の無機酸と形成される、および、例えば酢酸、オ
キサール酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、
安息香酸、タンニン酸、パモイン酸（ｐａｍｏｉｃ　　
ａｃｉｄ）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツ
ロン酸等の有機酸と形成される酸付加塩；（ｂ）　　亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マ
グネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、
カドミウム等の多価金属陽イオンと形成される、あるい
はＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレン−ジアミンまたはエチ
レンジアミン等から形成される有機陽イオンと形成され
る塩基付加塩；または（ｃ）　　例えば、タンニン酸亜鉛塩等、（ａ）および
（ｂ）の組合せである。

【００２６】“アルキル”なる用語は、１〜８個の炭素
原子を有する直鎖または分技鎖の飽和炭化水素基を意味
する。このようなアルキル基の例は、非限定的な意味で
、括弧内の対応する略号と共に、メチル（Ｍｅ）、エチ
ル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ
Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、イソブチル（ｉＢｕ）、ｓｅ
ｃ−ブチル（ｓＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、
ペンチル（Ｐｅ）、ヘキシル（Ｈｅ）、シアノメチルま
たは、５〜８員の分技鎖基等を含んでいる。

【００２７】“フルオロアルキル”は、１〜５個のフッ
素原子により置換された“アルキル”、例えばＣＦ３−
、ＣＦ３ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２−等を意味する
。“阻害基”は、プロテアーゼによるペプチドのＮ−末
端分解を阻止する部分である。阻害基は、典型的にはア
シルまたはグリコシル基である。“アシル”は、カルボ
ン酸からヒドロキシル基の脱離により誘導される有機基
を意味する。一般的には、アシル基は末端アミノ酸残基
にアミンの窒素において結合する。

【００２８】“Ｎ−Ａｃ”は、Ｎ−アセチル保護基、す
なわち一般的に受け入れられた命名に従って、末端アミ
ノ酸残基のアミン窒素に結合するアセチル基を特定的に
意味する。“グリコシル”は、炭水化物修飾であるがペ
プチドに結合しているものを広義に意味する。この定義
に含まれるものは、グリコール酸のアルコール官能基と
糖残基との縮合により得られる１−Ｏ−グリコシルグリ
コール酸（例えば、Ｏ−β−Ｄ−グルコシルオキシ酢酸
、すなわちβ−Ｄ−ｇｌｃ−Ｏ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）であ
る。アシル阻害基もＡｃ−Ｓｅｒ（Ｏ−グリコシル）ま
たはＡｃ−Ｔｈｒ（Ｏ−グリコシル）誘導体であってよ
い。該アシル結合は、チオ尿素または尿素官能基を介し
てもよい。アミンを、ここでケトグリコシルと称する還
元糖と加熱して得られるアマドリ転移生成物、ケトース
構造等も含まれる。

【００２９】好ましい態様本発明の好ましい化合物は：Ａが、Ｈ、アセチル、もしくはグリコシルであり；ｍが
、１；ｎが、０であり；Ｂが、Ｄ−Ａｒｇ、ｈＡｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）、Ｄ−ｈＡ
ｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）、Ａｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）、もしくは
Ｄ−Ａｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）であり；Ｃが、Ｇｌｙであり；Ｔが、Ａｒｇ、Ａｒｇ（Ｒ１）もしくはＡｒｇ（Ｒ１，
Ｒ２）であり；Ｅが、ＨｙＰもしくはＰｒｏであり；Ｆが、Ｔｈｉ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｆ５）、Ｎａｌ（２）
もしくはＰｈｅ（Ｃｌ）であり；Ｇが、Ｓｅｒであり；Ｉが、、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ（Ｃｌ）もしくはＤ−
Ｔｉｃであり；Ｊが、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｏｉｃ、Ｔｈｉ、Ｔｙｒ（Ｍｅ
）、Ｔｙｒ（Ｅｔ）、Ｐｈｅ（ＣｌｚｐＴｉｃもしくは
Ｐｈｅ（Ｆ５）であり；ならびに、ｚｂが、Ａｒｇ、Ａｒｇ（Ｒ１）もしくはＡｒｇ（Ｒ１
，Ｒ２）であり；ここにおいてＲ１およびＲ２は、独立してＭｅ、Ｅｔ、
もしくはＣＨ２ＣＦ３である、化合物である。更に好ましい化合物は：Ａが、Ｈもしくはアセチルであり；Ｒ１およびＲ２が独立してＭｅもしくはＣＨ２ＣＦ３で
あり；ならびに、Ｆが、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｃｌ）もしく
はＴｈｉである、化合物である。

【００３０】好ましい化合物の特定の例は、以下の化合
物を包含する：化合物番号上記のすべての態様において、該化合物は医薬的に許容
される塩として調製されてもよい。

【００３１】用途およびアッセイ方法本発明のブラジキニン拮抗薬の治療的使用は、ブラジキ
ニンにより媒介されるか、またはブラジキニンの過剰産
生により悪化することが知られている病的症状を含む。これらは、関節炎、ぜんそく、アレルギー、狭心症、歯
周疾患、鼻炎（ウイルス性およびアレルギー性）、傷、
やけどおよび発疹に伴う炎症および痛みを含む。ブラジ
キニン拮抗薬は、炎症性腸疾患に特徴的な痛みおよび分
泌性下痢に加え、ぜんそくにおける初期相および後期相
の気管支痙撃に対して寄与するブラジキニンの過剰産生
の調節について有用である。種々のショック状態（例え
ばアナフィラキシーショック、敗血性ショック、成人呼
吸困難症）においてブラジキニンにより媒介されるひど
い血管拡張および血管透過性は、ブラジキニン拮抗薬に
よって低減されるか、もしくは防止される。ＡＣＥイン
ヒビターを用いた抗高血圧治療に伴う持続性の乾いたせ
き（多分、ブラジキニンの上昇した高い濃度の結果であ
ろう）は、ブラジキニン拮抗薬により治療され得る。

【００３２】ブラジキニン拮抗薬活性を測定するために
使用する生物学的アッセイは、この分野で知られたもの
であって、例えばモルモット回腸受容体結合アッセイ、
およびラットにおける動脈内ブラジキニン誘導低血圧拮
抗性を含む。血漿中（マウス、ラットまたはヒト）にお
ける代謝的安定性は、ＨＰＬＣに基づくアッセイを用い
て測定された。肥満細胞脱顆粒は、ラット腹膜肥満細胞
との培養により評価した。

【００３３】投与本発明の実施において、本発明の化合物の有効量または
その医薬組成物が、このような治療が必要な、または要
求している患者に対して投与される。これらの化合物ま
たは組成物は、経口的、非経口的（皮下的、動脈内的、
筋肉内的および静脈内的投与を含む）、直腸的、頬側的
（舌下を含む）、経皮的または鼻腔内的投与を含め、特
定の使用に依存して種々の経路により投与され得る。い
かなる場合においても、最も好ましい経路は、用途、特
定の活性成分、および関与する患者に依存する。化合物
または組成物は、ここに詳細に記述されるように、徐放
、貯留用埋設体または注射用剤型の手段により投与され
得る。

【００３４】本発明において記述されている使用につい
て、一般的には活性成分を約０．１と１００μｇ／ｋｇ
体重の間、最も好ましくは約０．１〜３０μｇ／ｋｇ体
重の量をもって投与することが都合良い。ヒトの治療に
ついては、該活性成分は好ましくは約０．１から約２０
−５０μｇ／ｋｇ／日の範囲で投与されるであろう。こ
の投与は、単一の投与により、また数回の適用にわたっ
て分配して、あるいは徐放により、最も効果的な結果を
達成するように行なわれる。単一回投与量として投与さ
れる場合には、投与は最も好ましくは約０．１〜１０μ
ｇ／ｋｇの範囲であろう。

【００３５】これらの化合物および組成物の投与のため
の正確な投与量および養生法は、治療される個々の患者
の要求、治療の型式、および苦悩または必要性の程度に
必然的に依存する。一般に、非経口投与は、吸収により
大きく依存する他の投与方法より少ない投与量を必要と
する。

【００３６】本発明の更に他の面は、本発明の化合物を
活性成分として、医薬的に許容される非毒性の担体との
混合物の形態で含む医薬組成物に関する。上述したよう
に、このような組成物は、非経口的（皮下的、動脈内的
、筋肉内的または静脈内的）投与に使用するため、特に
液体の溶液もしくは懸濁液の形態において；または経口
的もしくは頬側的、特には錠剤、カプセルの形態におい
て；または鼻腔内的、特には粉末、点鼻液（ｎａｓａｌ
　　ｄｒｏｐｓ）またはエアロゾルの形態で調製されて
もよい。

【００３７】該組成物は、単位投与形態にて便利に投与
することもでき、また医薬分野において周知のいずれの
方法、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　　１７版、Ｍ
ａｃｋ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍｐａｎｙ、
Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５に記載されている方法に
よって調製することができる。非経口投与用の剤型は、
通常の賦形剤として滅菌水もしくは食塩水、プロピレン
グリコール等のアルキレングリコール類、ポリエチレン
グリコール等のポリアルキレングリコール類、野菜油、
水素添加ナフタレン類等を含んでよい。経口投与用とし
ては、剤型を胆汁酸塩の添加、およびアシルカルニチン
類の添加により増強することができる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．２５１：３３２（１９８６））。経鼻投与
用の剤型は、固形であって賦形剤として例えばラクトー
スもしくはデキストランを含むか、あるいは点鼻液もし
くは計量スプレイの形で投与される水性もしくは油性溶
液であってよい。頬側投与のためには、典型的賦形剤は
、糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、プレゼラチン化デンプン等を含む。

【００３８】経鼻投与用に調剤される場合、鼻粘膜を通
しての吸収は、界面活性の酸、例えばグリココール酸、
コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デスオキシ
コール酸、ケノデスオキシコール酸、デヒドロコール酸
、グリコデオキシーコール酸等によって増強される（Ｂ
．Ｈ．Ｖｉｃｋｅｒｙの“ＬＨＲＨ　　ａｎｄ　　ｌｔ
ｓＡｎａｌｏｇｓ−Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ　　ａ
ｎｄ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　　Ａｐｐｌｉｃａｔ
ｉｏｎｓ”、Ｐｔ．２、Ｂ．Ｈ．Ｖｉｃｋｅｒｙおよび
Ｊ．Ｊ．Ｎｅｓｔｏｒ編、ＭＴＰ　　Ｐｒｅｓｓ、Ｌａ
ｎｃａｓｔｅｒ、ＵＫ．１９８７参照）。

【００３９】１種以上の界面活性の酸または塩、好まし
くは単一の医薬的に許容される酸の塩を本発明の化合物
に添加することができる。適当な医薬的に許容される界
面活性塩は、該化合物の界面活性特性に加えて増強され
たペプチド吸収の現象を維持するもので、また患者に対
して無害であり、あるいは禁忌でない塩類であろう。こ
のような塩類は、例えばナトリウム、カリウム、リチウ
ム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、二価鉄
、亜鉛、銅、二価マンガン、アルミニウム、三価鉄、三
価マンガンの塩を含む無機塩基から誘導される塩である
。特に好ましくは、アンモウム、カリウム、ナトリウム
、カルシウムおよびマグネシウム塩である。医薬的に許
容される有機性の非毒性塩基から誘導される塩類は、イ
ソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン
、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノール
アミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチル
アミノエタノール、トロメトアミン、ジシクロヘキシル
アミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン
、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチ
レンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオ
ブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エ
チルピペリジン、ポリアミンレジン等の、天然産生置換
アミン類、環状アミン類、および塩基性イオン交換樹脂
を含む第一、第二、第三アミン類および置換アミン類の
塩類を含む。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロ
ピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリ
メトアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカ
フェインである。

【００４０】本発明の実施において使用される界面活性
剤の量は、ペプチド吸収をある程度増大させるであろう
他の界面活性剤類のものを越えてブラジキニン類似体の
吸収を増加させる量であろう。そのような量は、しばし
ば溶液に対して重量で０．２〜１５％の範囲内、更に普
通には０．２〜５％であることが見出された。該界面活
性剤は、重量で約０．５〜４％の量で存在することが好
ましく、都合良くは重量で１％、好ましくは重量で約２
％である。

【００４１】本発明の化合物を、患者に対して長期間に
わたって、例えば単一投与により１週間から１年間の期
間にわたって与えることが望ましい。種々の徐放、貯留
埋設体または注射可能な投与形態が使用可能である。例
えば、投与形態は、体液への溶解度が低い医薬的に許容
される該化合物の非毒性塩、例えば（ａ）リン酸、硫酸
、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギ
ン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ−もしくはジ
ースルホン酸、ポリガラクツロン酸等の多塩基酸との酸
付加塩、（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム
、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケ
ル、カドミウム等の多価金属陽イオン、または例えばＮ
，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンもしくはエチレン
ジアミン等が形成される有機陽イオンとの塩、あるいは
（ｃ）例えばタンニン酸亜鉛等の（ａ）と（ｂ）との組
合せを含むことができる。更に、本発明の化合物または
好ましくはそれらの前述した比較的難溶性の塩は、ゲル
中、例えばモノステアリン酸アルミニウム中にゴマ油と
共に製剤化され、注射に適したものとすることもできる
。特に好ましい塩は、亜鉛塩、タンニン酸亜鉛塩、パモ
エート塩等である。注射または埋設のための他の型式の
徐放性貯留剤型は、徐々に崩壊する非毒性の非抗原的ポ
リマー、例えばポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマ等に
分散されるか、あるいはカプセル化された該化合物また
はその塩を含む。該化合物または好ましくはそれらの前
述した比較的難溶性の塩は、コレステロール担体ペレッ
ト中、または特に動物において使用するためにシラスト
マー（ｓｉｌａｓｔｏｍｅｒ）担体埋設体中に製剤化す
ることもできる。加うるに、徐放性、貯留埋設体または
注射可能な剤型は、例えばリポソーム等、文献にて周知
である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　　ａｎｄ　　Ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　　Ｒｅｌｅａｓｅ　　Ｄｒｕｇ　
　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏ
ｂｉｎｓｏｎ編、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．
、Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ、１９７８参照。

【００４２】ペプチドの合成本発明の化合物は、ペプチド技術の当業者に公知の任意
の技術により合成され得る。利用可能な多くの技術は、
固相ペプチド合成についてはＪ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔお
よびＪ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇのｓｏｌｉｄ　　ＰｈａＳｅ　
　ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　　２ｎｄ　　ｅ
ｄｉｔ．、Ｐｉｅｒｃｅ　　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ，、
Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、１９８４ならび
にＪ．ＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒのＨｏｒｍｏｎａｌ　　Ｐ
ｒｏｔｅｉｎｓ　　ａｎｄ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２巻
、４６頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ（Ｎｅｗ　
　Ｙｏｒｋ）１９７３に見出せ、また古典的液相合成は
、Ｅ．ＳｃｈｒｏｄｅｒおよびＫ．ＬｕｂｋｅのＴｈｅ
　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐ
ｒｅｓｓ（Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ）１９６５に見出される
。

【００４３】一般にこれらの方法は、成長するペプチド
鎖への１個以上のアミノ酸または好適には保護アミノ酸
の連続的付加に関連する。通常は、第１のアミノ酸のア
ミノまたはカルボキシル基のいずれかが適当な保護基に
より保護される。次いで、保護された、または誘導され
たアミノ酸は、不活性固体に結合されるか、あるいは溶
液中にて使用され、アミド結合を形成するために好適な
条件下で好ましくは保護された相補的な（アミノまたは
カルボキシル）基を有する配列における次のアミノ酸が
付加される。次いで、この新たに付加されたアミノ酸残
基から保護基が除去され、次いで次のアミノ酸（適切に
保護されている）が加えられ、これが繰返される。最終
的に、所望のアミノ酸が適切な配列をもって連結され、
残る保護基（および固体支持体）が連続して、または同
時に除去され、ポリペプチドの粗製形態が産生される。最後に該ポリペプチドは脱塩され、クロマトグラフィ的
に精製されて最終生成物が得られる。

【００４４】ここに記載される非天然産生アミノ酸は、
当業者に周知の方法により調製され、液相または固相ペ
プチド合成方法のいずれかにおいて使用される。

【００４５】合成の好ましい態様本発明の化合物の合成の好ましい方法は、固相ペプチド
合成に関連する。この好ましい方法において、アミノ酸
のα−アミノ官能基は、酸−または塩基−感受性基によ
り保護される。このような保護基は、ペプチド結合形成
の条件に対して安定な性質を有し、その一方、成長する
ペプチド鎖の分解および含まれるいずれのカイラル中心
のラセミ化を伴うことなく容易に除去されなければなら
ない。好適な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（
Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｏ−クロ
ロベンジルオキシカルボニル（Ｃｌ−Ｚ）、ビフェニル
イソプロピルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカル
ボニル、イソボルニルオキシカルボニル、α，α−ジメ
チル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、２−シアノ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル、９−フルオルエニルメチルオキ
シカルボニル（Ｆｍｏｃ）等であり、特にはｔ−ブチル
オキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

【００４６】特に好ましい側鎖保護基は、チロシンに対
しては、ベンジル（ＢＺｌ）、ｏ−ブロモベンジルオキ
シカルボニル、２，６−ジクロロベンジル、イソプロピ
ル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびアセチルで
あり；セリンに対しては、ベンジルおよびテトラヒドロ
ピラニルであり；トリプトファンに対しては、ＮＩＮ−
フォルミルまたは保護なしである。

【００４７】Ｃ−末端アミノ酸は、適当な固体支持体に
結合される。上記合成において有用な好適な固体支持体
は、段階的な縮合−脱保護反応の試薬および反応条件に
対して不活性であり、加えて使用される媒体に不溶性で
あるような物質である。好適な固体支持体は、クロロメ
チルポリスチレン−ジビニルベンゼンポリマー、ヒドロ
キシメチルーポリスチレン−ジビニルベンゼンポリマー
等、特にはクロロメチル−ポリスチレン−１％ジビニル
ベンゼンポリマーである。クロロメチルポリスチレン−
ジビニルベンゼン型樹脂への結合は、エタノール、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
等の中の、セシウム、テトラメチルアンモニウム、トリ
エチルアンモニウム、１，５−ジアザビシクロ−〔５．
４．０〕ウンデク−５−エンの塩または類似する塩、特
にはＤＭＦ中のセシウム塩としてのＮα−保護アミノ酸
、特にＢｏｃ−アミノ酸と、クロロメチル樹脂との、昇
温下、例えば約４０〜６０℃の間、好ましくは約５０℃
における約１２〜４８時間、好ましくは約２４時間の反
応によって行なわれる。続く保護アミノ酸の結合は、こ
の技術分野で周知の自動ポリペプチド合成装置において
行なわれ得る。

【００４８】Ｎα−保護基の除去は、例えばメチレンク
ロライド中のトリフルオロ酢酸、ジオキサン中の塩化水
素、酢酸中の塩化水素、ｉ−ＰｒＯＨ中の塩化水素等の
溶液、または他の強酸溶液、好ましくはジクロロメタン
中の５０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下に、約
周囲温度にて行なわれる。トリエチルアミンまたは類似
する塩基による中和に引続き、各保護アミノ酸が好まし
くは２．５モル過剰量をもって導入され、結合が、ジク
ロロメタン、ジクロロメタン／ＤＭＦ混合物、ＤＭＦ等
、特にはメチレンクロライド中にて約周囲温度において
行なわれる。結合剤は、通常、ジクロロメタン中のＮ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）であ
るが、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩ
Ｃ）または他のカルボジイミドの単独あるいは１ーヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド、他のＮ−ヒドロキシイミド類またはオ
キシム類の存在下であってもよい。別法として、保護ア
ミノ酸活性エステル（例えばｐ−ニトロフェニル、ペン
タフルオロフェニル等）または対称的な無水物を用いる
こともできる。

【００４９】固相合成の最後において、完全に保護され
たポリペプチドが樹脂から脱離される。遊離の−ＣＯＯ
Ｈカルボキシ末端（Ｃ−末端）を有するペプチドは、Ｈ
Ｆまたは他の強酸的脱保護、あるいはケン化によって得
られる。別法として、ペプチドは、樹脂から例えばメタ
ノールを用いたトランスエステル化および引き続くケン
化によっての脱離させ得る。この時点で保護ペプチドを
シリカゲルクロマトグラフィにより精製してもよい。該
ポリペプチドからの側鎖保護基の除去は、該生成物を、
例えばアニソールまたは他のカルボニウム除去剤の存在
下に無水液体フッ化水素で処理することにより、または
トリス（トリフルオロアセチル）ボロンおよびトリフル
オロ酢酸による処理、または水素およびパラジウムによ
る炭素もしくはポリビニルピロリドン上の還元により、
または液体アンモニウム中のナトリウムによる還元、好
ましくは液体フッ化水素およびアニソールによる還元に
より、約−１０〜＋１０℃の間、好ましくは約０℃の温
度にて、約１５分間〜約２時間、好ましくは約１時間処
理することで行なわれる。該溶液は脱塩され（例えばＢ
ｏｉＲｅｄ　　ＡＧ−３陰イオン交換樹脂）、次の型の
いずれか、もしくはすべてを用いたクロマトグラフィ的
工程の序列により精製される：アセテート型の弱塩基性
樹脂上のイオン交換；非誘導ポリスチレン−ジビニルベ
ンゼン（例えばアンバーライトＸＡＤ）上の疏水性吸着
クロマトグラフィ；シリカゲル吸着クロマトグラフィ；
カルボキシメチルセルロース上のイオン交換クロマトグ
ラフィ；例えばセファデックスＧ−２５上の分配クロマ
トグラフィまたは逆流分布；高速液体クロマトグラフィ
（ＨＰＬＣ）、特にオクチルもしくはオクタデシルシリ
ル−シリカ結合相カラム充填剤上の逆相ＨＰＬＣ。

【００５０】Ｎ−ケトグリコシル、Ｏ−グリコシルセリ
ンのアシル化された誘導体、およびグリコシルオキシア
セチルのブロックされた誘導体の調製方法は、当業者に
周知である（例えば、その開示をここに参考として組入
れる特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ８７／００５９３（国際
公開番号Ｗ０８８／０２７５６）およびその参考文献を
参照）。

【００５１】本発明は、更に他の局面において本発明の
化合物およびその医薬的に許容される塩の製造方法に関
連し、この方法は：保護基、および場合により共有的に
結合する固体支持体を保護ポリペプチドから除去して先
に開示した式の化合物またはその医薬的に許容される塩
を生成することを含んでなり、ここにおいて該化合物は
、ＮＧ−アルキル化またはフルオロアルキル化Ａｒｇ残
基を含むブラジキニン拮抗薬を含んでなるものである。

【例】

【００５２】以下の例は、例示的なものであって本発明
を限定するものではない。非天然産生アミノ酸のｈＡｒ
ｇ（Ｒ１）類合成の合成経路についての一般的例は、Ｎ
ｅｓｔｏｒらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、３
１：６５および１９８７年５月１９日発行の米国特許第
４，６６７，０１４号に与えられており、両者をここに
参考として組み入れる。

【００５３】調製ＡＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ＮＧ−メチル−ア
ルギニン〔Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｅ）−ＯＨ〕Ａ．　　Ｓ
−メチル　　Ｎ−メチルイソチオウロニウムヒドロアイ
オダイド塩（１）０−５℃に冷却したメタノール（２５
０ｍＬ）中の１−メチル−２−チオ尿素（５０ｇ、０．
５５ｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（３４．６ｍＬ、
０．５５ｍｏｌ）を滴々加えた。添加完了後、該溶液を
７０℃にて１時間加熱した。該溶液を〜１００ｍＬまで
濃縮した。該濃縮溶液に２００ｍＬのＥｔ２Ｏを加えた
。該溶液を冷却すると固形物が現れた。該固形物をろ別
し、エーテルにて洗浄し、真空下に乾燥させて生成物を
１２０ｇ（収率９４％）の白色固体を得た。

【００５４】Ｂ．　　オルニチンハイドロクロライド（
８．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）に、２Ｎ　　ＮａＯＨをｐＨ
１０．６５±０．０５となるまで加えた。激しく攪拌し
ている該溶液に、１（１８．５６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を
４Ｎ　　ＮａＯＨに溶解せしめＣＨ２Ｃｌ２にて抽出し
て得たＣＨ２Ｃｌ２中のＳ−メチル　　Ｎ−メチルイソ
チオ尿素溶液を、６０℃にて滴々加えた。正の窒素圧を
維持して発生するメルカプタンをＮａＯＣｌトラップ中
に吹き込んだ。水酸化ナトリウムの濃溶液の添加により
、ｐＨ（１０．６５±０．０５）を維持した。添加完了
後、該溶液をｐＨ１０．６５、室温にて一夜攪拌した。該反応は、一夜にて８０％完結した（アミノ酸分析によ
る）。該反応混合物を酢酸エチルで抽出してメチル尿素
を除去した。該水溶液を０℃に冷却し、１００ｍＬのジ
オキサンを添加し、そして２５ｍＬ中のジ−ｔ−ブチル
ジカルボネート（１４．１７ｇ、６５ｍｍｏｌ）を滴々
加えた。該混合物を、必要に応じて２Ｎ　　ＮａＯＨの
添加によりｐＨを１０．００に保ちつつ室温にて一夜攪
拌した。該溶液を、ジオキサン除去のために半分の体積
まで蒸発させた。該水溶液を酢酸エチルにて抽出し、０
℃にて１Ｎ　　ＨＣｌによりｐＨ６．５まで酸性化し、
再度酢酸エチルにて抽出した。水性相を濃縮し、残渣を
ＥｔＯＨ中に溶解させた。該溶液にシリカゲル（５０ｇ
）を加え、蒸発させて乾燥させた。該固形分を、ＣＨ３
ＣＮ中で充填された４５０ｇのシリカゲルカラムに加え
、２ＬのＣＨ３ＣＮ、次いで２ＬのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ
（９／１）を用いて溶出させた。純粋なＢｏｃ−Ａｒｇ
（Ｍｅ）−ＯＨを含む分画を合せ、蒸発させ、エーテル
によりすり砕き、真空下で乾燥させた。生成物は、３．
１ｇのガラス状物として得られた（収率２２％；ｍｐ９
９−１０１℃；

【００５５】調製ＢＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ＮＧ，ＮＧ′−ジ
メチルアルギニン（Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｅ２）−ＯＨ）
同様な方法によって、オルニチンハイドロクロライド（
５１ｇ、０．３ｍｏｌ）をＳ−メチルＮ，Ｎ′−ジメチ
ルイソチオウロニウムハイトロアイオダイド塩（１２３
ｇ、０．４９ｍｏ１）との反応によってＡｒｇ（Ｍｅ２
）−ＯＨに変換した。Ａｒｇ（Ｍｅ２）−ＯＨは単離し
なかった。該反応混合物を、ジーｔ−ブチルージカルボ
ネート（７０．８ｇ、０．３２５ｍｏｌ）と反応させ、
次いでシリカゲルカラムでの精製によりＢｏｃ−Ａｒｇ
（Ｍｅ２）−ＯＨ（５６．８ｇ、収率６２％）を得た。

【００５６】調製ＣＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ＮＧ，ＮＧ′−ビ
ス−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｄ−ホモア
ルギニン〔Ｂｏｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２−
ＯＨ〕Ａ．　　ビス（トリフルオロエチル）−チオ尿素０−５
℃に冷却された重炭酸ナトリウム（３７．８ｇ、４５０
ｍｍｏｌ）およびチオホスゲン（８．５ｇ、７４ｍｍｏ
ｌ）を含む激しく攪拌されているジクロロメタン溶液に
、１２０ｍＬの水中のトリフルオロエチレンアミンハイ
ドロクロライド（２０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液を加
えた。該反応混合物を、０℃にて２時間および室温にて
一夜攪拌した。固形分をろ別し、水およびエーテルにて
洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物は、１４ｇの固体
（収率７０％）として得られた。

【００５７】Ｂ．Ｎα−Ｂｏｃ−Ｎε−Ｚ−Ｄ−リジン
メチルエステル２５０ｍＬのＤＭＦ中のＮα−Ｂｏｃ−Ｎε−Ｄ−リジ
ン（１００ｇ、２６３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（
４４．０ｇ、５２３ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｎ２雰囲気
下でヨウ化メチル（３３ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）を５−
１０分間で加えた。該反応混合物を室温にて３６時間撹
拌し、次いで水（１０００ｍＬ）および酢酸イソプロピ
ル（７００ｍＬ）の混合物中に注入した。層を分離させ
た。有機層を水および食塩水にて洗浄し、無水Ｎα２Ｓ
Ｏ４にて乾燥させた。該溶液をろ過し、真空下で乾燥さ
せて油状物（１０７ｇ、収率１００％）を得た。

【００５８】Ｃ，　　Ｎα−Ｂｏｃ−Ｄ−リジンメチル
エステルハイドロクロライドＨ２導入部（溶液下）、温度計および高架撹拌器を装着
した２リットルの３首丸底フラスコ中に、メタノール（
１０００ｍＬ）中のＮα−Ｂｏｃ−Ｎε−Ｚ−Ｄ−リジ
ンメタノールエステル（１０３ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を
入れた。該溶液を脱気した。該溶液に１０％Ｐｄ（Ｃ）
（２０ｇ）を加え、次いで３−４時間、Ｈ２ガスをバブ
リングした。該溶液をＣｅ１ｉｔｅ（登録商標）にてろ
過し、メタノールで洗浄し、そしてＨＣｌ／酢酸エチル
溶液を用いてｐＨ４．０に調節した。該溶液を真空下で
蒸発させて生成物を７６ｇ（収率９６％）の淡黄色油状
物として得た。

【００５９】Ｄ．　　Ｂｏｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２Ｃ
Ｆ３）２−ＯＨＣＨ３ＣＮ（７２０ｍＬ）中のＮα−Ｂｏｃ−Ｄ−リジ
ンメチルエステルハイドロクロライド（７２．０ｇ、２
４３ｍｍｏｌ）の溶液中に、トリエチルアミン（７３．
５ｇ、７２７ｍｍｏ１）、ビスートリフルオロエチルチ
オ尿素（７０．８ｇ、２９０ｍｍｏｌ）およびＨｇＣｌ
２（７９．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を室温にて添加した
。該反応混合物を１２時間還流させて濃い黒色溶液を得
た。該反応混合物を冷却し、溶液のｐＨをトリエチルア
ミンを用いて９に調節した。該反応混合物をＣｅｌｉｔ
ｅ（登録商標）にてろ過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、２Ｎ
ＨＣｌにてｐＨ７．０に調節した。該溶液を真空下で蒸
発させ、油状物を得た。該油状物をメタノール（１Ｌ）
中に再度溶解させ、１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ１１．
４で加水分解した。加水分解完了後、該溶液をｐＨ４に
調整し、乾燥まで濃縮した。得られた残渣を酢酸イソプ
ロピル（１．０Ｌ）および水（０．５Ｌ）に溶解させた
。水性層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上でろ過し、真空
下で濃縮し、ＩＮのＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に調節
した。該溶液を冷却して固形物を生じた。該固形物をろ
別し、真空下で乾燥させて生成物を５０ｇ（収率４６％
）の固体として得た。

【００６０】調製ＤＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ＮＧ，ＮＧ′−ビ
ス−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｄ−ホモア
ルギニンハイドロクロライド〔Ｂｏｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（
ＣＨ２ＣＦ３）２−Ｃｌ〕を以下のように調製した：５
０ｍＬのＣＨ３ＣＮおよび５０ｍＬのＴＨＦ中の、７．
３３ｇのベンジル−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−
Ｄ−リジネートトルエンスルホネート（Ｂ．Ｂｅｚｕｓ
およびＬ．ＺｅｒｖａｓのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．８３：７１９（１９６１））と３．６０ｇのビス（２
，２，２−トリフルオロジエチル）チオ尿素（Ｍ．Ｕｈ
ｅｒおよびＪ．ＪｅｎｄｒｉＣｈｏｖｓｋｙの、Ｃｏｌ
ｌ．Ｃｚｅｃｈ．３８：２８９（１９７３））の混合物
を、２．０６ｇのＨｇＣｌ２および３．３ｇのトリエチ
ルアミンにより処理した。該反応混合物を８０−９０℃
にて８時間加熱し、続いて２０％ｘｓのＨＧＣｌ２、ト
リエチルアミン、およびチオ尿素を添加した。加熱を更に１５時間継続した。該反応物を室温まで冷却
させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、減圧
下で濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム上に
負荷し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１９：１）からＣＨ
２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）まで、次いでＣＨ２Ｃｌ
２／ＭｅＯＨ（９：１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（
４：１）までの勾配を用いて溶出させた。生成物を含む
分画を、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により検出し
、貯留し、そして濃縮して乾燥せしめて７．６ｇの黄色
発泡物を得た。該発泡物を第２のシリカゲルカラム上で
再度精製してＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）からＣ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１）までの勾配、およびＣ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１）の等濃度により溶出さ
せた。生成物を含む分画をＴＬＣにより検出し、貯留し
、濃縮、乾燥せしめ７７．０ｇのベンジルＮα−ベンジ
ルオキシカルボニル−ＮＧ，ＮＧ′−ビス−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−Ｄ−ホモアルギネー得た。

【００６１】上記生成物の一部６ｇおよび１ｇの１０％
Ｐｄ／Ｃを１５０ｍＬのＥｔＯＨ中で大気圧下、３時間
、水素ガスにより処理した。追加の０．４ｇの１０％Ｐ
ｄ／Ｃを加え、水素添加を更に３時間継続した。該反応
混合物をセライトを通してろ過し、濃縮、乾燥させて４
ｇのＮＧ，ＮＧ′−ビスー（２，２，２−トリフルオＭ
ｅＯＨ中０．４％）を得た。

【００６２】８ｍＬの１Ｎ　　ＮａＯＨ中の同化合物（
１．９６ｇ）の溶液および８ｍＬのジオキサンを１６０
ｍｇのＭｇＯおよび１．０５ｇのジ−ｔ−ブチルオキシ
カルボネートにより０℃にて処理した。該反応混合物を
０℃にて１時間、次いで室温にて３時間攪拌した。マグ
ネシウム塩をろ別し、ろ液を真空下で濃縮した。害塩基
性溶液を無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで１Ｎ　
　ＨＣｌにより０℃にてｐＨ３．５に酸性化した。生成
物を該酸性水溶液から酢酸エチルにより抽出し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた。該乾燥剤をろ別し、ろ液を
濃縮、乾燥させて白色発泡物を得た。該発泡物をＡＧ−
３Ｃｌ−ビーズで処理して生成物を塩化物塩の形態に変
換した。１．４ｇのＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−ＮＧ，ＮＧ′−ビス−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）−Ｄ−ホモアルギニンハイドロ

【００６３】調製ＥＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｅ）−Ｏ−樹脂５０ｍＬのエタノールおよび１０ｍＬのＨ２Ｏ中にＢｏ
ｃ−Ａｒｇ（Ｍｅ）−ＯＨ（８．５ｇ、２９．７ｍｍｏ
ｌ）を溶解させた。該溶液を炭酸セシウムの１．５Ｍ溶
液の添加によりｐＨ７．０に調節した。該混合物を蒸発
により乾燥させ、更に無水ＥｔＯＨ溶液の蒸発による乾
燥を行なった（３回反復した）。該セシウム塩を真空下
で一夜乾燥させ、更に精製することなく使用した。該セ
シウム塩を２００ｍＬのＤＭＦに溶解した。該ＤＭＦ溶
液にクロロメチルポリスチレン−１％−ジビニルベンゼ
ン樹脂（２０ｇ、１．３ｍｅｑ／ｇ、２６ｍｍｏｌ）を
加え、該懸濁物を５０℃にて４８時間攪拌した。該樹脂
をろ別し、ＤＭＦ、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ混合物（４：１）、
ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２により
順次洗浄し、真空中で乾燥させた。該樹脂のアミノ酸分
析は、０．２７５ｍｅｑ／ｇの取込を示した。

【００６４】調製ＦＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｅ２）−Ｏ−樹脂同様な方法で、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｅ２）−ＯＨ（４．
８ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびクロロメチル樹脂（１０ｇ
、１．３ｍｅｑ／ｇ、１３ｍｍｏｌ）を対応するＢｏｃ
−Ａｒｇ（Ｍｅ２）−Ｏ−樹脂（１２．８ｇ、０．４１
ｍｅｑ／ｇ）に変換した。

【００６５】例１式（１）の化合物の合成ベックマン９９０ペプチド合成装置の反応容器中に２．
０ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｅ）−
Ｏ−樹脂を置き、該樹脂に標準的合成プログラムによっ
て保護アミノ酸を順次加えた。典型的な合成プログラム
は、１９８７年５月１９日発行の米国特許第４，６６７
，０１４号カラム２１に記述されている。他の商業的に
入手可能なペプチド合成装置において使用するための同
様な合成プログラムを使用することもできる。

【００６６】式Ｉの好ましい化合物の調製のために、該
樹脂に、２．０〜５．０、好ましくは２．０〜２．５モ
ル過剰量の各保護アミノ酸、およびＮ，Ｎ′−ジイソプ
ロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を用いて順次結合した
。該樹脂を、順次行なう結合サイクルの間、０．４０ｇ
　　　　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨ０．３６ｇ　　
　　Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ；０．４０ｇ　　　　Ｂ
ｏｃ−Ｓｅｒ（ＢＺｌ）−ＯＨ；０．３６ｇ　　　　Ｂ
ｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ；０．２４ｇ　　　　Ｂｏｃ−Ｇｌ
ｙ−ＯＨ；０．４３ｇ　　　　Ｂｏｃ−Ｈｙｐ（Ｂｚｌ
）−ＯＨ；０．２９ｇ　　　　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ；
０．２９ｇ　　　　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｅ）−ＯＨ；お
よび０．６１ｇ　　　　Ｂｏｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２
ＣＦ３）２−ＯＨを用いて処理した。

【００６７】該保護ペプチド樹脂を反応容器から取出し
、ろ過し、真空下で乾燥させて保護中間体を得た。該ペ
プチド樹脂の一部２．０ｇを、Ｋｅｌ−Ｆ反応容器中で
、２ｍＬのアニソール（除去剤）の存在下に２０ｍＬの
無水液体ＨＦで０℃にて１時間処理し、これにより脱保
護および樹脂からの脱離を行なった。ＨＦを真空下で蒸
発させ、ＨＦ塩としてのＤ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）
２−Ａｒｇ（Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ
−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ａｒｇ（Ｍｅ
）の残渣をエーテル（２×２０ｍＬ）にて洗浄し、およ
びＨ２Ｏ（２×２５ｍＬ）に溶解させた。該水溶液の凍
結乾燥により粗生成物を白色粉末として得た。

【００６８】該粗製ペプチドを、Ｖｙｄａｃ　　Ｃ１８
充填剤（２．５×１００ｃｍ；１５ミクロン）を用い、
水性ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．１％）中の適当なＣＨ３ＣＮ
の勾配を用いて調製用高速液体クロマトグラフィにて精
製した。分画を収率（ＵＶモニタ）よりも純度のために
分割し、また純度をＶｙｄａｃ分析カラム（５ミクロン
充填剤）を用いた分析用ＨＰＬＣにより評価した。貯留
分画を凍結乾燥して純粋な（＞９５％）Ｄ−ｈＡｒｇ（
ＣＨ２ＣＦ３）２−Ａｒｇ（Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−
Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｙ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）
−Ａｒｇ（Ｍｅ）を

【００６９】例２式（１）の化合物の合成ベックマン９９０ペプチド合成装置の反応容器中に１．
０ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｅ２）
−Ｏ−樹脂を置き、該樹脂に標準的合成プログラムによ
って保護アミノ酸を順次加えた。典型的な合成プログラ
ムは、１９８７年５月１９日発行の米国特許第４，６６
７，０１４号カラム２１に記述されている。他の商業的
に入手可能なペプチド合成装置において使用するための
同様な合成プログラムを使用することもできる。

【００７０】式Ｉの好ましい化合物の調製のために、該
樹脂に２．０〜５．０、好ましくは２．０〜２．５モル
過剰量の各保護アミノ酸、およびＮ，Ｎ′−ジイソプロ
ピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を用いて順次結合した。該樹脂を、順次行なう結合サイクルの間、０．４４ｇ　
　　　　　Ｂｏｃ−Ｏｉｃ−ＯＨ０．４４ｇ　　　　　
　Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＯＨ；０．４８ｇ　　　　　　
Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ；０．４５ｇ　　　　
　　Ｂｏｃ−Ｔｈｉ−ＯＨ；０．２９ｇ　　　　　　Ｂ
ｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ；０．５３ｇ　　　　　　Ｂｏｃ−
Ｈｙｐ（Ｂｚｌ）−ＯＨ；０．３５ｇ　　　　　　Ｂｏ
ｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ；０．５０ｇ　　　　　　Ｂｏｃ−Ａ
ｒｇ（Ｍｅ２）−ＯＨ；および０．７２ｇ　　　　　　Ｂｏｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２
ＣＦ３）２−ＯＨを用いて処理した。

【００７１】該保護ペプチド樹脂を反応容器から取出し
、ろ過し、真空下で乾燥させて保護中間体を得た。該ペ
プチド樹脂の一部１．５ｇを、Ｋｅｌ−Ｆ反応容器中で
、１．５ｍＬのアニソール（除去剤）の存在下に１５ｍ
Ｌの無水液体ＨＦで０℃にて１時間処理し、これにより
脱保護および樹脂からの脱離を行なった。ＨＦを真空下
で蒸発させ、ＨＦ塩としてのＤ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ
３）２−Ａｒｇ（Ｍｅ２）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−
Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ（Ｍｅ２
）の残渣をエーテル（２×２０ｍＬ）にて洗浄し、およ
びＨ２Ｏ（２×２５ｍＬ）に溶解させた。該水溶液の凍
結乾燥により粗生成物を白色粉末として得た。

【００７２】該粗製ペプチドを、Ｖｙｄａｃ　　Ｃ１８
充填剤（２．５×１００ｃｍ；１５ミクロン）を用い、
水性ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．１％）中の適当なＣＨ３ＣＮ
の勾配を用いて調製用高速液体クロマトグラフィにて精
製した。分画を収率（ＵＶモニタ）よりも純度のために
分割し、また純度をＶｙｄａｃ分析カラム（５ミクロン
充填剤）を用いた分析用ＨＰＬＣにより評価した。貯留
分画を凍結乾燥して純粋な（＞９５％）Ｄ−ｈＡｒｇ（
ＣＨ２ＣＦ３）２−Ａｒｇ（Ｍｅ２）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ
−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒ
ｇ（Ｍｅ２）を

【００７３】同様の方法において、アミノ酸の適切な配
列を用いて以下を得た：

【００７４】上記のすべての態様において、化合物は医
薬的に許容される塩として調製して

【００７５】例３グリコシル化誘導体Ｎα−β−デオキシフルクトシル−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ
２ＣＦ３）２−Ａｒｇ（Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌ
ｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｍ
ｅ）Ａ．　　２５ｍＬのＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（９：１）中の
０．７２ｇのＤ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２−Ａｒｇ
（Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−
Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｍｅ）の溶液を、１．８ｇのＤ−
グルコースにより処理し、７０℃にて３時間加熱した。該溶液を真空中での蒸発により濃縮し、ＭｅＯＨにて希
釈し、そして生成物をジエチルエーテルにより沈殿させ
た。該生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィに
て精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ；８：
１：１）。

【００７６】標記化合物を３０ｍＬのＥｔ２Ｏにより沈
殿させ、遠心分離／デカンテーション（Ｅｔ２Ｏ）によ
り洗浄し、乾燥させて白色粉末とした。精製生成物を、
シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ
／ＨＯＡｃ；７：２：１）により得た。

【００７７】Ｂ．　　同様な方法においてグルコースを
Ｄ−（＋）−マルトース、Ｄ−（＋）−ガラクトース、
Ｄ−リボースに置換し、対応するＮα−（α−Ｄ−グル
コピラノシルー（１−４）−１−デオキシフラクトシル
）、Ｎα−（デオキシソルボシル）またはＮα−（デオ
キシリブロシル）類似体をそれぞれ得ることもできる。同様な方法において得られるものは、対応するＮα，Ｎ
ε−ジ（デオキシフラクトシル）、Ｎα，Ｎε（デオキ
シソルボシル）およびＮα，Ｎε−ジ（デオキシリブロ
シル）類似体である。

【００７８】例４アシル化誘導体Ａ．　　０．８ｇのＤ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２−
Ａｒｇ（Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓ
ｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｅ）を３ｇの２
，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコ
シルイソチオシアネートを用いて２５℃にて１時間処理
した。粗生成物を真空中の濃縮およびＥｔ２Ｏによる粉
砕によって回収した。純粋生成物を、Ｖｙｄａｃの２．
５×１００ｃｍカラムおよび１０−４５％ＣＨ３ＣＮ（
ｐＨ４．５におけるＮＨ４ＯＡｃ中０．０４Ｍ）の勾配
を使用して逆相クロマトグラフィにより得た。同様の方
法で２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
グルコシル−イソチオシアネートを置換して対応するパ
ーＤ−グルコシルカルバモイル類似体を得た。

【００７９】Ｂ．　　０．８ｇのＤ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２
ＣＦ３）２−Ａｒｇ（Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｅ
）の溶液を０．３２ｇの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−
アセチル−Ｏ−β−Ｄ−グルコシルオキシ酢酸により２
ｍＬのＤＭＦ（この酸は、４５ｍｇのＨＢＴおよび４５
ｍｇのＮ，Ｎ′−ジクロロヘキシルガルボジイミドによ
り、あらかじめ処理されている）中で処理を行なった。２５℃にて３時間後、ＤＣＵの沈殿をろ過し、２５ｍＬ
のＥｔ２Ｏの添加により粗製中間体を沈殿させた。Ｏ−
アセチル保護基を、該中間体の４０ｍＬ　　ＭｅＯＨ溶
液に触媒量のＮａＯＭｅを添加することにより脱離させ
た。生成物は、分砕および遠心分離／デカンテーション
（Ｅｔ２Ｏ）によって得られうる。

【００８０】例５モルモット回腸ブラジキニン受容体結合アッセイブラジ
キニン類似体を、ＩｎｎｉｓらのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　　１９８１、７８：２６３
０に記載されている無細胞膜受容体結合アッセイ法によ
り測定した。雄のＨａｒｔｌｅｙモルモット（４００−
５００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ　　Ｒｉｖｅｒ）を、ＣＯ２
窒息により安楽死させた。末端回腸の５ｃｍ断片を取出
し、冷食塩水ですすぎ、２０体積の冷却した２０ｍＭ　
　ＴＥＳ緩衝溶液、ｐＨ６．８、１ｍＭｌ，１０−フェ
ナントロリン中にＴｉｓｓｕｍｉｚｅｒ（Ｔｅｋｍａｒ
）を使用して最大速度の７５％にて１２秒間でホモジナ
イズした。該ホモジネートを１５，０００ｘｇで４℃、
２５分間遠心分離した。該粗製の膜ペレットを２０体積
の新鮮なホモジナイズ緩衝溶液で１回洗浄し、アッセイ
用緩衝溶液（２５ｍＭ　　ＴＥＳ緩衝溶液、ｐＨ６．８
、１ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭｌ，１０−フェナ
ントロリン、１μＭカプトプリル、０．０１４％バシト
ラシンおよび０．１％ウシ血清アルブミン）に、グラム
排出（ｉｓｓｕｅ）あたり１００ｍＬ緩衝液の割合で再
懸濁させた。この膜調製物を液体窒素中で急速冷凍し、
−８０℃にて保存した。

【００８１】受容体結合アッセイ用反応混合物は、５０
０μｌのアッセイ用緩衝溶液中に、ブラジキニン類似体
（１−１０００ｎＭ）、１００ｐＭ〔３Ｈ〕ブラジキニ
ン（８８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および２００μ１の膜調製物
を含んでいた。反応物を室温にて９０分間培養し、膜−
結合〔３Ｈ〕ブラジキニンをＰＥＩ−被覆ガラス繊維フ
ィルタを通してろ過することにより単離した。該フィル
タを乾燥させ、放射能を液体シンチレーションカウンタ
により計数した。フィルタに結合した全放射能から非特
異的結合（１μＭの非標識ブラジキニンの存在下におけ
る並行するアッセイの組にて測定した）を差引くことに
より特異的結合を計算した。すべての培養は対にて行な
い、またデータは〔３Ｈ〕ブラジキニンの特異的結合に
おける減少を％で表した。ＩＣ５０（１００ｐＭ〔３Ｈ
〕ブラジキニンの結合を５０％減少させる類似体濃度）
を、減少％対１ｏｇ濃度のプロットからグラフ的に決定
した。比較のために、ブラジキニンのＩＣ５０は、０．
１〜０．２ｎＭである。

【００８２】本発明の化合物のいくつかについてのＩＣ
５０値は次のとおりである。　　　　　　　　　　　　　　化合物番号　　　　　　
　　　　　　　　１Ｃ５０（ｎＭ）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　７４　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３０　　　　　　　　　　　　　　　　　
　７５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．２　　　　
　　　　　　　　　　　　　　８１　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．１５　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２２　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．０５　　　　　　　　　　　　
　　　　　　９１　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．０５　　　　　　　　　　　　　　　　
　　８９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．０７　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０
４本発明の他の化合物は、同様なＩＣ５０値を有してい
る。

【００８３】例６インビトロの血漿安定性ブラジキニン拮抗薬のタンパク分解抵抗力を、血漿中に
おける類似体の半減期をＨＰＬＣを用いて測定すること
により決定した。ラットの血液をヘパリンを入れた試験
管中に採取し、２０００ｘｇにて４℃で１０分間遠心分
離を行なって血漿を分離した。血漿試料は、ブラジギニ
ン類似体と共に補充され、３７℃にて培養された。培養
の間の種々の時間に分別量を取出し、１０％トリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）により反応を停止させた。該反応混合
物を、Ｈ２Ｏ中のメタノールおよび１０％ＴＦＡによっ
てあらかじめ調整した１ｍＬ　　Ｃ１８固体相抽出カラ
ム（Ｂａｋｅｒ）に適用した。類似体を、３×１００μ
ｌの１５％アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）および０．２
％ＴＦＡを含む８５％のＨ２Ｏを用いて溶出させた。該
溶出液をＳｐｅｅｄ−Ｖａｃ濃縮装置（Ｓａｖａｎｔ）
にて乾燥させ、類似体に応じて種々の割合のＣＨ３ＣＮ
および０．２％ＴＦＡを含むＨ２Ｏからなる３００μＬ
の遊動相に再溶解させた。該試料を、Ｐｅｃｏｓｐｈｅ
ｒｅ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）３μｍ
　　Ｃ１８カートリッジカラム（３．３×０．４６ｃｍ
）上に注入し、ＷａｔｅｒｓのＨＰＬＣ系を使用して１
ｍｌ／分の流速にて遊動相により溶出させた。類似体を
２１０ｎｍにおける紫外吸収により監視し、結果をＨｅ
ｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ積分器により分析した。ピ
ークの高さを、試料中に存在する類似体の定量に使用し
た。血漿分解は、１次の動力学に従い、ｔ１／２（試料の半
分が分解されるのに要する時間）は、類似体残留量の１
ｏｇ％対培養時間のプロットからグラフ的に求めた。化
合物１、７４、２２および９１は、マウスおよびヒト血
漿中において１２０分を越える半減期を有する。比較の
ため、ブラジキニンのマウス、ラットまたはヒト血漿に
おける半減期は、５分未満である。

【００８４】例７ラットにおけるブラジキニン誘発低血圧に対する保護雄
のＳｐｒｅｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００−３０
０ｇ　　Ｃｈａｒｌｅｓ　　Ｒｉｖｅｒ）を４０ｍｇ／
ｋｇ　　ｉｐのナトリウムペントバルビタールにより麻
酔した。左の大腿動脈および静脈にポリエチレンカニュ
ーレ（Ｉｎｔｒｅｍｅｄｉｃ　　ＰＥ−５０）を、また
左の頸動脈にはＰＥ−２０カニューレを装着した。頸部
カニューレをブラジキニンおよびブラジキニン類似体の
投与に使用した。大腿動脈のカニューレを、収縮期およ
び拡張期圧の記録のために血圧変換器（Ｓｔａｔｈａｍ
）およびＢｅｃｋｍａｎダイノグラフ（ｄｙｎｏｇｒａ
ｐｈ）に連結した。大腿静脈のカニューレは、維持麻酔
投与に使用した。ある場合には、右の大腿静脈にカニュ
ーレを付け、投与の静脈および動脈経路の比較を行なう
ためにブラジキニンおよび類似体の注入に使用した。す
べてのカニューレには、開通性を保つためにペパリン添
加（４０Ｕ／ｍｌ）食塩水を満たした。

【００８５】ラットを３７℃の水ブランケット上に置き
、平均動脈血圧≧９０ｍｍＨｇおよび蹄部締めつけに対
する正の応答により特徴付けられる安定した麻酔実施態
様とした。各ラットに、左大腿カニューレを介して２回
の連続したブラジキニン注射（０．５ｍＬ／ｋｇにおい
て０．４μｇ／ｋｇ）を行ない標準的な低血圧性応答（
平均動脈血圧において３５−５５ｍｍＨｇの低下）を確
立した。注射の間隔は、５分間であった。ブラジキニン
に対する低血圧性応答は、極めて短命であって（３分間
未満）、血圧は注射の間には基線水準まで戻る。ラット
は、上述の条件下でのブラジキニンの反復投与に対して
少なくとも７回のブラジキニンの連続投与までは感作（
アナフィラキシー的）されない。ブラジキニンと化合物
４（５０−２００ｎｍｏｌ／ｋｇ）の同時投与は、血圧
低下を減少あるいは阻止し、ブラジキニン−誘発低血圧
に対する保護を示す。

【００８６】例８肥満細胞脱顆粒アッセイ混合腹膜性細胞を、３または４匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙラット（３５０ｇ、Ｉｆｆａ−Ｃｒｅｄ
ｏ、フランス）から１０ｍＬの０．９％ＮａＣｌ（５０
μｇ／ｍＬのヘパリンを含む）の腹腔内注射により採取
した。腹腔部を１分間おだやかにマッサージした後、腹
膜性細胞を取出し、貯留し、３００ｇにて５分間遠心分
離した。Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ緩衝溶液（ＫＲＢ：
１４１．９ｍＭ　　ＮａＣｌ；４．７ｍＭ　　ＫＣｌ；
１．０ｍＭ　　ＣａＣｌ２、　　１１．２ｍＭ　　Ｍｇ
ＳＯ４；２．５ｍＭ　　Ｎａ２ＨＰＯ４；０．６ｍＭ　
　ＫＨ２ＰＯ４）にて３回すすいだ後、顕微鏡下で細胞
を数え、適当な体積のＫＲＢ中に希釈してｍＬあたり約
２×１０６細胞の細胞密度を達成した。０．５ｍＬの分
別量を０．４ｍＬのＣａ＋＋非含有ＫＲＢと共に３５℃
にて５分間前加温し、試験される薬剤の適当な溶液０．
１ｍＬまたはその担体のみを添加した。１５分後に、２
．５ｍＬの氷冷ＫＲＢの添加および氷上での冷却によっ
て反応を停止させた。

【００８７】細胞懸濁物の遠心分離後、上澄のヒスタミ
ン含有量をＳｈｏｒｅらの方法（Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９
５９，１２７：１８２）に従い、抽出操作を省略して蛍
光測定的にアッセイした（励起３６５ｎｍ；放射４５０
ｎｍ）。実験において使用された濃度でいずれの試薬も
Ｏ−フタルジアルデヒドによる蛍光化を起こさなかった
。細胞懸濁物の全ヒスタミン含有量は、超音波処理（２
分間−５秒のパルス周期）の後に測定した。自発的ヒス
タミン放出をすべての測定値から差し引いた。本発明の
化合物、例えば化合物８９および９０は、先行技術のブ
ラジキニン拮抗薬に比較して低減したヒスタミン放出を
示した（化合物８９および９０のＥＣ５０値は、それぞ
れ３１２および２１６μｇ／ｍＬである）。

【００８８】例９マウスブラジキニン苦悩試験ブラジキニン類似体を鎮痛活性について、Ｗａｌｔｅｒ
らのＡｇｅｎｔｓ　　ａｎｄ　　Ａｃｔｉｏｎ　　１９
８９，２７：３７５に記載された方法に従ってアッセイ
した。雄ＣＤ−１マウス（２０−３０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ　　
Ｒｉｖｅｒ）をプロスタグランジンＥ２（腹腔内的に１
ｍｇ／ｋｇ）により、ブラジキニンの攻撃（腹腔内的に
０．５ｍｇ／ｋｇ）の２０分前に前処理した。８匹の動
物の試験群中のマウスあたりの苦悩の数を、ブラジキニ
ン注射後直ちに２分間で測定した。担体またはブラジキ
ニン類似体をブラジキニンに先立つ２分前に腹腔内的に
投与した。本発明の化合物は、先行技術のブラジキニン
拮抗薬で必要とするより実質的に低い投与量で苦悩的応
答を阻害した。

【００８９】例１０カラゲナン誘発ラット足水腫アッセイブラジキニン拮抗薬の抗炎症作用の評価を、カラゲナン
誘発ラット足水腫アッセイを用いて行なった。８匹の８
０−１００ｇの雌ラットを以下のとおり試験材料により
処理した。０時において動物に０．５ｍｌの化合物８９
および８１を背部的に投与した。食塩水担体を正の対照
として使用した。＋１時間に、ＳＩＧＭＡから入手のカ
ラゲナン（タイプＩＶラムダ）の１％溶液（０．９％食
液水中）を０．０５ｍｌ、右後足の腹側に足底を通して
注射し、炎症を誘発した。＋４時間（カラゲナン注射後
３時間）に足の厚みをダイアル厚測径器を用いて測定し
た。　　化合物８９および８１は、０．０１−０．００
１μｇ／ｍＬの範囲において５０％の炎症阻害を示した
。

【００９０】例１１−毒性上記例１０において、本発明の化合物について何らの毒
性効果も観察されなかった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式：Ａ−（Ｂ）ｍ−（Ｃ）ｎ−Ｔ−Ｅ−Ｅ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｉ
−Ｊ−Ｋ式中：Ａは、Ｈ、アシルまたはグリコシルであり；Ｂは
、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｒｇ（Ｒ１）、Ｄ−Ａｒｇ（Ｒ１）、
ｈＡｒｇ（Ｒ１）、Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｒ１）、Ａｒｇ（Ｒ
１，Ｒ２）、Ｄ−Ａｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）、ｈＡｒｇ（Ｒ
１，Ｒ２）またはＤ−ｈＡｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）であり、
ここでＲ１はアルキルもしくはフルオロアルキル、およ
びＲ２はシアノ、アルキルもしくはフルオロアルキルで
あり；Ｃは、β−Ａ１ａ、Ｇｌｙもしくはアザ−Ｇｌｙ
であり；Ｔは、ＡｒｇもしくはＢであり；Ｅは、Ｈｙｐ
もしくはＰｒｏであり；Ｆは、Ｎａｌ（１）、Ｎａｌ（
２）、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｃｌ）、Ｐｈｅ（Ｆ５、Ｔｈｉ
、Ｔｒｐ、もしくはＴｙｒ（ＯＭｅ）であり；Ｇは、Ｇ
ｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、もしくはＤ−Ｔｈｉであり
；Ｉは、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｄｉｃ、Ｄ−Ｈｙｐ、Ｄ−Ｎ
ａｌ（１）、Ｄ−Ｎａｌ（２）、Ｄ−Ｏｈｃ、Ｄ−Ｏｉ
ｃ、Ｄ−Ｐａ１（３）、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ（Ｃｌ
）、Ｄ−ＰｉＰ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｔｈｉ、Ｄ−Ｔｈｐ
、Ｄ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ（
Ｍｅ）、Ｄ−αＭｅＮａｌ（２）、Ｄ−αＭｅＰｈｅ、
もしくはＤ−ＭｅＰｈｅ（Ｃｌ）であり；Ｊは、Ｄｉｃ
、Ｈｙｐ、Ｎａｌ（１）、Ｎａｌ（２）、Ｏｈｃ、Ｏｉ
ｃ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｆ５）、Ｐｈｅ（Ｃｌ）、Ｐｉｐ
、Ｐｒｏ、Ｔｈｉ、Ｔｈｐ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、
Ｔｙｒ（Ｅｔ）、αＭｅＮａｌ（２）、αＭｅＰｈｅも
しくはαＭｅＰｈｅ（Ｃ１）であり；Ｋは、Ａｒｇもし
くはＢであり；ｍは、１、２、３、４もしくは５であり
；および、ｎは、０、１もしくは２である；を有する化
合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】　　式中：Ａは、Ｈもしくはアセチルであ
り；ｍは１；ｎは０であり；Ｂは、Ｄ−Ａｒｇ、ｈＡｒ
ｇ（Ｒ１，Ｒ２）、Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）、Ａｒ
ｇ（Ｒ１，Ｒ２）もしくはＤ−Ａｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）で
あり；Ｃは、Ｇ１ｙであり；Ｔは、Ａｒｇ、Ａｒｇ（Ｒ
１）もしくはＡｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）であり；Ｅは、Ｈｙ
ＰもしくはＰｒｏであり；Ｆは、Ｔｈｉ、Ｐｈｅ、Ｐｈ
ｅ（Ｆ５）、Ｎａｌ（２）、もしくはＰｈｅ（Ｃｌ）で
あり；Ｇは、Ｓｅｒであり；Ｉは、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐ
ｈｅ（Ｃｌ）、もしくはＤ−Ｔｉｃであり；Ｊは、Ｏｉ
ｃ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｉｃ、Ｔｈｉ、Ｐｈｅ（Ｃｌ）
、Ｔｙｒ（Ｅｔ）、Ｐｈｅ（Ｆ５）、もしくはＴｙｒ（
Ｍｅ）であり；Ｋは、Ａｒｇ、Ａｒｇ（Ｒ１）もしくは
Ａｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）であり；Ｒ１およびＲ２は、独立
してＭｅ、Ｅｔ、もしくはＣＨ２ＣＦ３である、請求項
１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】　　Ｂが、Ａｒｇ（Ｒ１，Ｒ２）、Ｄ−Ａ
ｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２、ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２
もしくはＤ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２である請求項
２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】　　Ｋが、Ａｒｇ（Ｍｅ）、Ａｒｇ（Ｍｅ
２）、もしくはＡｒｇである請求項３に記載の化合物ま
たはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】　　Ｆが、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｃｌ）、もし
くはＴｈｉであり；Ｒ１およびＲ２が独立してＭｅ、Ｅ
ｔもしくはＣＨ２ＣＦ３である請求項４に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】　　ＡがＨであり；ＢがＤ−ｈＡｒｇ（Ｃ
Ｈ２ＣＦ３）２であり；ＴがＡｒｇ（Ｍｅ２）であり；
Ｅ−ＥがＰｒｏ−Ｈｙｐであり；ＩがＤ−Ｔｉｃであり
；ＪがＯｉｃ、Ｐｒｏ、もしくはＴｉｃであり；ＫがＡ
ｒｇ（Ｍｅ２）もしくはＡｒｇである請求項５に記載の
化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】　　ＦがＰｈｅであり、ＪがＰｒｏであり
、およびＫがＡｒｇ（Ｍｅ２）である請求項６に記載の
化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】　　ＦがＰｈｅであり、ＪがＴｉｃであり
、およびＫがＡｒｇ（Ｍｅ２）である請求項６に記載の
化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】　　ＦがＴｈｉであり、ＪがＯｉｃであり
、およびＫがＡｒｇ（Ｍｅ２）である請求項６に記載の
化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】　　ＦがＰｈｅ（Ｃｌ）であり、ＪがＰ
ｒｏであり、およびＫがＡｒｇ（Ｍｅ２）である請求項
６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】　　ＦがＰｈｅであり、ＪがＰｒｏであ
り、ＫがＡｒｇである請求項６に記載の化合物またはそ
の医薬的に許容される塩。
【請求項１２】　　ＦがＰｈｅ（Ｃｌ）であり、ＪがＰ
ｒｏであり、およびＫがＡｒｇである請求項６に記載の
化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】　　ＦがＴｈｉであり、ＪがＯｉｃであ
り、およびＫがＡｒｇである請求項６に記載の化合物ま
たはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】　　ＦがＴｈｉであり、ＪがＴｉｃであ
り、およびＫがＡｒｇである請求項６に記載の化合物ま
たはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】　　ＦがＰｈｅであり、ＪがＯｉｃであ
り、およびＫがＡｒｇ（Ｍｅ２）である請求項６に記載
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】　　ＡがＨであり；ＢがＤ−ｈＡｒｇ（
ＣＨ２ＣＦ３）２であり；ＴがＡｒｇ（Ｅｔ）であり；
−Ｅ−Ｅ−が−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−であり；ＦがＰｈｅで
あり；ＩがＤ−Ｔｉｃであり；ＪがＯｉＣであり；およ
びＫがＡｒｇ（Ｍｅ２）である請求項５に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】　　ＡがＨであり；ＢがＤ−ｈＡｒｇ（
ＣＨ２ＣＦ３）２であり；ＴがＡｒｇもしくはＡｒｇ（
Ｍｅ）であり；−Ｅ−Ｅ−が−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−であり
；ＦがＰｈｅもしくはＴｈｉであり；ＩがＤ−Ｐｈｅも
しくはＤ−Ｔｉｃであり；ＪがＴｙｒ（Ｍｅ）、Ｐｒｏ
もしくはＯｉｃであり；およびＫがＡｒｇ（Ｍｅ）であ
る請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容され
る塩。
【請求項１８】　　ＴがＡｒｇであり、ＦがＰｈｅであ
り、ＩがＤ−Ｔｉｃであり、およびＪがＴｙｒ（Ｍｅ）
である請求項１７に記載の化合物またはその医薬的に許
容される塩。
【請求項１９】　　ＴがＡｒｇであり、ＦがＴｈｉであ
り、ＩがＤ−Ｔｉｃであり、およびＪがＯｉｃである請
求項１７に記載の化合物またはその医薬的に許容される
塩。
【請求項２０】　　ＴがＡｒｇ（Ｍｅ）であり、ＦがＰ
ｈｅであり、ＩがＤ−Ｐｈｅであり、およびＪがＴｙｒ
（Ｍｅ）である請求項１７に記載の化合物またはその医
薬的に許容される塩。
【請求項２１】　　ＴがＡｒｇ（Ｍｅ）であり、ＦがＰ
ｈｅであり、ＩがＤ−Ｔｉｃであり、およびＪがＰｒｏ
である請求項１７に記載の化合物またはその医薬的に許
容される塩。
【請求項２２】　　ＴがＡｒｇ（Ｍｅ）であり、ＦがＴ
ｈｉであり、ＩがＤ−Ｔｉｃであり、およびＪがＯｉｃ
である請求項１７に記載の化合物またはその医薬的に許
容される塩。
【請求項２３】　　ＴがＡｒｇ（Ｍｅ）であり、ＦがＰ
ｈｅであり、ＩがＤ−Ｔｉｃであり、およびＪがＯｉｃ
である請求項１７に記載の化合物またはその医薬的に許
容される塩。
【請求項２４】　　請求項１に記載の化合物またはその
医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を、少なくと
も１種の医薬的に許容される賦形剤との混合物として含
む医薬組成物。
【請求項２５】　　請求項１に記載のブラジキニン拮抗
薬化合物またはその医薬的に許容される塩の治療的有効
量の投与を含んでなる外傷またはブラジキニンにより誘
発もしくは媒介されるヒトの病的症状の治療方法。
【請求項２６】　　治療すべき症状が、変形性関節症ま
たはリューマチ性関節症またはアレルギー性もしくはウ
イルス性鼻炎である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】外傷またはブラジキニンにより誘発もし
くは媒介されるヒトの病的症状の治療、特には治療すべ
き症状が変形性関節症またはリューマチ性関節症または
アレルギー性もしくはウイルス性鼻炎の治療用の請求項
１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】　　医薬組成物調製用の請求項１に記載
の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２９】　　保護基および場合により共有的に結
合する固体担体を、保護ポリペプチドから脱離させて式
（Ｉ）の化合物またはその塩を産生するか；または所望
の式（Ｉ）の化合物の２個の断片を必要な配列をもって
結合させるか；あるいは、（ａ）　　式（Ｉ）の化合物
を医薬的に許容される塩に変換する、または（ｂ）　　
式（Ｉ）の化合物の塩を医薬的に許容される塩に変換す
る、または（ｃ）式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊
離のポリペプチドに変換すること、を含んでなる請求項
１に記載の化合物の製造方法。