JPH04298523A

JPH04298523A - 血液適合性材料

Info

Publication number: JPH04298523A
Application number: JP3089611A
Authority: JP
Inventors: Masakazu Tanaka; 田中　昌和; Hideyuki Yokota; 英之横田
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 1991-03-27
Filing date: 1991-03-27
Publication date: 1992-10-22
Anticipated expiration: 2016-06-04
Also published as: JP3173615B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、生体又は生体成分に直
接接触する医療用材料に関し、特に抗凝血性及び機械的
性質の良好な血液適合性材料に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】加工性、弾性、可撓性等の優れた高分子
材料は、近年医療用材料として広く利用される様になっ
てきたが、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血管
等の人工臓器をはじめとして、注射器、血液バッグ、心
臓カテーテル等のデイスポーザブル容器として今後益々
大量に利用されるであろう。その際問題となるのは、生
体に対する様々な異常反応が生起して生命維持の危険を
招くことがないかどうかという安全性であり、血液の場
合について言えば血液凝固を生じないという条件が要求
される。現在迄に提供されている抗凝血性高分子材料は
、（１）　高分子材料の表面にヘパリン又はその類縁化
合物を付着させたもの、（２）　高分子材料の表面に陰
電荷を与えたもの、（３）　高分子材料の表面を不活性
化したものの３通りに分類されるが、本発明で提供され
る材料は、上記のうち（１）　に分類される。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ところで（１）　の手
段（以下表面ヘパリン化法という）は、更に（Ａ）　ポ
リマーとヘパリン類のブレンド法、（Ｂ）　ポリマー中
のカチオン性基にヘパリン類をイオン結合させる方法、
（Ｃ）　ポリマーとヘパリンを共有結合させる方法に細
分類されるが、（Ａ）　、（Ｂ）　の方法では、生理条
件下での長期間使用によってヘパリン類が脱離し、生体
内に固定して用いる医療用材料としては不適当である。これに対し（Ｃ）　で得られる材料では、ヘパリン類が
共有結合されている為脱離し難いという利点を有するが
、従来の共有結合方式はヘパリン構成々分であるＤ−グ
ルコサミンやＤ−グルクロン酸にコンホーメーション変
化を与えるので、抗凝血効果が小さくなるという欠点が
ある。

【０００４】これらに対し特開昭５０−１３９１７３号
公報には、一般式ＨＯ（Ｒ１　Ｏ）ｍＲ２　Ｎ（Ｒ３　）Ｒ４（ＯＲ５　
）ｎＯＨ（但しＲ１　、Ｒ２　、Ｒ４　、Ｒ５　は炭素
数２〜４のアルキレン基、Ｒ３　は炭素数１〜２０のア
ルキル基、ｍ及びｎは１〜３０の整数）で示される「第
３級アミノ基及びポリエーテル連鎖を分子中に有する２
価アルコール」をジオール成分の一部又は全部とするポ
リエステル又はポリウレタンを４級塩化して、「第４級
アンモニウム塩を分子中に有するポリエーテル型ポリエ
ステル或はポリエーテル型ポリウレタン」をヘパリンと
反応させる「抗血液凝固性高分子材料の製造方法」が提
案されている。この方法では、ｍやｎの値が大き過ぎる
と、第３級アミノ基、ひいては４級化されたアンモニオ
基の数が少なくなるので、ヘパリンの付着量が不十分と
なり、抗血液凝固性作用が小さくなるという欠点がある
。又親水性ドメインを形成するには至らない。これに対
しｍやｎが小さい場合は、機械的性質、殊に弾性が低下
し、人工臓器としての利用には不向きである。更に、特
公昭５４−１８５１８には、親水性成分と疏水性成分と
第４級アンモニウム塩成分を必須単位として含む共重合
体とヘパリンからなり且つ標準膜電位差が負の値を示す
ことを特徴とする抗凝血性医用材料が開示されているが
、この場合も実施例に示されているように、吸水率が５
〜８０％と多きいため、ヘパリンの脱離が速く、その効
果が長期間持続しないと同時に、高吸水率のため、血液
中での強度低下が大きく、力のかかる場所（ローラーポ
ンプのシゴキ部分）などには用いられない等の欠点を有
する。

【０００５】これらの欠点をなくすため、本出願人は以
前に（特公昭６０−１６２６０）なる特許を出願した。しかし、この場合においても吸水性が４％を越すと、ヘ
パリンの脱離が速く、長期間の抗血栓性を維持できない
。

【０００６】

【課題を解決するための手段】そこで我々は鋭意研究の
結果、前記の欠点を全て解決する発明に到った。即ち一
般式〔１〕　　　　　　ＨＯＣＨ（Ｒ１　）ＣＨ２　Ｎ（Ｒ２　）
ＣＨ２　ＣＨ（Ｒ３　）ＯＨ　　　　〔１〕（上記の各
式において、Ｒ１　、Ｒ３　は夫々同一又は異って炭素
数１〜５のアルキル基を有し、Ｒ２　は１〜１５のアル
キル基、アラルキル基及びアリール基を示す。）で表わ
されるジオール類を少なくとも３０モル％以上含んで縮
合させて得られるポリアミノエーテルと、他のイソシア
ネートと反応し得る活性水素を２個以上有する化合物を
、ポリイソシアネートとともに反応させて得られるポリ
ウレタン又はポリウレタンウレアの第３級アミノ基を４
級化するとき、一般式〔１〕中のＲ２　と４級化剤中の
炭化水素基の鎖長の炭素数の和が７以上１６以下であり
、かつこの４級化ポリウレタン又はポリウレタンウレア
を、ヘパリン又はその類縁化合物で処理して得られる血
液適合性材料であり、４級化ポリウレタン又はポリウレ
タンウレアの吸水率が４％以下であることを特徴とする
前記の血液適合性材料である。本発明は、ポリアミノエ
ーテルを含むポリウレタン又はポリウレタンウレアの第
３級アミノ基を４級化する際、吸水率が４％以下になる
ように４級化剤の鎖長を選択する点に要旨が存在する。

【０００７】一般式、ＨＯ−Ｒ８　−ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　　
〔２〕およびＨＯ−（Ｒ９　Ｏ）ｎ−Ｈ　　　　　　　　　　〔３〕
（上記各式において、Ｒ８　は炭素数２〜２０のアルキ
レン基、Ｒ９　は炭素数２〜５のアルキレン基、ｎは２
以上を示す）で示されるジオールと、一般式〔１〕で表
わされる第３級アミノアルコールとのジオール類を、〔
１〕がポリアミノエーテル原料の３０モル％以上の割合
となるように反応させたポリアミノエーテルを用いたセ
グメント化ポリエーテルウレタンを用い、しかも第３級
アミノ基が４級化されているので、本発明で得られる材
料の抗血液凝固機能は極めて高い。また本発明の高分子
材料ではヘパリンの吸着及び生体内でのヘパリンの脱離
が適度に行なわれるので、抗血栓性材料として長期に使
用できる。さらに親水性ドメイン及び疎水性ドメインの
大きさも夫々アミノアルコールの割合あるいはポリアミ
ノエーテルの分子量を選択することにより自由に調整で
きる。

【０００８】高分子材料を血液に接触させて用いる場合
の一般的問題としては、上記抗凝血性の他に、材料中の
添加剤（可塑剤、安定剤、重合触媒等）や未反応原料（
モノマー、オリゴマー等）の溶出による有害作用を考え
なければならないが、本発明では可塑剤等を添加する必
要がなく、またセグメント化ポリマーを形成するもので
あるから、この様な不都合を招く恐れはない。高分子材
料は、生体内の遊離基や酵素等によって酸化分解や代謝
等複雑な影響を受け易いものであるが、セグメント化ポ
リエーテルウレタンをベースとしているので化学的安定
性が高く、有害な溶出物を発生することも少ない。

【０００９】本発明の材料は、親水性の高い４級塩化ポ
リアミノエーテルセグメントと、疎水性のポリエーテル
セグメント、及び結晶性のウレタンやウレア結合から構
成される為、固相において相分離を起こし、ミクロドメ
イン構造を形成するが、この構造は血管内壁の構造と類
似している。従って構造的側面から抗凝血性も期待され
る。次に本発明の高分子材料を構成する各成分について
説明する。まず一般式〔１〕においてＲ１　及びＲ３　
で示される炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル等の飽和低
級アルキルなどがある。又Ｒ２　で示される炭素数１〜
１５のアルキル基としては、上記飽和低級アルキルの他
に、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペ
ンタデシル等の鎖状或は分岐したアルキルがあり、他に
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等
の飽和環状アルキル等がある。又Ｒ２　で示されるアラ
ルキル基としては、ベンジルやフェネチル等が例示され
、これらはメチル、エチル、プロピル等のアルキル基で
置換されていてもよい。更にＲ２　で示されるアリール
基としては、フエニルやナフチル等が例示され、これら
はメチル、エチル、プロピル等のアルキル基で置換され
ていてもよい。しかしこの中でも炭素数１〜１５のアル
キル基が好ましい。尚これらのアミノアルコール類とと
もにポリアミノエーテルを製造するために用いられる原
料としては、一般式〔２〕または〔３〕で表わされるジ
オール類が示される。

【００１０】以上で各記号の意味を説明したが、更に個
々の化合物毎に具体的説明を加えると下記の通りである
。まず一般式〔１〕で示される第３級アミノアルコール
としては、３−メチル−−３−アザ−１．５−ペンタン
ジオール、３−エチル−３−アザ−１．５−ペンタンジ
オール、３−プロピル−３−アザ−１．５−ペンタンジ
オール、３−イソブチル−３−アザ−１．５−ペンタン
ジオール、３−ｎ−ペンチル−３−アザ−１．５−ペン
タンジオール、３−ｎ−ヘキシル−３−アザ−１．５−
ペンタンジオール、３−シクロヘキシル−３−アザ−１
．５−ペンタンジオール、３−フェニル−３−アザ−１
．５−ペンタンジオール、３−ベンジル−３−アザ−１
．５−ペンタンジオール、４−メチル−４−アザ−２．
６−ペンタンジオール、４−エチル−４−アザ−２．６
−ペンタンジオール、４−ｎ−プロピル−４−アザ−２
．６−ペンタンジオール、４−イソプロピル−４−アザ
−２．６−ペンタンジオール、４−ｎ−ブチル−４−ア
ザ−２．６−ペンタンジオール、４−イソブチル−４−
アザ−２．６−ペンタンジオール、４−ヘキシル−４−
アザ−２．６−ペンタンジオール、４−シクロヘキシル
−４−アザ−２．６−ペンタンジオール、４−ベンジル
−４−アザ−２．６−ペンタンジオール、４−フエニル
−４−アザ−２．６−ペンタンジオール、４−ｎ−ラウ
リル−４−アザ−２．６−ペンタンジオール等が例示さ
れる。

【００１１】更に一般式〔２〕で示されるジオール類と
しては、エチレングリコール、プロピレングリコール、
テトラメチレングリコール、１．６−ヘキサンジオール
、ネオペンチルグリコール等のアルキレングリコールな
どが挙げられる。一般式〔３〕で表わされるジオール類
としてはジエチレングリコールやトリエチレングリコー
ル、更には分子量２００〜２０００のポリエチレングリ
コール；ジプロピレングリコールやトリプロピレングリ
コール、更には分子量２００〜１０００のポリプロピレ
ングリコール；分子量２００〜１０００のポリテトラメ
チレングリコール；分子量２００〜１０００のポリヘキ
サメチレングリコール等が例示される。

【００１２】そして本発明に係るポリアミノエーテルと
は、同一又は異なった第３級アミノアルコール〔１〕同
士を重合させたもの、同一第３級アミノアルコール〔１
〕を３０モル％以上用い、これにジオール類〔２〕及び
／又は〔３〕を重合させたもの等が挙げられる。この様
なポリアミノエーテルを得る重合反応条件は本発明を制
限するものではないが、一般的には燐酸、亜燐酸或はポ
リ燐酸等の縮合触媒を用い、１５０〜２８０℃、好まし
くは２００〜２５０℃に加熱反応させ、生成する水及び
未反応のモノマーやオリゴマーを常圧又は減圧下の留去
する。ここで得られるポリアミノエーテルは、分子量３
００〜８０００、好ましくは８００〜３０００のもので
ある。本発明におけるセグメント化ポリエーテルウレタ
ンとは上記ポリアミノエーテルと、必要により他のイソ
シアネート基と反応し得る活性水素を２個以上含有する
化合物を、ポリイソシアネートと反応させたものである
。

【００１３】セグメント化ポリエーテルウレタンの製造
法は特に制限されないが、たとえば上記ポリアミノエー
テルと、他のイソシアネート基と反応し得る活性水素を
２個以上含有する化合物を、ポリイソシアネートととも
に反応させ、末端イソシアネート基含有プレポリマーを
製造し、低分子量のイソシアネート基と反応し得る活性
水素を２個以上含有する化合物で分子鎖伸長させてセグ
メント化ポリエーテルウレタンとする方法がある。尚最
終的に得られるセグメント化ポリエーテルウレタン中に
、ポリアミノエーテルは１〜９０重量％含ませるのが好
ましく、更に推奨される含有率は５〜７０重量％である
。

【００１４】セグメント化ポリエーテルウレタンを製造
する場合におけるソフトセグメントを形成する活性水素
含有化合物としては上記ポリアミノエーテルのほかに、
一般的なセグメント化ポリエーテルウレタンの製造に利
用されるポリオール（通常２００〜８０００の分子量）
が利用される。この様なポリオールとしては、ポリエチ
レングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリテ
トラメチレングリコール等のポリオキシアルキレンジオ
ール；エチレングリコール、プロピレングリコール、テ
トラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、
２・２−ジメチルトリメチレングリコール、ヘキサメチ
レングリコール、デカメチレングリコール、１・４−ジ
ヒドロキシシクロヘキサン、１・４−ジヒドロキシメチ
ルシクロヘキサン等のジオール類（好ましくは炭素数２
〜１５）とジカルボン酸又はそのエステル形成性誘導体
（たとえばセバチン酸、アシピン酸、ドデカンジカルボ
ン酸、グルタル酸、コハク酸、蓚酸、アゼライン酸等の
脂肪族ジカルボン酸、テレフタル酸、イソフタル酸等の
芳香族ジカルボン酸又はそれらのハライド、活性エステ
ル、アミド等）を反応させて得られるポリエステルジオ
ール；ε−カプロラクトン等の開環重合によって得られ
るポリラクトンジオール等が挙げられる。

【００１５】ポリイソシアネートとしては、従来ポリウ
レタンの製造に用いられるポリイソシアネート、並びに
今後開発されるであろうポリイソシアネートの全てが利
用可能である。好ましいものとしては、エチレンジイソ
シアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメ
チレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネ
ート、オクタメチレンジイソシアネート、ウンデカメチ
レンジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネー
ト、３・３’−ジイソシアナトプロピルエーテル、シク
ロペンチレン−１・３−ジイソシアネート、シクロヘキ
サン−１・４−ジイソシアネート、２・４−トリレンジ
イソシアネート、２・６−トリレンジイソシアネート、
２・４−トリレンジイソシアネートと２・６−トリレン
ジイソシアネートとの混合物、キシリレン−１・４−ジ
イソシアネート、キシリレン−１・３−ジイソシアネー
ト、４・４’−ジフエニルメタンジイソシアネート、４
・４−ジフエニルプロパンジイソシアネート、４−イソ
シアナトベンジルイソシアネート、ｍ−フエニレンジイ
ソシアネート、ｐ−フエニレンジイソシアネート、ナフ
タレン−１・４−ジイソシアネート、ナフタレン−１・
５−ジイソシアネート等が例示される。

【００１６】セグメント化ポリエーテルウレタンの製造
反応条件は本発明を制限するものではないが、一般的に
は、イソシアネート基／水酸基（モル比）が１．１〜５
．０（好ましくは１．５〜３．０）となる様に、各原料
を反応させてプレポリマーを製造する。このプレポリマ
ーは両末端にイソシアナト基を有するもので、これにイ
ソシアナト基と反応する活性水素含有化合物、たとえば
低分子量のジオール、ジアミン或はアミノアルコールを
反応させて分子鎖を伸長させるとセグメント化ポリエー
テルウレタンが得られる。ここで用いる分子鎖伸長剤、
たとえば低分子量ジオール、ジアミン及びアミノアルコ
ールとしては、公知及び新規の如何を問わず全て本発明
に適用できる。特に好適なものを挙げると、ジオールと
しては、エチレングリコール、プロピレングリコール、
テトラメチレングリコール、１・５−ペンタンジオール
、１・６−ヘキサンジオール、１・１０−デカンジオー
ル、１・４−ジヒドロキシシクロヘキサン、１・４−ジ
ヒドロキシメチルシクロヘキサン、ジエチレングリコー
ル、トリエチレングリコール等が例示され、ジアミンと
しては、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチ
レンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、キシリデンジ
アミン、フェニレンジアミン、４・４’−ジアミノジフ
エニルメタン等の他、更に広義のジアミン、例えばヒド
ラジンやジカルボン酸のジヒドラジド（例えばシュウ酸
ジヒドラジド、コハク酸ジヒドラジド、アジピン酸ジヒ
ドラジド、セバシン酸ジヒドラジド、イソフタル酸ジヒ
ドラジド等）等も利用でき、更にアミノアルコールとし
ては、メタノールアミン、２−アミノエタノール、３−
アミノプロパノール、４−アミノブタノール等が例示さ
れる。

【００１７】このように鎖伸長されたセグメント化ポリ
エーテルウレタンは次に４級塩化反応に付される。４級
塩化は、セグメント化ポリエーテルウレタンの成形前後
を問わないが、成形前であれば例えばジメチルホルムア
ミド等の溶媒中において、又成形後であればそのままで
、炭素数１〜１０、好ましくは２〜８のアルキルハライ
ド、のうち少なくとも１種類を用いて、室温〜沸点間の
温度で行なわれる。この際、４級化剤を選択し、一般式
〔１〕のＲ２　の炭素数と４級化剤の炭化水素基鎖長の
炭素数の和が、７以上１６以下、好ましくは８以上１４
以下にすることが本発明の要旨である。このように選択
することにより、４級化率にかかわらず、吸水率が４％
以下に維持される。和が６以下の場合は、吸水率が４％
を越え、ヘパリンの脱離が速く、長期間の血液適合性が
維持できないばかりか、機械的強度も低下し、実用的に
問題となる。又、和が１７以上の場合は、第３級アミノ
基周囲がバルキーとなるため、４級化率が向上せず、ヘ
パリンの吸着量が小さいため、血液適合性を達成するこ
とが困難となる。４級化剤としては、シクロアルキルハ
ライド、活性エステル等も使用しうるが、好ましいもの
としては、本発明においては、アルキルハライドである
。芳香族ハライドは、ヘパリン化の効率が悪い。

【００１８】ポリウレタン又はポリウレタンウレア中に
含有される第３級アミノ基の含量は０．０５〜５．０ｍ
　ｍｏｌ／ｇ　，好ましくは０．１〜３．０，更に好ま
しくは０．２〜２．０ｍ　ｍｏｌ／ｇ　である。又、こ
の第３級アミノ基の４級化率は、１０％以上、好ましく
は２０％以上、さらに好ましくは３０％以上である。最
後にヘパリンの付与が行なわれるが、この反応は高分子
材料の成形前後を問わない。しかし好ましくは、以下述
べるヘパリン類縁化合物の溶液中に、成形物を浸漬させ
ることによって行なう。尚該溶液は、通常０．１〜１０
％濃度のもの、好ましくは、０．５〜５％濃度のものが
用いられる。反応は室温下でも進行するが、４０〜１０
０℃程度に加熱して行なうのがもっとも好ましい。ここ
で用いるヘパリン類縁化合物とは、ヘパリン、ヘパリン
金属塩、４−ヘパリン、４−ヘパリン金属塩等の誘導体
だけではなく、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸
等のヘパリノイド、更にはＰＶＡ硫酸エステル等のヘパ
リン類似体をも含むものである。又、ヘパリン化に用い
られる溶媒としては、水又は水に可溶な有機溶媒、例え
ば、アセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、と水との
混合溶媒を用いても良い。

【００１９】このうち、特にテトラヒドロフラン、ジメ
チルアセトアミド又はジメチルホルムアミドとの混合溶
媒が好ましい。又、混合割合は、水／有機溶媒との容量
比で、９／１〜７／３，好ましくは８／２〜６／４であ
る。本発明では、上記の如くして、ヘパリン付着量の多
い高分子材料が得られるので、血液の体外循環中、ヘパ
リンを併用しなくとも高い抗凝血性が得られる。又弾性
等の機械的性質も良好であり、血液などの体液と接した
場合にも有害な溶出物が少ない。この様な利点を活用し
、各種の医療用器具或は機器類に広く適用できる。具体
例を述べると、腎不全患者の血液透析用シート、チュー
ブ或は中空糸として用いたり、血液中老廃物の吸着用コ
ーティング剤として用いることができる。又この様な人
工腎の他、人工肺用の膜材料（血液と酸素の隔壁）や人
工心肺におけるシート肺のシート材料としても用いられ
る。その他大動脈バルーン、人工血液、血液バッグ、カ
テーテル、カニューレ、シャント、血液回路等広範な分
野に用いられる。

【００２０】以下、実施例を用いて本発明を説明する。実施例中の部は重量部を意味する。

【実施例】＜実施例１＞４−メチル−４−アザ−２，６
−ヘプタンジオール１４７２部、１，６−ヘキサンジオ
ール５９１部および亜燐酸１２．３部をオートクレーブ
に仕込攪拌しながら、窒素気流化、定圧で２００〜２２
０℃にて２６時間加熱し、生成水を留去しながら反応を
行なった。次いで、２２０℃で７６０ｍｍＨｇから０．
３ｍｍＨｇまで２時間かけて減圧し、さらに、２２０℃
、０．３ｍｍＨｇで３時間反応を継続させた。このよう
にして、ＯＨ価５７．３、塩基性窒素６．１１ｍｍｏｌ
／ｇのアミノポリエーテルポリオール（ａ）を得た。数平均分子量１５００のポリテトラメチレングリコール
１８００部、上記アミノポリエーテルポリオール（ａ）
３００部、１，４−ブタンジオール９０．１部、ジブチ
ルチンジラウレート０．３部および４，４’−ジフェニ
ルメタンジイソシアネート（以下ＭＤＩと略記する）５
５４部をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略記する）
１９９４部およびジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと
略記する）３８８７部の混合溶媒に溶解し、窒素気流下
で４０℃で１時間、さらに６０℃で１５時間反応させた
。このようにして固形分３２％、粘度３２００ポイズ（
３０℃）のベースポリマー溶液Ａを得た。この溶液にＤ
ＭＦを追加し、攪拌して５％溶液とした。５％溶液１０
ｇを水平に保った１００ｃｍ２　のガラス居た上に均一
に塗布した後、４０℃で１時間、６０℃で２時間、窒素
気流下で乾燥後、６０℃で減圧乾燥を１５時間行ない、
５０μｍ厚みのベースポリマーフィルムＡを得た。

【００２１】さらに、ＤＭＦで稀釈して得た１０％ベー
スポリマー溶液１００部に沃化ヘキシル４．５８部を加
え、７０℃で攪拌しながら反応させて、ベースポリマー
中の３級アミノ基の４級化を行った。この溶液をジオキ
サンで稀釈して５％溶液とし、上記ベースポリマーＡの
場合と同様にして、５０μｍ厚の４級化ポリマーフィル
ムＡを得た。このベースポリマーフィルムＡおよび４級
化ベースポリマーフィルムＡ約０．２ｇをそれぞれ正確
に秤量し、ジオキサン／エタノール（７／３容量比）混
合溶媒５０ｍｌに溶解し電位差滴定装置（平沼製作所製
、Ｃｏｍｔｉｔｅ−７）を用いて、Ｎ／１０−ＨＣ１０
４　ジオキサン溶液で滴定し、その変曲点より塩基性窒
素含量を測定したところ、ベースポリマーフィルムＡの
塩基性窒素含量は０．６７ｍｍｏｌ／ｋｇ、４級化フィ
ルムＡのそれは０．２５ｍｍｏｌ／ｇであった。この結
果より、４級化率は約６３％であることがわかる。

【００２２】次に、各々のフィルムを１％ヘパリン水溶
液に浸漬して７０℃で２時間処理してヘパリン化を行い
、ヘパリン化ベースポリマーフィルムＡおよびヘパリン
化４級化ポリマーフィルムＡを得た。これらのフィルム
を直径３ｃｍの円形に切り、３７℃の生理食塩水中に１
週間浸漬した後、蒸留水でよく濯いでフィルム表面の水
を濾紙で吸い取った。このフィルムを直径１０ｃｍの時
計皿の中央に貼り付け、フィルム上にウサギ（日本白色
種）のクエン酸加血漿２００μｌを採取し、これに１／
４０モル濃度の塩化カルシウム水溶液２００μｌを添加
し、３７℃の恒温水槽中に時計皿を浮かせ、手で内液が
混和するように攪拌しながら、塩化カルシウム添加時か
ら凝固（血漿が動かなくなる点）までの時間を測定し、
ガラス上での凝固時間（対照として別に測定する）で除
して、相対値として表した。

【００２３】また、各々の溶液をＤＭＦで稀釈して１％
溶液とし、この溶液１００ｍｌに４０〜６０メッシュの
ガラスビーズを３０分間浸漬して、その後、ガラスフィ
ルターで濾過し、窒素気流下４０℃で３時間、減圧６０
℃で１２時間乾燥して、ガラスビーズ表面に各々のポリ
マーをコートした。このコートビーズ２００ｍｇ、５０
０μｌのベロナール緩衝液および血清（健常人のプール
血清を使用した）をプラスチック試験管に加え、３７℃
にて温和に振盪して３０分間インキュベートした後、溶
血補体価（ＣＨ５０と略記）およびＣ３ａ、Ｃ５ａの生
成量を測定した結果を表１に示す。なお、ＣＨ５０の測
定はＭｅｙａｅｒ法（Ｎｅｙｅｒ，Ｍ．Ｍ．，“Ｃｏｍ
ｐｌｉｍｅｎｔ　　ａｎｄ　　Ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔ　
　ｆｉｘａｔｉｏｎ”Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｉ
ｍｍｕｎｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　　２ｔｈＥｄｉ
ｔｉｏｎ　　ｐ１３３，　　Ｃｈａｒｌｓ　　Ｃ．　　
Ｔｈｏｍａｓ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，　　Ｓｔｕｔｔ
ｇａｒｔ，　　１９６４）に記載の方法により、そして
Ｃ３ａ、Ｃ５ａの測定はＵｐｊｏｎ社より販売されてい
るラジオイミュノアッセー用キットを用いて測定した。

【００２４】また、得られた各種フィルムを２０℃で蒸
留水中に２４時間浸漬した後、表面水をふき取り、重量
を測定し、吸水率を求めた。吸水率の算出は次式を用い
て行なった。吸水率（％）＝｛（Ｗ−Ｄ）／Ｄ｝×１００上式でＷは
浸漬後のフィルム重量、Ｄは乾燥時のフィルム重量を示
す。以上の結果を後記表１に示した。

【００２５】＜実施例２＞３−ｎ−ブチル−３−アザ−
１，５−ペンタンジオール８０４０部および亜燐酸１０
．３部をオートクレーブに仕込攪拌しながら、窒素気流
下、定圧で２００〜２３０℃にて２６時間加熱し、生成
水を留去しながら反応を行なった。次いで、２３０℃で
７６０ｍｍＨｇから０．３ｍｍＨｇまで２時間かけて減
圧し、さらに、２３０℃、０．３ｍｍＨｇで３時間反応
を継続させた。このようにして、ＯＨ価６４．７、塩基
性窒素６．７５ｍｍｏｌ／ｇのアミノポリエーテルポリ
オール（ｂ）を得た。数平均分子量１８００のテトラメ
チレングリコール３２４０部、ＭＤＩ　　１１９５部、
上記ポリアミノエーテルポリオ７７３．４部、ジブチル
チンジラウレート０．３部および１，４−ブタンジオー
ル１９１．１部をＴＨＦ３７８２部とＤＭＦ　　７５６
４部との混合溶媒に溶解し、窒素気流下、２０℃で１時
間、４０℃に昇温して２０時間反応させて、固形分３２
％、粘度１８００ポイズ（３０℃）ベースポリマー溶液
Ｂを得た。このベースポリマー溶液Ｂを実施例１と同様
に処理し、沃化ヘキシルにより４級化した。さらに実施
例１と同様にして、ベースポリマーＢ、４級化フィルム
Ｂおよびヘパリン化フィルムＢを得た。これらの塩基性
窒素含量は、それぞれ１．０８ｍｍｌ／ｇおよび０．４
１０ｍｍｏｌ／ｇであった。この結果により４級化率は
約６２％であることが分かる。次いで、実施例１と同様
にして、相対凝固時間、補体活性および吸水率を測定し
た。結果を表１に示す。

【００２６】＜実施例３＞３−ｎ−ブチル−３−アザ−
１，５−ペンタンジオール８７３８部および亜燐酸１０
．３部をオートクレーブに仕込攪拌しながら、窒素気流
下、定圧で２００〜２３０℃にて２６時間加熱し、生成
水を留去しながら反応を行なった。次いで、２３０℃で
７６０ｍｍＨｇから０．３ｍｍＨｇまで２時間かけて減
圧し、さらに、２３０℃、０．３ｍｍＨｇで３時間反応
を継続させた。このようにして、ＯＨ価５８．７、塩基
性窒素６．３０ｍｍｏｌ／ｇのアミノポリエーテルポリ
オール（ｃ）を得た。数平均分子量１８００のポリテト
ラメチレングリコール３２４０部、ＭＤＩ１１９５部、
上記ポリアミノエーテルポリオ８２７．３部、ジブチル
チンジラウレート０．３部および１，４−ブタンジオー
ル１９１．１部をＴＨＦ３８０２部とＤＭＦ　　７６０
４部との混合溶媒に溶解し、窒素気流下、２０℃で１時
間、４０℃に昇温して２０時間反応させて、固形分３２
％、粘度１８３０ポイズ（３０℃）ベースポリマー溶液
（Ｃ）を得た。このベースポリマー溶液Ｃを実施例１と
同様に処理し、沃化ヘキシルにより４級化した。さらに
実施例１と同様にして、ベースポリマーＣ、４級化フィ
ルムＣおよびヘパリン化フィルムＣを得た。これらの塩
基性窒素含量は、それぞれ１．０８ｍｍｌ／ｇおよび０
．４１０ｍｍｏｌ／ｇであった。この結果より４級化率
は約６２％であることが分かる。次いで、実施例１と同
様にして、相対凝固時間、補体活性および吸水率を測定
した。結果を表１に示す。

【００２７】＜比較例１＞実施例２で得たベースポリマ
ー溶液Ｂを用いて、実施例１と同様にして、ベースポリ
マーＢを得た。さらに、実施例１と同様にして、沃化エ
チルで４級化し、４級化フィルムＤおよびヘパリン化フ
ィルムＤを得た。これらの塩基性窒素含量は、それぞれ
１．０８ｍｍｌ／ｇおよび０．２１０ｍｍｏｌ／ｇであ
った。この結果より４級化率は約８２％であることが分
かる。次いで、実施例１と同様にして、相対凝固時間、
補体活性および吸水率を測定した。結果を表１に示す。

【００２８】＜比較例２＞アクリルニトリル（２４部）
と、アクリルアミド（８９部）をジメチルスルホキシド
（１２６部）とよく混合した後、連鎖移動剤としてドデ
シルメルカプタン（０．２部）重合開始剤としてプロモ
ホリムを加えて、１００Ｗ高圧水銀灯より１０ｃｍの距
離にて、７時間光照射することにより、光重合させた重
合原液を大量のメタノール中に流し込んで沈澱凝固させ
て幹ポリマー（２４．４部）を得た。このようにして得
られた幹ポリマー１０ｇをジメチルスルホキシド（１２
０部）に溶解せしめ、ジメチルアミノエチルメタクリレ
ートを加えて、１００Ｗの水銀灯より１０ｃｍの距離に
て１９時間光照射することにより、光グラフトさせて、
原液をメタノール中に流し込んで沈澱凝固させ、グラフ
トポリマー（１２．８部）を得た。かくして得られたグ
ラフト重合体をジメチルホルムアミドに溶解し臭化エチ
ルを加え４級化した後、フィルムに成形した（Ｅ）。次
いで、実施例１と同様にして、相対凝固時間、補体活性
および吸水率を測定した。結果を表１に示す。表１の結
果から明らかなように、比較例２（Ｅ）のポリマーは補
体を活性化する、これにたいして、実施例のポリマーは
補体活性も抑圧される。比較例１のポリマー（Ｄ）はこ
の段階では実施例のポリマーと遜色ない性能を有してい
る。

【００２９】＜実施例５＞実施例１〜３および比較例１
、２で得られたヘパリン化フィルムＡ〜Ｅを２００ｍｌ
の生理食塩液に浸漬し、毎日生理食塩液を交換しながら
２週間溶出を行ない、この溶出フィルムのついて相対凝
固時間を測定した結果を後記表２に示す。表１、表２の
結果から、４級化後の窒素に直結している側鎖の２つの
アルキル基の炭素数の合計が７から１６までのものは、
小さな吸水率を示し、生理食塩液中で２週間溶出で行な
っても良好な血液適合性を有しているが、４級化後の窒
素に結合している２つのアルキル基の炭素数の合計が６
以下のもので、吸水率が大きい比較例のポリマーはヘパ
リンの溶出が速いため、浸漬時間が３日間を越えると全
くヘパリンの効果がなくなり、凝固する。以上のことか
ら本発明のポリマーは良好な長期間の血液適合性を有す
ることが明らかである。

【００３０】

【表１】

【００３１】

【表２】

【００３２】

【発明の効果】本発明の特定のポリウレタンまたはポリ
ウレタンウレアは、長期にわたる血液適合性（抗血栓性
及び補体活性抑制効果）を有しており、血液適合性医用
材料の素材又は血液接触医用材料のコーティング剤とし
て優れた適性を有している。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式〔１〕　　　　　　ＨＯＣＨ（Ｒ１　）ＣＨ２　Ｎ（Ｒ２　）
ＣＨ２　ＣＨ（Ｒ３　）ＯＨ　　　　〔１〕（上記の式
において、Ｒ１　、Ｒ３　は夫々同一又は異っていても
よい炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ２　は炭素数
１〜１５のアルキル基、アラルキル基及びアリール基を
示す。）で表わされるジオール類を少なくとも３０モル
％以上含んで縮合させて得られるポリアミノエーテルと
、他のイソシアネートと反応し得る活性水素を２個以上
有する化合物を、ポリイソシアネートとともに反応させ
て得られるポリウレタン又はポリウレタンウレアの第３
級アミノ基を、４級化するとき、一般式〔１〕中のＲ２
　と４級化剤中の炭化水素基の鎖長の炭素数の和が７以
上１６以下であり、かつこの４級化ポリウレタン又はポ
リウレタンウレアを、ヘパリン又はその類縁化合物で処
理したことを特徴とする血液適合性材料。
【請求項２】　　４級化ポリウレタン又は４級化ポリウ
レタンウレアの吸水率が４％以下であることを特徴とす
る特許請求の範囲第一項記載の血液適合性材料。