JPH04300559A

JPH04300559A - 複合化人工血管

Info

Publication number: JPH04300559A
Application number: JP3066071A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Okuda; 泰弘奥田
Original assignee: JINKOU KETSUKAN GIJUTSU KENKYU CENTER KK
Current assignee: JINKOU KETSUKAN GIJUTSU KENKYU CENTER KK
Priority date: 1991-03-29
Filing date: 1991-03-29
Publication date: 1992-10-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、冠状動脈や末梢血管な
どの小口径血管の代用として用いる人工血管に関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】従来より、ポリエステル繊維編物、織物
や、延伸ポリテトラフルオロエチレンチューブが人工血
管として用いられてきた。これらの高分子材料は内径４
ｍｍ以下の小口径人工血管には適用できないため、人工
血管の組織適合性や抗血栓性を高めるために、多孔質高
分子材料にコラーゲン等の生体組織誘導性の物質やヘパ
リン等の抗血栓物質を複合化した人工血管が提案されて
いる（特開昭６３−４６１６９号公報）。しかしながら
従来提案されてきたこれらの人工血管は、組織適合性や
抗血栓性には優れるものの、チューブの弾性率が高いた
めに縫合性が悪い他、コンプライアンスが生体血管と大
きく異なるため、生体に移植後長時間を経過すると吻合
部の内膜過形成により閉塞するという問題点が指摘され
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】この問題点を解決する
手段として、多孔質ポリウレタンやこれにアスピリン−
ポリ乳酸等の生体材料を複合化した人工血管が提案され
ている（特開平２−５４１０２号公報、ウィルデフィー
ア（Ｗｉｌｄｅｆｉａ）ら、サージェリ（Ｓｕｒｇｅｒ
ｙ）、１０１（４）、４５９（１９８７））。この人工
血管は生体血管に近いコンプライアンスを有するため、
移植長期においても吻合部における内膜の過形成が起き
ないとされている。しかしながらポリウレタンは、生体
内に長期に滞在すると徐々に分解されるといった問題点
（ストークス（Ｓｔｏｒｋｓ）ら、ライフ・サポート・
システム（Ｌｉｆｅ　Ｓｕｐｐｏｒｔ　Ｓｙｓｔｅｍ）
、５、２５、（１９８７））が指摘されており、長期移
植に適用することはできない。

【０００４】また、最近、含フッ素熱可塑性ゴムからな
る人工血管が提案されている（実開昭６３−７７０４８
号公報）が、該実用新案明細書では、フッ素ゴムの特徴
である無毒性、耐劣化性、抗血栓性、良好な吻合性、形
態保持性については記されているが、生体に移植後の内
膜化のために必要な機能、すなわち物理的構造や、生体
組織誘導性物質や抗血栓性物質の復合化及びその効果に
ついては記述されていない。

【０００５】このように、従来のいかなる材料を用いて
も、抗血栓性、内膜形成性、生体内耐劣化性にすぐれ、
かつ移植長期において吻合部での内膜の過形成が起こら
ないというすべての要求特性を満足する人工血管を得る
ことはできなかった。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、実質的にポ
リマー成分以外の添加剤を含まない熱可塑性含フッ素エ
ラストマーよりなる多孔質チューブに、多孔質チューブ
の孔が塞がらないように、しかも孔の表面を被覆するよ
うに生体組織誘導性物質と抗血栓性物質を複合化するこ
とにより、上記の必要特性をすべて満足する人工血管が
得られることを発見し、本発明を完成するに至った。

【０００７】本発明の人工血管は、多孔質含フッ素エラ
ストマーチューブに生体組織誘導作用を有する物質と抗
血栓作用を有する物質を複合化したものである。多孔質
含フッ素エラストマーチューブは、チューブの内面から
外面まで貫通する直径１〜５００μｍの孔を有しており
、この多孔質チューブに、孔が塞がらないように、しか
も孔表面全面に生体組織誘導性物質と抗血栓性物質が複
合化されている。すなわち、本発明の人工血管は、これ
らの物質に被覆された多孔質構造を有する。本発明の人
工血管においては、生体組織誘導性物質の作用により、
移植後に速やかに多孔質内に生体組織や毛細血管が侵入
し、内膜が形成される。内膜が形成されるまでの間は複
合化した抗血栓物質の作用により抗血栓性が保たれる。

【０００８】本発明者は、多孔質含フッ素エラストマー
チューブに、多孔質チューブの孔が塞がらないように、
しかも孔の表面全面が被覆されるように生体組織誘導性
物質と抗血栓性物質を複合化してなる人工血管では、従
来の複合化人工血管で指摘されているように、せっかく
早期に内膜が形成しても長期間安定に存在できなかった
り、吻合部で狭搾、閉塞がおきる、ということはなく、
長期間にわたって安定な内膜を維持することができるこ
とを発見した。

【０００９】これは、本発明に用いる多孔質含フッ素エ
ラストマーチューブは、生体血管と同等のコンプライア
ンスを有しているので、血流に伴う脈動により生体血管
と同様に拡張、収縮をくり返すことができるために、孔
内に侵入した組織は、生体血管側の組織成分と同等の物
理的環境におかれるので生体血管との組織の結合性が良
く、長期間にわたって侵入した組織及び内膜が安定に存
在するためであると考えられる。また、本発明の人工血
管は、血流に伴う脈動により生体血管と同様に拡張、収
縮をくり返すことができるので吻合部に段差が生じない
ため、吻含部での閉塞が起きにくい。また、含フッ素エ
ラストマーは、ポリウレタンで指摘されているように長
期間を経過しても劣化分解を起こすことがないため、移
植後に長期間にわたって移植後の構造、物理特性を維持
することができるので、長期にわたって安定な人工血管
として機能することができる。

【００１０】したがって、本発明の複合化人工血管は、
従来のいかなる材料をもってしても達成できなかった、
移植初期の抗血栓性、中長期の内膜安定性、耐劣化・分
解性にすぐれた総合的にすぐれた人工血管である。

【００１１】多孔質含フッ素エラストマーチューブの素
材としては、含フッ素オレフィンおよび／またはオレフ
ィンとの共重合体があげられる。含フッ素オレフィンと
しては、テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロ
ピレン、フッ化ビニリデン、パーフルオロアルキルビニ
ルエーテルがあげられる。非含フッ素オレフィンとして
は、エチレン、プロピレンがあげられる。これらの共重
合体に造孔剤を混合し、押出成形後に、造孔剤を抽出し
、多孔質構造を得ることが出来る。造孔剤としては、食
塩、炭酸カルシウム等の無機塩類やシリカゲル等の無機
高分子材料、パラフィン等の高分子材料やデンプン等の
水溶性高分子材料が使用できる。

【００１２】多孔質構造は、孔径が１〜５００μｍで、
孔が壁内面から外面まで貫通していることが望ましい。気孔率は５０から９０％、好ましくは７０から９０％の
間にあることが望ましい。また、チューブのコンプライ
アンスは生体血管のそれに近似し、０．１〜０．８の間
にあることが望ましい。

【００１３】これらの多孔質含フッ素エラストマーチュ
ーブを、生体組織誘導性物質や抗血栓物質の溶液に浸漬
するか、または溶液をチューブの管壁内に加圧または減
圧により注入することにより、複合化人工血管を作製す
ることができる。生体組織誘導性物質や抗血栓性物質は
、単独でべつべつに複合化してもよいし、予め両者を混
合したり、必要に応じて第三の高分子材料と混合してか
ら複合化してもよいが、先にも述べたように、多孔質チ
ューブの孔が塞がらないように、しかも孔表面全面に複
合化することが重要である。孔を充てんしてしまったり
、チューブ内腔面だけに複合化物質の層を形成すると、
複合化物質と含フッ素エラストマーチューブの弾性率が
大きく異なるため、移植時のハンドリングや移植後の脈
動により、複合化物質が剥離してしまう。したがって、
必要に応じチューブ内腔面に層を形成する場合にも、孔
表面全面に複合化することによって形成層の物理的安定
化を計る必要がある。

【００１４】多孔質フッ素チューブに複合化する物質の
うち、生体組織誘導作用を有する物質としては、細胞接
着性蛋白や、内皮細胞増殖因子、血管増殖因子等の成長
因子類があげられる。これらの中でコラーゲン、ゼラチ
ン、アルブミン、ラミニンが望ましい。いずれにしても
、これらの物質を複合化することにより人工血管外壁か
らの生体組織の侵入と、人工血管両側の生体血管からの
内皮細胞の伸展が促進される。

【００１５】複合化する物質のうち、抗血栓性材料は、
移植後に人工血管内面が抗血栓性を有する内皮細胞で覆
われる迄の間、人工血管に抗血栓性を付与するために複
合化される。これらの物質としては、ヘパリン等の抗血
液凝固物質、アスピリン、プロスタグランジンＥ１、同
Ｉ２等の抗血小板凝集物質、ウロキナーゼ等の血栓溶解
物質があげられる。これらの物質を単独で塗布するだけ
でも良いし、別の高分子材料に混合して塗布しても良い
し、必要に応じて共有結合やイオン結合固定しても良い
が、いずれにしても移植後に形成される内皮細胞によっ
て抗血栓性が付与されるまでの間、人工血管内面を抗血
栓性にしておくために必要なだけの量を複合化すること
が必要である。

【００１６】この複合化人工血管は、先にも述べたよう
に、従来のいかなる材料を用いても達成できなかった抗
血栓性、内膜形成性、生体内耐分解劣化性にすぐれ、か
つ移植後長期にわたって吻合部における内膜過形成の生
じないすぐれた人工血管であることを発見した。

【００１７】

【実施例】以下に具体例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら具体例によって制限されるものでは
ない。

【００１８】実施例１含フッ素エラストマー（ダイキン工業株式会社製、ダイ
エルサーモプラスチックＴ−５３０）の粉末（１１０μ
ｍ以下）３００ｍｌに塩化ナトリウム粉末（１００μｍ
以下）７００ｍｌを混合し、抽出成形により内径１．５
ｍｍ、外径２．５ｍｍのチューブを得た。このチューブ
から塩化ナトリウムを熱湯により抽出し、チューブ内面
から外面までの貫通孔を有し、気孔率７０％、平均孔径
が７０μｍ、コンプライアンスが０．３の多孔質チュー
ブを得た。このチューブの内側から０．５％牛腱由来Ｉ
型コラーゲン水溶液を真空注入し、グルタールアルデヒ
ドで架橋した後、１０％ヘパリン水溶液に含浸し、真空
乾燥した。コラーゲン及びヘパリンの複合化量はそれぞ
れ０．２ｍｇ／ｃｍ、１．６ｍｇ／ｃｍ（３００ＵＮＩ
Ｔ／ｃｍ）であった。走査電顕で観察したところ、コラ
ーゲン及びヘパリンは孔表面全面にうすく複合化されて
おり、多孔質構造は保たれていた。

【００１９】この複合化人工血管をラット腹部大動脈に
移植した。１か月後の内面内皮被覆率は９０％、２年後
の開存率は９５％であり、吻合部での内膜の過形成やチ
ューブの分解・劣化は認められなかった。

【００２０】実施例２〜３実施例１と同様の方法により複合化人工血管を作製し、
ラットに移植した。結果は表に示す通りで、内皮被覆は
良好で、２年後にも吻合部での内膜の過形成やチューブ
の分離・劣化はなく開存率は良好であった。

【００２１】比較例１実施例１と同様にして作製した含フッ素エラストマー多
孔質チューブ１０ｃｍをそのままラットに移植した。１
か月後の内皮被覆率は１８％と低く、２年後の開存率も
５５％と低かった。

【００２２】比較例２平均繊維長が６０μｍ、気孔率が７０％、コンプライア
ンスが０．０２、内径１．５ｍｍ、外径２．５ｍｍの延
伸ポリテトラフルオロエチレンチューブの内側から０．
３％コラーゲン水溶液を真空注入し、グルタールアルデ
ヒドで架橋後、１０％ヘパリン水溶液に含浸し、真空乾
燥した。コラーゲン及びヘパリンの複合化量は０．２ｍ
ｇ／ｃｍ、１．７ｍｇ／ｃｍ（３２０ＵＮＩＴ／ｃｍ）
であった。この複合化人工血管１０ｃｍをラットに移植
した。１か月後の内皮被覆率は８５％と良好であったが
、２年後には吻合部で内膜の過形成が頻発し、開存率は
６０％と低かった。

【００２３】比較例３平均孔径５０μｍ、気孔率が５０％で内径１．５ｍｍ、
外径２．５ｍｍのポリエーテル系ポリウレタン多孔質チ
ューブに、実施例１と同様の方法でコラーゲン及びヘパ
リンを複合化した。複合化量はそれぞれ０．３ｍｇ／ｃ
ｍ、１．６ｍｇ／ｃｍ（３００ＵＮＩＴ／ｃｍ）であっ
た。この複合化人工血管１０ｃｍをラットに移植した。１か月後の内皮被覆率は８０％と良好であったが、２年
後にはチューブの一部が分解劣化し、開存率は６５％と
低かった。

【００２４】比較例４実施例１と同様にして作製した内径１．５ｍｍ、外径２
．５ｍｍ、気孔率７０％、平均孔径７０μｍの多孔質含
フッ素エラストマーチューブの内側から０．５％コラー
ゲン水溶液を真空注入し、ジアルデヒドデンプンで架橋
した後、真空乾燥した。コラーゲンの複合化量は０．２
ｍｇ／ｃｍであった。走査電顕で観察したところチュー
ブの多孔質構造は保たれていた。この複合化人工血管を
ラットに移植した。１か月後の開存率は６５％と低かっ
た。

【００２５】比較例５実施例１と同様にして作製した内径１．５ｍｍ、外径２
．５ｍｍ、気孔率７０％、平均孔径７０μｍの多孔質含
フッ素エラストマーチューブの管腔内に、圧をかけずに
０．５％コラーゲン水溶液を満たし、チューブ両端に栓
をして、チューブの円周方向にゆっくり回転させながら
乾燥した。グルタールアルデヒドで架橋した後、１０％
ヘパリン水溶液に含浸し、真空乾燥した。コラーゲン及
びヘパリンの複合化量はそれぞれ０．２ｍｇ／ｃｍ、１
．７ｍｇ／ｃｍ（３１０ＵＮＩＴ／ｃｍ）であった。走
査電顕で観察したところコラーゲン及びヘパリンはチュ
ーブ内腔面に８μｍ厚の壁状の層を形成しており多孔質
内は複合化されていなかった。この複合化人工血管１０
ｃｍをラット腹部大動脈に移植した。１か月後の開存率
は５５％、内面の内皮被覆率は７０％であり、コラーゲ
ンが一部剥離していた。２年後、開存率は４０％に低下
し開存例においても吻合部は狭搾していた。

【００２６】

【発明の効果】以上説明したように、本発明による複合
化人工血管は、生体血管と同等のコンプライアンスを有
し、かつ生体内で劣化しない多孔質含フッ素エラストマ
ーチューブに多孔質チューブの孔が塞がらないように、
しかも孔表面全面を被覆するように生体組織誘導性物質
や抗血栓性物質を複合化したものである。この複合化人
工血管は、移植後初期の抗血栓性にすぐれ、しかも速や
かな内膜形成を起こすことにより、生体血管と同等の抗
血栓性を付与することができ、しかも長期間を経過して
も吻合部における内膜の過形成が生じず、また分解劣化
を起こさず、長期間にわたって良好な開存性を示す。

【００２７】したがって、本発明による複合化人工血管
は、抗血栓性、組織誘導性、柔軟性、耐分解劣化性とい
った要求特性をすべて満足するものであり、特に、従来
のいかなる材料によっても実用化できなかった。冠状動
脈、末梢血管等の小口径血管の代用血管として有効であ
る。

【００２８】

【表１】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　実質的にポリマー成分以外の添加剤を
含まない熱可塑性含フッ素エラストマーより成る多孔質
チューブに、多孔質チューブの孔が塞がらないようにし
かも孔の表面全面を被覆するように生体組織誘導性物質
と抗血栓性物質を複合化してなる人工血管。
【請求項２】　　多孔質チューブの孔径が１〜５００μ
ｍで、孔が壁内面から外面まで貫通しており、気孔率が
５０〜９０％の間であり、チューブのコンプライアンス
が０．１〜０．８の間であることを特徴とする請求項１
記載の人工血管。
【請求項３】　　生体組織誘導性物質がコラーゲン、ゼ
ラチン、ラミニンおよびアルブミンの少なくとも一種で
あることを特徴とする請求項１または２記載の人工血管
。