JPH04300895A - シクロペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉ

【外２】 〔式中Ａは、Ａｓｎ、Ａｓｐ（ＯＲ）、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ
（ＯＲ）、Ｈｙｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒまたは
Ｔｈｒであり、ＢおよびＣは、それぞれ、Ｎα−ＭｅＰ
ｈｅ、Ｎα−ＭｅＴｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｃｃ、Ｔｉｃ、Ｔ
ｒｐまたはＴｙｒであり、Ｘは、Ｇｌｙ、（Ｓ，Ｓ）−
Ｇｌｙ−〔ＡＮＣ−２〕−Ｌｅｕ、または、ＡがＧｌｎ
でない場合には、Ｇｌｙ−Ｌｅｕであり、Ｙは、Ｌｅｕ
、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｍｅｔ（Ｏ２）またはＮｌｅ
であり、Ｘ−Ｙは、また一緒になってＧｌｙ−Ｌｅｕ（
ｒｅｄ）−Ｌｅｕであり、そしてＲは、Ｈであるか、１
〜４個のＣ原子を有するアルキルであるか、またはベン
ジルである〕で表わされる新規なシクロペプチドおよび
その塩に関するものである。

【０００２】類似化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　　４
０（８）、５３２−５（１９８５）により知られている
。

【０００３】本発明の目的は、有用な性質を有する新規
な化合物、特に医薬の製造に使用することのできる化合
物を見出さんとするものである。

【０００４】式Ｉの化合物およびその塩は、非常に有用
な性質を有するということが見出された。特に、これら
の化合物は、タキキニンアンタゴニスト作用（例えば鎮
痛作用）を有する。この鎮痛作用は、例えばＵＳ−Ａ−
４，４７２，３０５に記載されている方法によって、例
えばラットまたはマウスの身もだえ試験〔Ｃ．Ｖａｎｄ
ｅｒ　　ＷｅｎｄｅおよびＳ．Ｍａｒｇｏｌｉｎ：Ｆｅ
ｄ．Ｐｒｏｃ．１５，４９４ｆｆ（１９５６）；Ｅ．Ｓ
ｉｅｇｍｕｎｄ等：Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．ｅｘｐ．Ｂｉｏ
ｌ．（ＮＹ）９５，７２９〜７３１（１９５７）；Ｌ．
Ｌ．ＨｅｎｄｅｒｓｈｏｔおよびＪ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ
：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１２５
、２３７〜２４０（１９５９）参照〕によって検出する
ことができる。さらに、式Ｉの化合物は、抗炎症作用お
よび（または）鎮痙作用を有し、気管支筋組織に対して
弛緩作用も示す。

【０００５】本発明の化合物は、特に喘息疾患、痙れん
疾患、苦痛状態、炎症、中枢神経系および（または）循
環系疾患を予防および治療するためのヒト用および家畜
用の医薬における活性化合物として使用することができ
る。

【０００６】アミノ酸残基について本明細書中において
用いている略号は、下記の通りのアミノ酸基を示す。 Ａｓｎ　　　　　　　　　　　　アスパラギンＡｓｐ（
ＯＲ）　　　　アスパラギン酸（エステル）Ｇｌｎ　　
　　　　　　　　　　グルタミンＧｌｕ（ＯＲ）　　　
　グルタミン酸（エステル）Ｇｌｙ　　　　　　　　　
　　　グリシンＨｙｐｒｏ　　　　　　　　ヒドロキシ
プロリンＬｅｕ　　　　　　　　　　　　ロイシンＬｙ
ｓ　　　　　　　　　　　　リジンＭｅｔ　　　　　　
　　　　　　メチオニンＭｅｔ（Ｏ）　　　　　　メチ
オニン−Ｓ−オキシドＭｅｔ（Ｏ２）　　　　メチオニ
ン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド

【０００７】Ｎｌｅ　　　　　
　　　　　　　ノルロイシンＮα−Ｍｅ−Ｐｈｅ　　　
　　　Ｎα−メチル−フェニルアラニン Ｎα−ＭｅＴｒｐ　　　　　　　　Ｎα−メチル−トリ
プトファン Ｏｒｎ　　　　　　　　　　　　オルニチンＰｈｅ　　
　　　　　　　　　　フェニルアラニンＳｅｒ　　　　
　　　　　　　　セリンＴｃｃ　　　　　　　　　　　
　１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３
−カルボン酸 Ｔｉｃ　　　　　　　　　　　　１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸 Ｔｒｐ　　　　　　　　　　　　トリプトファンＴｙｒ
　　　　　　　　　　　　チロシン

【０００８】さらに
、その他の種々の略号は、下記の意義を有する。 ＢＯＣ　　　　　　　　　　第３ブトキシカルボニルＣ
ＢＺ　　　　　　　　　　ベンジルオキシカルボニルＤ
ＣＣＩ　　　　　　　　ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドＤＭＦ　　　　　　　　　　ジメチルホルムアミドＥ
ＤＣＩ　　　　　　　　Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロライ
ドＦＭＯＣ　　　　　　　　９−フルオレニルメトキシ
カルボニル

【０００９】

【化１】 ＨＯＢｔ　　　　　　　　１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールＬｅｕ（ｒｅｄ）　　基−ＨＮ−ＣＨ（ｉ−Ｃ４
Ｈ９）−ＣＨ２ Ｍｅ　　　　　　　　　　　　メチル ＯＭｅ　　　　　　　　　　メチルエステルＯＥｔ　　
　　　　　　　　エチルエステルＰＯＡ　　　　　　　
　　　フェノキシアセチルＴＦＡ　　　　　　　　　　
トリフルオロ酢酸

【００１０】上述したアミノ酸がいく
つかのエナンチオマーの形態で存在し得る場合は、すべ
てのこれらの形態ならびにその混合物（例えばＤＬ−形
態）は、何れも上述および下記の説明においては、例え
ば式Ｉの化合物で表わされるうちの成分として包含され
ているものである。Ｌ−形態は、好ましいものである。 以下において個々の化合物を記載する場合、別に特にこ
とわらない限り、アミノ酸の略号は、Ｌ−形態に関する
ものとして述べる。

【００１１】本発明は、また、式Ｉのシクロペプチドの
製造方法に関する。この方法は、式Ｉの化合物の官能性
誘導体を加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理するこ
とによって式Ｉの化合物の官能性誘導体の１種から式Ｉ
の化合物を遊離させるかまたは式ＩＩ Ｈ−Ｚ−ＯＨ　　　　　　　　ＩＩ 〔式中、Ｚは、Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｘ−Ｙ、Ｂ−Ｃ−Ｘ−Ｙ−
Ａ、Ｃ−Ｘ−Ｙ−Ａ−Ｂ、Ｘ−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ、Ｌｅｕ
−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｇｌｙ、Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｘまたは
Ｌｅｕ（ｒｅｄ）−Ｌｅｕ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｇｌｙである
〕のペプチドまたはこれらペプチドの反応性誘導体を環
化剤で処理しそして必要に応じて、式Ｉの化合物におけ
る、チオエーテル基をスルホキシド基にまたはスルホン
基に酸化し、そして（または）スルホキシド基をチオエ
ーテル基に還元し、そして（または）式Ｉの化合物を酸
で処理することによりその塩の１種に変換することを特
徴とする。

【００１２】上述の説明および下記の説明において、基
ＲならびにＡ、Ｂ、Ｃ、Ｘ、ＹおよびＺは、特にことわ
らない限り、式ＩまたはＩＩにおいて示した意義を有す
。

【００１３】上記式において、Ａは、好ましくは、アミ
ノ酸Ｇｌｎ、Ｇｌｕ（ＯＲ）、ＨｙｐｒｏおよびＳｅｒ
、さらにまたＡｓｎ、Ａｓｐ（ＯＲ）、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ
およびＴｈｒのうちの１つに相当し、ＲはＨ、１〜４個
のＣ原子のアルキルまたはベンジルであり、アルキルは
、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたは第３
ブチルである。

【００１４】Ｂは、好ましくは、アミノ酸Ｔｒｐおよび
Ｐｈｅのうちの１つに相当するが、Ｃ（このＣは好まし
くはＰｈｅに相当する）と同様に、さらにまたＮα一Ｍ
ｅＰｈｅ、Ｎα−ＭｅＴｒＰ、Ｔｃｃ、ＴｉｃまたはＴ
ｙｒである。

【００１５】Ｘは、同様に、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕま
た（Ｓ，Ｓ）−Ｇｌｙ−〔ＡＮＣ−２〕−Ｌｅｕであり
、ＡがＧｌｎでない場合にのみＧｌｙ−Ｌｅｕであるこ
とができる。

【００１６】さらに、Ｙは、好ましくはＬｅｕまたはＭ
ｅｔ、またはＭｅｔ（Ｏ）、Ｍｅｔ（Ｏ２）またはＮｌ
ｅであり、これらの場合においてはＤ配位が好ましい。

【００１７】しかしながら、ＸおよびＹは、また一緒に
なって成分Ｇｌｙ−Ｌｅｕ（ｒｅｄ）−Ｌｅｕであって
もよい。

【００１８】したがって、本発明は、特に好ましくは、
上述した基の少なくとも１個が上述した好ましい意義の
一つを有する式Ｉの化合物に関するものである。

【００１９】好ましい化合物のグループは、ＡがＧｌｎ
、Ｄ−Ｇｌｎ，Ｇｌｕ、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、Ｈｙｐｒ
ｏまたはＳｅｒであり、ＢがＴｒｐであり、ＣがＰｈｅ
であり、ＸがＧｌｙ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ（ＡがＧｌｎでな
い場合）または（Ｓ，Ｓ）−Ｇｌｙ−〔ＡＮＣ−２〕−
Ｌｅｕであり、ＹがＬｅｕ、ＭｅｔまたはＤ−Ｍｅｔで
あり、Ｘ−Ｙがまた一緒になってＧｌｙ−Ｌｅｕ（ｒｅ
ｄ）−Ｌｅｕであり、その他は式Ｉに相当する式Ｉａに
より表わすことができる。

【００２０】式Ｉの化合物およびその製造に使用される
出発物質は、文献〔例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，
Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎ　　Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｏｆ　　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈ
ｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔのような
標準参考書〕に記載されているような既知の方法によっ
て、特に該反応に対して既知でありそして適当である反
応条件下で製造される。この点に関して、本明細書に詳
述していない既知の変形法も使用することができる。

【００２１】また必要に応じて、出発物質を反応混合物
から単離しないで、直接さらに次の反応に付して式Ｉの
化合物を得るようにするために、出発物質を反応系内で
形成させることもできる。

【００２２】式Ｉの化合物は、加溶媒分解、特に加水分
解によりまたは水素化分解により式Ｉの化合物を式Ｉの
化合物の官能性誘導体から遊離させることによって得る
ことができる。

【００２３】加溶媒分解または水素化分解に対する好ま
しい出発物質は、１個または２個以上の遊離のアミノお
よび（または）ヒドロキシル基の代わりに適当な保護さ
れたアミノ基および（または）ヒドロキシル基を含有す
る化合物、好ましくはＮ原子に結合しているＨ原子の代
わりにアミノ保護基を有する化合物、例えばＮＨ２基の
代わりにＮＨＲ′基（式中、Ｒ′はアミノ保護基、例え
ばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含有し、他は式Ｉに相
当している化合物である。

【００２４】さらに、好ましい出発物質は、ヒドロキシ
ル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有する化
合物、例えばヒドロキシフェニル基の代わりにＲ″Ｏ−
フェニル基（式中、Ｒ″はヒドロキシル保護基である）
を含有し、他は式Ｉに相当している化合物である。

【００２５】いくつかの同一または異なる保護されたア
ミノ基および（または）ヒドロキシル基が、出発物質の
分子中に存在することができる。存在する保護基が、相
互に異なっている場合は、多くの場合において、これら
の保護基は、選択的に除去することができる。

【００２６】“アミノ保護基”なる用語は、一般に知ら
れておりそしてこれはアミノ基を化学反応から保護（ブ
ロッキング）するのに適し、また、分子中の他の箇所で
所望の化学反応を行った後に容易に除去することのでき
る基に関するものである。この型の典型的な基は、特に
置換基を有していないかまたは置換基を有しているアシ
ル、アリール、アルアルコキシメチルまたはアルアルキ
ル基である。アミノ保護基は所望の化学反応（または反
応順序）の後に除去されるので、保護基の性質および大
きさは、特定されない。好ましい保護基は、１〜２０個
、特に１〜８個のＣ原子を有する。本発明の方法に関す
る“アシル基”なる用語は、もっとも広い意味に解釈さ
れるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族
または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導さ
れたアシル基ならびに、特にアルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニルおよび特にアルアルコキシカル
ボニル基を包含する。この型のアシル基の例は、アルカ
ノイル、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル
、アルアルカノイル、例えばフェニルアセチル、アロイ
ル、例えばベンゾイルまたはトルイル、アリールオキシ
アルカノイル、例えばＰＯＡ、アルコキシカルボニル、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−
ヨードエトキシカルボニル、アルアルコキシカルボニル
、例えばＣＢＺ（“カルボベンゾキシ”）、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣである。好
ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＣＢＺ、ＦＭＯＣ
、ベンジルおよびアセチルである。

【００２７】“ヒドロキシ保護基”なる用語は、また、
一般に知られておりそしてこれは、ヒドロキシル基を化
学反応から保護するのに適し、また、分子の他の箇所で
所望の化学反応を行った後に容易に除去することのでき
る基に関するものである。この型の典型的な基は、上述
した置換基を有していないかまたは置換基を有している
アリール、アルアルキルまたはアシル基ならびにアルキ
ル基である。保護基は所望の化学反応または反応順序の
後に再び除去されるので、ヒドロキシ保護基の性質およ
び大きさは特定されない。好ましい保護基は、１〜２０
個、特に１〜１０個のＣ原子を有するものである。ヒド
ロキシル保護基の例としては、特に、ベンジル、ｐ−ニ
トロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチ
ルであり、そして、ベンジルおよびアセチルが好ましい
。

【００２８】出発物質として使用される式Ｉの化合物の
官能性誘導体は、例えば上述した標準参考書および特許
出願に記載されているようなアミノ酸およびペプチド合
成の慣用の方法によってそしてまた、例えばメリフィー
ルド固相法〔Ｂ．Ｆ，ＧｙｓｉｎおよびＲ．Ｂ．Ｍｅｒ
ｒｉｆｉｅｌｄ：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４、
３１０２頁以下（１９７２）〕によって製造することが
できる。

【００２９】式Ｉの化合物の官能性誘導体から式Ｉの化
合物を遊離させるには、使用されている保護基によって
、例えば強酸、好ましくはＴＦＡまたは過塩素酸を使用
して行われる。しかしながら、また、他の強無機酸、例
えば塩酸または硫酸、または強有機カルボン酸、例えば
トリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンスル
ホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を使用して行うこ
ともできる。常に必要ではないけれども、追加的な不活
性溶剤を存在させることができる。適当な不活性溶剤は
、好ましくは、有機溶剤、例えばカルボン酸、例えば酢
酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキ
サン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例
えばジクロロメタンおよびさらにまた、アルコール、例
えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールお
よび水である。

【００３０】さらに言えば、上述した溶剤の混合物が適
している。ＴＦＡは，好ましくは他の溶剤の添加なしに
過剰の量で使用されそして過塩素酸は、９：１の比の酢
酸および７０％過塩素酸の混合物の形態で使用される。 開裂に対する反応温度は、好ましくは約０〜約５０°、
好ましくは１５〜３０°（室温）である。

【００３１】ＢＯＣ基は、例えば好ましくは、ジクロロ
メタン中の４０％ＴＦＡまたは１５〜３０゜のジオキサ
ン中の約３〜５Ｎ　　ＨＣｌを使用して除去することが
でき、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０°のＤＭＦ中のジメチ
ルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜２
０％溶液を使用して除去することができる。

【００３２】水素化分解により除去することのできる保
護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒
（例えば、好ましくは炭素のような支持体上のパラジウ
ムのような貴金属触媒）の存在下において水素で処理す
ることにより除去することができる。この場合における
適当な溶剤は、上述した溶剤、特に例えばメタノールま
たはエタノールのようなアルコールまたはＤＭＦのよう
なアミドである。水素分解は、一般に、約０〜１００°
の温度および約１〜２００バールの圧力、好ましくは２
０〜３０°および１〜１０バールにおいて行われる。Ｃ
ＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中５〜１０％
Ｐｄ−Ｃ上で、または、２０〜３０゜でメタノール／Ｄ
ＭＦ中Ｐｄ−Ｃ上でギ酸アンモニウム（Ｈ２の代わりに
）を使用して容易に行われる。

【００３３】式Ｉの化合物は、また、ペプチド合成の条
件下において式ＩＩの化合物を環化させることにより得
ることができる。この場合においては、反応は、好まし
くは、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの上記引用文献Ｖ
ｏｌｕｍｅ１５／ＩＩ，１〜８０６頁（１９７４）に記
載されているようなペプチド合成の慣用の方法により行
われる。

【００３４】この反応は、好ましくは約−１０〜４０°
、好ましくは０〜３０゜の温度で、不活性溶剤、例えば
ジクロロメタンのようなハロゲン化炭素水素、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦ
またはジメチルアセトアミドのようなアミド、アセトニ
トリルのようなニトリル中においてまたはこれらの溶剤
の混合物中において、脱水剤、例えばカルボジイミド、
例えばＤＣＣＩまたはＥＤＣＩおよびさらに、プロパン
ホスホン酸無水物（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２，１２
９（１９８０）参照）、ジフェニルホスホリルアジドま
たは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−
ジヒドロキノリンの存在下で行われる。分子間ペプチド
結合前の分子内環化を促進するために、稀溶液（稀釈原
理）中で実施することが好ましい。

【００３５】式ＩＩの化合物の代わりに、これらの物質
の適当な反応性誘導体、例えば反応性基が保護基により
一時的にブロックされた化合物を、反応に使用すること
もできる。アミノ酸誘導体ＩＩは、例えば活性エステル
の形態で使用することができる。この活性エステルは、
好ましくは、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシサク
シンイミドの添加によって反応系内で形成される。

【００３６】式ＩＩの出発物質は、一般に新規である。 これらの化合物は、既知の方法、例えば上述したペプチ
ド合成方法および保護基を除去する方法によって製造す
ることができる。

【００３７】一般に式Ｒ′−Ｚ−ＯＲ″、例えばＢＯＣ
−Ｚ−ＯＭｅまたはＢＯＣ−Ｚ−ＯＥｔの保護されたペ
ンタペプチドまたはヘキサペプチドエステルを初期に合
成し、この化合物をはじめに加水分解して式Ｒ′−Ｚ−
ＯＨ、例えばＢＯＣ−Ｚ−ＯＨの酸を得る。これらの化
合物から、保護基Ｒ′を除去し、それによって式Ｈ−Ｚ
−ＯＨ（ＩＩ）の遊離ペプチドを得る。

【００３８】また、チオエーテル基を酸化してスルホキ
シド基またはスルホン基にすることもできる。特に、例
えば、０〜３０°の温度でアセトニトリル／水中の式Ｉ
（Ｙ＝Ｍｅｔ）の化合物の溶液に空気を通すことによっ
て、基Ｙ＝Ｍｅｔを基Ｙ＝Ｍｅｔ（Ｏ）またはＭｅｔ（
Ｏ２）に酸化することができる。チオエーテルは、また
、Ｈ２Ｏ２で酸化することもできる。すなわち、スルホ
キシドは、主に、計算した量の酸化剤を使用してメタノ
ール中で２０゜で得られそして他方、スルホンは、主に
、過剰の酸化剤を使用して５０°で得られる。

【００３９】逆に、例えば−１０〜２５°の温度で水性
ＴＦＡ中でＮＨ４Ｉを使用して、スルホキシド基〔例え
ば、Ｉにおいて、Ｙ＝Ｍｅｔ（Ｏ）〕を還元してチオエ
ーテル基〔例えば、Ｉにおいて、Ｙ＝Ｍｅｔ〕を得るこ
とができる。

【００４０】式Ｉの塩基は、酸を使用して適当な酸付加
塩に変換することができる。この反応に用いられる適当
な酸は、特に生理学的に許容し得る塩を与える酸である
。すなわち、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭
化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルト燐酸のよう
な燐酸およびスルファミン酸、および、さらに、有機酸
、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素
環式の一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン
酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバ
ル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸
、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安
息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオ
ン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチ
ン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン
酸およびラウリル硫酸を使用することができる。生理学
的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式
Ｉの化合物の単離および（または）精製に対して使用す
ることができる。

【００４１】式Ｉの新規な化合物およびその生理学的に
許容し得る塩は、これらの化合物を、賦形剤または補助
剤の少なくとも１種と必要に応じて他の活性化合物の１
種または２種以上とを一緒にして、適当な投与形態とす
ることによって、医薬製剤の製造に使用することができ
る。このようにして得られた製剤は、ヒト用また家畜用
の医療に使用する医薬品とすることができる。適当な賦
形剤は、経腸（例えば経口または直腸）投与、非経口投
与または局所投与に適し、または吸入スプレーの形態で
の投与に適していて、そして本発明の新規な化合物と反
応しない有機または無機の物質、例えば水、低級アルコ
ール、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリ
コール、グリセロールトリアセテートおよび他の脂肪酸
グリセライド、ゼラチン、大豆レシチン、炭水化物、例
えばラクトースまたは澱粉、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、セルローズおよびワセリンである。錠剤、被
覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤または滴下剤は
、特に経口投与に対して使用され、胃液−抵抗コーチン
グまたはカプセルシェルを有するフィルムコート錠剤お
よびカプセル剤は、特に重要である。坐剤は、直腸投与
に対して使用されそして溶液、好ましくは油性または水
性の溶液および懸濁液、乳濁液またはインプラントは非
経口投与に使用される。溶液、例えば点眼剤の形態で使
用することのできる溶液、および懸濁液、乳濁液、クリ
ーム、軟膏または湿布は、局所適用に適している。発射
剤ガス混合物（例えばクロロフルオロ炭化水素）に溶解
または懸濁した活性化合物を含有するスプレーは、吸入
スプレーとして投与するために使用することができる。 この場合、活性化合物は、好ましくは微小化形態で使用
されそして１種または２種以上の追加的な生理学的に許
容し得る溶剤、例えばエタノールを存在させることがで
きる。吸入溶液は、慣用の吸入器を用いて投与すること
ができる。本発明の新規な化合物は、また、凍結乾燥し
て得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造に使用
することができる。これらの製剤は、滅菌することがで
きそして（または）防腐剤、安定剤および（または）湿
潤剤、乳化剤、滲透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着
色剤および（または）風味料のような補助剤を含有する
ことができる。必要に応じて、これらの製剤は、また、
１種または２種以上の他の活性化合物、例えば１種また
は２種以上のビタミンを含有することもできる。

【００４２】本発明による物質は、一般に、他の既知の
商業的に入手できるペプチドと同様に、特に、ＵＳ−Ａ
−４，４７２，３０５に記載されている化合物と同様に
、好ましくは１投与単位当たり約０．０５〜５００ｍｇ
，特に０．５〜１００ｍｇの投与量で投与される。１日
当たりの投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．
０１〜２ｍｇである。しかしながら、それぞれの患者に
対する具体的な投与量は、多くの種々な因子、例えば使
用される特定の化合物の活性度、年令、体重、一般的な
健康状態、性別、投与のコスト、回数および方法、およ
び排泄速度、他の医薬との組み合わせおよび治療を適用
する特定の病気の程度に依存する。非経口投与が好まし
い。

【００４３】上述した説明および下記の説明において、
温度はすべて℃で示される。以下の例において、“慣用
の処理”とは、「必要に応じて水を加え、混合物を中和
しそしてエーテルまたはジクロロメタンで抽出し、有機
相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして
蒸発し次に残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフイ
ーおよび（または）結晶化により精製する」ことを意味
する。ＲＴは、特にことわらない場合は、ＲＰ１８　　
２５０−４カラム上のＨＰＬＣに対する保持時間（分）
である。溶離剤：ａ＝水、ｂ＝水中の０．３％ＴＦＡ、
ｃ＝アセトニトリル。Ｒｆ＝シリカゲル上の薄層クロマ
トグラフィーによるＲｆ値；溶離剤：クロロホルム／メ
タノール／酢酸８５：１０：５。

【００４４】実施例１ ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｈｙｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐ
ｈｅ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ２．０ｇを、メタノール６０ｍｌ
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．５ｍｌを加え
そして混合物を２０°で３時間撹拌する。蒸発後、残留
物を水にとり、稀ＨＣｌで酸性にしてｐＨ３となしそし
て酢酸エチルで抽出する。この抽出液をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥し、再び蒸発しそして得られたＢＯＣ−Ｌｅｕ−
Ｄ−Ｍｅｔ−Ｈｙｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｈを、ジオキサン中で２ＮＨＣｌ　　２０ｍｌと一緒に
２０°で２時間撹拌する。混合物を蒸発し、得られたＨ
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｈｙｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−
Ｇｌｙ−ＯＨを、ジクロロメタン１８００ｍｌおよびＤ
ＭＦ２００ｍｌの混合物に溶解しそして０°に冷却し、
ＤＣＣＩ　　０．５ｇ、ＨＯＢｔ　　０．３ｇおよびＮ
−メチルモルホリン０．２３ｍｌを撹拌しながら順次に
加えそして混合物を、さらに０°で２４時間および２０
°で４８時間撹拌する。この溶液を、濃縮しそして混合
床イオン交換体で処理してそれを塩から除去する。次に
、それを濾過し、溶液を蒸発しそして残留物をクロマト
グラフイーにより精製する。シクロ（−Ｈｙｐｒｏ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−）が、得
られる。融点　　１７５゜。同様にして、次の化合物が
得られる。

【００４５】ＢＯＣ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｔｉｃ−Ｇｌｙ
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−ＯＥｔ　　からシクロ−〔−Ａ
ｓｎ−Ｔｒｐ−Ｔｉｃ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−
〕 ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ（ｒｅｄ）−Ｌｅｕ−
Ｄ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｅｕ（ｒｅｄ）−Ｌｅｕ−〕〔融点　　１８９゜〕ＢＯ
Ｃ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−（Ｓ，Ｓ）−Ｇｌｙ−〔
ＡＮＣ−２）−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＥｔからシクロ−〔
−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−（Ｓ，Ｓ）−Ｇｌｙ−〔Ａ
ＮＣ−２〕−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−〕〔融点１８６°〕 ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ（ｒｅｄ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−
Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
（ｒｅｄ）−Ｌｅｕ−〕〔融点１９５°〕ＢＯＣ−Ｔｒ
ｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ
−〕〔融点２８０゜から（分解）〕

【００４６】ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｌ
ｅｕ−Ｇｌｕ一Ｔｒｐ−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｄ−Ｌｅｕ−〕 ＢＯＣ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌ
ｅｕ−ＯＥｔ　　から シクロ−〔−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｌｅｕ−〕〔Ｒｆ０．４５〕 ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ
ｔＢｕ）−Ｔｒｐ−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−〕〔Ｒｆ０．６〕ＢＯＣ−Ｈｙ
ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ
−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｈｙｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−〕 ＢＯＣ−Ｈｙｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｈｙｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）−〕 ＢＯＣ−Ｈｙｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ２）−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｈｙｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ２）−〕

【００４７】ＢＯＣ−Ｈｙｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｈｙｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ−〕〔融点１７５°〕 ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ
−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｌ
ｅｕ−〕 ＢＯＣ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｌｅｕ
−Ｌｙｓ−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｄ−Ｌｅｕ−〕 ＢＯＣ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−（Ｓ，Ｓ）−Ｇｌｙ
−〔ＡＮＣ−２〕−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−ＯＭｅからシ
クロ−〔−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−（Ｓ，Ｓ）−Ｇｌ
ｙ−〔ＡＮＣ−２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−〕ＢＯＣ−
Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ
−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｄ−Ｍｅｔ−〕 ＢＯＣ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−（Ｓ，Ｓ）−Ｇｌｙ
−〔ＡＮＣ−２〕−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅからシクロ
−〔−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−（Ｓ，Ｓ）−Ｇｌｙ−
〔ＡＮＣ−２〕−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−〕。

【００４８】実施例２ メタノール（５０ｍｌ）中のＢＯＣ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−
Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ１．５ｇの溶
液を、ヒドラジン水和物２ｍｌで処理し、１６時間撹拌
し次に蒸発する。得られたＢＯＣ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｐ
ｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ−ＮＨ２を、ジオ
キサン中で２Ｎ　　ＨＣｌ　　２０ｍｌと一緒に２０°
で２時間撹拌する。蒸発によって、Ｈ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ
−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ−ＮＨ２ジ塩
酸塩を得、これをＤＭＦ５０ｍｌに溶解する。それを撹
拌しながら−１５°に冷却しそして３５％塩酸０．８３
ｍｌおよび１４％ＮａＮＯ２水溶液１．５ｍｌを順次に
加える。混合物を、−１５°で１時間撹拌しそして冷却
したＤＭＦ２リットルに注加し、Ｎ−メチルモルホリン
１．１ｍｌを加えそして混合物をさらに−１５°で２４
時間それから２０°で２日間撹拌する。溶液を濃縮し、
混合床イオン交換体を加えて塩を除去し、混合物を濾過
し、濾液を蒸発し、次に残留物をクロマトグラフイーに
より精製してシクロ（−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−）を得る。Ｒｆ０．５。

【００４９】同様にして、次の化合物が得られる。

【００５０】ＢＯＣ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−ＯＭｅからシクロ−〔−Ｇ
ｌｎ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅ
ｔ−〕 ＢＯＣ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｍｅｔ
−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｍ
ｅｔ−〕〔融点２８０°から（分解）〕ＢＯＣ−Ｓｅｒ
−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−ＯＭ
ｅから シクロ−〔−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｄ−Ｍｅｔ−〕 ＢＯＣ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｎ
ｌｅ−ＯＭｅから シクロ−〔−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｎｌｅ−〕。

【００５１】実施例３ メタノール５０ｍｌ中のシクロ（−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐ
ｈｅ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−）１００ｍｇおよび３０％Ｈ２
Ｏ２溶液１当量の溶液を、２０°で２時間撹拌する。蒸
発および慣用の処理によって、シクロ〔−Ｇｌｎ−Ｔｒ
ｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ（Ｏ）−〕を得る。

【００５２】実施例４ メタノール５０ｍｌ中のシクロ〔−Ｈｙｐｒｏ−Ｔｒｐ
−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−〕１００ｍｇ
および３０％Ｈ２Ｏ２溶液１０当量の溶液を、２時間５
０°に加温する。蒸発および慣用の処理によって、シク
ロ〔−Ｈｙｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−
Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ２）−〕を得る。

【００５３】実施例５ アセトニトリル５０ｍｌおよび水５０ｍｌ中のシクロ〔
−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｔｉｃ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅ
ｔ−〕１ｇの溶液を通して、反応が完了するまで空気を
通す。慣用の処理によって、相当するスルホキシドシク
ロ〔−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｔｉｃ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−
Ｍｅｔ（Ｏ）−〕を得る。

【００５４】実施例６ ２Ｍ　　ＮＨ４Ｉ溶液２０ｍｌを、０°で、ＴＦＡ５０
ｍｌ中のシクロ〔−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（Ｏ）−〕１ｇの溶液に加える。０
゜で１時間撹拌した後、得られた沃素をチオグリコール
酸を加えることにより還元しそして混合物を慣用の方法
で処理してシクロ〔−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−〕を得る。

【００５５】同様にして、相当する酸化環状ペプチドか
ら次の化合物が得られる。

【００５６】シクロ−〔−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−〕 シクロ−〔−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｎα−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−〕。

【００５７】次の例は、医薬製剤に関するものである。

【００５８】例Ａ：注射用バイアル 二重に蒸留した水３リットル中のシクロ〔−Ｓｅｒ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−〕１００ｇお
よび燐酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸でｐ
Ｈ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射用バイアルに充填
しそして滅菌条件下で凍結乾燥し次にバイアルを滅菌の
やり方で密閉する。それぞれの注射用バイアルは、活性
化合物５ｍｇを含有する。

【００５９】例Ｂ：坐剤 シクロ〔−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−
Ｌｅｕ−〕２０ｇを、大豆レシチン１００ｇおよびココ
アバター１４００ｇと一緒に融解しそして混合物を型に
注入しそして冷却する。それぞれの坐剤は、活性化合物
２０ｍｇを含有する。

【００６０】例Ｃ：溶液剤 二重に蒸留した水９４０ｍｌ中のシクロ〔−Ｇｌｕ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｌｅｕ−〕１ｇ、
ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ　　９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰ
Ｏ４・１２Ｈ２Ｏ　　２８．４８ｇおよびベンザルコニ
ウムクロライド０．１ｇの溶液を、製造する。この溶液
を、ｐＨ６．８に調節し、１リットルにしそして照射に
より滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用するこ
とができる。

【００６１】例Ｄ：軟膏 シクロ〔−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−
Ｄ−Ｍｅｔ−〕５００ｍｇを、無菌の条件下で黄色ワセ
リン９９．５ｇと混合する。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 【外１】 〔式中Ａは、Ａｓｎ、Ａｓｐ（ＯＲ）、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ
   （ＯＲ）、Ｈｙｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒまたは
   Ｔｈｒであり、ＢおよびＣは、それぞれ、Ｎα−ＭｅＰ
   ｈｅ、Ｎα−ＭｅＴｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｃｃ、Ｔｉｃ、Ｔ
   ｒｐまたはＴｙｒであり、Ｘは、Ｇｌｙ、（Ｓ，Ｓ）−
   Ｇｌｙ−〔ＡＮＣ−２〕−Ｌｅｕ、または、ＡがＧｌｎ
   でない場合はさらにまたＧｌｙ−Ｌｅｕであり、Ｙは、
   Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｍｅｔ（Ｏ２）または
   Ｎｌｅであり、Ｘ−Ｙは、また一緒になってＧｌｙ−Ｌ
   ｅｕ（ｒｅｄ）−Ｌｅｕであり、そしてＲは、Ｈである
   か、１〜４個のＣ原子を有するアルキルであるかまたは
   ベンジルである〕で表わされるシクロペプチドおよびそ
   の塩。
2. 【請求項２】　　化合物が （ａ）　　シクロ〔−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ
   −Ｄ−Ｍｅｔ−〕 （ｂ）　　シクロ〔−Ｈｙｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇ
   ｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−〕 または、（ｃ）　　シクロ〔−Ｈｙｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐ
   ｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−〕 である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　式Ｉの化合物の官能性誘導体を加溶媒
   分解剤または水素化分解剤で処理することによって式Ｉ
   の化合物の官能性誘導体の１種から式Ｉの化合物を遊離
   させるかまたは式ＩＩ Ｈ−Ｚ−ＯＨ　　　　　　　　ＩＩ 〔式中、Ｚは、Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｘ−Ｙ、Ｂ−Ｃ−Ｘ−Ｙ−
   Ａ、Ｃ−Ｘ−Ｙ−Ａ−Ｂ、Ｘ−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ、Ｌｅｕ
   −Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｇｌｙ、Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｘまたは
   Ｌｅｕ（ｒｅｄ）−Ｌｅｕ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｇｌｙである
   〕のペプチドまたはこのようなペプチドの反応性誘導体
   を環化剤で処理しそして必要に応じて、式Ｉの化合物に
   おいて、チオエーテル基をスルホキシド基にまたはスル
   ホン基に酸化しそして（または）スルホキシド基をチオ
   エーテル基に還元し、そして（または）式Ｉの化合物を
   酸で処理することによりその塩の１種に変換することを
   特徴とする請求項１記載の式Ｉのシクロペプチドの製法
   。
4. 【請求項４】　　式Ｉの化合物および（または）その生
   理学的に許容し得る塩の１種を、少なくとも１種の固体
   、液体または半固体の賦形剤または補助剤と一緒に、適
   当な投与形態にすることを特徴とする医薬製剤の製法。
5. 【請求項５】　　式Ｉの少なくとも１種の化合物および
   （または）その生理学的に許容し得る塩の１種を含有す
   ることを特徴とする医薬製剤。
6. 【請求項６】　　心臓血管疾患、痙れん疾患、苦痛の状
   態、炎症、中枢神経系および（または）循環の疾患およ
   び（または）涙分泌の刺激の抑制に使用する請求項５に
   記載の医薬製剤。