JPH02273696A - ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 - Google Patents
ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤Info
- Publication number
- JPH02273696A JPH02273696A JP1095917A JP9591789A JPH02273696A JP H02273696 A JPH02273696 A JP H02273696A JP 1095917 A JP1095917 A JP 1095917A JP 9591789 A JP9591789 A JP 9591789A JP H02273696 A JPH02273696 A JP H02273696A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- arg
- resin
- acid
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、向知能作用を有し、従って医薬、特に抗痴呆
剤として有用なペプチドに関する。
剤として有用なペプチドに関する。
［従来の技術］
パップレシンに向知能作用のあることは古くから知られ
ているが、最近バンプレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば、 で表わされるペプチドにもバンプレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ） ２２１．１３１０−１３１２（Ｉ９８３）
］。
ているが、最近バンプレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば、 で表わされるペプチドにもバンプレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ） ２２１．１３１０−１３１２（Ｉ９８３）
］。
また、
（ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ｎｔｆ□）２で表わされるペプチドにも向知能作用が
あることも報告されている（特開昭５９−９３０３６号
公報）。
−Ｎｔｆ□）２で表わされるペプチドにも向知能作用が
あることも報告されている（特開昭５９−９３０３６号
公報）。
［発明が解決しようとする問題点］
本発明は、このようなパップレシン及びパップレシン断
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する新
規なペプチドを提供することを目的とするものである。
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する新
規なペプチドを提供することを目的とするものである。
［問題を解決するための手段］
本発明は、一般式（Ｉ）：
％式％（）
（式中、Ａ及びＢは、ＡがＤ−若しくはＬ−Ｐｒｏであ
るときＢはＨａｒ若しくはＣｉｔであり、ＡがＤ−Ｐｒ
ｏであるときＢはＤ−Ａｒｇであり、又は、Ｂがト若し
くはＬ−ＡｒｇであるときＡはＳａｒ 、 Ｐｉｐ 、
Ａｚｅ若しくはＡｒｇである組合せを表わす〉で表わさ
れるペプチド若しくはその官能基における誘導体、又は
それらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
るときＢはＨａｒ若しくはＣｉｔであり、ＡがＤ−Ｐｒ
ｏであるときＢはＤ−Ａｒｇであり、又は、Ｂがト若し
くはＬ−ＡｒｇであるときＡはＳａｒ 、 Ｐｉｐ 、
Ａｚｅ若しくはＡｒｇである組合せを表わす〉で表わさ
れるペプチド若しくはその官能基における誘導体、又は
それらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
更に、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチ
ド若しくはその官能基における誘導体、又はそれらの薬
理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学的に許容
され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗痴呆剤に
関する。
ド若しくはその官能基における誘導体、又はそれらの薬
理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学的に許容
され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗痴呆剤に
関する。
上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチドの官能基におけ
る誘導体は、下記のものを意味する。
る誘導体は、下記のものを意味する。
ａ）１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸から
誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
る千ノーアルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜１８個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから
誘導されるエステル。
誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
る千ノーアルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜１８個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから
誘導されるエステル。
上記ペプチド若しくはその官能基における誘導体の薬理
学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性塩
を挙げることができる。このような酸付加塩としては、
無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、塩
基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチ
ルアミン塩等が挙げられる。
学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性塩
を挙げることができる。このような酸付加塩としては、
無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、塩
基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチ
ルアミン塩等が挙げられる。
本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶媒
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、Ｉ
ＵＰＡＣ−Ｉ ＵＢの命名委員会で採用された略号を使
用している。例えば下記の略号が使用される。また、光
学配置を示さないアミノ酸はＬ型を意味するものとする
。
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、Ｉ
ＵＰＡＣ−Ｉ ＵＢの命名委員会で採用された略号を使
用している。例えば下記の略号が使用される。また、光
学配置を示さないアミノ酸はＬ型を意味するものとする
。
Ａｒｇ ：アルギニン
Ａｓｎ ：アスパラギン
Ａｚｅ ：アゼチアン−２−カルボン酸Ｃｉｔ ニジ
トルリン Ｇｙｓ ニジスティン ｃｔｙ ニゲリシン １１ａｒ ：ホモアルギニン ｐＧｌｕ ：ピログルタミン酸 Ｐｉｐ ：ピペコリン酸 Ｐｒｏ ニブロリン Ｓａｒ ：ザルコシンン ＤＩＧ ： Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
）１０Ｂｔ：１−ヒドロキシベンシトリアゾニルＭｔｒ
：４−メトキシ−２，３，６−）リンチルベンセンスル
ホニル Ｔｒｔ ： ’ｐリチル Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニルＤＭＦ
： Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＴＨ＾ ニトリフ
ルオロ酢酸 本発明の化合物は、ペプチド化学において通常用いられ
る方法、例えば、５ｃｈｒ５ｄｅｒ ａｎｄ Ｌｉ１ｂ
ｋｅ著「ザ ペプチド（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」
第−巻、Ａｃａｄｅ−ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ、Ｌｌ、Ｓ、＾、 （Ｉ９６５年）、泉屋信夫ら
著「ペプチド合成の基礎と実験」丸首■（Ｉ９８５年）
などに記載されている方法によって製造することができ
、液相法及び固相法のいずれによっても製造できる。
トルリン Ｇｙｓ ニジスティン ｃｔｙ ニゲリシン １１ａｒ ：ホモアルギニン ｐＧｌｕ ：ピログルタミン酸 Ｐｉｐ ：ピペコリン酸 Ｐｒｏ ニブロリン Ｓａｒ ：ザルコシンン ＤＩＧ ： Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
）１０Ｂｔ：１−ヒドロキシベンシトリアゾニルＭｔｒ
：４−メトキシ−２，３，６−）リンチルベンセンスル
ホニル Ｔｒｔ ： ’ｐリチル Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニルＤＭＦ
： Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＴＨ＾ ニトリフ
ルオロ酢酸 本発明の化合物は、ペプチド化学において通常用いられ
る方法、例えば、５ｃｈｒ５ｄｅｒ ａｎｄ Ｌｉ１ｂ
ｋｅ著「ザ ペプチド（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」
第−巻、Ａｃａｄｅ−ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ、Ｌｌ、Ｓ、＾、 （Ｉ９６５年）、泉屋信夫ら
著「ペプチド合成の基礎と実験」丸首■（Ｉ９８５年）
などに記載されている方法によって製造することができ
、液相法及び固相法のいずれによっても製造できる。
ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、カ
ルボジイミド法、カルボジイミド−アディティブ法、活
性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元
法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げられる。
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、カ
ルボジイミド法、カルボジイミド−アディティブ法、活
性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元
法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げられる。
縮合反応において本発明のペプチド類を構成するアミノ
酸のうち、シスチン部位はシスチン誘導体を用いるか、
若しくは、システィン残基としてペプチド鎖を形成後に
公知の方法によりシスチンに変換することも可能である
。
酸のうち、シスチン部位はシスチン誘導体を用いるか、
若しくは、システィン残基としてペプチド鎖を形成後に
公知の方法によりシスチンに変換することも可能である
。
縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により、反
応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護した
り、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活
性化してもよい。
応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護した
り、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活
性化してもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、インボルニル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメトジカルボニ
ル基等を挙げることができる。
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、インボルニル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメトジカルボニ
ル基等を挙げることができる。
グアニジノ基の保護基としては、例えば、ニトロ基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、４−メトキシ−２，３，６−トリ
メチルベンゼンスルホニル基等を挙げることができる。
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、４−メトキシ−２，３，６−トリ
メチルベンゼンスルホニル基等を挙げることができる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、トリチル基、
アセトアミドメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、３−ニトロ−２−とリジンスルフェニル基等を
挙げることができる。
アセトアミドメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、３−ニトロ−２−とリジンスルフェニル基等を
挙げることができる。
カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２．４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、Ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
とドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２．４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、Ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
とドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
反応は、通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホルム
、ジクロルメタン、酢酸エチル、 Ｎ、 Ｎジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、
又は、これらの混合物中で行なうことができる。
、ジクロルメタン、酢酸エチル、 Ｎ、 Ｎジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、
又は、これらの混合物中で行なうことができる。
反応温度は、一般に使用される約−３０℃〜約５０℃の
範囲で行なうことができる。
範囲で行なうことができる。
本発明のペプチドの保護基脱離反応は、使用する保護基
の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与えず
、保護基が除かれることが必要である。
の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与えず
、保護基が除かれることが必要である。
保護基の脱離方法としては、例えば、塩化水素、臭化水
素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの
混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液体
アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等
も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応において
は、アニソール、フェノール、チオアニソールの如きカ
チオン捕捉剤の添加が有効である。
素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの
混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液体
アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等
も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応において
は、アニソール、フェノール、チオアニソールの如きカ
チオン捕捉剤の添加が有効である。
このようにして製造された本発明のペプチドは、反応終
了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例えば、抽
出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等によって収得することができる。
了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例えば、抽
出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等によって収得することができる。
また、本発明のペプチドは、それ自体公知の方法により
、前記のような、その官能基における誘導体、又は、そ
れらの薬理学的に許容され得る塩にすることができる。
、前記のような、その官能基における誘導体、又は、そ
れらの薬理学的に許容され得る塩にすることができる。
本発明のペプチドは、ラットにおける受動的回避試験に
おいて強い向知能作用を示す。
おいて強い向知能作用を示す。
本発明のペプチド誘導体の有用な対象疾病基としては、
例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性
痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ビック病、ハンチ
ントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキン
ソン病、小脳を髄変性症、等に基く痴呆症などが挙げら
れ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる
。
例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性
痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ビック病、ハンチ
ントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキン
ソン病、小脳を髄変性症、等に基く痴呆症などが挙げら
れ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる
。
本発明のペプチド誘導体の毒性は、極めて低く、薬効有
効量を遥かに上回る投与量でも死亡例はない。
効量を遥かに上回る投与量でも死亡例はない。
本発明のペプチド誘導体は、遊離体として、又はその官
能基における誘導体として投与できる。
能基における誘導体として投与できる。
その投与量は、遊離体又はその塩の何れであっても、遊
離体の量として、一般に０．１ｎｇ〜１ｍｇ／日の範囲
の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与では、
０．１ｎｇ〜１００μｇ／日が好ましく、経口投与、直
腸投与では、非経口投与の１０〜１００倍投与すること
が好ましい。
離体の量として、一般に０．１ｎｇ〜１ｍｇ／日の範囲
の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与では、
０．１ｎｇ〜１００μｇ／日が好ましく、経口投与、直
腸投与では、非経口投与の１０〜１００倍投与すること
が好ましい。
本発明のペプチド誘導体は、主として、非経口的に投与
（例、外孫又は皮下注射、脳室内又はを髄腔的投与、経
鼻投与、直腸投与）されるが、場合によっては、経口投
与されてもよい。
（例、外孫又は皮下注射、脳室内又はを髄腔的投与、経
鼻投与、直腸投与）されるが、場合によっては、経口投
与されてもよい。
剤型としては、例えば、注射剤、平削、散剤、点鼻剤、
丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明のペプチド誘導体は
生理食塩水の溶液として保存することができるが、マン
ニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプルと
し、使用時に溶解することもできる。
丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明のペプチド誘導体は
生理食塩水の溶液として保存することができるが、マン
ニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプルと
し、使用時に溶解することもできる。
以下に実施例を示す。
各実施例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒
は、ｎ−ブタノール−酢酸−水（２：１：１）を用い、
メルク社製ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４をイ
吏用した。
は、ｎ−ブタノール−酢酸−水（２：１：１）を用い、
メルク社製ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４をイ
吏用した。
また、高速液体クロマトグラフィーによる積装は、
カラム： μＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ，８１，９Ｘ１５
ｃｍ移動相： Ａ）０．０５！ｋ ＴＦＡ、Ｂ）アセト
ニトリルを使用して行なった。
ｃｍ移動相： Ａ）０．０５！ｋ ＴＦＡ、Ｂ）アセト
ニトリルを使用して行なった。
ペプチドの固相法による製造は、２．４−ジメトキシヘ
ンツヒドリルアミン樹脂［ザ・ジャーナル・オブ・オー
ガニックケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ。
ンツヒドリルアミン樹脂［ザ・ジャーナル・オブ・オー
ガニックケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、）、 ５２．１１９７ （Ｉ９８７） ］を
Ｉｇ（０，２４ミリモルＮＨ２／ ｇ ）使用し、以下
に示す操作により順次ペプチド鎖を延長した。
Ｉｇ（０，２４ミリモルＮＨ２／ ｇ ）使用し、以下
に示す操作により順次ペプチド鎖を延長した。
縮合工程
；へ−３ね一二二二打）−ダ１
、 日
Ｘ 回１、 ＤＭＦ
ｌＸ３２、Ｆｍｏｃ−アミノ
酸＋１ｌＯＢｔ＋ＤＩに １２０（各３等量）−
ＤＭＦ ３、 ＤＭＦ
１ｘ３４、イソプロパツール
１×３５、ＣＨ２Ｃｌ１２
１ｘ３Ｎ（Ｘ−脱保護工程 左１］１ ■、日 ′ Ｘ回６、 ＤＭＦ
１ｘ３７．２０％ピペリジン＝ＤＭＦ １８
．２０％ピペリジン−ＤＭＦ ２０９、ＤＭＦ
ｌＸ３１０、ＣＨ２Ｃｌ
□ １×３縮合反応はカイザー試
験により確認し、必要により上記工程１〜５は繰り返し
行なった。
、 日
Ｘ 回１、 ＤＭＦ
ｌＸ３２、Ｆｍｏｃ−アミノ
酸＋１ｌＯＢｔ＋ＤＩに １２０（各３等量）−
ＤＭＦ ３、 ＤＭＦ
１ｘ３４、イソプロパツール
１×３５、ＣＨ２Ｃｌ１２
１ｘ３Ｎ（Ｘ−脱保護工程 左１］１ ■、日 ′ Ｘ回６、 ＤＭＦ
１ｘ３７．２０％ピペリジン＝ＤＭＦ １８
．２０％ピペリジン−ＤＭＦ ２０９、ＤＭＦ
ｌＸ３１０、ＣＨ２Ｃｌ
□ １×３縮合反応はカイザー試
験により確認し、必要により上記工程１〜５は繰り返し
行なった。
［実施例１］
Ｈ−Ｃｙ ｓ −ＯＨ
ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−５ａｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−
Ｎ）１２ ・酢酸塩２．４−ジメトキシヘンツヒドリル
アミン樹脂１ｇに、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−０１１２１４ｍ
ｇ、ｌｌ０ＢＬ ！１０ｍ ｇ及びＤＩＧ Ｏ，１２
ｍ １１を用い、縮合工程１〜５によりＦｍｏｃ−Ｇｌ
ｙ−ｌ−樹脂を調製した。
Ｎ）１２ ・酢酸塩２．４−ジメトキシヘンツヒドリル
アミン樹脂１ｇに、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−０１１２１４ｍ
ｇ、ｌｌ０ＢＬ ！１０ｍ ｇ及びＤＩＧ Ｏ，１２
ｍ １１を用い、縮合工程１〜５によりＦｍｏｃ−Ｇｌ
ｙ−ｌ−樹脂を調製した。
次いで、Ｎ“−脱保護工程６〜１０により保護基を除去
しｕ−Ｇ＋ｙ＝樹脂とした。
しｕ−Ｇ＋ｙ＝樹脂とした。
同様に縮合及びＮ″−脱保護工程を繰返して、１ト八５
ｎ−Ｃｙｓ （Ｔｒｔ）−５ａｒ−Ａｒｇ （Ｍｔｒ）
−Ｇ Ｉｙ＝樹脂とした後、ｐＧｌｕ−Ｏｆｆを用い
た縮合工程１〜５を行ない、ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ
（Ｔｒｔ） −５ａｒ−Ａｒｇ （Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ
−樹脂を調製した。樹脂を乾燥させた後、ＴＦＡ−アニ
ソール−チオフェノール（Ｉ０−１−１ｍｕ）中で４時
間攪拌し、樹脂を濾別しＴＦＡで洗浄した。
ｎ−Ｃｙｓ （Ｔｒｔ）−５ａｒ−Ａｒｇ （Ｍｔｒ）
−Ｇ Ｉｙ＝樹脂とした後、ｐＧｌｕ−Ｏｆｆを用い
た縮合工程１〜５を行ない、ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ
（Ｔｒｔ） −５ａｒ−Ａｒｇ （Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ
−樹脂を調製した。樹脂を乾燥させた後、ＴＦＡ−アニ
ソール−チオフェノール（Ｉ０−１−１ｍｕ）中で４時
間攪拌し、樹脂を濾別しＴＦＡで洗浄した。
ＴＦ八温溶液さらに室温で２時間放置した後、ＴＦＡを
留去し、残留物にエーテル−水を加え、水層を分取し、
凍結乾燥した。
留去し、残留物にエーテル−水を加え、水層を分取し、
凍結乾燥した。
得られた凍結乾燥ペプチドを０．０５％Ｔ’Ｆ八１０ｍ
へに溶解し、水冷下でシスチンモノオキサイド４０ｍｇ
を加え、さらに３０分間攪拌した。
へに溶解し、水冷下でシスチンモノオキサイド４０ｍｇ
を加え、さらに３０分間攪拌した。
次いで、１２ｍｆｆ１／分（流量）、０から１０％（Ｂ
）２０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高
速液体クロマトグラフィー精製の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２
（アセテート型）処理し、凍結乾燥して標記の化合物
を得た。
）２０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高
速液体クロマトグラフィー精製の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２
（アセテート型）処理し、凍結乾燥して標記の化合物
を得た。
収量：９８ｍｇ
Ｒ，：Ｏ，ｔ。
［ａ］Ｄ： −１３７，８° （ｃ−０，５、水）ＦＡ
Ｂマススペクトル（Ｍ＋１）ニア４９［実施例２］ ｔｌ −Ｃｙ ｓ −ＯＨ ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｙｓ−Ｐｒｏ−Ｈａｒ−Ｇｌｙ−
ＮＨ□・酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒドリルアミ
ン樹脂１ｇより実施例１におけると同様にして、ｐＧＩ
ｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ （Ｔｒｔ） −Ｐｒｏ−Ｈａｒ
（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−樹脂を調製し、ＴＦＡ処理した後
、シスチンモノオキサイドと反応させた。
Ｂマススペクトル（Ｍ＋１）ニア４９［実施例２］ ｔｌ −Ｃｙ ｓ −ＯＨ ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｙｓ−Ｐｒｏ−Ｈａｒ−Ｇｌｙ−
ＮＨ□・酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒドリルアミ
ン樹脂１ｇより実施例１におけると同様にして、ｐＧＩ
ｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ （Ｔｒｔ） −Ｐｒｏ−Ｈａｒ
（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−樹脂を調製し、ＴＦＡ処理した後
、シスチンモノオキサイドと反応させた。
さらに、高速液体クロマトグラフィー特製、イオン交換
処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合物を得た
。
処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合物を得た
。
収量： １０８ｍｇ
Ｒ，＋０．１０
［α］。ニー１６１．６° （ｃ−０，５、水）ＦＡＢ
マススペクトル（Ｍ＋１）ニア８９［実施例３］ ２．４−ジメトキシベンツヒドリルアミン樹脂１ｇより
実施例１におけると同様にして、ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−樹脂を調製
し、ＴＦＡ処理した後、シスチンモノオキサイドと反応
させた。
マススペクトル（Ｍ＋１）ニア８９［実施例３］ ２．４−ジメトキシベンツヒドリルアミン樹脂１ｇより
実施例１におけると同様にして、ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−樹脂を調製
し、ＴＦＡ処理した後、シスチンモノオキサイドと反応
させた。
さらに、高速液体クロマトグラフィー績製、イオン交換
処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合物を得た
。
処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合物を得た
。
収量：９２ｍｇ
Ｒｆ：０．１２
［α］。： −１６５，６” （ｃ＝０．５ 、水）
ＦＡＢマススペクトル（Ｍ＋１）ニア７６［実施例４］ Ｈ−Ｇｙｓ−ＯＨ ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Δｒｇ−Ｇｌｙ−
ＮＨ２−酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒドリルアミ
ン樹脂１ｇより実施例１におけると同様にして、ｐＧＩ
ｕ−Ａｓｎ−Ｇｙｓ （Ｔｒｔ）−Ａｒｇ （Ｍｔｒ）
−八ｒｇ（Ｍｔｒ） −Ｇｌｙ−樹脂を調製し、ＴＦＡ
処理した後、シスチンモノオキサイドと反応させた。
ＦＡＢマススペクトル（Ｍ＋１）ニア７６［実施例４］ Ｈ−Ｇｙｓ−ＯＨ ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Δｒｇ−Ｇｌｙ−
ＮＨ２−酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒドリルアミ
ン樹脂１ｇより実施例１におけると同様にして、ｐＧＩ
ｕ−Ａｓｎ−Ｇｙｓ （Ｔｒｔ）−Ａｒｇ （Ｍｔｒ）
−八ｒｇ（Ｍｔｒ） −Ｇｌｙ−樹脂を調製し、ＴＦＡ
処理した後、シスチンモノオキサイドと反応させた。
さらに、高速液体クロマトグラフィー精製、イオン交換
処理を同様に行ない、′凍結乾燥して標記の化合物を得
た。
処理を同様に行ない、′凍結乾燥して標記の化合物を得
た。
収量：９９ｍｇ
Ｒｆ ：０．０６
［α］。ニー１０８．８° （ｃ−０，５、水）ＦＡＢ
マススペクトル（Ｍ＋１）：８３４［実施例５］ Ｉｔ −Ｃｙ ｓ −ＯＨ ｐＧＩｕ−＾ｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ｎｌ２・酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒドリルアミ
ン樹脂１ｇより実施例１におけると同様にして、ｐＧＩ
ｕ−Ａｓｎ−Ｇｙｓ （Ｔｒｔ） −Ｐ ｉｐ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−樹脂を調製し、ＴＦＡ処理した
後、シスチンモノオキサイドと反応させた。
マススペクトル（Ｍ＋１）：８３４［実施例５］ Ｉｔ −Ｃｙ ｓ −ＯＨ ｐＧＩｕ−＾ｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ｎｌ２・酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒドリルアミ
ン樹脂１ｇより実施例１におけると同様にして、ｐＧＩ
ｕ−Ａｓｎ−Ｇｙｓ （Ｔｒｔ） −Ｐ ｉｐ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−樹脂を調製し、ＴＦＡ処理した
後、シスチンモノオキサイドと反応させた。
さらに、高速液体クロマトグラフィー積装、イオン交換
処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合物を得た
。
処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合物を得た
。
収量：５５ｍｇ
Ｒ，：０．０９
［α］、、ニー１３４．４° （Ｃ・０．５．水）ＦＡ
Ｂマススペクトル（Ｍ＋１）ニア８９［実施例６］ Ｈ−Ｃ：ｙｓ−ＯＨ ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ａｚｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ｎｌ２−酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒドリルアミ
ン樹脂１ｇより実施例１におけると同様にして、ｐＧＩ
ｕ−Ａｓｎ−（：ｙｓ （Ｔｒｙ）−＾ｚｅ−Ａｒｇ
（Ｉ４ｔｒ）−Ｇｌｙ−樹脂を調製し、ＴＦＡ処理した
後、シスチンモノオキサイドと反応させた。
Ｂマススペクトル（Ｍ＋１）ニア８９［実施例６］ Ｈ−Ｃ：ｙｓ−ＯＨ ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ａｚｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ｎｌ２−酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒドリルアミ
ン樹脂１ｇより実施例１におけると同様にして、ｐＧＩ
ｕ−Ａｓｎ−（：ｙｓ （Ｔｒｙ）−＾ｚｅ−Ａｒｇ
（Ｉ４ｔｒ）−Ｇｌｙ−樹脂を調製し、ＴＦＡ処理した
後、シスチンモノオキサイドと反応させた。
さらに、高速液体クロマトグラフィー積装、イオン交換
処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合物を得た
。
処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合物を得た
。
収ｆ１ ： ９８ ｍ ｇ
Ｒ，：０．ｏｓ
［α］。ニー１５９．０° （ｃ＝０．５ 、水）ＦＡ
Ｂマススペクトル（Ｍ＋１）ニア６１次に、本発明のペ
プチドの有効性を示す薬理学的試験例を示す。
Ｂマススペクトル（Ｍ＋１）ニア６１次に、本発明のペ
プチドの有効性を示す薬理学的試験例を示す。
［薬理学的試験例］
記憶固定に対する作用はＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用
いて、プルバッハ（［１ｕｒｂａｃｈ）ら［サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２旦、 １３１０−１３１２（
Ｉ９８３年）］の方法に準じたー試行受動的回避実験に
より検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、床
はステンレス製グリッドでできている。明室に入れられ
たラットは自由に暗室へ移動できる。この装置を用い、
ラットが暗室に入ると一回の電気ショックを経験させる
。電気ショックに対する受動的回避行動の保持は、一定
時間後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るまでの
時間（反応潜時）によって判定した。
いて、プルバッハ（［１ｕｒｂａｃｈ）ら［サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２旦、 １３１０−１３１２（
Ｉ９８３年）］の方法に準じたー試行受動的回避実験に
より検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、床
はステンレス製グリッドでできている。明室に入れられ
たラットは自由に暗室へ移動できる。この装置を用い、
ラットが暗室に入ると一回の電気ショックを経験させる
。電気ショックに対する受動的回避行動の保持は、一定
時間後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るまでの
時間（反応潜時）によって判定した。
サイクロへキシミド（ｃｙｃｌｏｈｅｘｉ石１ｄｅ）に
よる実験的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチドまたは生理食塩水を皮下投与し１時間
後に電気ショック（０，５ｍＡ）を経験させ、その直後
にサイクロヘキシミド２．７〜３ 、０ ｍｇ／ ｋｇ
または生理食塩水を皮下投与し、４８時間後に記憶保持
試験を行った。生理食塩水のみを投与したラットは一般
に３００秒前後の反応潜時を示し、サイクロへキシミド
のみを投与した対照群のラットは５０秒前後の反応潜時
を示し逆向性健忘を発現した。
よる実験的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチドまたは生理食塩水を皮下投与し１時間
後に電気ショック（０，５ｍＡ）を経験させ、その直後
にサイクロヘキシミド２．７〜３ 、０ ｍｇ／ ｋｇ
または生理食塩水を皮下投与し、４８時間後に記憶保持
試験を行った。生理食塩水のみを投与したラットは一般
に３００秒前後の反応潜時を示し、サイクロへキシミド
のみを投与した対照群のラットは５０秒前後の反応潜時
を示し逆向性健忘を発現した。
本発明のペプチド投与群の反応潜時の平均値と対照群の
それとを比較した。各群の試験姿に使用したラットの数
は６〜８匹である。最大測定時間は６００秒とした。
それとを比較した。各群の試験姿に使用したラットの数
は６〜８匹である。最大測定時間は６００秒とした。
各実施例で得られたペプチドについて、その投与量及び
効果（対照群の反応潜時に対する各個の反応潜時の割合
を％で示す）を第１表に示す。
効果（対照群の反応潜時に対する各個の反応潜時の割合
を％で示す）を第１表に示す。
第１表
上記の試験結果で、本発明のペプチドは、優れた逆向性
健忘に対する改善効果を示した。
健忘に対する改善効果を示した。
次に本発明のペプチドを含有する薬剤の製剤例を示す。
［製剤例１］ （注射剤）
注射用蒸留水１００ｍｊｌ中に、実施例１で得られたペ
プチド誘導体０．１ｍｇ、及び塩化ナトリウム０．９ｇ
を含有させ、ｐＨを水酸化ナトリウムで６．０〜８．０
に調節した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後１ｍ
ｊＬアンプルに充填、溶閉し加熱滅菌して、注射剤を製
造した。
プチド誘導体０．１ｍｇ、及び塩化ナトリウム０．９ｇ
を含有させ、ｐＨを水酸化ナトリウムで６．０〜８．０
に調節した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後１ｍ
ｊＬアンプルに充填、溶閉し加熱滅菌して、注射剤を製
造した。
［製剤例２］ （凍乾製剤）
注射用蒸留水１００ｍ１！中に、実施例１で得られたペ
プチド誘導体５ｍｇ、及びＤ−マンニット５ｇを含有さ
せ、ｐＨをリン酸緩衝液で６．０〜８．０に調節した水
溶液を調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に１
ｍＩＬ分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射剤
を製造した。
プチド誘導体５ｍｇ、及びＤ−マンニット５ｇを含有さ
せ、ｐＨをリン酸緩衝液で６．０〜８．０に調節した水
溶液を調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に１
ｍＩＬ分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射剤
を製造した。
［製剤例３］ （点鼻剤）
生理食塩水１００ｍｊ！中に、実施例１で得られたペプ
チド誘導体１０ｍｇを含有させ、ｐＨをクエン酸緩衝液
で３．０〜６．０に調節し、１回投与量０．５ｍｌ中に
５０μｇ含有する点鼻剤を製造した。
チド誘導体１０ｍｇを含有させ、ｐＨをクエン酸緩衝液
で３．０〜６．０に調節し、１回投与量０．５ｍｌ中に
５０μｇ含有する点鼻剤を製造した。
［製剤例４］ （平削）
ハードファツト（飽和脂肪酸のトリグリセライド）９８
．５ｇに卵黄レシチン０．５ｇを加え、４０〜４５℃に
て溶融させた後、実施例１で得られたペプチド誘導体５
ｍｇをＰＥＧ４００の１ｇに溶解させた液をこれに添加
し攪拌分散させた後、その１ｇを平削型に注入し、固化
後型から分離して平削を製造した。
．５ｇに卵黄レシチン０．５ｇを加え、４０〜４５℃に
て溶融させた後、実施例１で得られたペプチド誘導体５
ｍｇをＰＥＧ４００の１ｇに溶解させた液をこれに添加
し攪拌分散させた後、その１ｇを平削型に注入し、固化
後型から分離して平削を製造した。
［発明の効果］
本発明のペプチドは、
新規な化合物であり、
優
れた向知能性作用を有しており、
医薬として有用
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａ及びＢは、ＡがＤ−若しくはＬ−Ｐｒｏであ
るときＢはＨａｒ若しくはＣｉｔであり、ＡがＤ−Ｐｒ
ｏであるときＢはＤ−Ａｒｇであり、又は、ＢがＤ−若
しくはＬ−ＡｒｇであるときＡはＳａｒ、Ｐｉｐ、Ａｚ
ｅ若しくはＡｒｇである組合せを表わす） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩。 ２、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａ及びＢは、ＡがＤ−若しくはＬ−Ｐｒｏであ
るときＢはＨａｒ若しくはＣｉｔであり、ＡがＤ−Ｐｒ
ｏであるときＢはＤ−Ａｒｇであり、又は、ＢがＤ−若
しくはＬ−ＡｒｇであるときＡはＳａｒ、Ｐｉｐ、Ａｚ
ｅ若しくはＡｒｇである組合せを表わす） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩の有効量、
及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含有
してなる抗痴呆剤。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1095917A JP2640778B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
| EP90303987A EP0393934B1 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| CA002014590A CA2014590C (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| EP94100233A EP0620230A1 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptides and antidementia agents containing the same |
| AT90303987T ATE113606T1 (de) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptide und diese peptide enthaltende wirkstoffe gegen dementia. |
| DK90303987.3T DK0393934T3 (da) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Nye peptider samt antidemensmidler indeholdende disse peptider |
| DE69013742T DE69013742T2 (de) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptide und diese Peptide enthaltende Wirkstoffe gegen Dementia. |
| KR1019900005215A KR0155559B1 (ko) | 1989-04-15 | 1990-04-14 | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 |
| US07/509,950 US5112947A (en) | 1989-04-15 | 1990-04-16 | Peptides, and antidementia agents containing the same |
| AU53621/90A AU642644B2 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-17 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| ZA902869A ZA902869B (en) | 1989-04-15 | 1990-04-17 | Novel peptides,and antidementia agents containing the same |
| US07/838,140 US5349050A (en) | 1989-04-15 | 1992-02-18 | Peptides, and antidementia agents containing the same |
| KR1019980014948A KR0161652B1 (ko) | 1989-04-15 | 1998-04-27 | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1095917A JP2640778B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02273696A true JPH02273696A (ja) | 1990-11-08 |
| JP2640778B2 JP2640778B2 (ja) | 1997-08-13 |
Family
ID=14150631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1095917A Expired - Lifetime JP2640778B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2640778B2 (ja) |
| ZA (1) | ZA902869B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6589937B1 (en) | 1996-04-15 | 2003-07-08 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Peptides and nootropic agent |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62234095A (ja) * | 1985-12-24 | 1987-10-14 | Takeda Chem Ind Ltd | ペプチド誘導体，その製造法および用途 |
-
1989
- 1989-04-15 JP JP1095917A patent/JP2640778B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-17 ZA ZA902869A patent/ZA902869B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62234095A (ja) * | 1985-12-24 | 1987-10-14 | Takeda Chem Ind Ltd | ペプチド誘導体，その製造法および用途 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6589937B1 (en) | 1996-04-15 | 2003-07-08 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Peptides and nootropic agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA902869B (en) | 1991-02-27 |
| JP2640778B2 (ja) | 1997-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4619916A (en) | Tripeptide compounds containing pyroglutamic acid and tryptophan, process for their production and therapeutic applications | |
| DE69513167T2 (de) | Perfluoroalkyll ketone, inhibitoren von elastase und prozess zur deren herstellung | |
| JP2000501382A (ja) | 新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 | |
| JPH05504775A (ja) | トロンビンの阻害剤および基質 | |
| JPS6340199B2 (ja) | ||
| KR0161652B1 (ko) | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 | |
| JPS6323897A (ja) | タフトシン類似体、その製法及び医薬組成物 | |
| UA73530C2 (uk) | Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту | |
| DE4310632A1 (de) | Lineare Adhäsionsinhibitoren | |
| JPS58109460A (ja) | エンケフアリン誘導体 | |
| KR100238894B1 (ko) | 시클로 펩티드 | |
| JPH0688968B2 (ja) | トリペプチド及び医薬組成物 | |
| JPH02273696A (ja) | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| US5180712A (en) | Petide antidementia and nootropic agents | |
| DE69606552T2 (de) | Acylierte enolderivate von alpha-ketoestern und alpha-ketoamiden | |
| JP2654673B2 (ja) | ペプチド及び抗痴呆剤 | |
| EP0004394A2 (en) | Psychopharmacological peptides, process for their preparation and their pharmaceutical formulations | |
| JPH0253734A (ja) | 抗痴呆剤 | |
| JPH0665290A (ja) | 線状ペプチド | |
| JPH02273698A (ja) | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| JPH02273697A (ja) | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| JP2590005B2 (ja) | 抗痴呆剤 | |
| JP2542254B2 (ja) | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| JPH02273694A (ja) | ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| JPH02273699A (ja) | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |