JPH032197A - サイクロペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式■で示される新規なサイクロペプチドお
よびその塩に関する。

（式中、 口は、ｌまたは２、 Ｒ１およびＲ７は、各々、Ｌ［、Ａ、各々４個マテのＣ
原子を有するアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−アル
キル、Ｎｅｔ−アルキル、３〜７個のＣ原子を有するサ
イクロアルキル、または４〜１１個のＣ原子を有するサ
イクロアルキルアルキル、Ｒ１およびＲ７はまた、とも
に、各々置換されていないまたはＡ、Ａｒ、　Ａｒ−ア
ルキル、Ｉ）ＨｌＯＡまたはＨｅｔ−アルキルによって
置換されている、２〜６個のＣ原そを有するアルキレン
またはアルケニレン、Ｒ２は、Ａ、 Ｒ３は、　　Ａ、　Ａ−５（０）、−アルキル、Ａ−０
−アルキル、Ａ１・−アルキル、またはカルバモイル−
アルキル、Ｒ４は、Ｈ−Ａ−１１２Ｎ−フルキル、ＩＩ
ＡＮ−アルキル、Ａ２間−アルキルまたは、Ｒ１がＨと
異なるおよび／または少なくともＲ２、Ｒ３、Ｒ５およ
び／またはＲ６基がＲ配置を有する場合にはカルバモイ
ル−アルキルでもあり、 Ｒ５は、八「−７ルキＪしまたはＮｅｔ−アルキルＲ’
３は、ＡまたはＡｒ−アルキル、 Ｒ８およびＲ９は、各々■（またはＡ、Ａは、１〜８個
のＣ原子を有するアルキル、Ａｒは、Ａ，　ＯＡ、ｌｌ
ａｌ，　ＣＦ３、ＯＨおよび／またはＮ１１２によって
一置換または複数置換されているフェニル、または置換
されていないナフチル、１１ｅｔは、°ベンゼン環また
はピリジン環に融合されていてもよいおよび／または，
各々１〜８個のＣ原子を有するＡ、ＯＡ，　）Ｉａｌ、
ＣＦ３、ＯＨ，　ＮＯ２、カルボニル酸素、Ｎｉｌ□、
ＮＨＡ，　ＮＡ２、ＮＨＡｃ，　ＳＡ，　ＳＯ−Ａ，　
ＳＯ２−Ａ，　　ＣＯＯＡ，　　　ＣＮ．　　Ｃｌ）Ｎ
ｉ＋　２、　ＣＯＮＨＡ，　　ＣＯＮＡ２　、　　ＣＯ
ＮＨＡｒ。

ＣＯＮｌｌ−フルキル−Ａｒ，　ＳＯ２ＮＨ２、Ｎ）ｌ
ｓＯ２Ａ，　Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル
、ヒドロキシ−アルキルおよび／またはアミノ−アルキ
ルによって一置換または複数置換されていてもよいおよ
び／または、そのＮおよび／またはＳヘテロ原子が酸化
されていてもよい、１〜４個のＮ，　Ｏおよび／または
Ｓ原子を有する飽和または不飽和５−または６−員複素
環基、 一フルキルーは、１−４個のＣ原子を有するアルキレン
鎖、 一フルケニルーは、２〜４個のＣ原子を有するアルケニ
レン鎖、 １１ａ１は、Ｆ，　ＣＩ、Ｏｒまたは夏、ｉｎは、０、
ｌまたは２、および Ａｃは、Ｈ−ＣＯ−、Ａ−Ｃ（Ｊ−、Ａｒ−ＣＯ−、Ａ
−ＮＨ−ＣＯ−またはＡｒ−ＨＮ−ＣＯ−を表す。） 類似の化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　ｉＱ（８）、５
３２−５３５、１９８５に公表されている。

本発明の目的は、有用な性質を有する新規の化合物、特
に医薬物の調製に用い得るもの、を見出すことであった
。

一般式Ｉの化合物およびその塩は、きわめて有用な性質
を有することが見出されでいる。特に、これらはタキキ
ニン（　ｔａｃｈｙｋｉ旧口）作動的（　ａｇｏｎｉｓ
ｔ）　　（例えば、血管拡張）および／またはタキキニ
ン拮抗的（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）　　（例えば、鎮痛
）効果を有する。これらの効果は、例えば、ＵＳ−Ａ第
４、４７２，３０５号に記載される方法によって、さら
に血管拡張効果は、例えは、Ｆ．　Ｌｅｍｂｅｃｋら、
Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍ．　ＬＯＪｌ、１３１８−１３２Ｌ
　１９８１の方法によっても、および鎮痛効果は、例え
ば、ラットまたはマウスを用いる苦悶試験（ｗｒｉｔｈ
団ｇ　ｔｅｓｔ）　　（方法は、（二＋Ｖａｎｄｅｒ　
ＷｅｎｄｅとＳ．　Ｍａｒｇｏｌｉｎ、Ｆｅｄ．　　Ｐ
ｒＯＣ。

１５、４９４　ｆｆ．　１９５６、Ｅ　、　Ｓ　ｒ　ｅ
ｇｍｕｎｄ　ら、Ｐｒｏｃ。

Ｓｏｃ．　ｅｘｐ．　Ｂｌｏｔ．　（ＮＹ）　９５、？
２９ー７３Ｌ　１９５７およびり．Ｌ＋　Ｈｅｎｄｅｒ
ｓｌｔｏｔと　Ｊ．　　Ｆｏｒｓａ＋ｔｈ、　Ｊ．　　
ｌｌｌａｒｍａｃｏｌ、ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．　１１５，
２３７−２４０、１９５９を比較されたい））によって
、検出できる。作動的効果の場合には運動神経系（ｍｏ
ｔｏｒ　ｓｙｓｔｅａ＋）の興奮および血圧降下がさら
に起き、拮抗的効果の場合には抗炎症および／または鎮
痙効果が起きる。さらに、涙液の分泌に対する、特に局
所投与に対する、刺激作用が一般式【の化合物の場合に
示される。一般式■の化合物は、さらに、高い選択性お
よびプロテアーゼに対する良好な安定性においても特徴
的である。

化合物は、ヒトおよび動物の医療において薬物的活性化
合物として、特に、心臓血管系疾患、痙ν性疾患、痛み
、炎症、中枢神経系および／または循環、の疾患の予防
および治療、および／または涙液の分泌の刺激のために
、用いることができる。

上記および下記においてアミノ酸基の略語は、次のアミ
ノ酸の基−ＮＲ−ＣＲ’Ｒ”−ＣＯ−（ここてＲＳＲ“
およびＲ１＋は各アミノ酸について知られる特定の意味
を有する）を表す。

Ａｌａ　　　　　アラニン Ｇｌｎ　　　　　グルタミン Ｇｌｙ　　　　　グリシン ＋（ｉｓ　　　　　ヒスチジン １１ｅ　　　　　イソロイシン Ｌｅｕ　　　　　ロイシン Ｍｅｔ　　　　　メチオニン Ｍｅｔ（０）　　　メチオニン−５−オキシドＮｅｔ（
０゜）　　メチオニン−５，Ｓ−ジオキシドＮ−Ｍｅ−
Ｐｈｅ　　Ｎ−メチル−フェニルアラニンＰｈｅ　　　
　　フェニルアラニン Ｐｒｏ　　　　　プロリン Ｔ　ｒ　ｌ）　　　　　）リブトファンＶａｌ　　　　
バリン さらに、次のものは以下の意味を有する。

８０Ｃター）　（ｔｃｒｔ、）−ブトキシカルボニルＢ
Ｏ閂　　　　ヘンシルオキシメチル−ジルオキシメチル ヘンジルオキシカルボニル ジサイクロへキシル力ルポジイミド ジメチルホルノ、アミド ２、４−ジニトロフェニル イミダゾール環の１位における ２、４−ジニトロフェニル Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−
カルボシイミゾヒドロクロリ ド ＦＭＯＣ　　　　９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ　　　　ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭ
ｅ　　　　　メチル ＯＭｅ　　　　　メチルエステル ＯＥｔ　　　　　エチルエステル ＰＯＡ　　　　　フェノキシアセチル ＴＦへ　　　　トリフルオル酢酸 上記のアミノ酸が種々の光学対字体型 （ｅｎａｎｔｉｏｍｅｔｒｉｃ　ｆｏｒｍｓ）て起き得
る場合には、こｍｌ−旧田 ＤＣＩ ＢＺ ＣＣ　Ｉ ＭＦ １）ＮＰ 目ｎｉ−ＤＮＰ れらの型およびそれらの混合物（例えは、ＤＬ−型〉の
全ては、上記および下記において、例えば一般式Ｉの化
合物の構成成分として、含まれる。し−型が好ましい。

個々の化合物が以下に示される場合には、各々の場合、
これらのアミノ酸の略語は、別に記述がない限り、Ｌ−
型に関する。

さらに本発明は、加溶媒分解（ｓｏｌｖｏｌｙｚｉｎｇ
）または水素添加分解（　ｈｙｄ　ｒｏｇｅｎｏ　Ｉ　
ｙｚ　ｉ　ｎｇ）剤で処理することによってその機能的
誘導体の一つから遊離されること、または一般式Ｉのペ
プチドＨ−（Ｚ）、−ＯＨ　　　　　　　ＩＩ（式中、 １１は、１または２、および ２は、−ｓＲ７−ｃｎＲｌ−ｃｏ−ｘＲ８−ＣｎＨ２−
ｃｏ−ｘｏ−ｃｏＲ３−ｃｏ−ＮＨ−ＣＨＲ’−Ｃｏ−
８１４−ＣｎＨ５−Ｃｏ−ＮＲ１？−電〕’ＡＲ”　−
ＣＯ−、−ＮＲ＠−ＣｎＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣｎＨ３−
ＣＯ−ＮＨ−ＣＩ（Ｒ’−ＣＯ−ＮＵ−Ｃｌ（Ｒ５−Ｃ
Ｏ−ＮＲ９−ＣｎＨ２−Ｃｏ−ＮＲ７−ＣＨＲＩ　−Ｃ
Ｏ−、−　ＮＨ−（：ｌｌＲ３−　ＣＯ−ＮＨ−ＣＵＲ
’−ＣＯ−ＮＨ−ＣｎＨ５−　Ｃｏ−ＮＲ９−ＣｎＨ２
−ＣＯ−ＮＲ７−ＣＩＩＲ’−ＣＯ−ＮＲ８−ＣｌｌＲ
２−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨＲ’−ＣＯ−ＮＨ−ＣｎＨ５
−Ｃｏ−ＮＲ９−ＣＩＩＲ６〜Ｃｏ−ＮＲ７−ＣＨＲＩ
　−ＣＯ−ＮＲ”−ＣｎＨ２−Ｃｏ−ＮＨ−ＣｎＨ３−
ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＩｌ　Ｒ５　−ＣＯ−ＮＲ９−Ｃｎ
Ｈ２−ＣＯ−ＮＲ７−ＣＩＩＲ　Ｉ　−Ｃｏ−ＮＲ’　
−Ｃ１１Ｒ２−ＣＯ−Ｎ）１−Ｃ）ＩＲ”ＣＯ−Ｎｌｌ
−Ｃ）ＩＲ，−ＣＯ−、または 一ＮＲ９ーＣＨＲ’ーＣＯ−ＮＲ７−Ｃ）ＩＲ’　−Ｃ
Ｏ−ＮＲ’−Ｃ）ＩＲ”　−ＣＯ−Ｎｌｌ−Ｃ）ＩＲ３
−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＩＩＲ’−Ｃｏ−ＮＨ−ＣｎＨ５−Ｃ
Ｏ−を示す。）またはそのようなペプチドの反応性誘導
体を環化（　ｃｙｃｌ　ｉｚｉｎｇ）剤で処理すること
、および一般式Ｉの化合物において適当であれは、チオ
エーテル基をスルホキシド基またはスルホン基に酸化す
ることおよび／またはスルホキシド基をチオエーテル基
に還元することおよび／または一般式■の化合物を酸で
処理することによってその塩の一つに変換させることを
特徴とする、一般式Ｉのサイクロペプチドの調製法に関
する。

上記および下記において基およびパラメーター１１、Ｒ
　Ｉ〜Ｒ　９、Ａ，　Ａｒ，　Ｉ（ｅｔ、１１ａ１、ｍ
，Ａｃおよび２は、特に記載がなければ、一般式Ｉおよ
びＨにおいて示される意味を有する。

上記の一般式において、Ａｌ，１１〜８個、好ましくは
１．２．３または４個、のＣを有する。Ａは、好ましく
はメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、セフ（ｓｅｅ、）−ブチルまたは
ター）　（Ｌｅｒｔ、）−ブチル、およびさらに加えて
ペンチル、ｌ　　２−または３−メチルブチル、１．１
−　１．２−または２，２−ジメチルプロピル、ｌ−エ
チル−プロピル、ヘキシル、ｌ　　２−１３−または４
−メチルペンチル、ｌ、１　１．２−１１．３−．２．
２−１２．３−または３，３−ジメチルブチル、ｌ−ま
たは２−エチルブチル、ｌ−エチル−１−メチルプロピ
ル、！−エチルー２−メチルプロピル、１．１．２−ま
たは１．２．２−トリメチルプロピル、ヘプチルまたは
オクチルである。

サイクロアルキルは、好ましくはサイクロプロピル、サ
イクロブチル、サイクロペンチル、サイクロアルキルま
たはサイクロヘプチル、しかしさらに例えば、１　２−
または３−メチルサイクロペンチル、ｌ−２−１３−ま
たは４−メチルサイクロヘキシルである。

同様に、サイクロアルキル−アルキルは、好ましくはサ
イクロプロピルメチル、２−サイプロプロピルエチル、
サイクロブチルメチル、２−サイクロブチルエチル、サ
イクロペンチルメチル、２−サイクロペンチルエチル、
サイクロヘキシルメチル、２−サイクロヘキシルエチル
、しかしさらに例えは、！　　２−または３−メチルサ
イクロペンチルメチル、または１−２−１；３−または
４−メチルサイクロヘキシルメチルである。

１１ａ１は、好ましくはＦ、　ＣＩまたはＢｒ、しかし
さらにＩである。

Ａｃは、好ましくはｌｌ−Ｃ０−またはアセチル、プロ
ピオニルまたはブチリルのようなＡ−ＣＯ−、ベンゾイ
ル、ｏ−ｍ−またはｐ−メトキシベンゾイルまたは３．
４−ジメトキシベンゾイルのようなＡｒ−Ｃ０−１Ｎ−
メチル−またはＮ−エチルカルバモイルのようなＡ−Ｎ
ｌｌ−ＣＯ−またはＮ−フェニルカルバモイルようなＡ
ｒ−ＮＨ−ＣＯ−である。

Ａｒは、好ましくはフェニル、および加えて好ましくは
Ｏ−１η−またはｐ−）リル、０−ｌｍ−またはｐ−エ
チルフェニル、０−ｌｍ−またはｐ−メトキシフェニル
、ｏ−ｒｎ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−ｔｎ−
またはｐ−クロロフェニル、０−１ｎｌ−またはｐ−ブ
ロモフェニル、０−　ｉｎ−またはｐ−ヨードフェニル
、０−ｎｌ−またはＩ）−トリフルオロメチルフェニル
、０−ｌｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、２．３−
１２．４−１２，５−１２，６−１３，４−または３．
５−ジメトキシフェニル、３，４．５−）ジメトキシフ
ェニル、ｏ−ｔｎ−またはｐ−アミノフェニル、または
ｌ−または２−ナフチルである。

同様に、Ａｒ−フルキルは、好ましくはベンジル、ｌ−
または２−フェニルエチル、０−ｌｍ−またはｐ−メチ
ルベンジル、ｌ−または２−ｏ−−ｍ−または−１）　
−）リルエチル、ｏ−ｍ−またはｐ−エチルベンジル、
ｌ−または２−ｏ−ｌ−ｍ−または−ｐ−エチルフェニ
ルエチル、ｏ−ｔｎ−またはｐ−メトキシベンジル、１
−または２−ｏ−−ｍ−または−ｐ−メトキシフェニル
エチル、ｏ−ｍ−またはｐ−フルオロベンジル、■−ま
たは２−ｏ−−ｍ−または−ｐ−フルオロフェニルエチ
ル、ｏ−ｍ−またはｐ−クロロベンジル、ｌ−または２
−ｏ−ｌ−ｍ−または−ｐ−クロロフェニルエチル、０
−０１−またはｐ−ブルモベンジル、１−または２−０
−１−ロ１−または−ｐ−ブロモフェニルエチル、Ｏ−
１丁阪−またはｐ−ヨードベンジル、ｌ−または２−ｏ
−−ｍ−または−ｐ−ヨードフェニルエチル、０−Ｉｎ
−またはｐ−トリフルオロメチルベンジル、ｏ−ｍ−ま
たはｐ−ヒドロキシベンジル、２．３−１２．４−５２
，５−１２，６−１３，４−または３．５−ジメトキシ
ベンジル、３，４．５−）ジメトキシベンジル、０−ｌ
ｍ−またはｐ−７ミノベンジル、またはｌ−または２−
ナフチルメチルである。

ｆｌｅｔは、好ましくは２−または３−フリル、２−ま
たは３−チエニル、ｌ−１２−または３−ピロリル、ｌ
−２−５４−または５−イミダゾリル、１−３−１４−
または５−ピラゾリル、２−１４−または５−オキザゾ
リル、３−１４−１または５−イソチアゾリル、２−１
４−または５−チアゾリル、３−４−または５−イソチ
アゾリル、２−１３−または４−ピリジル、２−１４−
１５−または６−ピリミジル、およびさらに好ましくは
１，２．３−）リアゾル−１−−４−または−５−イル
、１．２．４−）リアゾル−１−−３−または−５−イ
ル、ｌ−または５−テトラゾリル、１，２゜３−オキサ
ジアゾル−４−または−５−イル、１，２．４−オキサ
ジオル−３−または−５−イル、１，２．４−才キサジ
アゾルー３−または−５−イル、１，３．４−チアジア
ゾル−２−または−５−イル、１，２．４−チアジアゾ
ル−３−または−５−イル、２，１．５−チアジアゾル
−３−または−４−イル、２−１３−１４−１５−また
は６−２Ｈ−チオピラニル、２−１３−または４−４　
Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラ
ジニル、２−１３−１４−１５−６−または７−ベンゾ
フリル、２−５３−４−１５−１６−または７−ベンゾ
チエニル、１−２−１３−１４−１５−１６−または７
−インドリル、ｌ−２−１３−１４−１５−５６−また
は７−イソキノリル、ｌ−２−１４−または５−ベンズ
イミダゾリル、ｌ−３−５４−１５−１６−または７−
ベンゾピラゾリル、２−１４−１５−１６−または７−
ベンズオキサゾリル、３−１４−１５．６−または７−
ベンズイソオキサゾリル、２−５４−１５−１６−また
は７−ベンゾチアゾリル、２−５４−１５−１６−また
は７−ベンズイソチアゾリル、４−５−１６−または７
−ヘンズー２．１．３−オキサジアゾリル、２−１３−
１４−　５−　６−５７−または８−キノリル、ｉ　　
３−　４−１５−６−１７−または８−イソキノリル、
ｌ−２−１３−１４−または９−力ルバゾリル、ｌ　　
２−　３−５４−１５−６．７−５８−または９−アク
リジニル、３−１４−１５−１６−１７−または８−シ
ノリル、または２〜．４．５−Ｇ−１７−または８−キ
ナゾリルである。

複素環基もまた、部分的にまたは完全に水素添加分解さ
れ得る。したがって、Ｎｅｔもまた、例えば、２．３−
ジヒドロ−２−１−３−１−４−または−５−フリル、
２，５−ジヒドロ−２−１−３−１−４−または−５−
フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、テト
ラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒド
ロ−１−２−１−３−−４−または−５−ピリル、２．
５−ジヒドロ−１−−ｔ）−１−３−１−４−または−
５−ビリル、１−２−または３−ピロリジニル、テトラ
ヒドロ−１−−２−または−４−イミダゾリル、２．３
−ジヒドロ−１−２−１−３−１−４−または−５−ピ
ラゾリル、２，５−ジヒドロ−１−−２−１−３−−４
−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−−３−
１−４−ピラゾリル、１．４−ジヒドロ−１−−２−３
−または−４−ピリジル、１，２，３．４−テトラヒド
ロ−１−−２−１−３−１−４−１−５−または−６−
ピリジル、１．２，３．６−チトラヒドロー１−　−２
−１−３−１−４−１−５−または−６−ピリジル、１
−２−１３−または４−ピペリジニル、２−１３−１ま
たは４−モルフオリニル、テトラヒドロ−２−１−３−
または−４−ピラニル、１．４−ジオキサニル、１，３
−ジオキサン−２−−４−または−５−イル、ヘキサヒ
ドロ−１−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒド
ロ−１−２−１−４−または−５−ピリミジル、１−２
−または３−ピペラジニル、１，２，３．４−テトラヒ
ドロ−１−２−１−３−１−４−１−５−１−６−１−
７−または−８−キノリル、１，２，３．４−テトラヒ
ドロ−１−２−１−３〜、−４−５−５−１−６−１−
７−および−８−イソキノリルであり得る。

複素環基もまた、記述されるように置換され得る。１ｌ
ｅｔもしたがってまた好ましくは、２−アミノ−４−チ
アゾリル、４−カルボキシ−２−チアゾリル、４−カル
バモイル−２−チアジゾル、４−（２−７ミノエチル）
−２−チアゾリル、２−アミノ−５，６−シメチルー３
−ピラジニル、４−カルバモイルピペリジノ、および加
えて例えは、３−１４−または５−メチル−２−フリル
、２−１４−または５−メチル−３−フリル、２．４−
ジメチル−３−フリル、５−ニトロ−２−フリル、５−
スチリル−２−フリル、３−４−または５−メチル−２
−チエニル、２−５４−または５−メチル−３−チエニ
ル、３−メチル−５−タート−ブチル−２−チエニル、
５−クロロ−２−チエニル、５−フェニル−２−または
−３−チエニル、ｉ−：３−１４−または５−メチル−
２−ピロリル、ｌ−メチル−４−または−５−ニトロ−
２−ピロリル、３，５−ジメチル−４〜エチル−２−ピ
ロリル、４−メチル−５−ピラゾリル、４−または５−
メチル−２−チアゾリル、−２−または５−メチル−４
−チアゾリル、２−または４−メチル−５−チアゾリル
、２．４−ジメチル−５−チアゾリル、３−４−１５−
または６−メチル−２−ピリジル、２−１４−１５−ま
たは６−メチル−３−ピリジル、２−または３−メチル
−４−ピリジル、３−１４−１５−または６−クロロ−
２−ピリジル、２−１４−１５−または６−クロロ−３
−ピリジル、２−または３−クロロ−４−ピリジル、２
，６−ジクロロピリジル、２−ヒドロキシ−３−１−４
−１−５−または−６−ピリジル（＝ＩＨ−２−ピリド
ンー３−４−１−５−または−６−イル）、５−フェニ
ル−１Ｈ−２−ピリドン−３−イル、５−ｐ−メトキシ
フェニル−ＩＨ−２−ピリドン−３−イル、２−メチル
−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−ピリジ
ル、２−ヒドロキシ−４−アミノ−６−メチル−３−ピ
リジル、３−Ｎ゛−メチルウレイＦ’−１ｆ（−４−ピ
リドン−５−イル、５−または６−メチル−４−ピリミ
ジル、２，６−シヒドロキシー４−ピリミジル、５−ク
ロロ−２−メチル−４−ピリミジル、２−メチル−４−
アミノ−５−ピリミジル、３−メチル−２−ベンゾフリ
ル、２−エチル−３−ベンゾフリル、７−メチル−２−
ベンゾチエニル、ｌ−２−５４−１５−５６−または７
−メチル−３−インドリル、ｌ−メチル−５または−６
−ベンズイミダゾリル、１−エチル−５−または−６−
ベンズイミダゾリルまたは３−５４−１５−５（ｊ−５
７−または８−ヒドロキシ−２−キノリルである。

Ｒ１およびＲ７は、好ましくは各々ＨまたはＡまたは、
ともに、２〜〔３個、特に３個、のＣ原子を有するアル
キレンｉ負である。

Ｒ２は、好ましくはプロピル、イソブチルまたはセフ−
ブチルである。

Ｒ３は、好ましくはＡ−Ｓ（０）、−アルキル、特にＣ
１１３−５（０）、、１−ＣＩＩ２ＣＨ２−（ｍは好ま
しくは０）、である。

Ｒ４は、好ましくはＨまたは（Ｒ＋がＨとは異なるおよ
び／または少なくともＲ２−Ｒ６の一つの基がＲ−配置
を有している場合にはＨ２Ｎ−Ｃｏ−ＣＩＬ２Ｃ１１２
−である。

Ｒ５は、好ましくはＡｒ−アルキルまたはＮｅｔ−アル
キル、特にベンジルまたは３−インドリル−メチル、加
えてｐ−ヒドロキシベンジルまたはｐ−メトキシベンジ
ルである。

Ｒ６は、好ましくはＡｒ−アルキル、特にベンジル、お
よび加えてｐ−ヒドロキシベンジルまたはｐ−メトキシ
ベンジルである。

−Ｎ　Ｒ７−ＣＵＲ’−ＣＯ−は、好ましくはＧｌｙ、
　ＰｒｏまたはＩ）−Ｐ＋・０、 −　Ｎ　Ｒ８−ＣＨＲ２−Ｃｏ−は、好ましくはＬｅｕ
、および加えてＤ−Ｌｅｕ、　ＩｌｅまたはＤ−１１ｅ
、−Ｎ）Ｉ−Ｃ）ＩＲ３−Ｃｏ−は、好ましくはＭｅｔ
、　　Ｄ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ（０）、Ｄ−Ｍｅｔ（０）、
Ｍｅｔ（０２）またはＤ　−Ｍｅｔ（０，、）、および
加えてＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕ。

−Ｎ）ｌ−ＣＨＲ’−ＣＯ−は、好ましくはｃｒｙまた
はＧｌｎ、および加えてＡｌａまたはＤ−Ａｌａ、 −Ｎｌｌ−に〇Ｒ’−Ｃｏ−は、好ましくはＰｈｅまた
はＴｒｐ。

−Ｎ）１９−（’：ＨＲ６−Ｃｏ−は、好ましくはＰｈ
ｅ、　　Ｄ−Ｐｈｅ、　　Ｎ−Ｍｅ−ｐＨｅまたはＤ　
−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、および加えてＶａｔまたはＤ−Ｖ
ａｌ、である。

パラメーター！１は、好ましくはｌである。

したがって、本発明は、特に、該基および／またはパラ
メーターの少なくとも一つが上記の好ましい意味の一つ
を有する一般式Ｉのこれら化合物に関する。化合物のい
くつかの好ましい基は、以下の点を除いて一般式Ｉに対
応する部分一般式！ａによって表され得る。

Ｒ１は、Ｈｌまたは、Ｒ７とともに、−（ＣＨ２ｈ−１
Ｒ２はイソブチル、 Ｒ３は、Ｃ）１３−５（０）、−Ｃ１ｌ□ＣＨ，、−１
Ｒ４は、Ｉ（または、Ｒ１がＨと異なるおよび／または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくと
も一つがＲ−配置を有する場合には１１２Ｎ−ＣＯ−Ｃ
１１２ＣＩ（２−でもあり、 Ｒ５は、ベンジルまたは３−インドリル−メチル、Ｒ６
は、ベンジル、 Ｒ７は、Ｈまたは、Ｒ１とともに、−（ＣＨ２）３−１
Ｒａは、Ｈｌおよび Ｒ９は、ＨまたはＭｅ、である。

一般式ＩおよびＩａの特に好ましい化合物は、１１が加
えてｌであるものである。

一般式Ｉの化合物およびさらにこれらの調製のための出
発材料を、文献（例えば、）ｌｏｕｂｅｎ−νｅｙｌ、
Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　
Ｃｈｅｍｉｅ、　（Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ
−Ｖｅｒｌａｇ。

５ｔｕｔｔ３ａｒｔ）などの標準的研究）に記載される
ようにそれ自身公知の方法によって別のやり方で、特に
該反応に適している既知の反応条件下で、調製する。こ
れに関連して、それ自身公知であってここてはより詳■
には記述しない変異体（ｖａｒｉａｎＬｓ）についても
使用できる。

出発物質はまたその場でも形成され得て、望ましけれは
、例えば反応混合物から単離されるのではなく、直ちに
さらに反応して、一般式■の化合物を得ることができる
。

一般弐■の化合物は、加溶媒分解、特に加水分解、また
は水素添加分解によってそれらをそれらの機能的誘導体
から遊離させることによって得ることができる。

加溶媒分解または水素添加分解のための好ましい出発材
料は、一つまたはそれ以上の遊離のアミノおよび／また
は水酸基の代わりに適当な保護されたアミノおよび／ま
たは水酸基、好ましくはＮ原子に結合するＮ原子の代わ
りにアミノ保護基（ａｍｉｎｏ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
Ｈｒｏｕｐ）を有しているもの、例えば一般式■に対応
するが、１ｌｉｓ基の代わりにＮ（＋ｍ）−Ｒ’−ｔｌ
ｉｓ基（ここてＲ’は例えばＢＯＭまたはＤＮＰなどの
アミノ保護基である）を含むようなもの、である。

加えて、出発材料は、水酸基のＨ原その代わりにヒドロ
キシ保護基を有しているもの、例えば−般式■に対応す
るが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ”Ｏ−フェニ
ル基（ここでＲ１１はヒドロキシ保護基である）を含む
ものが好ましい。

いくつかの、同一または異なる、保護されたアミノおよ
び／または水酸基は、出発材料の分子中に存在し得る。

存在する保護基が相互に異なれば、多くの場合それらを
選択的に除去することができる。

「アミノ保護基」という表現は、一般に知られており、
化学反応から７ミノ基を保護する（ブロックする）ため
に適しているが、所望の化学反応を分子の他の部位にて
行わせた後に容易に除去ができる基を指す。この型の典
型的な基は、特に、置換されていないまたは置換されて
いるアシル、アリル（例えばＤＮＰ）、アルアルコオキ
シメチル（例えばＢＯＭ）またはアルアルキル基（例え
ばヘンシル、４−ニトロベンジルまたはトリフェニルメ
チル）である。所望の反応（または反応連＠）の後にア
ミノ保護基は除去されるので、それらの性質および大き
さは他面において重大ではない。しかし、１〜２０個、
特に１〜８個、のＣ原子を有するものが好ましい。「ア
シル基」という表現は、本プロセスに関連してその最も
広い意味を有する。

これには、脂肪族、アル脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａＬｉ
ｃ）、芳香族または凄素環カルボン酸またはスルフォン
酸に由来するアシル基、特にアルコキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニルおよび、とりわけアルアルコキシ
カルボニル基が含まれる。この型の７シル基の例は、ア
セチル、プロピオニルまたはブチリルなどのアルカノイ
ル、フェニルアセチルなどのフルアルカノイル、ベンゾ
イルまたはトルイルなとの７０イル、ＰＯＡなどのアリ
ルオキジアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、２，２．２−）リクロロエトキシカルボニ
ル、８０（二、２−ヨードエトキシカルボニルキシカル
ボニル、ＣＢＺ　（　ｒカルボベンズオキシ」）、４−
メトキシベンジルカルボニルおよびＦＭＯ（：などのア
ルアルクルオキシカルボニルなとである。好ましいアミ
ノ保護基は、ＤＮＰおよびＢＯＭ，および加えてＣＢＺ
，　ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチルである。

「ヒドロキシ保護基」の表現もまた、一般に知られてお
り、化学反応から水酸基を保護するのに適しているが、
分子の他の位置で所望の化学反応を行わせた後で容易に
除去され得る基を指す。この型の典型的な基は、上記の
置換されていないまたは置換されているアリル、アルア
ルキルまたはアシル基、およびさらに加えてアルキル基
である。

所望の化学反応または反応連鎖の後にヒドロキシ保護基
は再び除去されるので、それらの性質および大きさは他
面においては重大ではない。１〜２０個、特に１〜１０
個、のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシ保護基
の例は、中でも、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ
−）ルエンスルフォニルおよびアセチルが挙げられ、ベ
ンジルおよびアセチルが特に好ましい。

出発材料として用いられる一般式Ｉの化合物の機能的誘
導体は、アミノ酸およびペプチド合成の通常の方法、例
えば上記の棟準的手法および特許出願の記載の方法、お
よび例えはノリフィールド（Ｍｅ＋・ｒｉｆｉｅｌｄ）
固相法によっても調製することができる。

一般式・１の化合物のその機能的誘導体からの遊離を、
用いる保護基に応じて、例えば強酸、好ましくはＴＦＡ
または過塩素酸、を用いて、しかしまた塩酸または硫酸
のような他の強い無機酸、またはトリクロール酢酸のよ
うな強い有機カルボン酸またはベンゼン−またはｐ−）
ルエンスルフォン酸のようなスルフォン酸を用いて、行
う。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、必ずしも
いつも必要ではない。適当な不活性の溶媒は、好ましく
は、例えは酢酸のようなカルボン酸、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦのような
アミド、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、
およびさらに加えてメタノール、エタノールまたはイソ
プロパツールのようなアルコールなどの有機物およびざ
らに水、である。

加えて、上記の溶媒の混合物も適している。

ＴＥＡは、酢酸および７０％過塩素酸の９＝１の比の過
塩素酸混合物を用いて、過剰量でさらなる溶媒の添加な
しで好ましく用いられる。切断のため反応温度は、好ま
しくは約Ｏ℃と約５０℃との間、好ましくは１５〜３０
℃（室温）である。

ＢＯＣ基を、例えば好ましくは４０％ＴＦＡのジクロロ
メタン溶液を用いてまたは４０％ＴＦＡと約３〜５Ｎ塩
酸のジオキサン溶液を用いて１５〜３０℃で、約５〜２
０％のＦＭＯＣ基はジメチルアミン、ジエチルアミンま
たはピペリジンのＤＭＦ溶液を用いて１５〜３０℃で、
それぞれ除去することができろ、　ＤＭＦ基の除去もま
た、約３〜ｌＯ％の２−メルカプトエタノールｒ）ＭＦ
／水溶液を用いて１５〜３０℃で行うことができる。

水素添加分解によって除去できろ保護基（例えはＢＯＭ
、　ＣＢＺまたはベンジル）は、例えは、触媒（例えば
パラジウムなどの貴金属触媒、好ましくは炭素などの担
体上で）の存在下で水素で処理することによって除去す
ることができる。この場合の適当な溶媒は、上記のもの
で、特に例えばメタノールまたはエタノールなどアルコ
ールまたはＤＭＦなどのアミドである。水素添加分解は
、通常、約０〜１００℃の間の温度で約１〜２００バー
ルの圧力で、好ましくは２０〜３０℃で１−１０バール
で、行われる。Ｃ８４，基の水素添加分解は、例えば５
〜１０％Ｐｄ−Ｃのメタノール溶液上でまたはギ酸アン
モニウム（Ｈ２の代わりに）を用いてｐｄ−ｃのメタノ
ール／ＤＭＦ溶液上で２０〜３０℃で容易に行われる。

一般式■の化合物は、ペプチド合成の条件下で一般式■
の化合物を環化することによっても得ることができる。

この場合には、反応は、好ましくは、例えばＨｏｕｂｅ
ｎ−Ｗｅｙ！　（前出、Ｖｏｌｕｍｅ　１５／Ｉｔ、１
−８０６．１９７４）に記載のように、ペプチド合成の
通常の方法によって行われる。

反応を、好ましくは脱水剤、例えばＤＣＣＩまたはＥＤ
ＣＩなどのカルボジイミド、および加えて補水プロパン
ホスホニウム（ｐｒｏｐａｎｅ−ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ
ａｎｂｙｄｒｉｄｅ）（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｗ、　９
２．１２９．１９８０を比較されたい）、アジ化ジフェ
ニルホスホリルまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカル
ボニル〜ｌ、２−ジヒドロキノリンの存在下で、不活性
溶媒、例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水
素、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテ
ル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド、
アセトニトリルなどのニトリル中で、またはこれら溶媒
の混合物中で約−１Ｏ〜４０℃の間、好ましくは０〜３
０℃の間の温度で行う。分子間ペプチド結合の前に分子
内環化を促進するために、希釈溶液（希釈原理）中で行
うことが好ましい。

Ｈの代わりに、これらの物質の適当な反応性誘導体、例
えは反応基が保護基によって中間的にブロックされるよ
うなもの、を反応において用いることもできる。アミノ
酸誘導体■を、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシ
サクシニミドの添加などによってその場で好ましくは形
成されるそれらの活性化されたエステルの形で用いるこ
とができる。

一般式ｎの出発材料は、一般に、新規である。

それらは既知の方法、例えばペプチド合成および保護基
の除去の上記の方法、によって調製することができる。

通常、一般式Ｒ”−Ｚ−ＯＲ”の１呆護されたヘクサペ
プチドエステル、例えはＢＯＣ−Ｚ−ＯＭｅまたはＢＯ
Ｃ−Ｚ−０Ｅｔ、を最初に合成し、これらを、先ず例え
ばＢＩＪＣ−Ｚ−Ｑｌ＋のような一般式Ｒ’−Ｚ　−Ｏ
１＋の酸に加水分解して、これらから保護基Ｒ′を除去
する。これによって一般式Ｈ−Ｚ　−０１１（ＩＩ、ｎ
　＝　１　）の遊離のペプチドを得る。一般弐Ｈ−（Ｚ
　）２−０１１のドデカペプチドは、好ましくは一般式
Ｒ”−Ｚ−０１１の酸と一般式Ｈ−Ｚ−ＯＲ’”のアミ
ノエステルとを反応させて一般式Ｒ’−（Ｚ）２−旧（
″の保護されたドデカペプチドを得て、次いで保護基Ｒ
′およびＲ°′を除去することによって、コＬ！製する
。

例えば、０〜３０℃の温度でアセトニトリル／水中の一
般式１　（−８１１−ＣＵＲ３−ＣＩ）−＝Ｍｅｔ）の
化合物の溶１夜中に空気を通すことによって、チオエー
テルＪ、９をスルホキシド基またはスルホン基に、特に
Ｎ１１−Ｃｌ１　ｆ（１−ＣＯ−基＝Ｍｅｔ　　を−Ｎ
＋＋−ｃｏ　Ｒ３−ｃｏ−基＝ｒ＋ｅｔ（０）：ｔたは
Ｍｅ　Ｌ（０２）に酸化することも可能である。

チオエーテルはまたＵ、Ｏ２によって酸化することがで
きる。このように、スルホキシドは、計算された竜の酸
化剤を用いて２０℃でメタノール中で優先的にｊｌｌら
れ、一方、スルホンは、過剰の酸化剤を用いて５０℃で
優先的に得られる。

逆に、スルホキシド基（例えば、■における一ＮＨ−Ｃ
１ｌ　Ｒ３−ＣＯ−＝　Ｍｅｔ（０））を、チオエーテ
ル基（例えばＩにおける一ＮＨ−ＣＩ（Ｒ’−Ｃｏ−＝
ＭｅＬ）を得るために、例えばＴＦＡ水溶液中のＮ１１
．Ｉを用いて一１０〜２５℃の温度で還元することがで
きる。

一般式■の塩基を、酸を用いて適当な酸添加塩（ａｃｉ
ｄ　ａｄｄｉｔｉｏｎ　５ａｌｔ）に変換することがで
きる。

この反応のための適当な酸は、特に生理的に受容可能な
塩を生じさせるものである。したがって、６ｆｔ酸、＠
酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸（ｈ
ｙｄｒｏｈａｌｉｃ　ａｃｉｄ）、オルト燐酸などの燐
酸およびｓｕｌｆａｍｉｃ　ａｃｉｄなどの無機酸を用
いることができる。加えて、特に脂肪族、脂環式、アル
脂肪族、芳香族または複素環モノ−またはポリ塩基カル
ボン、スルホンまたは硫酸などの、有機酸が挙げられる
。これらには、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピ
バリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリ
ン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸
、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロ
ピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニ
コチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタン−ス
ルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシェタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、■）−トルエンスル
ホン酸、ナフタレン−モノ−および−ジスルホン酸、お
よびラウリル硫酸などが例示される。ピクリン酸塩など
の生理的に受容不可の酸との塩は、一般式１の化合物の
単離および／または精製に用いることができる。

一般式■の新規な化合物および生理的に受容可能なその
塩を、少なくとも一つの賦形剤または助剤とともに、お
よび、望ましければ、一つまたはそれ以上の他の活性化
合物とともにそれらを適当な投薬型にすることによって
医薬調製物の生産のために用いることができる。このよ
うにして得られる調製物を、ヒトまたは動物の医療にお
ける医薬物として適用することができる。ａ当な賦形剤
用物質は、経腸（ｅｎｔｅｒａｌ、経口または経直腸な
ど）、腸管外（非経口的、ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）また
は局部的（局部的なと）投与または吸入スプレィの形で
の投与に適しておりかつ当該新規の化合物と反応しない
有機または補機物質、例えば、水、低級アルコール、植
物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、
グリセロールトリアセテートおよび他の脂肪酸グリセリ
ド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖または澱粉などの炭
化水素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロー
スおよびワセリンなどである。経口投与には、特に、錠
剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、液体またはドロッ
プが用いられ、胃液耐性被覆物またはカプセル殻を有す
るフィルム錠剤およびカプセルが特に注目される。座薬
は経直腸投与に用いられ、溶液、好ましくは油脂または
水溶液、および加えて懸濁液、乳液または埋没物（１Ｉ
ｌｐｌａｎｔ）は非経口投与に用いられる。例えば点眼
剤のかたちで用いることができる溶液、および加えて、
例えば懸濁液、乳液、クリーム、軟膏または圧迫ガーゼ
（ｃｏｗ＋ｐｒｅｓｓ）は、周込適用に適している。活
性化合物を推進ガス混合物（ｐｒｏｐｅｌ　Ｉａｎｔ、
例えばクロロフルオロ炭化水素）に溶解してまたは懸濁
して含むスプレィを、吸入スプレィとしての投与に用い
ることができる。ここで活性化合物は、好ましくはｆｉ
１細化された形で用いられ、一つまたはそれ以上の生理
的に許容されるエタノールのような溶媒が存在すること
が可能である。吸入溶液は、通常の吸入器を用いて投与
することができる。当該新規の化合物は、凍結乾燥する
こともできて、得られる凍結乾燥物は、例えば注射用調
製物の生産に用いられる。

適用調製物は、滅菌することができ、および／または保
存料、安定剤および／または浸潤剤などの助剤、乳化剤
、浸透圧に影響する塩、緩衝物質、着色剤および／また
は香味剤を含み得る。望ましければ、これらはまた、一
つまたはそれ以上のビタミンなどの一つまたはそれ以上
の他の活性成分を含み得る。

本発明による物質を、通常、他の既知の市販のペプチド
と同様に、しかし特に米国特許ＵＳ−Ａ第４．４７２，
３０５号に記述された化合物と同様に、好ましくは約０
．０５〜５００１１＋８投与単位、特に０．５〜ｌｏｏ
ｍｇ投与単位の投与量で投与する。−日投与量は、好ま
しくは約０．０１〜２　ｍｇ／　Ｊ体重である。しかし
、各対象患者の特定の投与量は、多くの異なる因子、例
えば用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、−船釣健
康状態、性別、費用、投与の時間および経路、および排
泄速度、医薬物の組合せおよび治療に適用される特定の
疾患の重度による。非経口的投与が好ましい。

上記および下記における温度は全て摂氏℃で示す。以下
の諸例において、「通常の精製」とは、水を加えて、必
要であれば混合物を中和してエーテルまたはジクロロメ
タンによって抽出して、有機相を分離除去して、硫酸ナ
トリウム上で乾燥して、濾過してから蒸発させて、残渣
をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結
晶化によって精製することをいう。別に記載がなけれは
、ＨＰＬＣの保持時ｒｒＩ（ＲＴ＝ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ
　ｔｉｍｅ、分）は、ＲＰ　１８２５０−４カラム上で
のものであり、溶媒はａ＝水、ｂ＝ｏ、３％ＴＦＡ水溶
液、Ｃ＝ニアセトニトリルある。Ｒｆは、シリカゲルＥ
でのＮＮクロマトグラフィーによるＲ　ｆ　１１であり
、溶出液はクロロフォルム／メタノール／酢酸（８５：
１０：５）である。ＦＡＲ−ＭＳは、［高速原子衝撃（
ｆａｓｔ　ａｔｏｍ　ｂｏｍｂａｒｄ−ｍｅｎＬ）Ｊマ
ススペクトラムである。

例！ ９００ｍｇのサイクロ［−グリシル−■７−フェニルア
ラニルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−（Ｎ−イミー２，
４−ジニトロフェニル−ヒスチジル）−し−口イシル−
Ｌ−メチオニン−］　［ササイクロ（Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−
Ｐｈｅ　（イミーＤＮＰ−Ｈｉｓ）　−１，ｅｕ−Ｍｅ
ｔ−）、以下の例３と同様に■−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｔ
）ｅ−（イミ−ＤＮＡ−Ｈｉｓ）　−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−
ＯＨの環化によって得られるコ、２ｇの２−メルカプト
エタノール、２０ｍ　ｌのＤＭＦおよび２０ｍ　ｌの水
との混合物を、Ｎａ２ＣＯ，水溶液で２０℃で攪拌しな
がらｐＨ８に調整して、２０℃で２時間攪拌する。通常
の精製によって、サイクロ（−グリシル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−し
−口イシル−Ｌ−メチオニン−）［サイクロ（−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−）］を得
る。

例２ １ｇのサイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（イミ−
ＢＯＭ　−Ｈｌｓ）　−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−コ［以下の例
３と同様にｔｌ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（イミ−Ｂ
ＯＭ−Ｈｉｓ）　−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＨから得うレル
］を、２５−１のメタノールに溶解して、０．５％Ｐｄ
−Ｃ土で１バール、２０℃で３時間水素添加して、混合
物を濾過してから蒸発処理して、通常の精製の後に、サ
イクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−
Ｍｅｔ−）を得る。

例３ １．８ｇ　（２ｍｍｏｌ）のＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅ
ｔ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＯＭｅを５０１
のメタノールに溶解して、１．５ｍｌの２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を加えて、混合物を３時隔２０℃で攪拌す
る。蒸発処理してから残渣を水にとり、ＨＣＩでｐＨ３
に酸性化してからエチル酢酸で抽出する。抽出物をＮａ
２ＳＯ４上で蒸発処理する。

このようにして得られるＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−
Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−ｆｌｔｅ−Ｇｌｙ−ＯＨを、ジオキサ
ン中の２０ｍ　ｌの２ＮｌｌＣＩとともに２０℃で２時
間攪拌する。混合物を蒸発処理して、得られるＨ−Ｌｅ
ｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｈを１８００ｍｌのジクロロメタンと２００ｍ　ｉのＤ
ＭＦとの混合液に溶解してから０℃に冷却して、０．５
ｇのＤＣＣＩ、０．３ｇの１ＩＯＢｔおよび０．２３ｍ
１のＮ−メチルモルフォリンを攪拌しながら連続的に加
えて、混合物を０℃で２４時間および２０℃で４８時間
攪拌する。溶液を濃縮して、塩を除去するために混合床
イオン交換体と攪拌する。これを濾過して、溶液を蒸発
処理して、残渣をクロマトグラフィーによって精製する
。

サイクロ（−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｄ−Ｍｅｔ−）を得る。

ＲＴは１１．８７　（ｂ／ｃは６：４）である。

次のものを対応する直鎖状のへクサベブチドから同様に
得る。

サイクロ（−、ＡＩａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｉ）　＋　融点１３４〜１４０℃、 サイクロ［−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ
−Ｍｅｔ（０）−］、サイクロ［−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０２）　−１、サイク
ロ（−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｄ−
Ｍｅｔ−）　、融点１３３〜１３８℃、 サイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｂｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−）　ｓＲＴ　１５．０９　（ａ／
ｃ　６：４）、サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ
−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０）−コ、サイク
ロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ（０２）−］、サイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｃｕ−Ｍｅｔ−
）　。

ＲＴ　　１２．３０　　（ａ／ｃ　（５：４）サイクロ
［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−トＭｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ（０）−］、 サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−
Ｇｌｙ−１，ｅｕ−Ｍｅｔ（０２）−］、 サイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−１、ｅ
ｕ　−Ｌｅｕ　−）サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−））ＦＡＩＬ−ＭＳ：　
　（Ｍ÷Ｉ＋）　　　６９４サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌ、ｅｕ−Ｍｅｔ（０）−コクＦ
ＡＢ−ＭＳ：　（Ｍ＋ｌ＋）　　７１０、サイクロ［−
Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０
２１１）融点１５７〜１６２℃ サイクロ（−Ｇｌｙ−１’ｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−）、サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ
−ＰＩ＋ｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０）−コサイク
ロ［−Ｇｌｙ−Ｐｔ＋ｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ
−Ｍｅｔ（０２）−］　）融点１２８〜１３５℃、 サイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ−）。

Ｒ−ＦＯ，６３、 サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｂｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ（０）−］　。

Ｒｆ　　Ｏ，４２、 サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ（Ｏ□）−１、サイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌ、ｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ−：Ｌ融点
１３４〜１４０℃、 サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ｐＨｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ
−Ｄ−Ｍｅｔ（０）−コ、サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐ）＋
ｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍｅｔ（０２）−］
、サイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｔ−）。

Ｒｆ　　Ｏ，５Ｌ サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｍｅｔ（０）−］、サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｔ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０２）−１、サイクロ
（−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−）、サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０）−］、サイクロ［−Ｇ　ｌｙ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０２）−］、
サイクロ（−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｐｂｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ−）、サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０）−］、サイクロ
［−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｎ
ｅｔ（０２）−コ。

例４ サイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｔ１ｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｔ−）　２、融点２１６〜２１８℃、を例３と
同様にＨ−（Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ
−Ｎｅｔ）　２−ＯＨ［ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｎｅｔ−０）１とトＧｌｙ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅとの反応
によってＢＯＣ−（Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
Ｌｅｕ−Ｍｅｔ）２−ＯＭｅを得てから続いて保護基を
除去することによって得ることができる］の環化によっ
て得る。

次のものを、対応する直線状ドデカペプチドから同様に
して得る。

サイクロ（Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−
Ｎｅｔ−）　２゜融点１３７〜１４４℃、 サイクロ（Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−１，ｅｕ
−Ｄ−Ｍｅｔ−）　２＋Ｒｆ　Ｏ，７４、 サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ
−Ｎｅｔ（０）−］ｚ、サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−
Ｐｈｅ−Ｐｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０２）−コ２、サイ
クロ（−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍ
ｅｔ−）２、サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０）−コ。、サイクロ［−Ｇｌ
ｙ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０２）
−コ２、サイクロ（−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐ
ｒｏ−Ｌｅｕ−Ｎｅｔ−）２、サイクロ［−ｃｌｙ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０）−コ
。、サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ
−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０２）−］　２゜例５ １．７ｇ　（２ｌＩｍｏｌ）のＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ
−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ　（％ｔ！
点９２〜９９℃）を５０ｍ１のメタノールに溶解して、
２ｍｌのヒドラジン水化物を加えて、混合物を１６時間
攪拌してから蒸発処理する。このようにして得られるＢ
ＯＣ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌ、ｅｕ−Ｍ
ｅｔ−Ｎ　Ｉｔ　Ｎ　１１２を、ジオキサン中の２０ｍ
１の２ＮＨＣ１とともに２０℃で２時間攪拌する。混合
物を蒸発処理して、得られるＨ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨＮＨ２ジヒドロクａ
リドを５０笛１の叶Ｆに溶解してから一１５℃に攪拌し
ながら冷却して、０．８３ｍ１の３５％塩酸および１．
５ｍｌの１４％ＮａＮ０□水溶液を連続的に加える。混
合物を一１５℃で１時間攪拌して２リツトルの冷ＤＭＦ
に注ぎ入れる。１．１ｍｌのＮ−メチルモルフォリンを
加えて、混合物を−１５℃で２４時間攪拌した後２０℃
で２日間静彎する。溶液を濃縮して、塩を除去するため
に混合床イオン交換体を加え、混合物を濾過して、濾液
を蒸発処理して、残渣をクロマトグラフィーによって精
製して、サイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＰｈｅＰｒｏ−
Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−）を得る。ＦＡＲ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）’
″は、６９４である。

ＩＶす６ １００ｍｇのサイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−）の溶液および１等量の３０％
水Ｈ２０゜の５０ｍ　ｌエタノール溶液を２０℃で２時
間攪拌する。蒸発処理および通常の精製によッテ、サイ
クロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｎ
ｅｔ（０）−］を得る。ＦＡＢ−ＭＳ二（Ｍ＋Ｈ）”　
７１０゜例７ １００＋ｗｇのサイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−
Ｐｒｏ−１、ｅｕ−Ｎｅｔ−）の溶液および１０等量の
３０％水Ｈ２Ｏ２０５０ｍ１エタノール溶液を２時間で
５０℃に加温する。蒸発処理および通常の精製によって
、サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｔ（０゜）−］を得る。融点は１５７〜１６２
℃である。

例８ 空気を、Ｉｇのサイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｂｅ−Ｐｈｅ−
Ｐｒｏ−しｅｕ−Ｍｅｔ−）の５０ｙｓ　ｌアセトニト
リルと５０ｍ１水の溶液に反応が完了するまで通す。通
常の精製によって、対応するスルホキシドサイクロ［−
Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０
）−］を得る。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）”　？］０゜
例９ ２０１の２ＭＮ１（４＋溶液を０℃でＩｇのサイクロ［
−Ｇｌｙ−Ｐ）＋ｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
（０）−］の５Ｏｎ＋　ＩのＴＦＡ溶液に加える。０℃
で１時間攪拌した後、得られるヨウ素をチオグリコール
酸を加えることによって還元して、混合物を通常のよう
にして精製して、サイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ
−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−）を得る。

ＦＡＧ−ＭＳ：　　（Ｍ＋ｌ＋）”　６９４゜以下の語
例は医薬調製物に間する。

例へ：注射用バイアル １００ｇのサイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒ
ｏ−Ｌｅｕ−Ｎｅｔ−）と５ｇの燐酸水素二ナトリウム
の３リツトル再蒸留水溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐ）１
６．５に調整して、滅菌濾過して、注射液用バイアルに
満たして、滅菌条件で凍結乾燥して、バイアルを無菌的
に閉じる。各注射用バイアルは、５ｍｇの活性化合物を
含む。

例日二座薬 ２０ｇのサイクロ（−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ
−Ｌｅｕ−トＭｅｔ−）を１００ｇの大豆レシチンおよ
び１４００　ｇのココアバターと融解させて、混合物を
鋳型に注いでから冷却する。各座薬は、２０ｍｇの活性
化合物を含む。

例Ｃ：溶液 １ｇのサイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（０）−１，９，３８ｇのＮａ）１２Ｐ
０４・２）１２０．２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４１２
Ｈ２０および０．１ｇのベンズアルコニウムクロリドを
９４０１の再蒸留水溶液に調製する。溶液をｐＨ６，８
に調整して、１リツトルにしてから放射線照射によって
滅菌する。この溶液を、点眼薬のかたちで使用すること
ができる。

例Ｄ＝軟膏 ５００ｇのサイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒ
ｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−）　２を９９．５ｇのワセリン（
ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ　ｊｅｌｌｙ）と無菌条件下で混合
する。

特許出願人：メルクパテント　ゲゼルシャフトミット　
ベシュレンクテルハフトング

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I で示されるサイクロペプチドおよびその
   塩。 ＮＲ＾７−ＣＨＲ＾１−ＣＯ−ＮＲ＾８−ＣＨＲ＾２−
   ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ＾３−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ＾４−Ｃ
   Ｏ−ＮＨ−ＣＨＲ＾５−ＣＯ−ＮＲ＾９−ＣＨＲ＾６−
   ＣＯ）（式中、 ｎは、１または２、 Ｒ＾１およびＲ＾７は、各々、Ｈ、Ａ、各々４個までの
   Ｃ原子を有するアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−ア
   ルキル、Ｈｅｔ−アルキル、３〜７個のＣ原子を有する
   サイクロアルキル、または４〜１１個のＣ原子を有する
   サイクロアルキルアルキル、 Ｒ＾１およびＲ＾７はまた、ともに、各々置換されてい
   ないまたはＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＯＨ、ＯＡまた
   はＨｅｔ−アルキルによって置換されている、２〜６個
   のＣ原子を有するアルキレンまたはアルケニレン、Ｒ＾
   ２は、Ａ、 Ｒ＾３は、Ａ、Ａ−Ｓ（Ｏ）＿ｍ−アルキル、Ａ−Ｏ−
   アルキル、Ａｒ−アルキル、またはカルバモイル−アル
   キル、Ｒ＾４は、Ｈ、Ａ、Ｈ＿２Ｎ−アルキル、ＨＡＮ
   −アルキル、Ａ＿２Ｎ−アルキルまたは、Ｒ＾１がＨと
   異なるおよび／または少なくともＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ５−および／またはＲ＾６基がＲ配置を有する場合には
   カルバモイル−アルキルでもあり、 Ｒ＾５は、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキル、Ｒ
   ＾６は、ＡまたはＡｒ−アルキル、 Ｒ＾８およびＲ＾９は、各々ＨまたはＡ、 Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキル、Ａｒは、Ａ
   、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ＿３、ＯＨおよび／またはＮＨ＿
   ２によって一置換または複数置換されているフェニル、
   または置換されていないナフチル、 Ｈｅｔは、ベンゼン環またはピリジン環に融合されてい
   てもよいおよび／または、各々１〜８個のＣ原子を有す
   るＡ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ＿３、ＯＨ、ＮＯ＿２、カル
   ボニル酸素、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ＿２、ＮＨＡｃ、
   ＳＡ、ＳＯ−Ａ、ＳＯ＿２−Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＣＯ
   ＮＨ＿２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ＿２、ＣＯＮＨＡｒ、
   ＣＯＮＨ−アルキル−Ａｒ、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＮＨＳ
   Ｏ＿２Ａ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、
   ヒドロキシ−アルキルおよび／またはアミノ−アルキル
   によって一置換または複数置換されていてもよいおよび
   ／または、そのＮおよび／またはＳヘテロ原子が酸化さ
   れていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原
   子を有する飽和または不飽和５−または６−員複素環基
   、 −アルキル−は、１〜４個のＣ原子を有するアルキレン
   鎖、 −アルケニル−は、２〜４個のＣ原子を有するアルケニ
   レン鎖、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、 ｍは、０、１または２、および Ａｃは、Ｈ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−、Ａｒ−ＣＯ−、Ａ−
   ＮＨ−ＣＯ−またはＡｒ−ＨＮ−ＣＯ−を示す。） ２、ａ）サイクロ（−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ
   −Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−）、 ｂ）サイクロ［−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌ
   ｅｕ−Ｍｅｔ（Ｏ）−］、またはｃ）サイクロ（−Ｇｌ
   ｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ）＿２で
   示される請求項１に記載のサイクロペプチド。 ３、加溶媒分解または水素添加分解剤で処理することに
   よってその機能的誘導体の一つから遊離されること、ま
   たは一般式IIのペプチド Ｈ−（Ｚ）＿ｎ−ＯＨII （式中、 ｎは、１または２、および ｚは、−ＮＲ＾７−ＣＨＲ＾１−ＣＯ−ＮＲ＾８−ＣＨ
   Ｒ＾２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ＾３−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ
   ＾４−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ＾５−ＣＯ−ＮＲ＾９−ＣＨ
   Ｒ＾６−ＣＯ−、−ＮＲ＾８−ＣＨＲ＾２−ＣＯ−ＮＨ
   −ＣＨＲ＾３−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ＾４−ＣＯ−ＮＨ−
   ＣＨＲ＾５−ＣＯ−ＮＲ＾９−ＣＨＲ＾６−ＣＯ−ＮＲ
   ＾７−ＣＨＲ＾１−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨＲ＾３−ＣＯ
   −ＮＨ−ＣＨＲ＾４−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ＾５−ＣＯ−
   ＮＲ＾９−ＣＨＲ＾６−ＣＯ−ＮＲ＾７−ＣＨＲ＾１−
   ＣＯ−ＮＲ＾８−ＣＨＲ＾２−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨＲ
   ＾４−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ＾５−ＣＯ−ＮＲ＾９−ＣＨ
   Ｒ＾６−ＣＯ−ＮＲ＾７−ＣＨＲ＾１−ＣＯ−ＮＲ＾８
   −ＣＨＲ＾２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ＾３−ＣＯ−、−Ｎ
   Ｈ−ＣＨＲ＾５−ＣＯ−ＮＲ＾９−ＣＨＲ＾６−ＣＯ−
   ＮＲ＾７−ＣＨＲ＿１−ＣＯ−ＮＲ＾３−ＣＨＲ＾２−
   ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ＾３−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ＿４−Ｃ
   Ｏ−、または −ＮＲ＾９−ＣＨＲ＾６−ＣＯ−ＮＲ＾７−ＣＨＲ＾１
   −ＣＯ−ＮＲ＾８−ＣＨＲ＾２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ＾
   ３−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ＾４−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ＾５
   −ＣＯ−を示す。）またはそのようなペプチドの反応性
   誘導体を環化剤で処理すること、および請求項１に記載
   の一般式 I の化合物において適当であれば、チオエー
   テル基をスルホキシド基またはスルホン基に酸化するこ
   とおよび／またはスルホキシド基をチオエーテル基に還
   元することおよび／または該一般式 I の化合物を酸で
   処理することによってその塩の一つに変換させることを
   特徴とする、請求項１に記載の一般式 I で示されるサ
   イクロペプチドの調製法。 ４、請求項１に記載の一般式 I の化合物および／また
   は生理的に受容可能なその塩の一つを少なくとも一つの
   固形、液体または半固体の賦形剤または助剤とともに、
   適当であれば一つまたはそれ以上の他の活性化合物と組
   み合わせて適当な投薬型にすることを特徴とする、医薬
   調製物の製造法。 ５、請求項１に記載の一般式 I の化合物および／また
   は生理的に受容可能なその塩の一つを少なくとも含むこ
   とを特徴とする、医薬調製物。 ６、医薬物の製造に用いられる、請求項１に記載の一般
   式 I の化合物または生理的に受容可能なそれら塩。 ７、心臓血管系疾患、痙撃性疾患、痛み、炎症、中枢神
   経系および／または循環の疾患の抑制および／または涙
   液分泌の刺激に用いられる、請求項１に記載の一般式
   I の化合物または生理的に受容可能なそれら塩。