JPH04305586A - 抗ウイルス作用をもつオリゴホスフエート - Google Patents

抗ウイルス作用をもつオリゴホスフエート

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JPH04305586A
JPH04305586A JP3136920A JP13692091A JPH04305586A JP H04305586 A JPH04305586 A JP H04305586A JP 3136920 A JP3136920 A JP 3136920A JP 13692091 A JP13692091 A JP 13692091A JP H04305586 A JPH04305586 A JP H04305586A
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mmol
dideoxy
oligophosphate
aryl
alkyl
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JP3136920A
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English (en)
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Antonius Loebberding
アントニウス・レバーデイング
Axel C Heitmann
アクセル・クラウス・ハイトマン
Burkhard Mielke
ブルクハルト・ミールケ
Udo Stropp
ウド・シユトロツプ
Axel Kretschmer
アクセル・クレツチユマー
Helga Ruebsamen-Waigmann
ヘルガ・リユプザメン−バイグマン
Lothar Biesert
ロタール・ビーゼルト
Haryadi Suhartono
ハリヤデイ・スハルトノ
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G79/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule
    • C08G79/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule a linkage containing phosphorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】アンチセンスオリゴヌクレオチドと呼ばれ
る、相補的核酸による望ましくない遺伝子の発現のよく
考慮したスイッチング・オフ（ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ　　
ｏｆｆ）は、例えば、遺伝子を原因とする疾患を排除す
る有効な道具である。これは、また、例えば、ウイルス
、バクテリアまたは菌・かび類による感染後、外来核酸
のスイッチング・オフを包含する。このアンチセンス技
術は、ｍＲＮＡに基づくタンパク質の合成を抑制するた
めに阻害するｍＲＮＡとハイブリダイゼーションするア
ンチセンスオリゴヌクレオチドの誘導体を必然的に伴う
。 文献の中にアンチセンスオリゴヌクレオチドの作用の証
拠が存在する。
【０００２】抗ウイルス作用は、また、ホモ−オリゴヌ
クレオチドホスホロチオエートを使用して、およびラン
ダム配列をもつオリゴヌクレオチドホスホロチオエート
を使用して発見された［ステイン（Ｓｔｅｉｎ）、Ｃ．
Ａ．ら、エイズ・リサーチ・アンド・ヒューマン・レト
ロウイルシズ（Ａｉｄｓ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　　ａｎ
ｄＨｕｍａｎ　　Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ）、５、６
３９（１９８９）］。
【０００３】しかしながら、本発明において、驚くべき
ことには、非ヌクレオシドのオリゴホスフェートが、ま
た、抗ウイルス性質を有することが発見された。後者は
大きく簡素化された、低いコストの構成ブロックから構
成される。
【０００４】本発明によるオリゴホスフェートは、既知
のオリゴヌクレオチドホスホロチオエートと比較すると
、大きく簡素化された化学的構造を有する：
【０００５
】
【化５】
【０００６】式中、Ｘおよびｎは下に特定するのと同一
の意味を有する。
【０００７】本発明は、式（Ｉ）
【０００８】
【化６】
【０００９】式中、ｎは３〜５０であり、ＢおよびＥは
、互いに独立に、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ＡはＯ、Ｎ
ＲまたはＳであり、ＤはＯ、ＳまたはＮＲ２であり、こ
こで互に独立に、ＲはＨ、アルキル、アラルキルまたは
アリールであり、そしてＸは−（ＣＨ２）ｍ−であり、
ここでｍは１〜５であるか、あるいはＸは
【００１０】
【化７】 であり、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、
Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
フェニル、ベンジルまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３であるか、
あるいはＲ２は、また、ＦまたはＣｌであることができ
、そしてｍは０〜５であるか、あるいはＸは
【００１１】
【化８】
【００１２】であり、ここで各Ｒ５は、互いに独立に、
Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジ
ル、フェニル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ−アリール、Ｏ−
アルキル、ＮＨ−アリールまたはＮＨ−アルキル、Ｏ−
アラルキルまたはＮＨ−アラルキルであり、そしてＹは
ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、そしてＺは−（ＣＨ
Ｒ６）ｐであり、ここでｐは０〜３であり、そしてＲ６
はＲ２と同一の意味を有するか、あるいはＸは
【００１３】
【化９】
【００１４】であり、ここでＹ１はＮＲ、Ｏ、Ｓまたは
ＣＲ２であり、Ｗは−（ＣＨ−Ｒ７）ｉ−であり、ここ
でｉは０または１であり、そしてＲ７はＨ、ＯＨ、アル
キル、好ましくはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはアラル
キルまたはアリール、好ましくはベンジル、メトキシフ
ェニルまたはＯ−アルキル、好ましくはＯ−ＣＨ３、Ｏ
−ＣＨ２ＣＨ３またはＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＯ
−アラルキルまたはＯ−アリール、好ましくはＯ−ベン
ジルまたはＯ−フェニル、またはＮＨ−アルキル、ＮＨ
−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３またはＮＨ−ＣＨ（ＣＨ
３）２、またはＮＨ−アリール、好ましくはＮＨ−フェ
ニルである、のアクリルオリゴホスフェートに関する。
【００１５】ｎは好ましくは１０〜３０、とくに好まし
くは１８〜２８である。
【００１６】オリゴホスフェートの構成ブロックは、既
知の方法により調製され、これは化合物２、３、４、５
、７、８、９および１１の実施例により実証することが
できる［Ｇ．グリンキーウィッツ（Ｇｒｙｎｋｉｅｗｉ
ｃｚ）、カーボハイドレート・リサーチ（Ｃａｒｂｏｈ
ｙｄｒ．Ｒｅｓ．）、１２８、Ｃ９（１９８４）；Ｇ．
カシラギ（Ｃａｓｉｒａｇｈｉ）、Ｍ．コルニア（Ｃｏ
ｒｎｉａ）、Ｌ．コロンボ（Ｃｏｌｏｍｂｏ）、Ｇ．ラ
ッス（Ｒａｓｓｕ）、Ｇ．Ｇ．ファヴァ（Ｆａｖａ）、
Ｍ．Ｆ．ベリチ（Ｂｅｌｉｃｈｉ）、Ｌ．ゼッタ（Ｚｅ
ｔｔａ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２９、５５４９（１９
８８）；Ｍ．ボベック（Ｂｏｂｅｋ）、Ｊ．カバイ（Ｋ
ａｖａｉ）、Ｅ．デ・クレルク（Ｄｅ　　Ｃｌｅｒｃｑ
）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３０、１４９４（１９８７
）］。
【００１７】
【化１０】
【００１８】
【化１１】
【００１９】
【化１２】
【００２０】
【化１３】
【００２１】ジメトキシトリチル化反応は、ピリジン中
でジメトキシトリチルクロライドを使用して既知の方法
により実施する［Ｆ．シーラ（Ｓｅｅｌａ）、Ｋ．カイ
ザー（Ｋａｉｓｅｒ）、核酸の研究（Ｎｕｃｌｅｉｃ　
　Ａｃｉｄｓ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１５、３１１３
（１９８７）］。
【００２２】６この場合においてα／β−芳香族混合物
は、トリチル化後にクロマトグラフィーにより分割する
。
【００２３】１０中の１−デオキシ官能性の導入は、ト
リエチルシランで還元することによって実施する［Ｍ．
タケシタ（Ｔａｋｅｓｈｉｔａ）、Ｃ．−Ｎ．チャング
（Ｃｈａｎｇ）、Ｆ．ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）、
Ｓ．ウィル（Ｗｉｌｌ）、Ａ．Ｐ．グロールマン（Ｇｒ
ｏｌｌｍａｎｎ）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２６２
（１９８７）、１０１７１］。
【００２４】オリゴホスフェートの構成ブロックの結合
オリゴホスフェートは、好ましくは固相合成によるが、
また、液体系において合成される。この目的で、前駆体
２、３、４、５、７、８、９および１１を既知の方法に
より水素ホスフェート［Ｂ．Ｃ．フレーラー（Ｆｒｏｅ
ｈｌｅｒ）、Ｐ．Ｇ．Ｎｇ、Ｍ．Ｄ．マテウチ（Ｍａｔ
ｔｅｕｃｃｉ）、核酸の研究（Ｎｕｃｌｅｉｃ　　Ａｃ
ｉｄｓ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１４、５３９９（１９
８６）］１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８お
よび１９またはホスホルアミデート［Ｓ．Ｌ．ベウケイ
ジ（Ｂｅａｕｃａｇｅ）、Ｍ．Ｈ．カルーサーズ（Ｃａ
ｒｕｔｈｅｒｓ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２２、１８５
９（１９８１）］に転化し、そして一緒に結合した。引
き続く酸化は、同様に、既知の方法により実施する［Ｗ
．Ｊ．ステク（Ｓｔｅｃ）ら、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．）、１０６、６０７７（１９８４）または
Ｐ．Ｉ．ラドハクリシュナン（Ｒａｄｈｋｒｉｓｈｎａ
ｎ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１
２、１２５３（１９９０）］。１０〜５０の鎖長さをも
つオリゴホスフェートが合成された。
【００２５】
【化１４】
【００２６】
【化１５】
【００２７】
【化１６】
【００２８】
【実施例】合成実施例 実施例１ １−（４，４′−ジメトキシトリフェニルメトキシ）−
３−プロパノール１，３−プロパンジオール（５．５ｇ
；７２．４ミリモル）を、乾燥ピリジン（６０ｍｌ）中
の（４，４′−ジメトキシトリチル）クロライド（４．
９ｇ；１４．５ミリモル）およびジイソプロピルアミン
（５．０ｍｌ；２８．７ミリモル）の溶液に添加した。 この溶液を室温に６時間保持し、次いでジクロロメタン
（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および
水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸
発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー
（溶離剤：１％のトリエチルアミンを含むジクロロメタ
ン）により精製した。収量：４．５７ｇ（８３％）。
【００２９】実施例２ ４，６−ジ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−２，
３−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−ヘキシ−２−エニトー
ル３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカル（９
．７０ｇ；３５．６ミリモル）を、０℃においてアルゴ
ン下に、ジクロロメタン（１１０ｍｌ）中のトリエチル
シラン（４．９６ｇ；４２．７ミリモル）および三フッ
化ホウ素エーテレート（３．０４ｇ；２１．４ミリモル
）と５時間反応させた。この溶液を水性ＮａＨＣＯ３溶
液中に注ぎ、そして数回ジクロロメタンで抽出した。有
機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、そして粗生成
物を蒸留により精製した。収量：５．８７ｇ（７７％）
。
【００３０】実施例３ １，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−エリス
ロ−ヘキシ−２−エニトール ４，６−ジ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−２，
３−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−ヘキシ−２−エニトー
ル（１６ｇ；７４．７ミリモル）を、乾燥メタノール（
５０ｍｌ）中の１Ｎナトリウムメトキシド（５ｍｌ）で
室温において３．５時間脱アセチルした。この混合物を
イオン交換樹脂［レワチット（Ｌｅｗａｔｉｔ）ＣＮＰ
−ＬＦ（Ｈ＋）］で中和し、そして蒸発させた。収量：
８．６ｇ（８９％）。
【００３１】実施例４ １，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−６−Ｏ−（
４，４′−ジメトキシトリチル）−Ｄ−エリスロ−ヘキ
シ−２−エニトール １，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−エリス
ロ−ヘキシ−２−エニトール（０．５ｇ；３．８ミリモ
ル）を、ピリジン（１０ｍｌ）中の（４，４′−ジメト
キシ−トリフェニルメチルメチル）クロライド（１．６
ｇ；４．６ミリモル）およびジイソプロピルアミン（０
．８ｍｌ；５．７ミリモル）と反応させた。仕上げ手順
は実施例１と同一であった。クロマトグラフィーをシリ
カゲルで溶離剤としてトルエン／エタノール（３０：１
、１％のトリエチルアミン）を使用して実施した。収量
：０．６９ｇ（４２％）。
【００３２】実施例５ ４，６−ジ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−２，
３−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−ヘキシトール４，６−
ジ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデ
オキシ−Ｄ−エリスロ−ヘキシ−２−エニトール（５．
１７ｇ；２４．１ミリモル）を、乾燥メタノール（２０
ｍｌ）中の白金／木炭（１０％）の存在下に２５時間水
素化した。濾過および蒸発により、４．７５ｇの生成物
が得られた（９１％）。
【００３３】実施例６ １，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−エリス
ロ−ヘキシトール ４，６−ジ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−２，
３−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−ヘキシトール（４．７
５ｇ；２２．０ミリモル）を実施例３に記載するように
脱アセチルした。収量：２．８ｇ（９７％）。
【００３４】実施例７ １，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−６−Ｏ−（
４，４′−ジメトキシトリチル）−Ｄ−エリスロ−ヘキ
シトール １，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−エリス
ロ−ヘキシトール（３．０ｇ；２２．４ミリモル）を、
実施例４に記載するように、ジメトキシトリチルクロラ
イド（９．４４ｇ；２７．９ミリモル）と反応させた。 シリカゲルのクロマトグラフィー（トルエン／エタノー
ル２０：１、５％のトリエチルアミン）により精製した
。収量：４．７１ｇ（５０％）。
【００３５】実施例８ メチル−２−デオキシ−５−Ｏ−（４，４′−ジメトキ
シトリチル）−α−Ｄ−リボフラノシドおよびメチル−
２−デオキシ−５−Ｏ−（４，４′−ジメトキシトリチ
ル）−β−Ｄ−リボフラノシド 乾燥ピリジン（５０ｍｌ）中のメチル−２−デオキシ−
α／β−Ｄ−リボフラノシド（３．０ｇ；２０ミリモル
）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン（５０
ｍｇ；０．４ミリモル）および（４，４′−ジメトキシ
トリフェニルメチル）クロライド（８．３ｇ；２４ミリ
モル）を添加した。この溶液を室温において１．５時間
撹拌し、次いでジエチルエーテル（５００ｍｌ）で希釈
し、水で３回（３×２００ｍｌ）洗浄し，乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、真空蒸発させ、そしてトルエンとともに数回
一緒に蒸発させた。芳香族化合物の分割はシリカゲルの
クロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチ
ル６：１→１：１、１％のトリエチルアミン）により達
成することができた。収量：３．３ｇ（３９％）のα−
生成物、２．１ｇ（２５％）のβ−生成物。
【００３６】実施例９ （±）−１−（４，４′−ジメトキシトリチル）−３−
ブタノール （±）−１，３−ブタノール（１．０４ｇ；１１．５ミ
リモル）を（４，４′−ジメトキシトリフェニル）クロ
ライド（３．７６ｇ；１１．１ミリモル）と実施例８に
記載するように反応させた。収量：３．５７ｇ（７９％
）。
【００３７】実施例１０ １，２−ジデオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルイル
）−Ｄ−リボフラノース アルゴン雰囲気下に乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）
中のメチル−２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−ト
ルイル）−α／β−Ｄ−リボフラノシド（５．０ｇ；１
３ミリモル）の溶液に、引き続いて０℃においてトリエ
チルシラン（４．０ｍｌ；２６ミリモル）および三フッ
化ホウ素エーテレート（３．５ｍｌ；２６ミリモル）を
添加した。この溶液を０℃において１時間そして室温に
おいて１時間撹拌した。その後、ＮａＨＣＯ３溶液（２
００ｍｌ）を添加し、そして室温においてさらに１０分
間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（２５０ｍｌ
）で希釈し、そして水（２５０ｍｌ）を添加した。有機
層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。 一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発さ
せた。生ずる残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１で溶離した
。収量：３．７ｇ（８０％）。
【００３８】実施例１１ １，２−ジデオキシ−Ｄ−リボフラノース１，２−ジデ
オキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルイル）−Ｄ−リボ
フラノース（２５．０ｇ；６８ミリモル）を、実施例３
に記載するように、１Ｎナトリウムメトキシドでアセチ
ル化した。粗製物質をシリカゲルのクロマトグラフィー
により精製し、ジクロロメタン／メタノール（３０：１
→１０：１）で溶離した。 収量：７．４ｇ（９２％）。
【００３９】実施例１２ １，２−ジデオキシ−５−Ｏ−（４，４′−ジメトキシ
トリチル）−Ｄ−リボフラノース １，２−ジデオキシ−Ｄ−リボフラノース（１．７ｇ；
１４．４ミリモル）を、実施例８に記載するように、ジ
メトキシトリチル化した。粗生成物の精製をシリカゲル
のクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９：１→
５：１、１％のトリエチルアミン）により実施した。収
量：５．４ｇ（８９％）。
【００４０】実施例１３ トリエチルアンモニウム−［メチル−２−デオキシ−５
−Ｏ−（４，４′−ジメトキシトリチル）−β−Ｄ−リ
ボフラノシド−３−Ｏ−ハイドロジェンホスホネート］
１，２，４−トリアゾール（５．３ｇ；７６．７ミリモ
ル）を、アルゴン雰囲気下乾燥ジクロロメタン（２２０
ｍｌ）中に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（２５．６
ｍｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃に冷却した。引
き続いて、三塩化リン（２．１ｍｌ；２４ミリモル）を
添加し、室温において３０分間撹拌し、再び０℃に冷却
し、そしてジクロロメタン（７０ｍｌ）中のメチル−２
−デオキシ−５−Ｏ−（４，４′−ジメトキシトリチル
）−β−Ｄ−リボフラノシド（２．１ｇ；４．７ミリモ
ル）の溶液を６０分かけて滴々添加した。室温において
９０分後、反応混合物飽和トリエチルアンモニウムハイ
ドロジェンカーボネートの溶液（９００ｍｌ）中に注い
だ。有機層を分離し、水で２回抽出し、乾燥氏（ＭｇＳ
Ｏ４）そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロ
マトグラフィー（溶離剤：トルエン／エタノール１：１
、１％のトリエチルアミン）にかけた。収量：２．１ｇ
（７３％）。
【００４１】実施例１４ トリエチルアンモニウム−［メチル−２−デオキシ−５
−Ｏ−（４，４′−ジメトキシトリチル）−α−Ｄ−リ
ボフラノシド−３−Ｏ−ハイドロジェンホスホネート］
メチル−２−デオキシ−５−Ｏ−（４，４′−ジメトキ
シトリチル）−α−Ｄ−リボフラノシド（３．３ｇ；７
．３ミリモル）を、実施例１３に記載するようにハイド
ロジェンホスホネートに転化した。収量：３．２ｇ（７
１％）。
【００４２】実施例１５ トリエチルアンモニウム−［１，２−ジデオキシ−５−
Ｏ−（４，４′−ジメトキシトリチル）−Ｄ−リボフラ
ノース−３−Ｏ−ハイドロジェンホスホネート］１，２
−ジデオキシ−５−Ｏ−（４，４′−ジメトキシトリチ
ル）−Ｄ−リボフラノース（２．０ｇ；４．８ミリモル
）を、実施例１３に記載するようにハイドロジェンホス
ホネートに転化した。収量：２．４ｇ（８５％）。
【００４３】実施例１６ トリエチルアンモニウム−［（±）−１−（４，４′−
ジメトキシトリチルオキシ）−３−ブタノール］−３−
Ｏ−ハイドロジェンホスホネート （±）−１−（４，４′−ジメトキシトリチルオキシ）
−３−ブタノール（３．５ｇ；６．３ミリモル）を実施
例１３に記載するように反応させた。収量：３．３ｇ（
９４％）。
【００４４】実施例１７ トリエチルアンモニウム−［１−（４，４′−ジメトキ
シトリチルオキシ）−３−ブタノール−］−３−Ｏ−ハ
イドロジェンホスホネート １−（４，４′−ジメトキシトリチルオキシ）−３−プ
ロパノール（３．８ｇ；１０．０ミリモル）を実施例１
３の手順に従い反応させた。収量：４．５ｇ（８２％）
。
【００４５】実施例１８ トリエチルアンモニウム−［１，５−アンヒドロ−２，
３−ジデオキシ−６−Ｏ−（４，４′−ジメトキシトリ
チルオキシ）−Ｄ−エリスロ−ヘキシトール］−３−Ｏ
−ハイドロジェンホスホネート １，５−アンヒドロ−６−Ｏ−（４，４′−ジメトキシ
トリチルオキシ）−Ｄ−エリスロ−ヘキシトール（６．
３５ｇ；１５．１ミリモル）を実施例１３に記載するよ
うに反応させた。収量：７．６３ｇ（８４％）。
【００４６】実施例１９ 式
【００４７】
【化１７】
【００４８】のオリゴホスフェートの合成手順（一般的
手順） オリゴホスフェートの合成は、アプライド・バイオシス
テムス（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）３８０
ＤＮＡ合成装置で、商業的（アプライド・バイオシステ
ムス（Ａｐｐｌｉｅｄ　　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）コン
トロールポアグラスの１０μモルのチミジンカラムを使
用して出発して実施した。４，４′−ジチミジン保護基
を、ＣＨ２Ｃｌ２中で２．５％のジクロロ酢酸で処理す
ることによって、チミジンの５′−ヒドロキシ官能から
切断する。過剰のジクロロ酢酸をアセトニトリルで洗浄
除去する。乾燥アセトニトリル／ピリジン（１：１）中
のトリエチルアンモニウム［１，２−ジデオキシ−５−
Ｏ−（４，４′−ジメトキシトリチル）−Ｄ−リボフラ
ノース−３−Ｏ−ハイドロジェンホスホネート］モノマ
ーの０．５モルの溶液をアセトニトリル／ピリジン（１
：１）中の１−アダマンタン−カルボニルクロライドの
０．５モルの溶液で８０秒間活性化し、次いで反応カラ
ムに供給する。
【００４９】過剰の試薬を１２０秒後アセトニトリル／
ピリジン（１：１）で洗浄することによって分離する。 キャッピング手順は、アプライド・バイオシステムス（
Ａｐｐｌｉｅｄ　　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）のユーザー
の報告Ｎｏ．４４（１９８７）に従い、イソプロピルホ
スファイトおよび１−アダマンチル−カルボニルクロラ
イドの等モル混合物をカラムに供給することによって実
施した。過剰の試薬をアセトニトリルで洗浄除去した。
【００５０】次のカップリングサイクルは、再び、２，
５％のジクロロ酢酸などで処理することによって、４，
４−ジメトキシトリチル基の切断で開始した。したがっ
て、合成サイクルは１６回反復する。
【００５１】ＤＮＡ合成装置を使用して、ハイドロジェ
ンホスホネート中間体を二流化炭素／ピリジン１：１中
のＳ８の０．２モルの溶液で１時間処理することによっ
て、硫化を実施する。過剰の試薬を二流化炭素／ピリジ
ンで洗浄して分離する。
【００５２】オリゴホスフェートをポリマーから濃アン
モニアで１時間処理することによって除去する。次いで
、生成物をＲＰ１８カラムのＨＰＬＣクロマトグラフィ
ーにより精製し、０．１モルのトリエチルアンモニウム
アセテート中のアセトニトリルの濃度の増加する勾配で
３０分かけて溶離する。
【００５３】ＤＭＴ保護基を８０％の酢酸で室温におい
て３０分間処理することによって切断する。オリゴホス
フェートを、再び、ＲＰ１８カラムのＨＰＬＣにより単
離する。
【００５４】オリゴホスフェートの抗ウイルス活性オリ
ゴホスフェートはレトロウイルス、ことにＨＩＶウイル
スに対して活性である。
【００５５】オリゴホスフェートを下に列挙するウイル
スの分離物について試験した。
【００５６】ＨＩＶ−１Ｋ３１，Ｚａｉｒｅ：フォン・
ブリーゼン（ｖｏｎ　　Ｂｒｉｅｓｅｎ）博士およびＨ
．リューサメン−ワイグマン（Ｈ．Ｒｕｅｂｓａｍｅｎ
−Ｗａｉｇｍａｎｎ）教授、ゲオルグ−スペイエル−ハ
ウス（Ｇｅｏｒｇ−Ｓｐｅｙｅｒ−Ｈａｕｓ）、フラン
クフルト、により１９８７年に分離された。
【００５７】ＨＩＶ−２ＲＯＤ：パスツール研究所（パ
リ）により１９８６年に分離された。
【００５８】使用した試験系は、フィトフムアグリチニ
ンで前以て活性化した、新生児からの臍帯びのリンパ球
であった。これらの物質を感染直後に細胞培養物に添加
した。下表に、シンシチウムの形成がもはや検出されな
い濃度を記載する。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【化１８】
【００６１】
【化１９】
【００６２】
【化２０】
【００６３】
【化２１】
【００６４】対応する製剤学的調製物は、オリゴホスフ
ェートの外に、非経口的調製物に普通の補助剤、例えば
、緩衝剤および／または安定剤またはリポソーム配合物
を含有する。局所的投与をまた考えることができる。 このために使用することができる調製物の例は、軟膏、
クリーム、溶液または硬膏であり、これらは活性化合物
の外に、この投与に適当な製剤学的補助剤を含有する。
【００６５】この明細書および実施例は本発明を例示す
るが、本発明はこれらに限定されるものではなく、そし
て本発明の精神および領域内の他の実施態様は当業者と
って明らかであると理解されるであろう。
【００６６】本発明の主な特徴および態様は次の通りで
ある。
【００６７】１、式
【００６８】
【化２２】
【００６９】式中、ｎは３〜５０であり、ＢおよびＥは
、互いに独立に、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ＡはＯ、Ｎ
ＲまたはＳであり、ＤはＯ、ＳまたはＮＲ２であり、こ
こで互に独立に、ＲはＨ、アルキル、アラルキルまたは
アリールであり、そしてＸは−（ＣＨ２）ｍ−であり、
ここでｍは１〜５であるか、あるいはＸは
【００７０】
【化２３】 であり、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、
Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
フェニル、ベンジルまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３であるか、
あるいはＲ２は、また、ＦまたはＣｌであることができ
、そしてｍは０〜５であるか、あるいはＸは
【００７１】
【化２４】
【００７２】であり、ここで各Ｒ５は、互いに独立に、
Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジ
ル、フェニル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ−アリール、Ｏ−
アルキル、ＮＨ−アリールまたはＮＨ−アルキルであり
、そしてＹはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、そして
Ｚは−（ＣＨＲ６）ｐであり、ここでｐは０〜３であり
、そしてＲ６はＲ２と同一の意味を有するか、あるいは
Ｘは
【００７３】
【化２５】
【００７４】であり、ここでＹ１はＮＲ、Ｏ、Ｓまたは
ＣＲ２であり、Ｗは−（ＣＨ−Ｒ７）ｉ−であり、ここ
でｉは０または１であり、そしてＲ７はＨ、ＯＨ、アル
キル、アリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、ＮＨ−
アルキルまたはＮＨ−アリールである、のアクリルオリ
ゴホスフェート。
【００７５】２、ｎは１０〜３０である上記第１項記載
のアクリルオリゴホスフェート。
【００７６】３、ｎは１８〜２８である上記第１項記載
のアクリルオリゴホスフェート。
【００７７】４、式
【００７８】
【化２６】
【００７９】の上記第１項記載のアクリルオリゴホスフ
ェート。
【００８０】５、式
【００８１】
【化２７】
【００８２】の上記第１項記載のアクリルオリゴホスフ
ェート。
【００８３】６、式
【００８４】
【化２８】
【００８５】の上記第１項記載のアクリルオリゴホスフ
ェート。
【００８６】７、式
【００８７】
【化２９】
【００８８】の上記第１項記載のアクリルオリゴホスフ
ェート。
【００８９】８、抗ウイルス的に有効量の上記第１項記
載のオリゴホスフェートおよび製剤学的に許容されうる
希釈剤からなる抗ウイルス組成物。
【００９０】９、患者に抗ウイルス的に有効量の上記第
１項記載のオリゴホスフェートを投与することからなる
患者におけるウイルスを防除する方法。
【００９１】１０、前記オリゴホスフェートが、
【００
９２】
【化３０】
【００９３】
【化３１】
【００９４】
【化３２】
【００９５】
【化３３】
【００９６】である上記第９項記載の方法。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式 【化１】 式中、ｎは３〜５０であり、ＢおよびＥは、互いに独立
    に、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ＡはＯ、ＮＲまたはＳで
    あり、ＤはＯ、ＳまたはＮＲ２であり、ここで互に独立
    に、ＲはＨ、アルキル、アラルキルまたはアリールであ
    り、そしてＸは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍは１
    〜５であるか、あるいはＸは 【化２】 であり、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、
    Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
    フェニル、ベンジルまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３であるか、
    あるいはＲ２は、また、ＦまたはＣｌであることができ
    、そしてｍは０〜５であるか、あるいはＸは 【化３】 であり、ここで各Ｒ５は、互いに独立に、Ｈ、ＣＨ３、
    ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、フェニル
    、−ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル、Ｎ
    Ｈ−アリールまたはＮＨ−アルキルであり、そしてＹは
    ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、そしてＺは−（ＣＨ
    Ｒ６）ｐであり、ここでｐは０〜３であり、そしてＲ６
    はＲ２と同一の意味を有するか、あるいはＸは 【化４】 であり、ここでＹ１はＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＲ２であり
    、Ｗは−（ＣＨ−Ｒ７）ｉ−であり、ここでｉは０また
    は１であり、そしてＲ７はＨ、ＯＨ、アルキル、アリー
    ル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、ＮＨ−アルキルまた
    はＮＨ−アリールである、のアクリルオリゴホスフェー
    ト。
JP3136920A 1990-05-16 1991-05-14 抗ウイルス作用をもつオリゴホスフエート Pending JPH04305586A (ja)

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DE4015715.6 1990-05-16

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CA (1) CA2042458A1 (ja)
DE (2) DE4015715A1 (ja)
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ES (1) ES2078380T3 (ja)
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EP0459176A3 (en) 1993-02-24
EP0459176A2 (de) 1991-12-04
DE59106398D1 (de) 1995-10-12
GR3017335T3 (en) 1995-12-31
CA2042458A1 (en) 1991-11-17
ES2078380T3 (es) 1995-12-16
DK0459176T3 (da) 1996-01-15
EP0459176B1 (de) 1995-09-06
US5169842A (en) 1992-12-08
ATE127493T1 (de) 1995-09-15
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