JPH06100562A - 二環を含む炭素環式ヌクレオシド、それからのオリゴヌクレオチド、それらの製造方法並びにそれらの用途及び中間体 - Google Patents

二環を含む炭素環式ヌクレオシド、それからのオリゴヌクレオチド、それらの製造方法並びにそれらの用途及び中間体

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JPH06100562A
JPH06100562A JP5163527A JP16352793A JPH06100562A JP H06100562 A JPH06100562 A JP H06100562A JP 5163527 A JP5163527 A JP 5163527A JP 16352793 A JP16352793 A JP 16352793A JP H06100562 A JPH06100562 A JP H06100562A
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Karl-Heinz Altmann
アルトマン カール−ハインツ
Rene Imwinkelried
イムヴィンケルリート レネ
Albert Eschenmoser
エッシェンモーザー アルベルト
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ）又は（Ｉａ）： 【化５６】 （式中、Ａは−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ2 −であり、
Ｒ1 は水素又は保護基であり、Ｒ2 は水素若しくは保護
基又はリン含有ヌクレオチド架橋基を形成する基であ
り、そしてＢはプリン又はピリミジン基若しくはその類
似体である）で示される化合物又はそれらのラセミ化合
物、その製造方法及びそのモノマー単位を含むオリゴヌ
クレオチド。 【効果】 上記化合物は抗ウイルス及び抗増殖性を有
し、従って薬剤として使用することがでる。また上記オ
リゴヌクレオチドは核酸との相互作用により有用な生物
学的活性を有し、医薬叉はウイルス感染若しくは遺伝子
に関連する疾患の検出のための診断薬として使用するこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン又はビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン骨格
を有するヌクレオシド類似体、中間体としての、チミ
ン、アデニン、プリンもしくはシトシン系列、１−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン及び１−アミノ−３−ヒドロキ
シ−４−ヒドロキシメチルビシクロ〔３．２．０〕ヘプ
タン及びそれらの保護された誘導体からの核酸塩基のそ
れ自体公知の合成反応によるそれらの製造方法、これら
のヌクレオシド類を含有するオリゴヌクレオチド類並び
に分子中に同一又は異なるヌクレオシド単位を含むオリ
ゴヌクレオシド類の製造のための前記ヌクレオシド類の
使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ヌクレ
オシド類及びオリゴヌクレオチド類は、抗ウイルス活性
成分又は核酸（“アンチセンス”ヌクレオチド類）と相
互作用する能力及びそれと関連した生物学的活性の故に
広い関心を集めている。例えば、E. Uhlmannら，Chemic
al Reviews 90:543-584(1900) 参照。新規な性質を有す
るヌクレオシド類を提供するために、又はアンチセンス
オリゴヌクレオチド類の天然核酸との相互作用及びそれ
らのヌクレアーゼに対する安定性を改善するために、ヌ
クレオシド類の糖残基（若しくはオリゴヌクレオチド類
中のヌクレオチド単位）又はオリゴヌクレオチド類中の
ヌクレオチドのリン酸結合は、非常に異なる方法で変更
されている。例えば、V. E. Marquez ら, Medicinal Re
search Reviews 6: 1-40 (1986) 、C. Helene ら, Bioc
himica et Biophysica Acta 1049:99-125 (1990)、 U.
Englischら,Angewandte Chemie No. 6, 629-646 (1991)
、M.D. Matteucciら, Annual Reports in Medicinal C
hemistry, Academic Press Inc., 287-296 (1991)及びW
O91/06556参照。３´−ヒドロキシ及び４´−ヒドロキ
シメチル基を含む二環及び炭素環式ヌクレオシド類は、
この目的のためにはいまだ開示されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００３】本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）：
【０００４】
【化１１】
【０００５】（式中、Ａは−ＣＨ2 −または−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 −であり、Ｒ1 は水素又は保護基であり、Ｒ2 は水
素若しくは保護基又はリン酸含有ヌクレオチド架橋基を
形成する基であり、そしてＢはプリン又はピリミジン基
若しくはその類似体である）で示される鏡像異性化合物
又はそれらのラセミ化合物に関する。
【０００６】好ましい化合物は、Ｒ1 及びＲ2 がそれぞ
れ水素である化合物である。
【０００７】特に好ましい態様においては、Ａは−ＣＨ
2 −である。
【０００８】もう一つの好ましい態様においては、前記
化合物は、式（Ｉ）の鏡像異性体である。
【０００９】保護基及びヒドロキシル基をそのような保
護基を用いて誘導体化する方法は、一般に、糖及びヌク
レオチドの化学において知られており、例えばB. T. Gr
eene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wile
y Interscience, New York (1991) に記載されている。
そのような保護基の例は、直鎖又は分岐の、Ｃ1 −Ｃ8
アルキル、特にＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えばメチル、エ
チル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチ
ル；Ｃ7 −Ｃ18アラルキル、例えばベンジル、メチルベ
ンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、ジメト
キシベンジル、ブロモベンジル；ジフェニルメチル、ジ
（メチルフェニル）メチル、ジ（ジメチルフェニル）メ
チル、ジ（メトキシフェニル）メチル、ジ（ジメトキシ
フェニル）メチル、トリチル、トリ（メチルフェニル）
メチル、トリ（ジメチルフェニル）メチル、メトキシフ
ェニル（ジフェニル）メチル、ジ（メトキシフェニル）
フェニルメチル、トリ（メトキシフェニル）メチル、ト
リ（ジメトキシフェニル）メチル；トリフェニルシリ
ル、アルキルジフェニルシリル、ジアルキルフェニルシ
リル及びアリキル基中に炭素原子１〜２０個、好ましく
は１〜１２個、特に好ましくは１〜８個を有するトリア
ルキルシリル、例えば、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、トリ−ｎ−プロピルシリル、ｉ−プロピルジメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル、ｎ−オクチルジメチルシリル、（１，
１，２，２−テトラメチルエチル）ジメチルシリル；−
（Ｃ1 −Ｃ8 アルキル）2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ1 −Ｃ8
アルキル）2 −（式中、アルキルは、例えばメチル、エ
チル、ｎ−若しくはｉ−プロピル又はｎ−、ｉ−若しく
はｔ−ブチルである）；Ｃ2 −Ｃ12アシル、特にＣ2 −
Ｃ8 アシル、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイ
ル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、メチル
ベンゾイル、メトキシベンゾイル、クロロベンゾイル及
びブロモベンゾイル；Ｒ3 −ＳＯ2 −（式中、Ｒ3 はＣ
1 −Ｃ12アルキル、特にＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ5 −又
はＣ6 シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1 −Ｃ
12アルキルフェニル及び特にＣ1 −Ｃ4 アルキルフェニ
ル又はＣ1 −Ｃ12アルキルベンジル、そして特にＣ1 −
Ｃ4 アルキルベンジル又はハロフェニル若しくはハロベ
ンジル、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、ブチ
ル−、フェニル−、ベンジル−、ｐ−ブロモ−、ｐ−メ
トキシ−又はｐ−メチルフェニルスルホニルである）；
非置換又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−、
トリ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）シリル−若しくはＣ1 −Ｃ
4 アルキルスルホニル−置換Ｃ1 −Ｃ12アルコキシカル
ボニル、好ましくはＣ1 −Ｃ8 アルコキシカルボニル、
例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−若しくはｉ−プロ
ポキシ−又はｎ−、ｉ−若しくはｔ−ブトキシカルボニ
ル、２ートリメチルシリルエトキシカルボニル、２ーメ
チルスルホニルエトキシカルボニル、あるいは非置換又
はアルコキシカルボニルに関して置換された、フェノキ
シカルボニル又はベンジルオキシカルボニル、例えばメ
チル−若しくはメトキシ−若しくはクロロフェノキシカ
ルボニル又は−ベンジルオキシカルボニル並びにまた９
−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。Ｒ1及
び／又はＲ2 がアルキルである場合は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、フェノキシ、クロロフェノ
キシ、メトキシフェノキシ、ベジルオキシ、メトキシベ
ンジルオキシ又はクロロフェノキシで置換することがで
きる。式（Ｉ）中のＲ1 及びＲ2 は、同一又は異なった
保護基でよいが、同一の保護基がしばしば好まれる。
【００１０】好ましい態様においては、式（Ｉ）の化合
物は、保護基としてのＲ1 及びＲ2が、互いに独立し
て、直鎖又は分岐の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ7 −Ｃ18
アラルキル、アルキル基中に炭素原子１ないし１２個を
有するトリアルキルシリル、−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）
2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 −、Ｃ2 −
Ｃ8 アシル、Ｒ3 −ＳＯ2 −（式中、Ｒ3 はＣ1 −Ｃ6
アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルフ
ェニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルベンジル、ハロフェニル又
はハロベンジルである）又はＣ1 −Ｃ8 アルコキシカル
ボニル、フェノキシカルボニル若しくはベンジルオキシ
カルボニルあるいは９−フルオレニルメトキシカルボニ
ルであるそれらである。
【００１１】特に好ましい態様においては、保護基とし
てのＲ1 及びＲ2 が、互いに独立して、メチル、エチ
ル、ｎ−若しくはｉ−プロピル又はｎ−、ｉ−若しくは
ｔ−ブチル；ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベン
ジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ブロモ
ベンジル；ジフェニルメチル、ジ（メチルフェニル）メ
チル、ジ（ジメチルフェニル）メチル、ジ（ジメトキシ
フェニル）メチル、ジ（ジメトキシフェニル）（フェニ
ル）メチル、トリチル、トリ（メチルフェニル）メチ
ル、トリ（ジメチルフェニル）メチル、トリ（メトキシ
フェニル）メチル、トリ（ジメトキシフェニル）メチ
ル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−ｎ−
プロピルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｎ
−オクチルジメチルシリル、（１，１，２，２−テトラ
メチルエチル）ジメチルシリル、−（ＣＨ3 ）2 Ｓｉ−
Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 −、−（ｉ−Ｃ3 Ｈ7 ）2 Ｓｉ−
Ｏ−Ｓｉ（ｉ−Ｃ3 Ｈ7 ）2 −；アセチル、プロパノイ
ル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ベンゾ
イル、メチルベンゾイル、メトキシベンゾイル、クロロ
ベンゾイル又はブロモベンゾイル；メチル−、エチル
−、プロピル−、ブチル−、フェニル−、ベンジル−、
ｐ−ブロモ−、ｐ−メトキシ−又はｐ−メチルフェニル
スルホニル；メトキシ−、エトキシ−、ｎ−若しくはｉ
−プロポキシ−、ｎ−、ｉ−若しくはｔ−ブトキシカル
ボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、メチル−、メトキシ−若しくはクロロフェノキシ
カルボニル又は−ベンジルオキシカルボニルあるいは９
−フルオレニルメトキシカルボニルである。
【００１２】ヌクレオチド架橋基を形成するリン含有基
として、Ｒ2 は式（III ｃ）：
【００１３】
【化１２】
【００１４】（式中、Ｙa は水素、Ｃ1 −Ｃ12アルキ
ル、Ｃ6 −Ｃ12アリール、Ｃ7 −Ｃ20アラルキル、Ｃ7
−Ｃ20アルカリール、−ＯＲb 、−ＳＲb 、−ＮＨ2 、
第一アミノ、第２アミノ、Ｏ- Ｍ+ 又はＳ- Ｍ+ であ
り；Ｘa は酸素又は硫黄であり；Ｒa は水素、Ｍ+ 、Ｃ
1 −Ｃ12アルキル、Ｃ2 −Ｃ12アルケニル若しくはＣ6
−Ｃ12アリールであるか、又は基Ｒa Ｏ−は５個の環員
を有し、かつ１ないし３個のＮを有するＮ−ヘテロアリ
ール−Ｎ−イルであり；Ｒb は水素、Ｃ1 −Ｃ12アルキ
ル又はＣ6 −Ｃ12アリールであり；そしてＭ+ はＮａ
+ 、Ｋ+ 、Ｌｉ+ 、ＮＨ4 + 又は第一、第二、第三若し
くは第四級アンモニウムであり；ここでＹa 、Ｒa 及び
Ｒb の、アルキル、アリール、アラルキル及びアルカリ
ールは、非置換であるか、又はアルコキシ、アルキルチ
オ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2 、フェニル、ニトロフ
ェニル又はハロフェニルで置換されている）で示され得
る。
【００１５】第一アミノとしては、Ｙa は好ましくは炭
素原子１ないし１２個、特に好ましくは炭素原子１ない
し６個を有し、そして第二アミノとしては、好ましくは
炭素原子２ないし１２個、特に好ましくは炭素原子２な
いし６個を有する。
【００１６】第一アミノ及び第二アミノは、例えば式Ｒ
c Ｒd Ｎ（式中、Ｒc はＨ又は独立してＲd の意味を有
し、そしてＲd はＣ1 −Ｃ20アルキル、−アミノアルキ
ル又は−ヒドロキシアルキル、好ましくはＣ1 −Ｃ12ア
ルキル、−アミノアルキル又は−ヒドロキシアルキル、
そして特に好ましくはＣ1 −Ｃ6 アルキル、−アミノア
ルキル又は−ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキル
又はカルバアルコキシアルキル（ここで、カルバアルコ
キシ基は炭素原子２ないし８個を有し、アルキル基は炭
素原子１ないし６個、好適には１ないし４個を有す
る）；Ｃ2 −Ｃ20アルケニル、好ましくはＣ2 −Ｃ12ア
ルケニル、そして特に好ましくはＣ2 −Ｃ6アルケニ
ル；フェニル、モノ−若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
−若しくはアルコキシ）フェニル、ベンジル、モノ−若
しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル若しくは−アルコキシ）
ベンジル；又は１，２−、１，３−若しくは１，４−イ
ミダゾリル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキルであるか、あるいはＲ
d とＲd は、一緒になって、テトラ−若しくはペンタン
メチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレン、−ＣＨ2
−ＮＲ10−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＮＲ10−
ＣＨ2 ＣＨ2 −（式中、Ｒ10はＨ又はＣ1 −Ｃ4 アルキ
ルである）である。アミノアルキルのアミノ基は、１若
しくは２個の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又は−ヒドロキシア
ルキル基で置換されていてよい。ヒドロキシアルキルの
ヒドロキシル基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルでエーテル化さ
れていてよい。
【００１７】Ｍ+ の定義と関連したＹa の場合は、第
一、第二、第三及び第四級アンモニウムは、式Ｒf Ｒg
Ｒh Ｒi Ｎ+ （式中、Ｒf はＣ1 −Ｃ20アルキル、−ア
ミノアルキル又は−ヒドロキシアルキル、好ましくはＣ
1 −Ｃ12アルキル、−アミノアルキル又は−ヒドロキシ
アルキル、そして特に好ましくはＣ1 −Ｃ6 アルキル、
−アミノアルキル又は−ヒドロキシアルキル；カルバア
ルコキシ基が２ないし８個の炭素原子を含み、アルキル
基が１ないし６個、好ましくは１ないし４個の炭素原子
を有する、カルボキシアルキル又はカルバアルコキシア
ルキル；Ｃ2 −Ｃ20アルケニル、好ましくはＣ2 −Ｃ12
アルケニル、特に好ましくはＣ2 −Ｃ6 アルケニル；フ
ェニル、モノ−若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル若しく
は−アルコキシ）フェニル、ベンジル、モノ−若しくは
ジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル若しくは−アルコキシ）ベンジ
ル；又は１，２−、１，３−、若しくは１，４−イミダ
ゾリル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、そしてＲg 、Ｒh 及びＲ
i は、互いに独立して、水素又はＲf の意味を有する
か、あるいはＲf とＲg は、一緒になって、テトラ−若
しくはペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレ
ン、−ＣＨ2 −ＮＲe −ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −若しくは
−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＮＲe −ＣＨ2 ＣＨ2 −（式中、Ｒe
はＨ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、Ｒh 及びＲi は、
互いに独立して、Ｒf の意味を有する）である）で示さ
れるイオンを意味すると理解されるべきである。アミノ
アルキル中のアミノ基は１個又は２個のＣ1 −Ｃ4 アル
キル若しくは−ヒドロキシアルキル基で置換することが
できる。ヒドロキシアルキル中のヒドロキシル基は、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキルでエーテル化することができる。
【００１８】カルボキシアルキルの例は、カルボキシメ
チル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル及びカル
ボキシブチルであり、カルバアルコキシアルキルの例
は、メチル又はエチルでエステル化されたこれらのカル
ボキシアルキル基である。アルケニルの例は、アリル又
はブト−１−エン−３−イル若しくは−４−イル、ペン
ト−３−若しくは−４−エン−１−イル若しくは−２−
イル、ヘキサ−３−若しくは−４−若しくは−５−エン
−１−イル若しくは−２−イルである。アルキル−及び
アルコキシフェニル又は−ベンジルの例は、メチルフェ
ニル、ジメチルフェニル、エチルフェニル、ジエチルフ
ェニル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、エチルベ
ンジル、ジエチルベンジル、メトキシフェニル、ジメト
キシフェニル、エトキシフェニル、ジエトキシフェニ
ル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、エトキシ
ベンジル、ジエトキシベンジルである。アルキル基が好
ましくは２ないし４個の炭素原子を有するイミダゾリル
アルキルの例は、１，２−、１，３−若しくは１，４−
イミダゾリルエチル又は−ｎ−プロピル若しくは−ｎ−
ブチルである。Ｒ10は、好ましくはＨ又はメチルエチル
である。
【００１９】第一アミノ及び第二アミノの好ましい例
は、メチル−、エチル−、ジメチル−、ジエチル−、ジ
−ｉ−プロピル、モノ−若しくはジ（１−ヒドロキシエ
ト−２−イル）−、フェニル−及びベンジルアミノ、ア
セチルアミノ並びにベンゾイルアミノ及びピペリジニ
ル、ピペラジニル及びモルホリニルである。
【００２０】第一級及び第二級アンモニウムの好適な例
は、メチル−、エチル−、ジメチル−、ジエチル−、ジ
−ｉ−プロピル、モノ−ジ（１−ヒドロキシエト−２−
イル）−、フェニル−及びベンジルアンモニウムであ
る。
【００２１】アルキルとしての、Ｙa 、Ｒa 及びＲb の
例は、メチル、エチル及びプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルの異性体であり；
アリルとしてのＹa 、Ｒa 及びＲb の例は、フェニル及
びナフチルであり；アルケニルとしてのＲa の例は、ア
リル及び（Ｃ1 −Ｃ4 ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −であり；
アラルキルとしてのＹa の例は、ｎが１ないし６の数で
あるフェニル−Ｃn Ｈ2n−、特にベンジルであり；アル
カリールとしてのＹa の例は、モノ−、ジ−及びトリ
（Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル）フェニルである。好ましい置
換基は、塩素、臭素、メトキシ、−ＮＯ2 、−ＣＮ、
２，４−ジクロロフェニル及び４−ニトロフェニルであ
る。Ｒb の例は２，２，２−トリクロロエチル、４−ク
ロロフェニル、４−クロロフェニル及び２，４−ジクロ
ロフェニルであり；そしてＮ−ヘテロアリールとしての
Ｒb Ｏ−の例は、ピロル−Ｎ−イル、トリアゾール−Ｎ
−イル及びベンゾトリアゾール−Ｎ−イルである。
【００２２】特に好ましい態様においては、Ｒb はβ−
シアノエチルであり、Ｒa はジ（ｉ−プロピルアミノ）
であり、そしてＸa はＯである。
【００２３】Ｂがプリン基又はその類似体である場合
は、それは式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、
（IIｄ）又は（IIｅ）：
【００２４】
【化１３】
【００２５】（式中、Ｒ4 はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ又は
Ｃ1 −Ｃ12アルコキシであり、そしてＲ5 、Ｒ6 及びＲ
7 は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2 、ＮＨ
ＮＨ2、ＮＨＯＨ、炭素原子１ないし１２個を有するＮ
ＨＯアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ12アルキル）
2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アルキルヒドロキシア
ルキル、アミノアルキル、アルコキシ又は炭素原子１な
いし１２個を有するアルキルチオ（ここで、ヒドロキシ
ル及びアミノ基は、非置換であるか、又は保護基、フェ
ニル、ベンジル、炭素原子１ないし２０個を有する第一
アミノ若しくは炭素原子２ないし３個を有する第二アミ
ノで置換されている）であり、そしてＲ11はＨ又はＣ1
−Ｃ4 アルキルである）で示される基であってよい。
【００２６】適切な保護基は先に記述した。好ましい保
護基はＣ1 −Ｃ8 アシル基、例えばアセチル、プロピオ
ニル、ブチロイル及びベンゾイルである。Ｒ11は好まし
くはＨ又はメチルである。
【００２７】第一アミノは好ましくは１ないし１２個、
特に好ましくは１ないし６個の炭素原子を含み、第二ア
ミノは好ましくは２ないし１２個、特に好ましくは２な
いし６個の炭素原子を含む。
【００２８】好ましくは１ないし６個の炭素原子を含
む、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ
アルキル及びアミノアルキルの例は、メチル、エチル並
びにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシ
ルの異性体、並びにまた対応するアルコキシ、アルキル
チオ、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキル基であ
る。アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ
アルキル及びアミノアルキル基は、１ないし４個の炭素
原子を含むことが好ましい。好ましいアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル及びアミノア
ルキル基は、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、
ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチ
ルチオ及びエチルチオ、アミノメチル、アミノエチル、
ヒドロキシメチル並びにヒドロキシエチルである。
【００２９】第一アミノ及び第二アミノは、例えば式Ｒ
8 Ｒ9 Ｎ（式中、Ｒ8 はＨ、又は独立してＲ9 の意味を
有し、そしてＲ9 はＣ1 −Ｃ20アルキル、−アミノアル
キル又は−ヒドロキシアルキル、好ましくはＣ1 −Ｃ12
アルキル、−アミノアルキル又は−ヒドロキシアルキ
ル、そして特に好ましくはＣ1 −Ｃ6 アルキル、−アミ
ノアルキル又は−ヒドロキシアルキル；カルボキシアル
キル又はカルバアルコキシアルキル（ここで、カルバア
ルコキシ基は炭素原子２ないし８個を有し、そしてアル
キル基は炭素原子１ないし６個、好適には１ないし４個
を有する）；Ｃ2−Ｃ20アルケニル、好ましくはＣ2 −
Ｃ12アルケニル、そして特に好ましくはＣ2 −Ｃ6 アル
ケニル；フェニル、モノ−若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル−若しくはアルコキシ）フェニル、ベンジル、モノ
−若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−若しくはアルコキ
シ）ベンジル；又は１，２−、１，３−若しくは１，４
−イミダゾリル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキルであるか、あるい
はＲ8 とＲ9 は、一緒になって、テトラ−若しくはペン
タメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレン、−ＣＨ
2 −ＮＲ10−ＣＨ2 ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＮＲ
10−ＣＨ2 ＣＨ2 −（式中、Ｒ10はＨ又はＣ1 −Ｃ4 ア
ルキルである）である。アミノアルキルのアミノ基は、
１若しくは２個の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又は−ヒドロキ
シアルキル基で置換されていてよい。ヒドロキシアルキ
ルのヒドロキシル基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルでエーテル
化されていてよい。
【００３０】アルキルの例は先に挙げた。アミノアルキ
ルの例は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプ
ロプ−２−イル若しくは−３−イル、１−アミノブト−
２−イル若しくは−３−イル若しくは−４−イル、Ｎ−
メチル−若しくはＮ，Ｎ−ジメチル−若しくはＮ−エチ
ル−若しくはＮ，Ｎ−ジエチル−若しくはＮ−２−ヒド
ロキシエチル−若しくはＮ，Ｎ−ジ−２−ヒドロキシエ
チルアミノメチル又は−アミノエチル若しくは−アミノ
プロピル若しくは−アミノブチルである。ヒドロキシア
ルキルの例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエト
−２−イル、１−ヒドロキシプロプ−２−若しくは−３
−イル、１−ヒドロキシブト−２−イル、−３−イル若
しくは−４−イルである。カルボキシアルキルの例は、
カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロ
ピル及びカルボキシブチルであり、そしてカルバアルコ
キシアルキルの例は、メチル若しくはエチルでエステル
化したこれらのカルボキシアルキル基である。アルケニ
ルの例は、アリル、ブト−１−エン−３−イル若しくは
−４−イル、ペント−３−若しくは４−エン−１−イル
若しくは−２−イル又はヘキサ−３−若しくは−４−若
しくは−５−エン−１−イル若しくは−２−イルであ
る。アルキル−及びアルコキシフェニル又はベンジルの
例は、メチルフェニル、ジメチルフェニル、エチルフェ
ニル、ジエチルフェニル、メチルベンジル、ジメチルベ
ンジル、エチルベンジル、ジエチルベンジル、メトキシ
フェニル、ジメトキシフェニル、エトキシフェニル、ジ
エトキシフェニル、メトキシベンジル、ジメトキシベン
ジル、エトキシベンジアル、ジエトキシベンジルであ
る。アルキル基が好ましくは２ないし４個の炭素原子を
有するイミダゾリルアルキルの例は、１，２−、１，３
−若しくは１，４−イミダゾリルエチル若しくは−ｎ−
プロピル又は−ｎ−ブチルである。Ｒ10は好ましくは
Ｈ、メチル又はエチルである。
【００３１】第一アミノ及び第二アミノの好ましい例
は、メチル−、エチル−、ジメチル−、ジエチル−、ア
リル−、モノ−又はジ（１−ヒドロキシエト−２−イ
ル）−、フェニル−及びベンジルアミノ並びにアセチル
アミノ、イソブチリルアミノ及びベンゾイルアミノであ
る。
【００３２】好ましい態様において、Ｒ4 は水素であ
る。別の好ましい態様において、Ｒ7は水素である。さ
らに別の好ましい態様において、Ｒ5 及びＲ6 は、互い
に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ
2 、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2 、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ベンゾイルアミノ、イソブチリルアミノ、メトキ
シ、エトキシ及びメチルアミノである。
【００３３】プリンの他に、プリン系列の類似体のいく
つかの例は、Ｎ−メチルアデニン、Ｎ−ベンゾイルアデ
ニン、２−メチルチオアデニン、２−アミノアデニン、
６−ヒドロキシプリン、２−アミノ−６−クロロプリ
ン、２−アミノ−６−メチルチオプリン、グアニン及び
Ｎ−イソブチリルグアニンである。アデニン、２−アミ
ノアデニン及びグアニン並びにまたそれらの塩基保護誘
導体が特に好ましい。
【００３４】式（Ｉ）のＢが類似のピリミジン基である
場合は、それは式（III ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩ
ｂ）：
【００３５】
【化１４】
【００３６】（式中、Ｒ11はＨ又はＣ1 −Ｃ4 アルキル
であり、Ｒ12及びＲ13は、互いに独立して、好ましい場
合を含むＲ5 対して先に与えられたのと同じ意味を有
し、そして式（III ｂ）のＮＨ2 基の水素原子はＣ1 −
Ｃ6 アルキル若しくはベンゾイルで置換されていてよ
い）で示されるウラシル、チミン若しくはシトシン基又
は式（III)、(IIIa)若しくは（IIIb) で示される基のジ
ヒドロ誘導体である。
【００３７】好ましくは、Ｒ12はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
ル若しくはヒドロキシアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ
2 、ベンゾイルアミノ、モノ−若しくはジ−Ｃ1 −Ｃ6
アルキルアミノであり、そしてＲ13は、好ましくはＨ、
Ｃ1 −Ｃ6 アルキル若しくは−アルコキシ若しくは−ヒ
ドロキシアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、ベンゾイ
ルアミノ又はモノ−若しくはジ−Ｃ1 −Ｃ6 アルキルア
ミノである。
【００３８】Ｒ11は、好ましくはＨ又はメチルである。
Ｒ12は、好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、ＮＨ
ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 又はＣ1 −Ｃ4 アルキルであ
る。Ｒ13は、好ましくはＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、好ま
しくはメチル、又はＮＨ2 、ＮＨＣＨ3 若しくは（ＣＨ
3 ）2 Ｎである。
【００３９】ピリミジン類似体のいくつかの例は、ウラ
シル、チミン、シトシン、５−フルオロウラシル、５−
クロロウラシル、５−ブロモウラシル、ジヒドロウラシ
ル及び５−メチルシトシンである。
【００４０】式（Ｉａ）及び（Ｉａ）の特に好ましい化
合物は、Ｒ1 及びＲ2 が水素であり、Ａが−ＣＨ2 −で
あり、そしてＢがチミン、アデニン、シトシン又はグア
ニンであるそれらである。
【００４１】本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製
造方法であって、式（IV) 又は(IVa) ：
【００４２】
【化１５】
【００４３】（式中、Ａは、好ましい場合を含み、先に
与えられたのと同じ意味を有し、そしてＲ14及びＲ15は
同一若しくは異なる保護基である）で示される鏡像異性
化合物又はそれらのラセミ化合物のＮＨ2 基を、それ自
体公知の方法により、合成反応に関する不活性溶媒中で
基Ｂ（Ｂはプリン又はピリミジン基若しくはその類似体
である）に変換する方法に関する。
【００４４】核酸塩基とも呼ばれる基Ｂの合成反応は、
文献、例えばY.F. Shealy ら， J.Heterocyclic Chem.,
18:383-389 (1981); M. Arita ら， J. Am. Chem. So
c.,105:4049-4055(1983); G. V. B. Madhavanら， J. O
rg. Chem., 31, pp. 1687-1694(1988); J. Balzarini
ら， J. Med. Chem., 32:1861-1865 (1989); M. Koga
ら， Tetrahedron Letters, 31:5861-5864(1990); M.
R. Harnden ら， J. Med.Chem., 33:187-196(1990)及び
A.D. Borthwickら， Tetrahedron 48:571-623(1992)[さ
らに文献引用例を含む概説書] に記述されている。
【００４５】保護基については先に説明した。合成反応
の各反応工程における温度は、−８０〜１５０℃、好ま
しくは０〜１００℃であってよい。
【００４６】一般に、プロトン性及び／又は非プロトン
性の溶媒が使用され、特に好ましいものは、双極性のも
のである。それ自身又は少なくとも２種の溶媒の混合物
として使用できる溶媒の例は、エーテル類（ジブチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメ
チル若しくはジエチルエーテル、ジエチレングリコール
ジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエ
ーテル）、ハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリ
クロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタ
ン）、カルボン酸エステル類及びラクトン類（酢酸エチ
ル、プロピオン酸メチル、安息香酸エチル、酢酸２−メ
トキシエチル、酢酸メトキシメチル、γ−ブチロラクト
ン、δ−バレロラクトン、ピバロラクトン）、カルボキ
サミド類及びラクタム類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、テトラメチル尿素、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、γ−ブチロラクタム、ε−カプロラクタ
ム、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−アセチルピロリドン、
Ｎ−メチルカプロラクタム）、スルホキシド類（ジメチ
ルスルホキシド）、スルホン類（ジメチルスルホン、ジ
エチルスルホン、トリメチレンスルホン、テトラメチレ
ンスルホン）、第三アミン類（トリエチルアミン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン）、芳香族炭
化水素類、例えばベンゼン又は置換されたベンゼン類
（クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、１，２，４
−トリクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キ
シレン）及びニトリル類（アセトニトリル、プロピオニ
トリル、ベンゾニトリル、フェニルアセトニトリル）並
びにまた脂肪族又は脂環式炭化水素類（ペンタン、石油
エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン及びメチルシクロ
ヘキサン）である。
【００４７】上述の置換基定義を有する式（IV）及び
（IVa ）の化合物は、新規であり、本発明は、Ｒ14及び
Ｒ15がＨである式（IV）又は（IVa ）の化合物とともに
これらの化合物に関する。本発明は、更に、式（IV）及
び（IVa):
【００４８】
【化１６】
【００４９】（式中、Ａは−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ
2 −であり、そしてＲ14及びＲ15は、互いに独立して、
水素又は同一若しくは異なる保護基である）で示される
鏡像異性化合物及びそれらのラセミ化合物に関する。先
に挙げた好ましい場合は、Ａ、Ｒ14及びＲ15についても
妥当である。式（IV）の化合物が好ましい。
【００５０】式（IV）及び（IVa ）の化合物は、例えば
下記の新規な方法により製造することができるが、本発
明はその方法にも関する。
【００５１】Liebigs Ann. Chem., 1179-1212 (1986)に
おいて H. J Gais 等により記述されている式（Ａ）：
【００５２】
【化１７】
【００５３】（式中、Ｘは基−ＣＨ2 −である）で示さ
れる化合物と、ハロゲン化トリアルキルシリル、例えば
塩化物、臭化物、ヨウ化物、例えば塩化又は臭化トリメ
チルシリルとの反応が、アルコール性（例えば、メタノ
ール性）溶液中、適切な場合には無水ハロゲン化金属の
存在下に、行なわれると、式（Ｂ）：
【００５４】
【化１８】
【００５５】で示される化合物が得られる。
【００５６】式（Ｂ）のヒドロキシル保護化合物から、
それらを、例えばグリニャール化合物（例えば、マグネ
シウムを用いて）に転換し、このグリニャール化合物を
ホルムアルデヒドとの反応及びその後の加水分解により
対応するβ−ヒドロキシエチル化合物に転位せしめ、次
にこのヒドロキシル基をハロゲン化試薬、例えばＨＣ
ｌ、ＨＢｒ、ＳＯＣｌ2 、ＣＣｌ4 ／トリフェニルホス
フィン又はＣＢｒ4 ／トリフェニルホスフィンと反応さ
せることにより、Ｘが−ＣＨ2 ＣＨ2 −である式（Ｂ
´）のヒドロキシル保護化合物を得ることができる。
【００５７】式（Ｂ）の化合物は、公知の方法により、
式（Ｃ）：
【００５８】
【化１９】
【００５９】（式中、Ｒ14及びＲ15は同一又は異なる保
護基であるか、又はＲ14とＲ15は、一緒になって、保護
基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルであり、そしてＸ
は−ＣＨ2 −である）で示されるヒドロキシル保護誘導
体に転換することができる。式（Ｃ）の化合物は、式
（Ｂ´）の化合物も含むが、その場合Ｘは−ＣＨ2 ＣＨ
2−である。
【００６０】式（Ｃ）（又はＸが−ＣＨ2 −ＣＨ2 −で
ある式（Ｂ´））の化合物は、強塩基（例えば、アルカ
リ金属アルコキシド類）の作用により、式（Ｄ）：
【００６１】
【化２０】
【００６２】で示される化合物に環化することができ
る。
【００６３】式（Ｄ）の化合物は、次に、通常の方法に
より加水分解して、対応するカルボン酸にすることがで
き、これを次に、対応するカルボン酸アジド（例えば、
ジフェニルホスホニルアジドを用いて）に転換される。
カルボン酸アジドは、第三アミン、例えばトリエチルア
ミンの存在下で、イソシアナートに転位し（クルツィウ
ス転位）、これを次ぎに、好適なアルコール、例えばベ
ンジルアルコールと反応させて、式（Ｅ）：
【００６４】
【化２１】
【００６５】（式中、Ｘは−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ
2 −である）で示されるウレタンが得られる。
【００６６】式（Ｅ）の化合物から、式（IV）及び（IV
a ）の化合物を、例えば、貴金属触媒、例えばパラジウ
ムを用いた接触水素化により、アミノ保護基−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 を除くことにより得ることがで
きる。Ｒ14及びＲ15がＨである式（IV）及び（IVa ）の
化合物は、水素化の前又は後で保護基を除くことにより
得られる。式（IV）及び（IVa ）の鏡像異性体は、ラセ
ミ化合物から、例えば、クロマトグラフィー分離法によ
り得ることができる。しかし、それらは式（Ａ）の鏡像
異性体から出発しても製造することができ、あるいは中
間体（Ｂ）〜（Ｅ）の一つをクロマトグラフィーにより
分離して、鏡像異性的に純粋な中間体を用いて反応を続
行することもできる。
【００６７】保護基は、一般に、それらを更に処理した
り、又は薬学的に活性な化合物として使用する前に、公
知の方法により式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物から除か
れ、Ｒ1 及びＲ2 が水素である化合物が得られる。これ
らの化合物からオリゴヌクレオチド類を合成することが
でき、それらは核酸との相互作用により有用な生物学的
活性を有し、薬学的に有効な成分又は診断薬として使用
することができる。
【００６８】本発明は、更に、式（Ｉ）及び／又は（Ｉ
ａ）の化合物の同一または異なるモノマー単位、あるい
は式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物の少なくとも１
つのモノマー単位と他の天然の若しくは合成のヌクレオ
シド類の少なくとも１つのモノマー単位を含み、モノマ
ー単位２ないし２００個を含むオリゴヌクレオチド類の
製造のための、ラセミ化合物の形態での式（Ｉ）及び
（Ｉａ）の化合物の使用に関する。オリゴヌクレオチド
類は、好ましくは２ないし１００個、特に好ましくは２
ないし５０個、とりわけ好ましくは２ないし２０個のモ
ノマー単位を含む。同一又は異なる、そして、特に異な
るモノマー単位の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物を含む
オリゴヌクレオチド類が好ましい。更に、Ｄ−リボース
又は２−デオキシリボースから誘導された、合成又は天
然のヌクレオシド類のモノマー単位が存在することも好
ましい。
【００６９】本発明は、更に、式（Ｖ）：
【００７０】
【化２２】
【００７１】（式中、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ同一又
は異なる、天然若しくは合成ヌクレオシドであり、そし
て基Ｕ、Ｖ及び／又はＷの少なくとも一種は、式（VI）
及び／又は（VIa ）：
【００７２】
【化２３】
【００７３】の基であり、そしてｙは０ないし２００の
数であり、Ｙはヌクレオチド架橋基であり、Ｂはプリン
又はピリミジン基若しくはその類似体であり、そしてＡ
は−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ2 −である）で示される
オリゴヌクレオチド類に関する。式（Ｉ）の化合物に関
して先に挙げた好ましい場合及び例は、式Ａ及びＢに当
てはまる。好ましい架橋基は、基−Ｐ（Ｏ）Ｏ- であ
り、これは天然のオリゴクレオチド類に見いだされる。
別の架橋基の例は−Ｐ（Ｏ）Ｓ- 、−Ｐ（Ｓ）Ｓ-−、
−Ｐ（Ｏ）Ｒ16−、−Ｐ（Ｏ）ＮＲ17Ｒ18−又は−ＣＨ
2 −（式中、Ｒ16はＨ又はＣ1 −Ｃ6 アルキルであり、
Ｒ17及びＲ18は、互いに独立して、Ｒ16の意味を有す
る）である。式（Ｖ）において、ｙは、好ましくは０な
いし１００の数であり、特に好ましくは０ないし５０の
数であり、とりわけ好ましくは０ないし２０の数であ
る。式（VI）及び／又は（VIa ）の基は、末端位又はヌ
クレオチド配列中に結合させることができ、いくつか
の、例えば２ないし５個の式（VI）及び／又は（VIa ）
の基が互いに前後するか、又は式（VI）及び／又は（VI
a ）の基が天然若しくは合成ヌクレオチドの基の間に結
合させられるか、あるいはこれらの分布形式がヌクレオ
チド配列中に混在することが可能である。好ましくは、
全部で４ないし３０個のヌクレオチド単位が存在し、好
ましくは１ないし１２個、特に好ましくは１ないし６
個、とりわけ好ましくは１ないし４個の式（VI）及び／
又は（VIa ）の基が存在する。
【００７４】好ましい態様においては、式（Ｖ）のオリ
ゴヌクレオチドは、式（VI）の基を含む。
【００７５】非常に特に好ましい態様は、ｙが２ないし
５０の数、好ましくは２ないし３０の数であり、Ｙが基
−Ｐ（Ｏ）Ｏ- −であり、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ天
然のヌクレオシドの同一又は異なる基であり、基Ｕ、Ｖ
又はＷの少なくとも一つが式（VI）及び／又は（VIa ）
であり、Ａは−ＣＨ2 −であり、そしてＢは天然のヌク
レオシド塩基の基である式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド
類である。可能な天然のオリゴヌクレオシド類は、アデ
ノシン、シチジン、グアノシン、ウリジン、２−アミノ
アデニン、５−メチルシトシン、２´−デオキシアデノ
シン、２´−デオキシシチジン、２´−デオキシグアノ
シン及びチミジンである。特に挙げてよい天然のヌクレ
オシド塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、チミン
及びウラシルである。式（VI）及び／又は（VIa ）の基
は、末端位又はヌクレオチド配列中に結合させることが
でき、いくつかの、例えば２ないし５個の同一若しくは
異なる式（VI）及び／又は（VIa ）の基が互いに前後す
るか、又は同一若しくは異なる式（VI）及び／又は（VI
a ）の基が天然のクレオチドの基の間に結合させられる
か、あるいはこれらの分布形式がヌクレオチド配列中に
混在することが可能である。式（Ｖ）のオリゴヌクレオ
シドの別の好ましい態様においては、すべての基Ｕ、Ｖ
及びＷは式（VI）及び／又は（VIa ）の同一又は異なる
基であり、Ｂは天然のヌクレオチド塩基の基である。ｙ
は、好ましくは２ないし２０の数であり、そして全部で
１ないし１２、特に好ましくは１ないし６、とりわけ好
ましくは１ないし４個の式（VIIIb ）基が存在する。
【００７６】本発明によるオリゴヌクレオチド類は、自
動化されているか又は自動化されていないそして手順説
明書とともに買い求めることができるＤＮＡ合成装置に
おける種々の方法により、それ自体公知の方法で合成す
ることができる。例えば、架橋基−Ｐ（Ｏ）Ｏ- −の場
合は、当業者に公知の方法であるリン酸トリエステル
法、亜リン酸トリエステル法又はＨホスホン酸法を用い
ることができる。亜リン酸トリエステル法においては、
例えばＲ1 及びＲ2 がそれぞれＨである式（Ｉ）のヌク
レオシドを、そのラセミ化合物又は鏡像異性体の形態
で、保護基試薬、例えば４，４´−ジメトキシトリフェ
ニルクロリド（略号ＤＭＴＣｌ）と反応させて、式
（Ｆ）又は（Ｆ´）：
【００７７】
【化２４】
【００７８】で示されるヌクレオシド又はそのラセミ化
合物を得て、式（Ｆ）及び／又は（Ｆ´）の化合物を、
“リンカー”、例えば無水コハク酸の助けをかりて固体
支持体、例えば長鎖アルキルアミノ基を含む制御多孔ガ
ラス（ＣＰＧ）に結合させる。別個の方法において、式
（Ｆ）又は（Ｆ´）の化合物のヒドロキシル基を誘導体
化して、ホスホルムアミダイトを得る。例えば、式
（Ｆ）又は（Ｆ´）の化合物をＲＯＰ〔Ｎ（ｉ−プロピ
ル）2 〕2 を用いて反応させて、式（Ｇ）及び／又は
（Ｇ´）：
【００７９】
【化２５】
【００８０】（式中、Ｒは、例えばβ−シアノエチルで
ある）で示される化合物を得る。
【００８１】支持体に結合している物質の保護基を除い
た後に、式（Ｇ）又は（Ｇ´）の化合物を用いて、−Ｎ
（ｉ−Ｃ3 Ｈ7 ）2 を除去して結合を行ない、存在して
もよい遊離ヒドロキシル基を封鎖（capping ）し、次ぎ
に生成した亜リン酸塩を酸化してリン酸塩にする。二量
体を脱保護した後に、反応サイクルを、式（Ｇ）又は
（Ｇ´）の化合物を用いて、所望の数の単量体単位を有
するオリゴマーが合成されるまで繰り返し、そして生成
物を支持体から分離する。このようにして、式（Ｖ）の
すべての基Ｕ、Ｖ、及びＷが式（VI）及び／又は（VIa
）の基からなるオリゴヌクレオチド類が得られる。こ
のようにして、個々の反応サイクルにおいて本発明の合
成及び天然のオリゴヌクレオシド成分の使用に応じて、
いかなる所望の数の単量体をいかなる所望の配列におい
ても含むオリゴヌクレオチド類を合成することができ
る。
【００８２】Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれＨである、本発明
の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物並びにそのラセミ化合
物は、抗ウイルス及び抗増殖性を有し、従って薬剤とし
て使用することができる。本発明のオリゴヌクレオチド
類は、ヌクレアーゼによる分解に対する驚くほど高い安
定性を有している。相補的核酸鎖、特にＲＮＡタイプの
それとの良好な対合も観察される。本発明のヌクレオチ
ド類は、従って、アンチセンス技術、即ち、核酸中の好
適な相補的ヌクレオチド配列への結合による望ましくな
いタンパク質生成物の発現の抑制のために特に好適であ
る（ヨーロッパ特許0266099 号、国際公開特許8707300
号及び国際公開特許8908146 号参照）。それらは、例え
ば生物学的に活性を有するタンパク質類の発現を核酸の
段階（例えば、ガン遺伝子）で抑制することにより、感
染や疾病の治療に用いることができる。本発明のオリゴ
ヌクレオチド類は、診断薬としても適切であり、一本鎖
又は二本鎖核酸段階における選択的相互作用により、ウ
ィルス性感染又は遺伝子関連の疾病の検出のために遺伝
子プローブとして用いることができる。特に、ヌクレア
ーゼに対する増大した安定性のために、生体外ばかりで
はなく、生体内（例えば、組織標本、血漿及び血清）に
おいても診断的使用が可能である。この形式での使用可
能性は、例えば国際公開特許9106556 号に記述されてい
る。
【００８３】本発明は、ウィルス性感染又は遺伝子関連
の疾病の検出用の診断薬としての本発明のオリゴヌクレ
オチド類の使用に関する
【００８４】本発明は、生体内におけるヌクレオチド配
列の非活性化によるヒトを含む哺乳類の疾病の治療のた
めの治療法において使用するための、本発明の式（Ｉ）
及び／又は（Ｉａ）のヌクレオシド類及び式（Ｖ）のオ
リゴヌクレオチド類に関する。約７０kgの体重の哺乳類
に投与する場合の用量は、例えば一日あたり０．０１な
いし１０００mgであってよい。投与は、製薬学的製剤の
形態で非経口的に、例えば静脈内又は腹腔内的に行うこ
とが好ましい。
【００８５】本発明は、さらに式（Ｉ）及び／若しくは
（Ｉａ）のヌクレオシド又は式（Ｖ）のオリゴヌクレオ
チドそれ自体又は他の活性成分を共に含む有効量、薬学
的担体の慣用の量、及び適切な場合には、添加剤を含む
製薬学的製剤に関する。
【００８６】本発明の薬学的に活性なヌクレオシド類及
びオリゴヌクレオチド類は、非経口的に投与可能な製剤
又は浸剤溶液として使用することができる。この形式の
溶液は、好ましくは等張水溶液若しくは懸濁液であり、
これらは、例えば有効成分だけを、あるいは担体、例え
ばマンニトールと一緒に含有する凍結乾燥製剤の場合
は、使用する前に調製することが可能である。製薬学的
製剤は、滅菌するか、及び／又は添加剤、例えば保存
剤、安定剤、湿潤及び／若しくは乳化剤、可溶化剤、浸
透圧を調節するための塩並びに／又は緩衝剤を含んでい
てよい。製薬学的製剤は、所望ならば、更に、例えば抗
生物質などの薬理学的に活性な物質を含むことができ、
公知の方法により慣用の溶解又は凍結乾燥法を用いて調
製され、活性物質を約０．１％ないし９０％、特に約
０．５％ないし約３０％、例えば１％ないし５％含むこ
とができる。
【００８７】
【実施例】下記の実施例は、本発明を説明するためのも
のである。 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、下記の環式炭素
骨格中の炭素原子の番号付けに基づく。
【００８８】
【化２６】
【００８９】Ａ）出発化合物の製造 実施例Ａ１：化合物（２）の製造
【００９０】
【化２７】
【００９１】５mlの臭化トリメチルシリルを５０mlのメ
タノール（ＭｅＯＨ）中の式（Ａ）の公知の化合物２．
０g （１１．６mmol）の溶液に０℃で５分間で１滴づつ
加え、スパチュラの先端に付けた無水ＺｎＢｒ2 を加
え、次に混合物を０℃で１８時間撹拌した。次に溶媒を
回転蒸発器（浴温度＜３０℃）で除去した。油状残留物
をＭｅＯＨ中に溶解し、溶媒を回転式蒸発器でもう一度
除去し、この工程を更に２回繰り返した。残留油状物を
高減圧下にＮａＯＨ上で乾燥し、次に溶離液として酢酸
エチル／メタノール（９：１）を用い１８０g のシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。収量：褐色粘性油状物２．１６g （７０％）、これ
は、室温（ＲＴ）で数日のうちに分解し始めたが、−２
０℃では比較的長期間貯蔵可能であった。
【００９２】1H-NMR(250MHz,CDCl3): 4.07[q,1H,C(3)
H];3.68[s,OCH 3].13 C-NMR(62.9MHz,CDCl3):76.34[C(3)];64.10[C(5)];55.
04,50.84[CH,OCH 3]
【００９３】実施例Ａ２：化合物（３）の製造
【００９４】
【化２８】
【００９５】５０mlのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
中の４．０３g （１５．１mmol）の化合物（２）の溶液
を、９．４ml（４５．３mmol）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル−Ｎ−メチルアセトアミドを用いて、氷
冷しながら１０分間で１滴づつ処理した。次に氷浴を除
去し、混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。反応混合物
を３００mlのジエチルエーテルで希釈し、毎回１００ml
の氷水を用いて、振とうしながら３回抽出し、有機相を
乾燥し、回転式蒸発器中で溶媒を蒸発させた。残留した
黄色油状物を溶離液としてＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて１８０
g のシリカゲル上で精製した。帯淡黄色油状物４．７７
g （６４％）を得た。
【００９６】1H-NMR(250MHz, CDCl3):3.98[dd,J=18Hz,J
=7Hz,1H,C(3)H];3.63[m,5H,OCH 3 及びC(5)H2];0.80[s,1
8H,CH 3(t- ブチル)].13 C-NMR(62.9MHz,CDCl3):71.73[C(3)];60.65[C(5)];53.
18[C(4)];36.49[C(2)];33.59[C(7)];24.90[CH3(t-ブチ
ル)]; 24.76[CH3,(t- ブチル)].
【００９７】実施例Ａ３：化合物（４）の製造
【００９８】
【化２９】
【００９９】１．１７g （１０．５mmol）のカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシドをＲＴで３０mlのｔｅｒｔ−ブタノ
ール中の化合物（３）の４．７２g （９．５２mmol）の
溶液に加えた。得られた懸濁液を３０分間ＲＴで撹拌
し、反応混合物を次に３００mlのジエチルエーテル中に
注ぎ込んだ。それを、毎回１００mlの氷水を用いて、振
とうしながら３回抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を回転
式蒸発器中で除去した。ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）
3 （９９．５：０．５）を溶離液として用いたシリカゲ
ル１８０g 上での精製により、無色油状物として化合物
（４）３．０３g（７６％）を得た。
【０１００】[α]D 20=-22.85(c=1.204, CHCl3).1 H-NMR(500MHz,CDCl3):4.17[d,J=6.5Hz,1H,C(3)H];3.64
[s,3H,OCH 3];3.53[dd,J=10.0Hz,J=5.5Hz,1H,C(5)H];3.6
5[dd,J=10.0Hz,J=7.8Hz,1H,C(5)H];2.50[ddd,J=14.0Hz,
J=6.5Hz,J=1.5Hz,1H,C(2)H- β; 1.81[d,J=14.0Hz,1H,C
(2)H- α];1.71[ddd,J=8.5Hz,J=5.0Hz,J<1Hz,1H,C(6)
H];1.48[dd,J=5.5Hz,J=4.0Hz,1H,C(7)H-エンド];1.42[d
dd,J=8.5Hz,J=4.0Hz,J=1.5Hz,1H,C(7)H-エキソ];0.89
[s,9H,CH 3(t-ブチル)];0.86[s,9H,CH 3(t- ブチル)].13 C-NMR(125.8MHz,CDCl3):75.41[C(3)];64.85[C(5)];5
2.86[C(4)];36.90[C(2)];31.91[C(6)];30.84[C(1)];25.
92.
【０１０１】実施例Ａ４：化合物（５）の製造
【０１０２】
【化３０】
【０１０３】１．０３g （１８．４４mmol）の微細粉末
ＫＯＨを氷冷しながら５３mlのエタノール中の化合物
（４）の２．１８g （５．２６mmol）の溶液に加えた。
次に氷浴を除去し、混合物を１５分間ＲＴで撹拌し、次
に５時間加熱して還流した。反応混合物から、回転式蒸
発器中で溶媒を蒸発させ、残留物を１００mlのジエチル
エーテル及び５０mlの氷水を用いて処理し、２N のＨＣ
ｌ（pH電極）を激しく撹拌しながら添加することにより
混合物のpHを〜３に調節した。有機相を分離し、水性相
を毎回１００mlのエーテルを用いて更に３回抽出した。
有機相を合わせ、乾燥し、回転式蒸発器中で溶媒を蒸発
させた。残留した半結晶状の残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ジ
エチルエーテル（４：１）を溶離液として用いたシリカ
ゲル１６０g 上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。収量：白色の結晶１．６３g （７８％）．
M.p. １２０．１〜１２１．６℃。
【０１０４】[α]D 20=-27.67(c=1.095,CHCl3)1 H-NMR(500MHz, CDCl3):〜11[s, 非常に幅広,1H,COOH];
4.16[d,J=6.2Hz,1H,C(3)H];3.51[dd,J=10.0Hz,J=6.0Hz,
1H,C(5)H];3.32[dd,J=10.0Hz,J=8.0Hz,1H,C(5)H]; 2.47
[ddd,J=14Hz,J=6.2Hz,J 〜1Hz,1H,C(2)H- β;2.07[dd,J
=8.0Hz,J=6.0Hz,1H,C(4)H];1.78[d,J=14Hz,1H,C(2)H-
α];1.66[dd,J=9.0Hz,J=5.6Hz,1H,C(6)H];1.54[dd,J=5.
6Hz,J=4.0Hz,1H,C(7)H- エンド].13 C-NMR(125.8MHz,CDCl3):75.36[C(3)];64.78[C(5)];5
2.87[C(4)];36.37[C(2)];33.24[C(6)];30.72[C(1)];25.
96[CH 3(t-ブチル)];25.80[CH 3(t- ブチル)].
【０１０５】実施例Ａ５：化合物（６）の製造
【０１０６】
【化３１】
【０１０７】８８２μl （３．８８mmol）のジフェニル
ホスホリルアジド（９５％）及び５８６μl （４．２４
mmol）のＮ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 を、０℃で３５mlの無水トル
エン中の１．４１g （３．５３mmol）の化合物（５）の
溶液に加えた。溶液を、０℃で１時間、ＲＴで１．５時
間そして８０℃で２時間撹拌した。ＲＴに冷却後、８０
４μl （７．７７mmol）の無水ベンジルアルコール及び
スパチュラの先端に付けたラウリン酸ジブチルスズを加
え、溶液を８０℃で２時間撹拌した、次に１００℃で更
に１５分撹拌した。反応混合物を次にＲＴまで冷却し、
１００mlのジエチルエーテルを用いて希釈し、毎回２０
mlの飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で２回、さらに毎回１００
mlの水を用いて振とうしながら２回抽出した。Ｍg ＳＯ
4 上で乾燥した後に、有機相から、回転式蒸発器中で溶
媒を蒸発させ、油状残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 を溶離液とし
て用いたシリカゲル８０g 上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。不完全に精製された化合物
（６）１．５１g （８５％）を粘性油状物として得た。
【０１０８】[α]D 20=+6.52(c=1.012,CHCl3)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)( すべてのシグナルは非常に幅広
であった ):4.13[m,1H,C(3)H];3.85[m,1H,C(5)H];3.57
[m,1H,C(5)H];2.32[m,1H,C(2)H-β];1.95[m,1H,C(4)H];
1.90[d,J=14Hz,1H,C(2)H-α];1.13[m,1H,C(6)H+C(7)H-
エンド].13 C-NMR(125.8MHz,CDCl3)(多くのシグナルは非常に幅広
であった):155.93[C=0(ウレタン )];136.58[C芳香族];1
28.54[C芳香族];128.10[C芳香族];74.21[C(3)];66.36[C
6H5-CH 2];64.63[C(5)];53.41[C(4)];40.42[C(1)];40.04
[C(2)];26.89[C(6)].
【０１０９】実施例Ａ６：化合物（７）の製造
【０１１０】
【化３２】
【０１１１】化合物（６）（３．２３g 、６．４０mmo
l）を６５mlの無水トルエンに溶解した。６５０mgの１
０％Ｐｄ／Ｃを加えた後に、Ｈ2 を混合物中に２時間激
しく撹拌しながら通した。次に触媒をろ過により除き、
酢酸エチルを用いて洗浄し、合わせたろ液を、毎回５０
mlの飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いて３回抽出した。Ｍ
g ＳＯ4 上で乾燥した後に、溶媒を回転式蒸発器中で蒸
発させ、残留無色液体を酢酸エチル／メタノール（１
９：１）から酢酸エチル／メタノール（９：１）までの
溶離液系でクロマトグラフィーに付した。化合物（７）
８７０mg（８4 ％）を無色油状物として得た。
【０１１２】[α]D 20=+10.76(c=1.00,CHCl3)1 H-NMR(500MHz,CDCl3):4.10[dd,J=6.5Hz,J<1Hz,1H,C(3)
H];3.57[dd,J=10.0Hz,J=5.3Hz,1H,C(5)H];3.38[dd,J=1
0.0Hz,J=8.0Hz,1H,C(5)H];2.02[ddd,J=13.0Hz,J=6.5Hz,
J=2.0Hz,1H,C(2)H-β];1.92[dd,8.0Hz,J=5.3Hz,1H,C(4)
H];1.89[d,J=13Hz,1H,C(2)H- α];1.62[s, 幅広,2H,N
H 2];1.11[dd( 三重線様),J=4.5Hz,J=4.5Hz,1H,C(7)H-
エンド].13 C-NMR(125.8MHz,CDCl3):74.99[C(3)];65.45[C(5)];5
3.53[C(4)];44.86[C(2)];42.67[C(1)];27.67[C(6)];18.
46[C(7)];26.02[CH 3(t-ブチル)];25.81[CH 3(t- ブチ
ル)].
【０１１３】Ｂ）ヌクレオシド類似体の製造 実施例Ｂ１：化合物（８）の製造
【０１１４】
【化３３】
【０１１５】１０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 中の７７０mg（２．
０８mmol）の化合物（７）の溶液を−６０℃まで冷却
し、３８７mg（２．７０mmol）のβ−メトキシ−α−メ
チルアクリロイルイソシアナートをこの温度でゆっくり
１適づつ加えた。冷却浴を除き、混合物をＲＴまで暖め
た。ＲＴに１８時間静置した後で、混合物をジエチルエ
ーテルを用いて希釈し、毎回２０mlの飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液を用いて振とうしながら３回抽出し、Ｍg ＳＯ4
上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ジエチ
ルエーテルを用いた８０g のシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより、化合物（８）８９８mg
（８５％）を粘性油状物として得た。
【０１１６】[α]D 20=-22.69(c=1.04,CHCl3)1 H-NMR(500MHz,CDCl3):8.79[s,1H,NH(イミド)];7.36[s,
1H,NH(アミド)];7.30[d,J=1.1Hz,1H,C=CH];4.20[dd,J=
6.5Hz,4JW3.6<1Hz,1H,C(3)H];3.67[dd,J=10.0Hz,J=5.5H
z,1H,C(5)H];2.40[ddd,J=13Hz,J=6.5Hz,J=2.0Hz,1H,C
(2)H-β];2.01[dd,10Hz,J=5.5Hz,1H,C(4)H];1.95[d,J=1
3.0Hz,1H,C(2)H-α].13 C-NMR(125.8MHz,CDCl3):169.34[C=Oアミド];158.49[=
CH(OCH3)];154.49[C=Oウレア];107.11[-C(CH3)=].
【０１１７】実施例Ｂ２：化合物（９）の製造
【０１１８】
【化３４】
【０１１９】５８mlのエタノール中の化合物（８）２．
５７g （５．０２mmol）及び２N の塩酸６．４６mlを１
０時間加熱して還流した。次に溶媒を回転式蒸発器で除
去し、残留油状物を回転式蒸発器中で３回エタノールで
処理した。このようにして得られた泡状物を１０mlのイ
ソプロパノールに４０℃で溶解し、撹拌しながら１０ml
のペンタンを加えた。ＲＴで７時間、−２０℃で２時間
静置した後に、１．０１g （８０％）の結晶状の化合物
（９）を得た。M.p.２０６〜２０６．４℃。
【０１２０】1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):11.13[s,1H,NH];
7.46[d,J=1.2Hz,1H,C(6)H];4.71[t,J=5.1Hz,C(5)H2OH];
4.62[d,J=3.0Hz,C(3)HOH];4.02[dd,3J=6.5Hz,4JW3'6'=
2.0Hz,1H,C(3)H];3.50[m,2H,C(5)H 2];2.10[ddd,3J2'β
2'α=13Hz,3J2'β3'=6.5Hz,4JW2'β7'- エキソ=2.0Hz,1
H,C(2')H- β];1.92[d,J=13Hz,1H,C(2')H-α];1.87[t,J
=6Hz,1H,C(4')H];1.72[d,J=1.2Hz,3H,C(5)CH 3];1.55[dd
d,J=10Hz,J=5Hz,J=1Hz,1H,C(6')H]; 1.33[dd( 三重線
様),J=5Hz,J=5Hz,1H,C(7')H-エンド ];1.00[ddd,J=10H
z,J=5Hz,J=2Hz,1H,C(7')H- エキソ].
【０１２１】実施例Ｂ３：化合物（１０）の製造
【０１２２】
【化３５】
【０１２３】４８８mg（１．４４mmol）の４，４´−ジ
メトキシトリチルクロリド、２３３μｌ（１．６８mmo
l）のＮ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 及びスパチュラの先端に付けた
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリミジンを、１２mlの
無水ピリジン中の３０２mg（１．２mmol）の化合物
（９）の溶液に加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌
し、次に５０mlのジエチルエーテル及び５０mlの氷水中
に注ぎ込んだ。有機相を分離し、水性相を毎回５０mlの
ジエチルエーテルを用いて、更に３回抽出した。合わせ
た有機相抽出物の乾燥及び蒸発後の残残留油状物を、酢
酸エチル／Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 （９９：１）を用いた８０
g のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノール／Ｎ（Ｃ2 Ｈ
5 ）3 （１９：１：０．００２）を用いた８０g のシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標
記の化合物５４２mg（８２％）を帯淡黄色泡状物として
得た。
【０１２４】1H-NMR(250MHz,CDCl3):8.45[s,幅広,1H,N
H];7.45-7.15[m,9H,H芳香族 .];7.10[s,1H,C(6)H];6.82
[d,J=7.5Hz,4H,H芳香族 .];4.38[d,J=6.5Hz,1H,C(3')
H];3.78[s,6H,OCH 3];3.49[dd,J=12.5Hz,J=5.5Hz,1H,C
(5')H];3.25[dd,J=12.5Hz,J=6.5Hz,1H,C(5')H];2.40-2.
10[m,3H,C(2')H-α+-β,C(4')H];1.79[s,幅広,1H,OH];
1.65-1.55[m,5H,C(6)-CH 3+C(6')H+C(7')H-エンド];1.12
[m,1H,C(7')H- エキソ].
【０１２５】実施例Ｂ４：化合物（１１）の製造
【０１２６】
【化３６】
【０１２７】６mlの無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中の５４２mg
（０．９８mmol）の化合物（１０）の溶液を２分間で６
mlの無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中の２００mg（１．１７mmol）の
ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド及び３２４mg
（１０．８mmol）の２−シアノエトキシ−ビス（ジイソ
プロピルアミノ）ホスフィンの溶液中に１適づつ加え
た。混合物を、ＲＴで３時間撹拌し、次に７０mlの飽和
ＮａＨＣＯ3 水溶液及び７０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 の混合物
中に注ぎ込み、有機相を分離し、水性相を毎回５０mlの
ＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて、更に３回抽出した。合わせた有
機相抽出物を（Ｍg ＳＯ4 ）上で乾燥し、回転式蒸発器
中で溶媒を蒸発させ、残留物を、８０g のシリカゲル上
〔酢酸エチル／トルエン／Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 （１：１：
０．０２）〕でのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。このようにして精製した標記の化合物を２ml
の無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解し、この溶液を、撹拌しな
がら８０mlのペンタンに１滴ずつ加えた。ろ過及び乾燥
後、化合物（１１）〔ジアステレオマー混合物〕５４４
mg（７４％）を、非晶質の静電的に強く帯電した白色粉
末として得た。
【０１２８】1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.45-7.10[m,11H];
6.88-6.78[m,4H];4.60[m, 幅広,1H,C(3')H];3.80-3.58
[m,3.80(OCH 3)でのシグナルを含む５Ｈ］；３．６５−
３．６０［ｍ，２Ｈ］；３．３８［ｍ，１Ｈ］；３．２
８［ｍ，１Ｈ］；２．６０−２．３０［ｍ，５Ｈ］；
１．６５−１．５０［ｍ，５Ｈ］；１．２０−１．０８
［ｍ，１３Ｈ］；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４
７．８０
【０１２９】実施例Ｂ５：化合物（１２）の製造
【０１３０】
【化３７】
【０１３１】２０ｍｌの無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中の２．２５
mg（６．０６mmol）の化合物（７）の溶液を−６０℃ま
で冷却し、１．１１g （７．８８mmol）のβ−エトキシ
アクリロイルイソシアナートをこの温度で加えた。次に
冷却浴を除き、混合物をＲＴまで暖めた。ＲＴで３０分
後に、それをジエチルエーテルを用いて希釈し、毎回５
０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いて振とうしながら
３回抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留
物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ジエチルエーテル／Ｎ（Ｃ2Ｈ5 ）3
（１９：１：０．０２）を用いた１００g のシリカゲ
ル上で精製することにより、標記の化合物２．９５g
（９５％）を白色泡状物として得た。
【０１３２】1H-NMR(250MHz,CDCl3)2 個の異性体( 〜10
/1),主異性体のシグナルのみを示した;9.96[s,1H,NH(イ
ミド)];8.86[s,1H,NH(アミド)];7.58[d,J=12.0Hz,1H,=C
H-O-];5.28[d,J=12.0Hz,1H,(O)C-CH=];4.12[d,J=5.0Hz,
1H,C(3)H];3.90[m,2H,C(5')H];3.55[m,2H,OCH 2OCH3];2.
33[dd,J=13Hz,J=6.0Hz,1H,C(2')H- β];1.93[m,2H,C(2)
H-α+ C(4)H];1.40-1.15[m,5H,OCH2CH 3+C(6)H+C(7)H-エ
キソ];0.84[s, 幅広,CH3(t- ブチル),C(7)H-エキソ];0.
00[s, 幅広,Si-CH 3].
【０１３３】実施例Ｂ６：化合物（１３）の製造
【０１３４】
【化３８】
【０１３５】１０４mlのエタノール中の化合物（１２）
２．９５ｇ（５．７７mmol）及び２N 塩酸１１．５mlの
溶液を７時間加熱して還流した。次に溶媒を回転式蒸発
器で除去し、残留油状物を回転式蒸発器中で４回エタノ
ールで処理し、高減圧下で乾燥し、次に５０mlのＤＭＦ
中に溶解した。１．１８ｇ（１７．３１mmol）のイミダ
ゾール及び２．０８ｇ（１３．８５mmol）の塩化ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルそしてスパチュラの先端に付
けたＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリミジンを、この
溶液に加えた。ＲＴで１８時間撹拌した後に、それを１
００mlのジエチルエーテルを用いて希釈し、毎回５０ml
の氷水を用いて振とうすることにより、抽出し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル
を用いた２００ｇのシリカゲル上での精製により、標記
の化合物２．３５ｇ（８７％）を白色泡状物として得
た。
【０１３６】1H-NMR(250MHz,CDCl3):9.43[s,幅広,1H,N
H];7.35[d,J=8.0Hz,C(6)H];5.57[d,J=8.0Hz,1H,C(5)H];
4.15[d,J=5.5Hz,1H,C(3')H];3.68[d,J=4Hz,2H,C(5')
H 2];2.24[m,1H,C(2')H- β];1.97[m,2H,C(2')H- α+C
(4')H];1.48[m,2H,C(6')H+C(7')H- エンド];0.82,0.78
[2xs,CH 3(t-ブチル),C(7')H- エキソ];0.00,-0.08[2xs,
Si-CH 3].
【０１３７】実施例Ｂ７：化合物（１４）の製造
【０１３８】
【化３９】
【０１３９】８９１μl （９．７６mmol）の新たに蒸留
したＰＯＣｌ3 を１０分間で１適ずつ、４０mlの無水Ｃ
Ｈ3 ＣＮ中の化合物（１３）１．８６５ｇ（４mmol）、
Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 １２．８ml( ９２．５mmol）及び１，
２，４−トリアゾール６．２２ｇ（９０mmol）の溶液に
加えた。混合物を、ＲＴで１．５時間撹拌した後に、５
００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 、５０mlのＮ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 及び
１５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液の混合物に注ぎ込
み、有機相を分離し、水性相を毎回１００mlのＣＨ2 Ｃ
ｌ2 を用いて更に２回抽出した。有機抽出物を乾燥し、
溶媒を蒸発させた後に、残留物を１８０ｇのシリカゲル
（ジエチルエーテル）を通してろ過し、このようにして
得たテトラゾリド（白色泡状物）を４８mlのジオキサン
に溶解し、１６ml濃アンモニウムを加え、混合物を４０
℃で１８時間撹拌した。回転式蒸発器で溶媒を除去し、
残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 と水に分配し、有機相を分離し、
水性相を毎回１００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて、更に２
回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し蒸発させた後
に、残留物をメタノール／酢酸エチルを溶離液として用
いて１８０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、標記の化合物１．３７ｇ（７３％）を、非晶質の固
体として得た。
【０１４０】1H-NMR(250MHz,CDCl3):7.31[d,J=5.5Hz,1
H,C(6)H];5.68[d,J=5.5Hz,1H,C(5)H];4.16[d,J=5.5Hz,1
H,C(3')H];3.72[m,2H,C(5')H 2];2.33[dd,J=14.0Hz,J=6.
0Hz,1H,C(2')H- β];1.99[dd(三重線様),J=6.5Hz,J=6.5
Hz,1H,C(4')H];1.92[d,J=14.0Hz,C(2')H-α];1.40[m,2
H,C(6')H+C(7')H-エンド];0.92[m,C(7')H-エキソ];0.8
2,0.79[2 個の重なりs,CH 3(t-ブチル )];0.00,-0.06[2
個の重なりs,Si-CH 3].
【０１４１】実施例Ｂ８：化合物（１５）の製造
【０１４２】
【化４０】
【０１４３】ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウ
ムの１M 溶液１．７１ml( １．７１mmol) を、５mlのテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２００mg（０．４３mm
ol）の化合物（１４）の溶液に加えた。ＲＴで２時間経
過後、反応混合物から溶媒を回転式蒸発器中で蒸発さ
せ、残留物をエタノールを溶離液として用いた１８０ｇ
のシリカゲル上で精製した。８０mgの標記の化合物を、
フッ化テトラブチルアンモニウムをわずかに含む固体と
して得た。５mlのイソプロパノールからの再結晶によ
り、純粋な化合物（１５）５２．２mg（５１％）を得
た。
【０１４４】1H-NMR(250MHz,CDCl3):7.61[d,J=7.5Hz,1
H,C(6)H];5.80[d,J=7.5Hz,1H,C(5)H];4.20[d,J=7.0Hz,C
(3')H];3.77[dd,J=11.0Hz,J=4.0Hz,1H,C(5')H];3.64[J=
11.0Hz,J=4.5Hz,1H,C(5')H];2.37[ddd,J=13.5Hz,J=7.0H
z,J=2.5Hz,1H,C(2')H-β];2.03[dd(三重線様),J=4.5Hz,
J=4.5Hz,1H,C(4')H];1.98[d,J=13.5Hz,1H,C(2')H- α];
1.65[ddd,J=9.5Hz,J=5.0Hz,J〜1Hz,1H,C(6')H];1.40[dd
( 三重線様),J=5.0Hz,J=5.0Hz,1H,C(7')H-エンド];1.05
[ddd,J=9.5Hz,J=5.0Hz,J=2.5Hz,1H,C(7')H- エキソ].
【０１４５】実施例Ｂ９：化合物（１６）の製造
【０１４６】
【化４１】
【０１４７】１８８μl （１．６２mmol）の塩化ベンゾ
イルを、無水ジエチルエーテル中の化合物（１５）６３
０ｍｇ（１．３５mmol）及び２７９μl （２．０２mmo
l）の（Ｃ2 Ｈ5 ）3 Ｎの溶液に、１滴ずつ加え、スパ
チュラの先端に付けたＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピ
リミジンを、次に加えた。ＲＴで１時間撹拌した後に、
１mlのメタノールを加え、反応混合物を５０mlのジエチ
ルエーテル及び２０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液の混合
物に注ぎ込んだ。有機相を分離し、毎回２０mlのＨ2 Ｏ
を用いて２回洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。溶離
液として、最初にＣＨ2 Ｃｌ2 （８０mlの２分画）、次
にジエチルエーテルを用いて、８０ｇのシリカゲル上で
ろ過し、標記の化合物７２９mg（９５％）を白色泡状物
として得た。
【０１４８】1H-NMR(250MHz,CDCl3):9.05[非常な幅広,N
H];7.90-7.80[m,3H,2H芳香族 .+C(6)H];7.60-7.30[m,4
H,3H 芳香族 .+C(5)H];4.23[d,J=5.5Hz,1H,C(3')H];3.7
8[m,2H,C(5')H 2];2.40[dd,J=12.5Hz,J=6.5Hz,1H,C(2')H
-β];2.08[m,1H,C(2')H- α+C(4')H];1.61[dd( 三重線
様),J=5.0Hz,J=5.0Hz,1H,C(6')H];1.53[dd,J=9Hz,J=5.0
Hz,1H,C(7')H- エンド];1.10[m,1H,C(7')H- エキソ ];
0.88,0.84[2xs,CH 3(t- ブチル)];0.08,0.00[2xs,Si-C
H 3].
【０１４９】実施例Ｂ１０：化合物（１５ａ）の製造
【０１５０】
【化４２】
【０１５１】１８mlのエタノール中の６５３mg（１．１
１mmol）の化合物（１６）及び２NのＨＣｌの溶液を、
２時間加熱して還流した。次に溶媒を回転式蒸発器中で
ストリッピングして除き、残留物を、回転式蒸発器中で
エタノールを用いて、３回処理し、次に、３０mlの熱メ
タノール中に溶解し、極少量のジエチルエーテルを加
え、混合物を室温で２日静置した。このようにして、化
合物（１５）の塩酸塩２２４mg（７２％）を、結晶状の
固体（すべての保護基を除去）として得た。
【０１５２】1H-NMR(250MHz,D2O):8.03[d,J=7.0Hz,1H,C
(6)H];6.23[d,J=7.0Hz,1H,C(5)H];4.37[d,J=5.5Hz,1H,C
(3')H];3.82[d,J=4.0Hz,2H,C(5')H 2];2.55[dd,J=13.5H
z,J=7.0Hz,1H,C(2')H- β];2.23["t",2H,C(2')H- α+C
(4')H];1.98[dd,J=10.0Hz,J=4.0Hz,1H,C(6')H];1.50[dd
( 三重線様),J=7.0Hz,J=7.0Hz,1H,C(7')H-エンド ];1.4
2[m,1H,C(7')H-エキソ].
【０１５３】実施例Ｂ１１：化合物（１７）の製造
【０１５４】
【化４３】
【０１５５】ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウ
ム（ＴＢＡＦ）の１M 溶液５．１２ml( ５．１２mmol)
を、２０mlのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の７２９
mg（１．２８mmol）の化合物（１６）の溶液に加えた。
ＲＴで１８時間経過後、更に５．１２mlのＴＢＡＦ溶液
を加え、ＲＴで全部で２０時間経過後、混合物を４０℃
で更に１時間加熱した。溶媒を次に回転式蒸発器中で蒸
発させ、残留物を溶離液として酢酸エチル／メタノール
を用いた１８０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。生成物含有分画を蒸発乾
燥し、残留物を、１０mlのイソプロパノールから再結晶
した。２３０mgの純粋な標記の化合物を得た。母液を蒸
発させた後に得られた残留物を、再び８０ｇのシリカゲ
ル〔酢酸エチル／メタノール４：１〕上でのフラッシュ
クロマトグラフィーに付した。生成物含有分画を再び合
わせ溶媒を蒸発させた。残留物を１mlのイソプロパノー
ルに取り、５mlのエーテルと種結晶を添加後に混合物を
０℃で１５分間冷却した。ろ過により、１１６mgの化合
物（１７）を、更に得た。総収量：３４６mg（７９
％）。
【０１５６】1H-NMR(250MHz,CD3OD/D2O):8.19[d,J=6.0H
z,1H,C(6)H];7.97[d,J=6.0Hz,2H,H 芳香族 .];7.65-7.4
5[m,4H,3H 芳香族 .+C(5)H];4.30[d,J=5.5Hz,1H,C(3')
H];3.85[dd,J=11.0Hz,J=4.0Hz,1H,C(5')H];3.77[dd,J=1
1.0Hz,J=5.5Hz,1H,C(5')H];2.52[ddd,J=13Hz,J=6.5Hz,J
〜2Hz,1H,C(2')H-β];2.15[m,2H,C(2')H- α+C(4')H];
1.80[dd,J=16.5Hz,J=4.0Hz,1H,C(6')H];1.59[dd( 三重
線様),J=5.0Hz,J=5.0Hz,1H,C(7')H-エンド ];1.23[m,1
H,C(7')H-エキソ].
【０１５７】実施例Ｂ１２：化合物（１８）の製造
【０１５８】
【化４４】
【０１５９】実施例Ｂ３と類似の手順により、３４６mg
（１．０１mmol）の化合物（１７）及び４１０mg（１．
２１mmol）の４，４´−ジメトキシトリチルクロリドか
ら、標記の化合物を極めてわずかに淡黄色を帯びた泡状
物として得た。
【０１６０】1H-NMR(250MHz,CDCl3):8.95(非常な幅広,N
H);7.90[d,J=7.5Hz,2H,H芳香族 .CONHのオルト位];7.60
-7.15[m,14H];6.85[d,J=9.0Hz,4H,H芳香族 .OCH3のオル
ト位];4.35[d,J=5.5Hz,1H,C(3')H];3.80[s,6H,OCH 3];3.
40-3.10[m,3H,C(5')H 2+OH];2.49[d,J=13.5Hz,1H];2.35-
2.15[m,2H];1.80-1.65[m,2H];1.11[m,1H].
【０１６１】実施例Ｂ１３：化合物（１９）の製造
【０１６２】
【化４５】
【０１６３】実施例Ｂ４と類似の手順により、５３６mg
（０．８７６mmol）の化合物（１８）及び２９１mg
（０．９６４mmol）の２−シアノエトキシ−ビス（ジイ
ソプロピルアミノ）ホスフィンから、標記の化合物をジ
アステレオマー混合物として得た。
【０１６４】1H-NMR(250MHz,CDCl3):8.60(非常な幅広,N
H);7.89[d,J=7.0Hz,2H,H芳香族 CONHのオルト位];7.60-
7.20[m,14H];6.86[d,J=8.0Hz,4H,H芳香族 .OCH3のオル
ト位];4.20[m, 幅広,1H,C(3')H];3.85-3.65[m3.81(OC
H 3) のシグナルを含む,8H];3.65-3.45[m,2H]3.45-3.25
[m,2H];2.65-2.25[m,5H];1.62-1.58[m,2H];1.21-1.10
[m,13H].31 P-NMR(CDCl3):147.80;147.72.
【０１６５】実施例Ｂ１４：化合物（２０）の製造
【０１６６】
【化４６】
【０１６７】２．４２mlの無水Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 、１．
２２ｇ（６．４０mmol）のクロロピリミジン及びスパチ
ュラの先端に付けたＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリ
ミジンを５０mlの無水ジオキサン中の２．１６ｇ（５．
８２mmol）の化合物（７）の溶液に加えた。混合物を、
５０℃で１８時間撹拌し、帯黄色懸濁液をジエチルエー
テルで希釈し、ろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させた。１
８０ｇのシリカゲル〔ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル／Ｎ
（Ｃ2 Ｈ5 ）3 （４：１：０．０５９〕上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー及び同じ溶離液を用いた８０ｇの
シリカゲル上での混合した分画の新たなクロマトグラフ
ィーにより、実質的に白色泡状物として、全部で２．６
２ｇ（８５％）の標記化合物を得た。
【０１６８】1H-NMR(250MHz,CDCl3)(2個の回転異性体):
8.30(s, 主異性体 ),8.24(s,他の異性体 ), 8.20(s, 主
異性体 ),7.97(d,幅広, 他の異性体),[2H,C(2)H+CHO];
7.00(s,幅広 ,主要異性体),6.67(d, 幅広, 他の異性
体);[1H,NH-CHO];5.80[s, 幅広,NH];4.13[d,J=5.5Hz,1
H,C(3')H];3.78[dd,J=18Hz,J=9Hz,1H,C(5')H];3.74[dd,
幅広,1H,C(5')H];3.63[dd,J=10Hz,J=5.5Hz,1H,C(5')
H];2.45[m, 幅広,1H,C(2')H- β;1.98[m,C(4')H];1.82
[d,J=12Hz,1H,C(2')H-α];1.40-1.12[m,C(6')H+C(7')H-
エンド ];0.82,0.79[2個の重なりCH3(t-ブチル)C(7')H-
エキソのために重なった];0.00[s,6H,2xSi-CH 3];-0.05
[2 個の重なり,6H,Si-CH 3].
【０１６９】実施例Ｂ１５：化合物（２１）の製造
【０１７０】
【化４７】
【０１７１】１２．５mlの酢酸ジエトキシメチル中の
１．２５ｇ（２．３８mmol）の化合物（２０）の溶液を
１３０℃で１８時間加熱した。次に、溶媒を回転式蒸発
器で除去し、残留物を４８mlノエタノール及び４mlの濃
アンモニア水溶液を用いて３０分間処理した。この混合
物から溶媒を蒸発させた後に得た残留物を、１００mlの
ジエチルエーテル中に溶解し、溶液を毎回５０mlの飽和
ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いて２回抽出し、乾燥し、溶媒
を蒸発させ、残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル／Ｎ
（Ｃ2 Ｈ5 ）3 （４：１：０．０５を用いた８０ｇのシ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付した。同じ溶離液
系を用いた１８０ｇのシリカゲル上での新たなクロマト
グラフィーにより、化合物（２１）７５０mg（６２％）
を、非晶質固体として得た。
【０１７２】1H-NMR(250MHz,CDCl3):8.68[s,1H,C(2)H];
8.15[s,1H,C(8)H];4.30[d,J=5.5Mz,1H,C(3')H];3.88[m,
2H,C(5')H 2];2.52[ddd,J=14.0Hz,J=5.5Hz,J<1Hz,1H,C
(2')H-β;2.19[d,J=14.0Hz,mで重なっている,2H,C(2')H
- α+C(4')H];1.75[m,2H,C(6')H+C(7')H- エンド];1.33
[m,1H,C(7')H- エキソ];0.89[s,9H,CH 3(t-ブチル)];0.8
5[s,9H,CH 3(t- ブチル)];0.08[2 個の重なりs,2x Si-CH
3];0.00[2 個の重なりs,2xSi-CH 3].
【０１７３】実施例Ｂ１６：化合物（２２）の製造
【０１７４】
【化４８】
【０１７５】Fischer-Porter装置中で、気体アンモニア
を、−７８℃の２０mlのエタノール中の１．６９ｇ
（３．３１mmol）の化合物（２１）の溶液中に、混合物
の体積が約２倍になるまで凝縮した。次に管をシール
し、ＲＴまで暖め、反応混合物を６０℃で２０時間撹拌
した。容器を０℃で開き、ＲＴ及び常圧でアンモニアを
蒸発させ、固体残留物を、２０mlの無水ＴＨＦ中に溶解
し、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１M
溶液２０mlを加え、混合物を次に６０℃で２０時間撹拌
した。２０ｇのイオン交換体（Levatit S １０８０６１
／Ｈ+ 型）、２０mlのメタノール及び１mlの水を加え、
混合物を、６０℃で２時間撹拌した。イオン交換体をろ
別し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、５０mlのメタノール中に
懸濁した。混合物を濃アンモニア水溶液を加えてアルカ
リ性にし、やや加熱して還流し、イオン交換体を熱時ろ
別した。次に更に２回熱メタノールに懸濁し、ろ過し
た。合わせたろ液から溶媒を回転式蒸発器で蒸発させ、
固体残留物を１０mlのエタノールに懸濁した。ろ過によ
り、標記の化合物（２１）６７１mg（７８％）を、白色
の結晶として得た。
【０１７６】1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):8.136,8.126[2x
s,C(2)H+C(8)H];7.24[s, 幅広,2H,NH 2];5.22[dd,J=7.0H
z,J=4.5Hz,1H,CH2OH];4.76[d,1H,J=3Hz,1H,CHOH];4.16
[d, 幅広,J=6Hz,1H,C(3')H];3.70[ddd( 四重線様),J=11
Hz,J=6.5Hz,J=6.5Hz,1H,C(5')H];2.42[ddd,J=13.0Hz,J=
6.5Hz,J=1.5Hz,1H,C(2')H-β];2.11[d,J=13.0Hz,1H,C
(2')H-α];2.02[dd(三重線様),J=5.5Hz,J-5.5Hz,1H,C
(4')H];1.73[ddd,J=9Hz,J=4.5Hz,J 〜1Hz,1H,C(6')H];
1.53[dd( 三重線様),J=4.5Hz,J=4.5Hz,1H,C(7')H-エン
ド];1.30[ddd,J=9Hz,J=4.5Hz,J〜2Hz,1H,C(7')H-エキ
ソ].
【０１７７】実施例Ｂ１７：化合物（２３）の製造
【０１７８】
【化４９】
【０１７９】９５１μl のトリメチルクロロシランを、
０℃で、１４mlの無水ピリジン中の３９２mg（１．５mm
ol）の化合物（２２）の懸濁液中に加えた。０℃で３０
分間撹拌した後に、８７１μl （７．５mmol）の塩化ベ
ンゾイルを１滴ずつやはり０℃で加え、冷却浴を除去し
た後に混合物をＲＴになるまで放置し、ＲＴでさらに２
時間撹拌し、次に３mlの氷水を０℃で５分間で滴下し
た。０℃で１５分後に、３mlの濃アンモニア水溶液を１
滴ずつ加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次に回転
式蒸発器で溶媒を蒸発させた。このようにして得た固体
残留物を５０mlの水中に溶解し、溶液を５０mlのジエチ
ルエーテル用いて振とうして抽出し、水性相を再び蒸発
させた。溶離液として酢酸エチル／メタノールを用いた
８０ｇのシリカゲル上での精製により、化合物（２２）
のＮ6 −ベンゾイル誘導体を得たが、これは、依然とし
て、ベンズアミドで汚染されており、次の工程でそのよ
うなものとして用いた。
【０１８０】1H-NMR(250MHz,CD3OD):u.a.8.40,8.18[2x
s,2x1H,C(2)H+C(8)H];7.35-7.05[m, 芳香族.H];4.10[d,
J=6.5Hz,1H,C(3')H];3.69[dd,J=11.0Hz,J=5.0Hz,1H,C
(5')H];3.59[dd,J=11.0Hz,J=5.5Hz,1H,C(5')H];2.30[m,
1H,C(2')H- β];2.01[d,J=13.5Hz,1H,C(2')H-α];1.92
[dd(三重線様),J=5.0Hz,J=5.0Hz,1H,C(4')H];1.62[m,1
H,C(6')H];1.42[dd( 三重線様),J=6.0Hz,J=6.0Hz,1H,C
(7')H-エンド];1.19[m,1H,C(7')H- エキソ].
【０１８１】得られた粗生成物を２０mlの無水ピリジン
に溶解し、２９１μl （２．１mmol）のＮ（Ｃ2 Ｈ5 ）
3 、６１０mgの４，４−ジメトキシトリチルクロリド及
びスパチュラの先端に付けたＮ，Ｎ−ジメチル−４−ア
ミノピリジンを加え、溶液をＲＴで１８時間撹拌した。
次に混合物を５０mlの水及び５０mlのジエチルエーテル
中に注ぎ込み、有機相を分離し、水性相を毎回５０mlの
ジエチルエーテルを用いて更に３回抽出した。合わせた
有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発させ、残留物を酢
酸エチル及び少量のＮ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 を用いた８０ｇの
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付
し、標記の化合物５３２mg（（２２）に基づき５３％）
を、白色泡状物として得た。
【０１８２】1H-NMR(250MHz,CDCl3):9.58[s,幅広,1H,N
H];8.59[s,1H];8.04[d,J=7.5Hz,2H,H芳香族 .CONHのオ
ルト位];7.88[s,1H];7.60-7.18[m,12H];6.83[d,J=7.0H
z,4H,H 芳香族 .OCH3のオルト位];4.45[d,J=5.5Hz,C
(3')H];3.78[s,幅広,7H,OCH 3+OH];3.44[m,2H,C(5')H 2];
2.55-2.32[m,2H];2.22[d,J=13.0Hz,1H];1.90-1.70[m,2
H];1.36[m,1H].
【０１８３】実施例Ｂ１８：化合物（２４）の製造
【０１８４】
【化５０】
【０１８５】実施例Ｂ４と類似の手順により、５３０mg
（０．７９７mmol）の化合物（２３）及び２６４mg
（０．８７７mmol）のβ−シアノエトキシ−ビス（ジイ
ソプロピルアミノホスフィン）から、標記の化合物（ジ
アステレオマー混合物）５２９mg（７９％）を、静電的
に強く帯電した白色粉末として得た。
【０１８６】1H-NMR(250MHz,CDCl3):9.25[s,1H,NH];8.5
8[2 個の重なりs,1H,C(2)H];8.00[d,2H,H 芳香族 .CONH
のオルト位];7.90[2個の重なりs,1H,C(8)H];7.60-7.15
[m,H 芳香族 .];6.85[m,4H,H 芳香族 .OCH3のオルト
位];4.50[m,1H,C(3')H];3.85-3.40[m 3.78(OCH 3)のs を
含む,12H];2.65-2.30[m,6H( トルエンからのCH 3 を含
む)];1.82[m,1H];1.72[m,1H];1.42[m,1H];1.35-1.10[m,
CH3 (イソプロピル)].31P-NMR(CDCl3):148.26;148.10.
【０１８７】実施例Ｂ１９：化合物（２５）の製造
【０１８８】
【化５１】
【０１８９】３．３５ml（２４．２mmol）の無水Ｎ（Ｃ
2 Ｈ5 ）3 及び１．４９ｇ（６．３５mmol）の２, ５−
ビス（ホルムアミド）−４，６−ジクロロピリミジンを
５０mlのジオキサン中の２．２５ｇ（６．０５mmol）の
化合物（７）の溶液に加えた。混合物を、１．５時間加
熱して還流し、次に０℃まで冷却し、５０mlのジエチル
エーテルで希釈し、溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。
残留物を酢酸エチルを用いた１８０ｇのシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィーに付し、このようにし
て標記の化合物２．０ｇを白色泡状物として得た。第一
のクロマトグラフィーで得られた混合分画を新たなクロ
マトグラフィーに付し、更に８２０mgの化合物（２５）
を得た。総収量：２．８２ｇ（８２％）
【０１９０】1H-NMR(250MHz,CD3OD):9.30[s,幅広,1H,CH
O];8.12[s,幅広,1H,CHO];4.14[d,J=4.0Hz,1H,C(3')H];
3.63[dd,J=9.5Hz,J=6.0Hz,1H,C(5')H];3.46[dd(三重線
様),J=9.5Hz,J=9.5Hz,1H,C(5')H];2.12[m,1H,C(2')H-
β];2.06[d,J=12.0Hz,1H,C(2')H-α];1.93[dd,J=9.5Hz,
J=4.0Hz,1H,C(4')H];1.36[m,2H,C(6')H+C(7')H- エン
ド];0.83[2個の重なりs,CH 3(t-ブチル),+C(7')H-エン
ド];0.00[2個の重なりs,Si-CH 3].
【０１９１】実施例Ｂ２０：化合物（２６）の製造
【０１９２】
【化５２】
【０１９３】２５mlの酢酸ジエトキシメチル中の２．８
０ｇ（４．９１mmol）化合物（２５）の溶液を、１４０
℃で１９時間撹拌した。溶媒を回転式蒸発器中で除去し
残留物を１８mlのメタノール中に溶解し、１．５mlの濃
アンモニア水溶液を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌
した。それを次ぎに回転式蒸発器で蒸発させ、残留物を
１００mlの酢酸エチル中に溶解し、溶液を５０mlのＨ2
Ｏを用いて振とうして２回抽出し、有機相を乾燥し、溶
媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル／
Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 （９：１：０．１）を用いた１８０ｇ
のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付
した。標記の化合物１．３２ｇを非晶質の固体として得
た。第一のクロマトグラフィーで得た混合生成物含有分
画を新たなクロマトグラフィーに付し、更に２７０mgの
化合物（２６）を得た。これは、総収率５９％に対応し
た。
【０１９４】1H-NMR(250MHz,CDCl3):9.38(d,J=11.5Hz,1
H,CHO];8.30[d,J=11.5Hz,1H,NH];7.97[s,1H,C(8)H];4.1
8[d,J=5.0Hz,1H,C(3')H];3.72[m,2H,C(5')H];2.38[ddd,
J=13Hz,J=6.0Hz,J〜1Hz,1H,C(2')H-β;2.15-2.00[m,2H,
C(2')H- α+C(4')H];1.73-1.60[m,2H,C(6')H+C(7')H-エ
ンド];1.18[m,1H,C(7')H- エキソ];0.79,0.77[2 個の重
なりs,CH 3(t-ブチル)];0.00[s,6H,Si-CH 3];-0.08[2個の
重なりｓ，６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ ３］．
【０１９５】実施例Ｂ２１：化合物（２７）の製造
【０１９６】
【化５３】
【０１９７】２０ｍｌの８０％濃度のギ酸中の１．５９
ｇ（２．８８mmol）の溶液を、１時間加熱して還流し
た。溶媒を回転式蒸発器中で除去し、残留物を２０mlの
濃アンモニア水溶液及び１０mlののメタノールで処理
し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を溶離液としてメタノールを用いた１２０ｇ
のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付
した。このようにして得た固形物を５０mlのメタノール
に溶解し、３mlのＮ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 を加え、混合物をＲ
Ｔで３０分間撹拌した。得られた沈澱物をろ別し、１０
mlのイソプロパノール水溶液（５０％）中に懸濁し、再
びろ別し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗
浄し、高減圧下で乾燥した。標記の化合物７０５mg（８
８％）を、白色の粉末として得た。
【０１９８】1H-NMR(500MHz,DMSO):8.49(s,1H,NH];7.62
[s,1H,C(8)H];6.50[s,幅広,2H,NH 2];4.90[s, 幅広,1H,O
H];4.71[s, 幅広,1H,OH];4.09[d,J=5.5Hz,1H,C(3')H];
3.58[d,J=4.5Hz,2H,C(5')H 2];2.24[ddd,J=10.5Hz,J=5.5
Hz,J=1Hz,1H,C(2')H- β;2.09[d,J=10.5Hz,1H,C(2')H-
α];1.96[dd(三重線様),J=4.5Hz,J=4.5Hz,1H,C(4')H];
1.71[dd,J=7Hz,J=3.5Hz,1H,C(6')H];1.46[dd( 三重線
様);J=3.5Hz,J=3.5Hz,1H,C(7')H-エンド];1.14[ddd,J=7
Hz,J=3.5Hz,J=1.2Hz,1H,C(7')H- エキソ］．
【０１９９】実施例Ｂ２２：化合物（２８）の製造
【０２００】
【化５４】
【０２０１】１．４１ｍｌ（１１．１mmol）のトリメチ
ルクロロシランを、０℃で、２０mlの無水ピリジン中の
６１６mg（２．２２mmol）の化合物（２７）の懸濁液中
に１滴ずつ加えた。０℃で１０分後に、スパチュラの先
端に付けたＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを加
え、混合物をＲＴまで温めた。溶液となるＲＴで３０分
経過後に、混合物を再び０℃まで冷却し、１．８９mlの
イソ酪酸無水物を加え、ＲＴで２時間撹拌した。４．４
mlの氷水を加え、０℃で１５分経過後に、４．４mlの濃
アンモニア水溶液を加えた後に、混合物をＲＴで１時間
撹拌した。溶媒を蒸発させて得た残留物を、酢酸エチル
／メタノール９：１から１００％ＭｅＯＨまでの傾斜溶
媒を用いた１５０ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーに付した。このようにして得た固形物を３０〜３５
℃で２．５時間３０mlのメタノール／濃アンモニア
（２：１）を用いて処理し、溶媒を蒸発させ、残留物を
酢酸エチル／メタノール（２：１）を用いて再びクロマ
トグラフィーに付した。このようにして、化合物（２
７）のＮ2 −イソブチリル誘導体５６０mgを得た。これ
は、イソブチルアミドで汚染されており、次の工程でそ
のようなものとして用いた。
【０２０２】1H-NMR(250MHz,CD3OD): とりわけ7.90[s,1
H,C(8)H];4.14[d,J=6.0Hz,1H,C(3')H];3.70[m,2H,C(5')
H 2];2.68[m,1H,CH(CH3)2];2.18[d,J=14.0Hz,1H];2.06[d
d(三重線様 ),J=5.5Hz,J=5.5Hz,1H];1.90[m,1H];1.51[d
d(三重線様),J=4.5Hz,J=4.5Hz,1H];1.28[m,1H];1.13[d,
J=6.0Hz,CH(CH 3)2].
【０２０３】３１２μl （２．２５mmol）の無水Ｎ（Ｃ
2 Ｈ5 ）3 、６５４mg（１．９３mmol）の４，４´−ジ
メトキシトリチルクロリド及びスパチュラの先端に付け
たＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを５６０mgの
粗生成物の２０mlの無水ピリジン中の溶液に加え、混合
物をＲＴで撹拌した。２時間後、更に１３０mgの４，４
´−ジメトキシトリチルクロリド及び６２μl のＮ（Ｃ
2 Ｈ5 ）3 を加えた。全体で１８時間後に、反応混合物
を１００mlの氷水及び１００mlのジエチルエーテル中に
注ぎ込み、有機相を分離し、水性相を毎回５０mlのジエ
チルエーテルを用いて更に３回抽出し、合わせた有機相
をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、回転式蒸発器で溶媒を蒸発さ
せた。残留物を溶離液として酢酸エチル／イソプロパノ
ール／Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 （１９：１：０．０２）を用い
た１８０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、標記の化合物７４６mg（（２７）に基づ
き５２％）を、帯淡黄色泡状物として得た。
【０２０４】1H-NMR(250MHz,CD3OD): とりわけ 7.42[s,
1H,C(8)H];7.38-6.95[m,9H];6.70-6.60[m,4H,H芳香族.O
CH3 のオルト位];4.08[d,J=4.5Hz,1H,C(3')H];3.55[s,6
H,OCH 3];2.55[ 六重線,1H,CH(CH3)2)];2.28-2.12[m,3
H];1.95[m,1H];1.48[dd(三重線様),1H];1.20[m,1H];1.0
7[d,J=5.5Hz,CH(CH 3)2].
【０２０５】実施例Ｂ２３：化合物（２９）の製造
【０２０６】
【化５５】
【０２０７】実施例Ｂ４と類似の手順により、標記の化
合物（ジアステレオマー混合物）６４１mg（６４％）
を、７４０g （１．１４mmol）の化合物（２８）及び７
５６mg（２．５１mmol）のβ−シアノエトキシ−ビス
（ジイソプロピルアミノホスフィン）から、３回再沈澱
した後に非晶質の白色粉末として得た。
【０２０８】1H-NMR(250MHz,CDCl3):11.97[s, 非常な幅
広,1H,NH];8.87[s, 幅広, 〜0.5H,NH];7.98[s,幅広, 〜
0.5H,NH];7.55-7.25[m,10H];6.90-6.75[m,4H,H芳香族 .
OCH3のオルト位];4.43[m, 幅広,1H,C(3')H];3.85-93.40
[m3.80(OCH 3)のs を含む,10H];3.30-3.19[m,2H];2.75-
2.50[m,2H];2.45-2.20[m,3H];2.12-1.95[m,2H]1.69,1.5
2[2x"t",1H];1.40-0.95[m,19H].13 P-NMR(CDCl3):148.80,147.36.
【０２０９】Ｃ）オリゴヌクレオチド類の合成 実施例Ｃ１〜Ｃ４ オリゴヌクレオチド類を、ジメトキシトリチル化され、
かつ３´−活性化された〔３´−（β−シアノエトキシ
−ジ（ｉ−プロピルアミノ）−ホスホルアミダイト）〕
ヌクレオチド類叉はこの形式の天然の活性化されたヌク
レオチド類を用いて、固体支持体（制御多孔ガラス、Ｃ
ＰＧ）に結合させ、そして合成をＤＮＡ合成装置（Appl
ied Biosystems, Model 380B, 標準ホスホルアミダイト
化学及びヨウ素酸化）中で、製造業者の標準のプロトコ
ール（"Oligonucleotide synthesis, a practical appr
oach" M. J. Gait; IRL Press 1984 (Oxford-Washingto
nDC) と比較〕に従って行った。最終のヌクレオチド成
分を結合した後に、５´−保護オリゴヌクレオチドを支
持体から分離し、同時に一晩濃アンモニア水溶液で処理
し、残りの全保護基を取り除き、次に５０mM酢酸アンモ
ニウム緩衝液（pH７）／アセトニトリルを用いて、逆相
高圧液体クロマトグラフィーにより精製した。５´−ジ
メトキシトリチル保護基を、次に、２０分間８０％酢酸
水溶液を用いて処理して除き、オリゴヌクレオチドをエ
タノールを用いて沈澱させ、遠心分離により、単離し
た。ヌクレオチドの純度は、ゲル電気泳動（ポリアクリ
ルアミド）により照合した。
【０２１０】実施例Ｃ１：配列ｄ（ＴＣＣ ＡＧＧ Ｔ
ＧＴ ＣＣＧ ＣＡＴ Ｃ）を有するオリゴヌクレオチ
ドを、実施例Ｂ２(t) 叉はＢ４の化合物並びに天然のヌ
クレオシドである２´−デオキシアデノシン（ｄＡ）、
２´−デオキシシチジン（ｄＧ）及び２´−デオキシグ
アノシンの、Ｏ−５´ジメトキシトリチル保護Ｏ−β−
シアノエトキシ−Ｎ，Ｎ´−ジイソプロピルアミノホス
ホルアミダイトから合成した。
【０２１１】実施例Ｃ２：配列ｄ（ＣＴＣ ＧＴＡ Ｃ
ＣＴ ＴＴＣ ＣＧＧ ＴＣＣ）を有するオリゴヌクレ
オチドを実施例Ｂ２(t) の化合物並びに天然のヌクレオ
シドの、ｄＣ、ｄＡ、ｄＧ及びチミジン（ｄＴ）から合
成した。
【０２１２】実施例Ｃ３：配列ｄ（ＴＣＣ ＡＧＧ Ｔ
ＧＴ ＣＣＧ ＴＴＴ Ｃ）を有するオリゴヌクレオチ
ドを実施例Ｂ２(t) 叉はＢ４の化合物並びに天然のヌク
レオシドの、ｄＡ、ｄＣ、ｄＧ及びｄＴから合成した。
【０２１３】実施例Ｃ４：配列ｄ（ＣＴＣ ＧＴＡ Ｃ
ＴＴ ＴＴＣ ＣＧＧ ＴＣＣ）を有するオリゴヌクレ
オチドを実施例Ｂ２(t) 叉はＢ４の化合物並びに天然の
ヌクレオシドの、ｄＣ、ｄＡ、ｄＧ及びｄＴから合成し
た。
【０２１４】Ｄ）使用実施例 実施例Ｄ１：実施例Ｃ１ないしＣ４のオリゴヌクレオチ
ドと相補的オリゴヌクレオチド配列との相互作用 実施例Ｃ１ないしＣ４のオリゴヌクレオチドと対応する
天然のデオキシ−及びリボヌクレオチドの塩基相補的オ
リゴマーとの相互作用は、ＵＶ融解曲線の記録により記
述され、そしてＴm 値はそれから測定された。この標準
的方法は、例えばL. A. Marky 等により、Biopolymers,
26:1601 ff(1987) に記述されている。実施例Ｃ１ない
しＣ４のオリゴヌクレオチド並びに１０mMリン酸塩緩衝
液、１００mMＮａＣｌ、０．１mMＥＤＴＡ、pH＝７．０
中の及び対応する塩基相補的天然オリゴデオキシ−及び
オリゴリボ核酸の溶液（ｃ＝４ｘ１０-6M ／オリゴヌク
レオチド）を調製し、２６０nmでの吸収の変化を温度
（１５ないし９５℃）の関数として記録した。Ｔm 値
は、得られた融解曲線から測定し、第１表に示した。
【０２１５】
【表１】
【０２１６】ａ）非改質（天然）類似体のＴm 値 ＲＮＡ＝相補的オリゴリボ核酸 ＤＮＡ＝相補的オリゴデオキシリボ核酸
【０２１７】実施例Ｄ２：実施例Ｃ２のオリゴヌクレオ
チドと塩基相補的オリゴヌクレオチドとの相互作用 実施例Ｃ２のオリゴヌクレオチドの溶液を、１０mMのリ
ン酸塩緩衝液、１００mMＮａＣｌ、０．１mMＥＤＴＡ、
pH７、（ｃ＝４ｘ１０- ６Ｍ／オリゴヌクレオチド）中
の、配列ｄ（ＧＧＡ ＣＣＧ ＧＡＡ ＹＧＧ ＴＡＣ
ＧＡＧ）及びｒ（ＧＧＡ ＣＣＧ ＧＡＡ ＹＧＧ
ＴＡＣ ＧＡＧ）の対応する天然のオリゴヌクレオチド
とともに調製し、２６０nmでの吸収の変化を温度（１５
ないし９５℃）の関数として記録した。Ｔm 値は、前記
曲線から測定した。結果を第２表に示した。
【０２１８】
【表２】
【０２１９】ａ）非改質（天然）類似体のＴm 値 ＲＮＡ＝相補的オリゴリボヌクレオチドｒ（ＧＧＡ Ｃ
ＣＧ ＧＡＡ ＹＧＧＴＡＣ ＧＡＧ） ＤＮＡ＝相補的オリゴデオキシリボヌクレオチドｄ（Ｇ
ＧＡ ＣＣＧ ＧＡＡＹＧＧ ＴＡＣ ＧＡＧ）
【０２２０】実施例Ｄ３：実施例Ｃ３のオリゴヌクレオ
チドの酵素的加水分解 実施例Ｃ３のオリゴヌクレオチド叉は対応する天然のオ
リゴマーのそれぞれ１４μｇを３７℃で１０％の熱不活
性化した胎児の子牛血清（ｃ＝７０μg/ml）２００μl
中で温置した。０．５、１、２、４、６、及び２１時間
後に、各場合の１５μｌの反応溶液を２５μl の９M 尿
素及びトリスホウ酸塩緩衝液（pH７）で失活し、測定ま
で−２０℃で貯蔵した。失活させた反応溶液を、ポリア
クリルアミドゲル電気泳動を用いて分離し、開裂生成物
をリン含有量（ホスホ像法）により測定した。実施例Ｃ
３のオリゴマーを用いた場合には、完全な損なわれない
オリゴヌクレオチドの濃度（ｃn (t) ）と所定の時間ｔ
での３´末端から天然のＣ成分を除いて形成された断片
の濃度（ｃn -1 (t) ）との合計と時間ｔ＝０における完
全な損なわれないオレゴヌクレオチドの出発濃度（ｃn
(0) ）との比〔Ｒ＝ｃn (t) ＋ｃn -1 (t) ／ｃn (0) 〕
は、１（４時間），０．９８（６時間），０．９２（２
１時間）であり、配列ｄ（ＴＴＣ ＡＧＧ ＴＧＴ Ｃ
ＣＧ ＴＴＴＣ）を有する対応する天然のオリゴマーを
用いたときは、０．１１（０．５時間），０．０５（１
時間）そして０．０１（２時間）であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｚ 8615−4Ｃ 239/54 471/04 １０７ Ｅ 8829−4Ｃ 473/16 473/18 473/26 487/04 １４０ 7019−4Ｃ １４６ 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 8018−4Ｈ 9/6512 7537−4Ｈ 9/6561 Ｚ 7537−4Ｈ (72)発明者 レネ イムヴィンケルリート スイス国 3902 ブリーク−グリス クロ ステルヴェーク １ (72)発明者 アルベルト エッシェンモーザー スイス国 8700 キュースナハト ベルク シュトラーセ ９

Claims (67)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）又は（Ｉａ）： 【化１】 （式中、Ａは−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ2 −であり、
    Ｒ1 は水素又は保護基であり、Ｒ2 は水素若しくは保護
    基又はリン含有ヌクレオチド架橋基を形成する基であ
    り、そしてＢはプリン又はピリミジン基若しくはその類
    似体である）で示される化合物又はそれらのラセミ化合
    物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれ水素である請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが−ＣＨ2 −である請求項１記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 及びＲ2 が、互いに独立して、直鎖
    又は分岐の、Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ7 −Ｃ18アラルキ
    ル、トリフェニルシリル、アルキルジフェニルシリル、
    ジアルキルフェニルシリル若しくはアルキル基中に炭素
    原子１ないし２０個を有するトリアルキルシリル、−
    （Ｃ1 −Ｃ8 アルキル）2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ1 −Ｃ8
    アルキル）2 −、Ｃ2 −Ｃ12アシル、Ｒ3 −ＳＯ2 −
    （式中、Ｒ3 はＣ1 −Ｃ12アルキル、Ｃ5 −若しくはＣ
    6 シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1 −Ｃ12ア
    ルキルフェニル又はＣ1 −Ｃ12アルキルベンジルであ
    る）であるか、あるいはＣ1 −Ｃ12アルコキシカルボニ
    ル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
    ル、メチルフェノキシカルボニル、非置換若しくはＦ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、トリ（Ｃ1 −Ｃ4
    アルキル）シリル若しくはＣ1 −Ｃ4 アルキルスルホニ
    ルで置換されているメチルベンジルオキシカルボニル又
    は９−フルオレニルメトキシカルボニルである請求項１
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 及びＲ2 が、互いに独立して、直鎖
    又は分岐の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ7 −Ｃ18アラルキ
    ル、アルキル基中に炭素原子１ないし１２個を有するト
    リアルキルシリル、−（ＣＨ3 ）2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ
    Ｈ3 ）2 −、−（ｉ−Ｃ3 Ｈ7 ）2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ
    （（ｉ−Ｃ3 Ｈ7 ）2 −、Ｃ2 −Ｃ8 アシル、Ｒ3 −Ｓ
    Ｏ2 −（式中、Ｒ3 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、フェニル、
    ベンジル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルフェニル、Ｃ1 −Ｃ4 ア
    ルキルベンジル、ハロフェニル又はハロベンジルであ
    る）であるか、あるいはＣ1 −Ｃ8 アルコキシカルボニ
    ル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
    又は９−フルオレニルメトキシカルボニルである請求項
    ４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 及びＲ2 が、互いに独立して、メチ
    ル、エチル、ｎ−若しくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−若
    しくはｔ−ブチル；ベンジル、メチルベンジル、ジメチ
    ルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、
    ブロモベンジル；ジフェニルメチル、ジ（メチルフェニ
    ル）メチル、ジ（ジメチルフェニル）メチル、ジ（ジメ
    トキシフェニル）メチル、ジ（ジメトキシフェニル）
    （フェニル）メチル、トリチル、トリ（メチルフェニ
    ル）メチル、トリ（ジメチルフェニル）メチル、トリ
    （メトキシフェニル）メチル、トリ（ジメトキシフェニ
    ル）メチル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
    リ−ｎ−プロピルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリ
    ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル
    シリル、ｎ−オクチルジメチルシリル、（１，１，２，
    ２−テトラメチルエチル）ジメチルシリル、−（ＣＨ
    3 ）2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 −、−（ｉ−Ｃ3Ｈ7
    ）2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（ｉ−Ｃ3 Ｈ7 ）2 −；アセチ
    ル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサ
    ノイル、ベンゾイル、メチルベンゾイル、メトキシベン
    ゾイル、クロロベンゾイル又はブロモベンゾイル；メチ
    ル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、フェニル−、
    ベンジル−、ｐ−ブロモ−、ｐ−メトキシ−又はｐ−メ
    チルフェニルスルホニル；メトキシ−、エトキシ−、ｎ
    −若しくはｉ−プロポキシ−、ｎ−、ｉ−若しくはｔ−
    ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジル
    オキシカルボニル、メチル−、メトキシ−若しくはクロ
    ロフェノキシカルボニル又は−ベンジルオキシカルボニ
    ルあるいは９−フルオレニルメトキシカルボニルである
    請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 及びＲ2 が同一の保護基である請求
    項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 プリン基又はその類似体としてのＢが、
    式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（IIｄ）又
    は（IIｅ）： 【化２】 （式中、Ｒ4 はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＯＨ又は炭素原
    子１ないし１２個を有する−Ｏ−アルキルであり、そし
    てＲ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、
    ＳＨ、ＮＨ2 、ＮＨＮＨ2 、ＮＨＯＨ、炭素原子１ない
    し１２個を有するＮＨＯアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｃ
    1 −Ｃ12アルキル）2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルヒド
    ロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ又は炭素
    原子１ないし１２個を有するアルキルチオ（ここで、ヒ
    ドロキシル及びアミノ基は、非置換であるか、又は保護
    基、フェニル、ベンジル、炭素原子１ないし２０個を有
    する第一アミノ若しくは炭素原子２ないし３０個を有す
    る第二アミノで置換されている）であり、そしてＲ11は
    Ｈ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルである）で示される基である
    請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ヒドロキシ及びアミノのための保護基
    が、Ｃ1 −Ｃ8 アシルである請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 第一アミノが炭素原子１ないし１２個
    を含み、第二アミノが炭素原子２ないし１２個を含む請
    求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 第一アミノ及び第二アミノが、式Ｒ8
    Ｒ9 Ｎ（式中、Ｒ8はＨ、又は独立してＲ9 の意味を有
    し、そしてＲ9 はＣ1 −Ｃ20アルキル、−アミノアルキ
    ル又は−ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキル又は
    カルバアルコキシアルキル（ここで、カルバアルコキシ
    基は炭素原子２ないし８個を有し、アルキル基は炭素原
    子１ないし６個、好適には１ないし４個を有する）；Ｃ
    2 −Ｃ20アルケニル；フェニル、モノ−若しくはジ（Ｃ
    1 −Ｃ4 アルキル−若しくはアルコキシ）フェニル、ベ
    ンジル、モノ−若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−若し
    くはアルコキシ）ベンジル；又は１，２−、１，３−若
    しくは１，４−イミダゾリル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキルであ
    るか、あるいはＲ8 とＲ9 は、一緒になって、テトラ−
    若しくはペンタンメチレン、３−オキサ−１，５−ペン
    チレン、−ＣＨ2−ＮＲ10−ＣＨ2 ＣＨ2 −又は−ＣＨ2
    ＣＨ2 −ＮＲ10−ＣＨ2 ＣＨ2 −（式中、Ｒ10はＨ又
    はＣ1 −Ｃ4 アルキルである）であり、ここでアミノア
    ルキルのアミノ基は非置換であるか、あるいは１若しく
    は２個の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又は−ヒドロキシアルキ
    ル基で置換されており、そしてヒドロキシアルキルのヒ
    ドロキシル基は遊離であるか、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル
    でエーテル化されている）である請求項８記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 第一アミノ及び第二アミノが、メチル
    −、エチル−、ジメチル−、ジエチル−、アリル−、モ
    ノ−若しくはジ（ヒドロキシエト−２−イル）−、フェ
    ニル−、ベンジル−、アセチル−、ｉ−ブチリル−又は
    ベンゾイルアミノである請求項１０記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（II
    ｃ）、（IIｄ）又は（IIｅ）のＲ4 が、水素である請求
    項８記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式（IIｄ）のＲ7 が水素である請求項
    ８記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（II
    ｃ）、（IIｄ）又は（IIｅ）のＲ5 及びＲ6 が、Ｈ、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2 、ＮＨＯＨ、ＮＨ
    ＮＨ2 、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンゾイルア
    ミノ、メトキシ、エトキシ又はメチルチオである請求項
    ８記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｂがプリン基又はアデニン、Ｎ−メチ
    ルアデニン、Ｎ−ベンゾイルアデニン、２−メチルチオ
    アデニン、２−アミノアデニン、２−ヒドロキシプリ
    ン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノ−６−
    メチルチオプリン、グアニン及びＮ−イソブチルグアニ
    ンからなる系列からのプリン類似体の基である請求項８
    記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 類似のピリミジン基としての式（Ｉ）
    のＢが、式（III ）、（III ａ）又は（III ｂ）： 【化３】 （式中、Ｒ11はＨ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、そし
    てＲ12及びＲ13は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、
    ＮＨ2 、ＮＨＮＨ2 、ＮＨＯＨ、炭素原子１ないし１２
    個を有するＮＨＯアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキ
    ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
    又は炭素原子１ないし１２個を有するアルキルチオ（こ
    こで、ヒドロキシル及びアミノ基は、非置換であるか、
    又は保護基、フェニル、ベンジル、炭素原子１ないし２
    ０個を有する第一アミノ若しくは炭素原子２ないし３０
    個を有する第二アミノであり、式（III ｂ）のＮＨ2 基
    の水素原子は非置換であるか、又はＣ1 −Ｃ6 アルキ
    ル、ベンゾイル若しくはベンジルで置換されている）で
    示されるウラシル、チミン若しくはシトシン基又は式
    （III ）、（III ａ）若しくは（III ｂ）のジヒドロ誘
    導体である請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ11がＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル若しく
    は−ヒドロキシアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、ベ
    ンゾイルアミノ又はモノ−若しくはジ（アルキルアミ
    ノ）である請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ13がＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル若しく
    は−アルコキシ若しくは−ヒドロキシアルキル、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、ベンゾイルアミノ又はモノ−若しく
    はジＣ1 −Ｃ6 アルキルアミノである請求項１７記載の
    化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ12がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、
    ＮＨＣＨ3 、（ＣＨ3 ）2 Ｎ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルで
    ある請求項１８記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ13がＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＮＨ
    2 、ＮＨＣＨ3 又は（ＣＨ3 ）2 Ｎである請求項１９記
    載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ピリミジン類似体の基としてのＢが、
    ウラシル、チミン、シトシン、５−フルオロウラシル、
    ５−クロロウラシル、５−ブロモウラシル、ジヒドロウ
    ラシル又は５−メチルシトシンから誘導される請求項１
    記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ヌクレオチド架橋基を形成するリン含
    有基としてのＲ2 が、式（III ｃ）： 【化４】 （式中、Ｙa は水素、Ｃ1 −Ｃ12アルキル、Ｃ6 −Ｃ12
    アリ−ル、Ｃ7 −Ｃ20アラルキル、Ｃ7 −Ｃ20アルカリ
    ール、−ＯＲb 、−ＳＲb 、−ＮＨ2 、第一アミノ、第
    二アミノ、Ｏ- Ｍ+ 又はＳ- Ｍ+ であり；Ｘa は酸素又
    は硫黄であり；Ｒa は水素、Ｍ+ 、Ｃ1 −Ｃ12アルキ
    ル、Ｃ2 −Ｃ12アルケニル若しくはＣ6 −Ｃ12アリール
    であるか、又は基Ｒa Ｏ−は５個の環員を有し、かつ１
    ないし３個のＮを有するＮ−ヘテロアリール−Ｎ−イル
    であり；Ｒb は水素、Ｃ1 −Ｃ12アルキル又はＣ6 −Ｃ
    12アリールであり；そしてＭ+ はＮａ+ 、Ｋ+ 、Ｌｉ
    + 、ＮＨ4 +又は第一、第二、第三若しくは第四級アンモ
    ニウムであり；ここでＹa 、Ｒa及びＲb の、アルキ
    ル、アリール、アラルキル及びアルカリールは、非置換
    であるか、あるいはアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲ
    ン、−ＣＮ、−ＮＯ2 、フェニル、ニトロフェニル又は
    ハロフェニルで置換されている）で示される請求項１記
    載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｘa がＯであり、Ｒa がβ−シアノエ
    チルであり、そしてＹa がジ（ｉ−プロピル）アミノで
    ある請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 請求項１記載の式（Ｉ）及び／又は
    （Ｉａ）の化合物の製造方法であって、式（IV）又は
    （IVａ）： 【化５】 （式中、Ａは請求項１と同義であり、そしてＲ14及びＲ
    15は同一又は異なる保護基である）で示される化合物又
    はそれらのラセミ化合物のエナンチオマーのＮＨ2 基
    を、それ自体公知の方法により、合成反応の手段として
    の不活性溶媒中で基Ｂ（Ｂはプリン又はピリミジン基若
    しくはその類似体である）に変換することを特徴とする
    方法。
  26. 【請求項２６】 式（IV）又は（IVａ）： 【化６】 （式中、Ａは−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ2 −であり、
    そしてＲ14及びＲ15は独立して水素又は同一若しくは異
    なる保護基である）で示される化合物又はそれらのラセ
    ミ化合物。
  27. 【請求項２７】 式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物
    の同一又は異なるモノマー単位を含むか、あるいは式
    （Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の少なくとも一種のモノマ
    ー単位及び他の天然又は合成ヌクレオシドの少なくとも
    一種のモノマー単位を含むオリゴヌクレオチド（該オリ
    ゴヌクレオチドは２ないし２００個のモノマー単位を含
    む）の製造のための、請求項１の式（Ｉ）又は（Ｉａ）
    の化合物若しくはそれらのラセミ化合物の用途。
  28. 【請求項２８】 ２ないし１００個のモノマー単位を有
    するオリゴヌクレオチドの製造のための請求項２７記載
    の用途。
  29. 【請求項２９】 ２ないし５０個のモノマー単位を有す
    るオリゴヌクレオチドの製造のための請求項２８記載の
    用途。
  30. 【請求項３０】 ２ないし２０個のモノマー単位を有す
    るオリゴヌクレオチドの製造のための請求項２９記載の
    用途。
  31. 【請求項３１】 式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物
    の同一又は異なるモノマー単位を有するオリゴヌクレオ
    チドの製造のための請求項２７記載の用途。
  32. 【請求項３２】 式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の同一
    のモノマー単位及び天然又は合成ヌクレオシドのモノマ
    ー単位を有するオリゴヌクレオチドの製造のための請求
    項２７記載の用途。
  33. 【請求項３３】 式（Ｖ）： 【化７】 （式中、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ同一又は異なる、天
    然若しくは合成ヌクレオシドであり、そして基Ｕ、Ｖ及
    び／又はＷの少なくとも一種は、式（VI）及び／又は
    （VIａ）： 【化８】 の基であり、ｙは０ないし２００の数であり、Ｙはヌク
    レオチド架橋基であり、Ｂはプリン又はピリミジン基若
    しくはその類似体であり、そしてＡは−ＣＨ2 −又は−
    ＣＨ2 ＣＨ2 −である）で示されるオリゴヌクレオチ
    ド。
  34. 【請求項３４】 架橋基Ｙが−Ｐ（Ｏ）Ｏ- −、−Ｐ
    （Ｏ）Ｓ- −、−Ｐ（Ｓ）Ｓ- −、−Ｐ（Ｏ）Ｒ16−、
    −Ｐ（Ｏ）ＮＲ17Ｒ18−又は−ＣＨ2 −（式中、Ｒ16は
    Ｈ又はＣ1 −Ｃ6 アルキルであり、そしてＲ17及びＲ18
    は、互いに独立して、Ｒ16の意味を有する）である請求
    項３３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  35. 【請求項３５】 架橋基Ｙが−Ｐ（Ｏ）Ｏ- −である請
    求項３４記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  36. 【請求項３６】 ｙが０ないし１００の数である請求項
    ３３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  37. 【請求項３７】 ｙが０ないし５０の数である請求項３
    ６記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  38. 【請求項３８】 ｙが０ないし２０の数である請求項３
    ７記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  39. 【請求項３９】 式（VI）及び／又は（VIａ）の基が、
    末端位及び／又はヌクレオチド配列中に結合している請
    求項３３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  40. 【請求項４０】 式（VI）及び／又は（VIａ）の基が、
    天然又は合成ヌクレオシドの基の間に結合している請求
    項３３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  41. 【請求項４１】 式（VI）及び／又は（VIａ）の、２な
    いし５個の同一又は異なる基が、互いに続いている請求
    項３９又は４０記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  42. 【請求項４２】 ４ないし３０個のヌクレオシド単位及
    び式（VI）及び／又は（VIａ）の１ないし１２個の基
    が、全体に存在している請求項３３記載の式（Ｖ）のオ
    リゴヌクレオチド。
  43. 【請求項４３】 プリン基又はその類似体としてのＢ
    が、式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（II
    ｄ）又は（IIｅ）： 【化９】 （式中、Ｒ4 はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＯＨ又は−Ｏ
    （Ｃ1 −Ｃ12アルキル）であり、そしてＲ5 、Ｒ6 及び
    Ｒ7 は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ
    ＨＮＨ2 、ＮＨＯＨ、炭素原子１ないし１２個を有する
    ＮＨＯアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ12アルキ
    ル）2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、アミノアルキル、アルコキシ又は炭素原子１ないし
    １２個を有するアルキルチオ（ここで、ヒドロキシル及
    びアミノ基は、非置換であるか、又は保護基、フェニ
    ル、ベンジル、炭素原子１ないし２０個を有する第一ア
    ミノ若しくは炭素原子２ないし３０個を有する第二アミ
    ノで置換されている）であり、そしてＲ11はＨ又はＣ1
    −Ｃ4 アルキルである）で示される基である請求項３３
    記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  44. 【請求項４４】 ヒドロキシル及びアミノ基のための保
    護基が、Ｃ1 −Ｃ8アシルである請求項４３記載の式
    （Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  45. 【請求項４５】 第一アミンが１ないし１２個の原子を
    含み、そして第二アミンが２ないし１２個の原子を含む
    請求項４３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  46. 【請求項４６】 第一アミノ及び第二アミノが、式Ｒ8
    Ｒ9 Ｎ（式中、Ｒ8はＨ、又は独立してＲ9 の意味を有
    し、そしてＲ9 はＣ1 −Ｃ20アルキル、−アミノアルキ
    ル又は−ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキル又は
    カルバアルコキシアルキル（ここで、カルバアルコキシ
    基は炭素原子２ないし８個を有し、そしてアルキル基は
    炭素原子１ないし６個、好適には１ないし４個を有す
    る）；Ｃ2 −Ｃ20アルケニル；フェニル、モノ−若しく
    はジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−若しくはアルコキシ）フェ
    ニル、ベンジル、モノ−若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
    ル−若しくはアルコキシ）ベンジル；又は１，２−、
    １，３−若しくは１，４−イミダゾリル−Ｃ1 −Ｃ6 ア
    ルキルであるか、あるいはＲ8 とＲ9 は、一緒になっ
    て、テトラ−若しくはペンタンメチレン、３−オキサ−
    １，５−ペンチレン、−ＣＨ2 −ＮＲ10−ＣＨ2 ＣＨ2
    −又は−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＮＲ10−ＣＨ2 ＣＨ2 −（式
    中、Ｒ10はＨ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルである）であり、
    ここでアミノアルキルのアミノ基は非置換であるか、あ
    るいは１若しくは２個の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又は−ヒ
    ドロキシアルキル基で置換されており、そしてヒドロキ
    シアルキルのヒドロキシル基は遊離であるか、又はＣ1
    −Ｃ4 アルキルでエーテル化されている）である請求項
    ４３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  47. 【請求項４７】 第一アミノ及び第二アミノが、メチル
    −、エチル−、ジメチル−、ジエチル−、アリル−、モ
    ノ−若しくはジ（ヒドロキシエト−２−イル）−、フェ
    ニル−、ベンジル−、アセチル−又はベンゾイルアミノ
    である請求項４６記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチ
    ド。
  48. 【請求項４８】 式（II）、（IIｂ）、（IIｃ）、（II
    ｄ）又は（IIｅ）のＲ4 が、水素である請求項４３記載
    の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  49. 【請求項４９】 式（IIｄ）のＲ7 が水素である請求項
    ４３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  50. 【請求項５０】 式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（II
    ｃ）、（IIｄ）又は（IIｅ）のＲ5 及びＲ6 が、Ｈ、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2 、ＮＨＯＨ、ＮＨ
    ＮＨ2 、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンゾイルア
    ミノ、メトキシ、エトキシ又はメチルチオである請求項
    ４３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  51. 【請求項５１】 Ｂがプリン基又はアデニン、Ｎ−メチ
    ルアデニン、Ｎ−ベンゾイルアデニン、２−メチルチオ
    アデニン、２−アミノアデニン、６−ヒドロキシプリ
    ン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノ−６−
    メチルチオプリン、グアニン及びＮ−イソブチルグアニ
    ンからなる系列からのプリン基又はプリン類似体の基で
    ある請求項４３記載式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  52. 【請求項５２】 類似のピリミジン基としてのＢが、式
    （III ）、（III ａ）又は（III ｂ）： 【化１０】 （式中、Ｒ11はＨ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、Ｒ12
    及びＲ13は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ
    2 、ＮＨＮＨ2 、ＮＨＯＨ、炭素原子１ないし１２個を
    有するＮＨＯアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ヒ
    ドロキシアルキル若しくはアミノアルキル、アルコキシ
    又は炭素原子１ないし１２個を有するアルキルチオ（こ
    こで、ヒドロキシル及びアミノ基は、非置換であるか、
    又は保護基、フェニル、ベンジル、炭素原子１ないし２
    ０個を有する第一アミノ若しくは炭素原子２ないし３０
    個を有する第二アミノで置換されており、そして式（II
    I ｂ）のＮＨ2 基の水素原子は非置換であるか、又はＣ
    1 −Ｃ6 アルキル、ベンゾイル若しくはベンジルで置換
    されている）である）で示されるウラシル、チミン若し
    くはシトシン基又は式（III ）、（III ａ）若しくは
    （III ｂ）のジヒドロ誘導体である請求項３３記載の式
    （Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  53. 【請求項５３】 Ｒ12がＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル若しく
    は−ヒドロキシアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、ベ
    ンゾイルアミノ又はモノ−若しくはジ（アルキルアミ
    ノ）である請求項５２記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオ
    チド。
  54. 【請求項５４】 Ｒ13がＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル若しく
    は−アルコキシ若しくは−ヒドロキシアルキル、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、ベンゾイルアミノ又はモノ−若しく
    はジ（アルキルアミノ）である請求項５２記載の式
    （Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  55. 【請求項５５】 Ｒ12がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、
    ＮＨＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 又はＣ1 −Ｃ4 アルキルで
    ある請求項５３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  56. 【請求項５６】 Ｒ13がＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＮＨ
    2 、ＮＨＣＨ3 又は（ＣＨ3 ）2 Ｎである請求項５５記
    載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  57. 【請求項５７】 ピリミジン類似体の基としてのＢが、
    ウラシル、チミン、シトシン、５−フルオロウラシル、
    ５−クロロウラシル、５−ブロモウラシル、ジヒドロウ
    ラシル又は５−メチルシトシンから誘導される請求項５
    ２載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  58. 【請求項５８】 ｙが２ないし５０の数であり、Ｙが基
    −Ｐ（Ｏ）Ｏ- であり、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ同一
    又は異なる、天然又は合成ヌクレオシドの基であり、
    Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも一種は式（VI）又は（VIａ）
    の基であり、Ａは−ＣＨ2 −であり、そしてＢは天然の
    ヌクレオシド塩基の基である請求項３３記載の式（Ｖ）
    のオリゴヌクレオチド。
  59. 【請求項５９】 天然のヌクレオシドの基が、アデノシ
    ン、シチジン、グアノシン、ウリジン、チミジン、２’
    −デオキシアデニン、２’−デオキシシチジン又は２’
    −デオキシグアノシンのそれらである請求項５８記載の
    式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  60. 【請求項６０】 天然のヌクレオシド塩基の基Ｂが、ア
    デニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、２−
    アミノアデニン又は５−メチルシトシンである請求項５
    ８記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  61. 【請求項６１】 式（VI）及び／又は（VIａ）の基が、
    末端位及び／又はヌクレオチド配列中に結合されている
    請求項５８記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  62. 【請求項６２】 式（VI）及び／又は（VIａ）の基が、
    天然又は合成ヌクレオシドの基の間に結合している請求
    項５８記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  63. 【請求項６３】 式（VI）及び／又は（VIａ）の、２な
    いし５個の同一又は異なる基が、互いに続いている請求
    項６１又は６２記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  64. 【請求項６４】 ｙが２ないし２０の数であり、そして
    式（VI）及び／又は（VIａ）の１ないし１２個の基が存
    在している請求項５８記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオ
    チド。
  65. 【請求項６５】 ウイルス感染又は遺伝子に関連する疾
    患の検出のための診断薬としての式（Ｖ）のオリゴヌク
    レオチドの用途。
  66. 【請求項６６】 身体中のヌクレオチド配列との相互作
    用によりヒトを含む哺乳類の疾患の治療方法に使用する
    ための式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  67. 【請求項６７】 式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）のオリゴ
    ヌクレオシド又は式（Ｖ）のオリゴヌクレオチドそれ自
    体の有効量あるいは他の活性成分、治療上の担体、及び
    所望ならば賦形剤を共に含む製薬学的製剤。
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Families Citing this family (778)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US8153602B1 (en) 1991-11-19 2012-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for the pulmonary delivery of nucleic acids
ATE247128T1 (de) 1993-09-03 2003-08-15 Isis Pharmaceuticals Inc Aminoderivatisierte nukleoside und oligonukleoside
AU677441B2 (en) * 1993-09-24 1997-04-24 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Conformationally locked nucleoside analogues
JP3769737B2 (ja) * 1994-03-30 2006-04-26 味の素株式会社 シクロプロパン誘導体及びその製造法
US5854033A (en) 1995-11-21 1998-12-29 Yale University Rolling circle replication reporter systems
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20030044941A1 (en) 1996-06-06 2003-03-06 Crooke Stanley T. Human RNase III and compositions and uses thereof
US20040203024A1 (en) * 1996-06-06 2004-10-14 Baker Brenda F. Modified oligonucleotides for use in RNA interference
US20040171031A1 (en) * 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US20040147022A1 (en) * 1996-06-06 2004-07-29 Baker Brenda F. 2'-methoxy substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US20080119427A1 (en) * 1996-06-06 2008-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US20050053976A1 (en) * 1996-06-06 2005-03-10 Baker Brenda F. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
AU6766496A (en) * 1996-08-07 1998-02-25 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Conformationally locked nucleoside analogs as antiherpetic agents
US6639062B2 (en) 1997-02-14 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US6716625B1 (en) 1997-04-16 2004-04-06 Claude Selitrennikoff Histidine kinases of Aspergillus and other fungal species, related compositions, and methods of use
CA2294988C (en) 1997-07-01 2015-11-24 Isis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal
PL337888A1 (en) 1997-07-03 2000-09-11 Du Pont Pharm Co Imidazoprimidines and imidazopyridines for use in treating neurological disorders
US20040186071A1 (en) * 1998-04-13 2004-09-23 Bennett C. Frank Antisense modulation of CD40 expression
US7321828B2 (en) 1998-04-13 2008-01-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. System of components for preparing oligonucleotides
WO1999060012A1 (en) * 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
WO1999060167A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical delivery of oligonucleotides
US6335439B1 (en) 1998-06-11 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Method of preparing phosphoramidites
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
US6225293B1 (en) 1998-09-02 2001-05-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for tracking the biodistribution of macromolecule-carrier combinations
US6077709A (en) 1998-09-29 2000-06-20 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Survivin expression
US6300320B1 (en) 1999-01-05 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of c-jun using inhibitors of protein kinase C
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
US6252843B1 (en) 1999-04-09 2001-06-26 Hewlett Packard Company Automatic clamping of compact discs
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
US6147200A (en) * 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
US6617442B1 (en) * 1999-09-30 2003-09-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Human Rnase H1 and oligonucleotide compositions thereof
US7668658B2 (en) 1999-10-13 2010-02-23 Sequenom, Inc. Methods for generating databases and databases for identifying polymorphic genetic markers
US7087589B2 (en) 2000-01-14 2006-08-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methanocarba cycloakyl nucleoside analogues
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US20030176385A1 (en) * 2000-02-15 2003-09-18 Jingfang Ju Antisense modulation of protein expression
ATE452906T1 (de) * 2000-04-13 2010-01-15 Thomas N Wight Therapeutische zusammenfassungen und verfahren zur modulierung von v3, eine isoform von versican
US6680172B1 (en) 2000-05-16 2004-01-20 Regents Of The University Of Michigan Treatments and markers for cancers of the central nervous system
US20060166227A1 (en) * 2000-06-20 2006-07-27 Stephen Kingsmore Protein expression profiling
US6323009B1 (en) * 2000-06-28 2001-11-27 Molecular Staging, Inc. Multiply-primed amplification of nucleic acid sequences
US6958214B2 (en) 2000-07-10 2005-10-25 Sequenom, Inc. Polymorphic kinase anchor proteins and nucleic acids encoding the same
US8568766B2 (en) * 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
EP1326892A2 (en) 2000-10-12 2003-07-16 University of Rochester Compositions that inhibit proliferation of cancer cells
US7767802B2 (en) 2001-01-09 2010-08-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes
US6573051B2 (en) * 2001-03-09 2003-06-03 Molecular Staging, Inc. Open circle probes with intramolecular stem structures
WO2002072790A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Myriad Genetics, Inc Tsg101-gag interaction and use thereof
US7803915B2 (en) * 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
PT2000545E (pt) 2001-06-20 2011-12-21 Genentech Inc Composições e métodos para o diagnóstico e tratamento do tumor pulmonar
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP2221376B1 (en) 2001-06-21 2012-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
DE60238143D1 (de) 2001-09-18 2010-12-09 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren für die diagnose von tumoren
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
NZ585001A (en) 2001-10-09 2011-08-26 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
AU2002364945A1 (en) * 2001-10-25 2003-07-09 Neurogenetics, Inc. Genes and polymorphisms on chromosome 10 associated with alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases
US20030170678A1 (en) * 2001-10-25 2003-09-11 Neurogenetics, Inc. Genetic markers for Alzheimer's disease and methods using the same
US20030224380A1 (en) * 2001-10-25 2003-12-04 The General Hospital Corporation Genes and polymorphisms on chromosome 10 associated with Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
AU2002367318B2 (en) 2002-01-02 2007-07-12 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7553619B2 (en) * 2002-02-08 2009-06-30 Qiagen Gmbh Detection method using dissociated rolling circle amplification
US7169916B2 (en) * 2002-04-01 2007-01-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chloral-free DCA in oligonucleotide synthesis
JP2005536190A (ja) 2002-04-16 2005-12-02 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
WO2003093296A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Sequenom, Inc. Kinase anchor protein muteins, peptides thereof, and related methods
US7199107B2 (en) 2002-05-23 2007-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
AU2003276131A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-31 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses
EP1575992A4 (en) 2002-08-05 2007-02-21 Univ Rochester CHEMICAL PROTEINS FROM PROTEIN TRANSDUCATING DOMAIN / DEAMINASE, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USES
BR0314236A (pt) 2002-09-13 2005-08-09 Replicor Inc Formulação de oligonucleotìdeo, composição farmacêutica, kit, composto antiviral, preparação de oligonucleotìdeo e métodos para seleção de um oligonucleotìdeo antiviral para uso como um agente antiviral, para profilaxia ou tratamento de uma infecção viral em um paciente, para tratamento profilático de câncer causado por oncovìrus, para identificação de um composto que altera a ligação de um oligonucleotìdeo a pelo menos um componente viral, para purificação da ligação de oligonucleotìdeos a pelo menos um componente viral e para enriquecimento de oligonucleotìdeos a partir de um agrupamento de oligonucleotìdeos
AU2003288906C1 (en) 2002-09-20 2010-12-09 Yale University Riboswitches, methods for their use, and compositions for use with riboswitches.
US7229976B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of forkhead box O1A expression
EP1560597A4 (en) * 2002-10-29 2007-06-27 Pharmacia Corp DIFFERENTIALLY EXPRESSED CANCER GENES, POLYPEPTIDES CODED THEREIN, AND METHOD OF USE THEREOF
AU2003291755A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
US9150605B2 (en) * 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
CA2504720C (en) 2002-11-05 2013-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US9150606B2 (en) * 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
SI1569695T1 (sl) 2002-11-13 2013-08-30 Genzyme Corporation Protismiselna modulacija ekspresije apolipoproteina B
EP2336318B1 (en) 2002-11-13 2013-04-24 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein b expression
JP4555089B2 (ja) 2002-11-15 2010-09-29 モーフオテク・インコーポレーテツド ｉｎｖｉｔｒｏ免疫感作により創製されたハイブリドーマからの抗体の高生産量の生成方法
AU2003298650B2 (en) 2002-11-15 2010-03-11 Musc Foundation For Research Development Complement receptor 2 targeted complement modulators
EP2410332A1 (en) 2002-11-21 2012-01-25 The University Of Utah Method for identifying purinergic modulators of the olfactory system
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
US20040115643A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-17 Lizardi Paul M. Thermodynamic equilibrium extension of primers
US20040121338A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Alsmadi Osama A. Real-time detection of rolling circle amplification products
US9487823B2 (en) * 2002-12-20 2016-11-08 Qiagen Gmbh Nucleic acid amplification
AU2003299694A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Qiagen Gmbh Nucleic acid amplification
US6977153B2 (en) 2002-12-31 2005-12-20 Qiagen Gmbh Rolling circle amplification of RNA
NZ541637A (en) 2003-02-11 2008-07-31 Antisense Therapeutics Pty Ltd Modulation of insulin like growth factor I receptor
US7002006B2 (en) * 2003-02-12 2006-02-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Protection of nucleosides
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20070141570A1 (en) * 2003-03-07 2007-06-21 Sequenom, Inc. Association of polymorphic kinase anchor proteins with cardiac phenotypes and related methods
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
US8043834B2 (en) 2003-03-31 2011-10-25 Qiagen Gmbh Universal reagents for rolling circle amplification and methods of use
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
WO2004108081A2 (en) 2003-06-02 2004-12-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide synthesis with alternative solvents
JP4579911B2 (ja) 2003-06-03 2010-11-10 アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スルビビン発現の調節
AU2004263830B2 (en) 2003-06-13 2008-12-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Double-stranded ribonucleic acid with increased effectiveness in an organism
EP1636342A4 (en) * 2003-06-20 2008-10-08 Isis Pharmaceuticals Inc OLIGOMER COMPOUNDS FOR USE IN THE MODULATION OF GENES
EP1644475A4 (en) * 2003-06-20 2009-06-03 Isis Pharmaceuticals Inc DOUBLE-STRAND COMPOSITIONS WITH A 3'-ENDO-MODIFIED STRING FOR USE IN GENE MODULATION
US8969314B2 (en) 2003-07-31 2015-03-03 Regulus Therapeutics, Inc. Methods for use in modulating miR-122a
US7683036B2 (en) 2003-07-31 2010-03-23 Regulus Therapeutics Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
US20050053981A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
US20070123480A1 (en) * 2003-09-11 2007-05-31 Replicor Inc. Oligonucleotides targeting prion diseases
CA2538252C (en) 2003-09-18 2014-02-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
EP2256201A3 (en) 2003-09-18 2012-07-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E expression
US20050191653A1 (en) 2003-11-03 2005-09-01 Freier Susan M. Modulation of SGLT2 expression
DK2295073T3 (da) 2003-11-17 2014-07-28 Genentech Inc Antistof mod cd22 til behandling af tumor af hæmatopoietisk oprindelse
EP1711606A2 (en) 2004-01-20 2006-10-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucocorticoid receptor expression
US7468431B2 (en) * 2004-01-22 2008-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
US8778900B2 (en) 2004-01-22 2014-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP1 expression
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
US8790919B2 (en) 2004-03-15 2014-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for optimizing cleavage of RNA by RNase H
US20050244869A1 (en) * 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
JP2007531794A (ja) 2004-04-05 2007-11-08 アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド オリゴヌクレオチドの合成および精製に使用する方法および反応試薬
US20050260755A1 (en) * 2004-04-06 2005-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sequential delivery of oligomeric compounds
AU2005323437B2 (en) 2004-04-30 2011-10-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising a C5-modified pyrimidine
DK1773872T3 (en) 2004-05-21 2017-05-08 Uab Res Found VARIABLE Lymphocyte Receptors, Associated Polypeptides and Nucleic Acids, and Uses thereof
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
US20080261904A1 (en) * 2004-06-03 2008-10-23 Balkrishen Bhat Chimeric Gapped Oligomeric Compounds
US7427675B2 (en) * 2004-08-23 2008-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the characterization of oligonucleotides
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
US7759479B1 (en) * 2004-09-13 2010-07-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to Gemin Genes
CA2989941A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Arc Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compostions and methods relating to inhibiting fibrous adhesions or inflammatory disease using low sulphate fucans
AU2005327506B2 (en) 2004-10-20 2010-07-08 Antisense Therapeutics Ltd Antisense modulation of integrin alpha4 expression
US20100256062A1 (en) 2004-12-06 2010-10-07 Howard Tommy E Allelic Variants of Human Factor VIII
WO2006091905A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Gilead Sciences, Inc. Bicyclo (3.1.0) hexane derivatives as antiviral compounds
ZA200707490B (en) 2005-03-10 2008-12-31 Genentech Inc Methods and compositions for modulatiing vascular integrity
US7476733B2 (en) 2005-03-25 2009-01-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Development of a real-time PCR assay for detection of pneumococcal DNA and diagnosis of pneumococccal disease
US8309303B2 (en) 2005-04-01 2012-11-13 Qiagen Gmbh Reverse transcription and amplification of RNA with simultaneous degradation of DNA
WO2007008300A2 (en) 2005-05-31 2007-01-18 ECOLE POLYTECHNIQUE FéDéRALE DE LAUSANNE Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs
WO2006133022A2 (en) 2005-06-03 2006-12-14 The Johns Hopkins University Compositions and methods for decreasing microrna expression for the treatment of neoplasia
WO2006138145A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
EP2239327B1 (en) 2005-08-11 2015-02-25 Synthetic Genomics, Inc. Method for in vitro recombination
EP1915461B1 (en) 2005-08-17 2018-08-01 Dx4U GmbH Composition and method for determination of ck19 expression
EP1931780B1 (en) 2005-08-29 2016-01-06 Regulus Therapeutics Inc. Antisense compounds having enhanced anti-microrna activity
EP1762627A1 (de) 2005-09-09 2007-03-14 Qiagen GmbH Verfahren zur Aktivierung einer Nukleinsäure für eine Polymerase-Reaktion
EP2392645A1 (en) 2005-10-14 2011-12-07 MUSC Foundation For Research Development Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy
US8080534B2 (en) 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
JP5111385B2 (ja) * 2005-10-28 2013-01-09 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ハンチンチン遺伝子の発現を抑制するための組成物および方法
CA2626584A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of nav1.8 gene
US20100069461A1 (en) 2005-11-09 2010-03-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of factor v leiden mutant gene
CA2630602A1 (en) 2005-11-21 2007-05-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eif4e-bp2 expression
WO2007100412A2 (en) * 2005-12-21 2007-09-07 Yale University Methods and compositions related to the modulation of riboswitches
JP5713377B2 (ja) 2005-12-28 2015-05-07 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 薬物標的としての天然アンチセンスおよび非コードｒｎａ転写物
EP1991677A2 (en) 2006-01-26 2008-11-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to huntingtin
AU2007211082B2 (en) 2006-01-27 2012-09-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for the use in modulation of microRNAs
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
WO2007090071A2 (en) 2006-01-27 2007-08-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
NZ571568A (en) 2006-03-31 2010-11-26 Alnylam Pharmaceuticals Inc Double-stranded RNA molecule compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 gene
CN101437943A (zh) 2006-05-03 2009-05-20 波罗的科技发展有限公司 牢固结合的碱基-修饰的寡核苷酸和人工核酸酶组合的反义药剂
JP2009536222A (ja) 2006-05-05 2009-10-08 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｐｃｓｋ９の発現を調節するための化合物および方法
DE102006020885A1 (de) * 2006-05-05 2007-11-08 Qiagen Gmbh Einführung von Sequenzelementen in Nukleinsäuren
EP2505648A1 (en) 2006-05-05 2012-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating expression of PTP1B
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
AU2007249349B2 (en) * 2006-05-11 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Modified bicyclic nucleic acid analogs
CN101489566B (zh) 2006-05-19 2012-04-18 阿尔尼拉姆医药品有限公司 Aha基因的RNAi调控及其治疗性应用
WO2007137220A2 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of ikk-b gene
WO2007137301A2 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of chrebp expression
US8198253B2 (en) 2006-07-19 2012-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to HBXIP
US8101585B2 (en) * 2006-08-04 2012-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the modulation of JNK proteins
WO2008033866A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Yale University Methods and compositions for the use of lysine riboswitches
KR101556798B1 (ko) 2006-10-05 2015-10-01 메사츄세츠 인스티튜트 어브 테크놀로지 고성능 분석을 위한 다중기능성 인코딩된 입자
ES2526295T5 (es) 2006-10-18 2021-05-04 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos antisentido
US8999317B2 (en) 2006-11-01 2015-04-07 University Of Rochester Methods and compositions related to the structure and function of APOBEC3G
CA2670563A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
BRPI0720038A2 (pt) 2006-12-11 2013-12-24 Univ Utah Res Found Métodos para inibir a permeabilidade vascular em tecido, para triar ou avaliar um agente que inibe a permeabilidade vascular, para tratar ou prevenir a síndrome da angústia respiratória, a retinopatia de prematuridade, a retinopatia diabética e a degeneração macular úmida em um indivíduo, para tratar indivíduos com sugestões repulsivas ou miméticos e para promover a angiogênese em um tecido, polipeptídeo isolado, ácido nucleico isolado, e, vetor
US20100129358A1 (en) 2006-12-22 2010-05-27 University Of Utah Research Foundation Method of detecting ocular diseases and pathologic conditions and treatment of same
EP2121987B1 (en) 2007-02-09 2012-06-13 Northwestern University Particles for detecting intracellular targets
CA2679586A1 (en) * 2007-02-27 2008-10-23 Northwestern University Molecule attachment to nanoparticles
MX2009010081A (es) 2007-03-22 2010-01-20 Univ Yale Metodos y composiciones relacionadas con los ribointerruptores (riboswitches) que controlan el corte y empalme (splicing) alternativo.
EP2905336A1 (en) 2007-03-29 2015-08-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola
EP2162552A4 (en) 2007-05-11 2010-06-30 Univ Johns Hopkins BIOMARKER FOR MELANOME
EP2164996A4 (en) 2007-05-29 2010-07-14 Univ Yale RIBOSWITCHES AND METHOD AND COMPOSITIONS FOR USE AND WITH RIBOSWITCHES
AU2008260089A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Yale University Methods and compositions related to riboswitches that control alternative splicing and RNA processing
CA2688321A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
EP2160464B1 (en) 2007-05-30 2014-05-21 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
US7807372B2 (en) * 2007-06-04 2010-10-05 Northwestern University Screening sequence selectivity of oligonucleotide-binding molecules using nanoparticle based colorimetric assay
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
AU2008272918B2 (en) 2007-07-05 2012-09-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
KR101654007B1 (ko) 2007-08-15 2016-09-05 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 테트라하이드로피란 핵산 유사체
EP2195331B1 (en) * 2007-08-28 2013-11-20 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use
WO2009032702A2 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use
US8445217B2 (en) 2007-09-20 2013-05-21 Vanderbilt University Free solution measurement of molecular interactions by backscattering interferometry
US7951785B2 (en) 2007-09-21 2011-05-31 California Institute Of Technology NFIA in glial fate determination, glioma therapy and astrocytoma treatment
WO2009060124A2 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Baltic Technology Development, Ltd. Use of oligonucleotides with modified bases in hybridization of nucleic acids
US8916531B2 (en) 2007-11-20 2014-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of CD40 expression
CA2707042A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of factor vii gene
WO2009086558A1 (en) 2008-01-02 2009-07-09 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids
WO2009100320A2 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
CA2715289C (en) 2008-02-11 2019-12-24 Rxi Pharmaceuticals Corporation Modified rnai polynucleotides and uses thereof
KR101397407B1 (ko) 2008-03-05 2014-06-19 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｅｇ5 및 ＶＥＧＦ 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법
WO2009117589A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising tricyclic nucleosides and methods for their use
US9290534B2 (en) * 2008-04-04 2016-03-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having at least one neutrally linked terminal bicyclic nucleoside
EP2274423A2 (en) * 2008-04-04 2011-01-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and having reduced toxicity
ES2686708T3 (es) 2008-04-18 2018-10-19 Baxter International Inc. Composición basada en microesferas para prevenir y/o revertir la diabetes autoinmune de nueva aparición
US20090274696A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Wyeth Methods for treating inflammation
US8222221B2 (en) 2008-06-04 2012-07-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Modulation of gene expression through endogenous small RNA targeting of gene promoters
JP5438922B2 (ja) * 2008-06-25 2014-03-12 日東電工株式会社 核酸の製造方法
EP2313505A2 (en) * 2008-07-15 2011-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for inhibiting expression of tgf-beta receptor genes
US8815818B2 (en) 2008-07-18 2014-08-26 Rxi Pharmaceuticals Corporation Phagocytic cell delivery of RNAI
CA2732343C (en) 2008-07-29 2017-05-09 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Selective inhibition of polyglutamine protein expression
EP2323667A4 (en) * 2008-08-07 2012-07-25 Isis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF TRANSTHYRETIN EXPRESSION BY TREATMENT OF CNS DISEASES
WO2010027831A1 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Excaliard Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing scarring during wound healing using antisense compounds directed to ctgf
NZ601660A (en) 2008-08-25 2014-05-30 Excaliard Pharmaceuticals Inc Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof
WO2010028054A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Alnylam Europe Ag. Compositions and methods for inhibiting expression of mutant egfr gene
EP2342340A1 (en) 2008-09-22 2011-07-13 Rxi Pharmaceuticals Corporation Rna interference in skin indications
DK2356129T3 (da) 2008-09-24 2013-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider
DK2361256T3 (da) * 2008-09-24 2013-07-01 Isis Pharmaceuticals Inc Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger
AU2009296395A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Serum Amyloid A gene
CA2740000C (en) 2008-10-09 2017-12-12 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids
KR101773551B1 (ko) 2008-10-15 2017-08-31 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 인자 １１ 발현의 조정
MX360460B (es) 2008-10-20 2018-11-05 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibir la expresion de transtiretina.
US20120059045A1 (en) 2008-10-24 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using oligomeric compounds comprising 2'-substituted nucleosides
EP2447274B1 (en) 2008-10-24 2017-10-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
WO2010055041A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions and methods for inhibiting expression of factor vii genes
WO2010059226A2 (en) 2008-11-19 2010-05-27 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of map4k4 through rnai
EP2365803B1 (en) 2008-11-24 2017-11-01 Northwestern University Polyvalent rna-nanoparticle compositions
US20110237649A1 (en) 2008-12-04 2011-09-29 Opko Curna, Llc Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirtuin 1
US20110294870A1 (en) 2008-12-04 2011-12-01 Opko Curna, Llc Treatment of tumor suppressor gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to the gene
ES2629630T3 (es) 2008-12-04 2017-08-11 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con eritropoyetina (EPO) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a EPO
CA2746514C (en) 2008-12-10 2018-11-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Gnaq targeted dsrna compositions and methods for inhibiting expression
WO2010078536A1 (en) 2009-01-05 2010-07-08 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of pcsk9 through rnai
AU2010203474B2 (en) * 2009-01-08 2015-11-19 Northwestern University Inhibition of bacterial protein production by polyvalent oligonucleotide modified nanoparticle conjugates
US20100233270A1 (en) 2009-01-08 2010-09-16 Northwestern University Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles
KR101546673B1 (ko) * 2009-01-15 2015-08-25 삼성전자주식회사 전자 사진용 토너 및 그의 제조방법
EP3243504A1 (en) 2009-01-29 2017-11-15 Arbutus Biopharma Corporation Improved lipid formulation
AU2010211133A1 (en) 2009-02-03 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions and methods for inhibiting expression of PTP1B genes
US9745574B2 (en) 2009-02-04 2017-08-29 Rxi Pharmaceuticals Corporation RNA duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
US8536320B2 (en) 2009-02-06 2013-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
US20120021515A1 (en) 2009-02-06 2012-01-26 Swayze Eric E Oligomeric compounds and methods
ES2762610T3 (es) 2009-02-12 2020-05-25 Curna Inc Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) por inhibición de transcrito antisentido natural para BDNF
CN102439149B (zh) 2009-02-12 2018-01-02 库尔纳公司 通过抑制针对胶质细胞衍生神经营养因子(gdnf)的天然反义转录物来治疗gdnf相关的疾病
WO2010099341A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of mig-12 gene
WO2010102058A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Curna, Inc. Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirt 1
AU2010223967B2 (en) 2009-03-12 2015-07-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes
CN102482677B (zh) 2009-03-16 2017-10-17 库尔纳公司 通过抑制nrf2的天然反义转录物治疗核因子(红细胞衍生2)‑样2(nrf2)相关疾病
WO2010107740A2 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Curna, Inc. Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1
CN102449170A (zh) 2009-04-15 2012-05-09 西北大学 寡核苷酸功能化的纳米颗粒的递送
EP3248618A1 (en) 2009-04-22 2017-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
WO2010124231A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Modulation of gene expression using oligomers that target gene regions downstream of 3' untranslated regions
EP2424987B1 (en) 2009-05-01 2017-11-15 CuRNA, Inc. Treatment of hemoglobin (hbf/hbg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to hbf/hbg
CA3045126A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Arbutus Biopharma Corporation Methods of delivering oligonucleotides to immune cells
SG10201911942UA (en) 2009-05-05 2020-02-27 Muthiah Manoharan Lipid compositions
ES2609655T3 (es) 2009-05-06 2017-04-21 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con tristetraprolina (TTP) mediante inhibición de transcrito antisentido natural para TTP
CN103223177B (zh) 2009-05-06 2016-08-10 库尔纳公司 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病
JP2012526533A (ja) * 2009-05-15 2012-11-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルココルチコイドレセプター（ｇｃｒ）遺伝子の発現を阻害するための組成物及び方法
WO2010132665A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Yale University Gemm riboswitches, structure-based compound design with gemm riboswitches, and methods and compositions for use of and with gemm riboswitches
DK2432881T3 (en) 2009-05-18 2018-02-26 Curna Inc TREATMENT OF REPROGRAMMING FACTOR-RELATED DISEASES BY INHIBITING NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPTS TO A REPROGRAMMING FACTOR
CA2762987A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Joseph Collard Treatment of transcription factor e3 (tfe3) and insulin receptor substrate 2 (irs2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tfe3
KR101704988B1 (ko) 2009-05-28 2017-02-08 큐알엔에이, 인크. 항바이러스 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 항바이러스 유전자 관련된 질환의 치료
KR101766408B1 (ko) 2009-06-10 2017-08-10 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
WO2010148050A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Curna, Inc. Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene
US8951981B2 (en) 2009-06-16 2015-02-10 Curna, Inc. Treatment of paraoxonase 1 (PON1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to PON1
ES2699827T3 (es) 2009-06-17 2019-02-13 Biogen Ma Inc Composiciones y métodos para la modulación de corte y empalme de SMN2 en un sujeto
WO2010151671A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Curna, Inc. Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (tnfr2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tnfr2
EP2446037B1 (en) 2009-06-26 2016-04-20 CuRNA, Inc. Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene
CN102762731B (zh) 2009-08-05 2018-06-22 库尔纳公司 通过抑制针对胰岛素基因(ins)的天然反义转录物来治疗胰岛素基因(ins)相关的疾病
US9012421B2 (en) 2009-08-06 2015-04-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
AP2015008874A0 (en) 2009-08-14 2015-11-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus
WO2011022420A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Yale University Methylation biomarkers and methods of use
CA2771172C (en) 2009-08-25 2021-11-30 Opko Curna, Llc Treatment of 'iq motif containing gtpase activating protein' (iqgap) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to iqgap
CA2772715C (en) 2009-09-02 2019-03-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
JP5819308B2 (ja) 2009-10-22 2015-11-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド マクロファージ刺激タンパク質のヘプシン活性化を調節するための方法及び組成物
WO2011056687A2 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Swift Biosciences, Inc. Polynucleotide primers and probes
CA2779099C (en) 2009-10-30 2021-08-10 Northwestern University Templated nanoconjugates
US20110110860A1 (en) 2009-11-02 2011-05-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Modulation of ldl receptor gene expression with double-stranded rnas targeting the ldl receptor gene promoter
EP2496716A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 University Of Virginia Patent Foundation Versatile, visible method for detecting polymeric analytes
AR078921A1 (es) 2009-11-09 2011-12-14 Hoffmann La Roche Composiciones y metodos para inhibir la expresion de genes de la superfamilia de quinesinas, kif10
WO2011063403A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Swift Biosciences, Inc. Devices to extend single stranded target molecules
PH12012500982A1 (en) 2009-11-30 2019-07-10 Genentech Inc Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211=seqid2)
US8518957B2 (en) 2009-12-02 2013-08-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba adenosine derivatives, pharmaceutical compositions, and method of reducing intraocular pressure
JP6025567B2 (ja) 2009-12-16 2016-11-16 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 膜結合転写因子ペプチダーゼ、部位１（ｍｂｔｐｓ１）に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるｍｂｔｐｓ１関連性疾患の治療
US20110152349A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Anke Geick Compositions and methods for inhibiting expression of il-18 genes
RU2619185C2 (ru) 2009-12-23 2017-05-12 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с разобщающим белком 2 (ucp2), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к ucp2
CN102869776B (zh) 2009-12-23 2017-06-23 库尔纳公司 通过抑制肝细胞生长因子(hgf)的天然反义转录物而治疗hgf相关疾病
EP2519633B1 (en) 2009-12-29 2017-10-25 CuRNA, Inc. Treatment of nuclear respiratory factor 1 (nrf1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf1
ES2585829T3 (es) 2009-12-29 2016-10-10 Curna, Inc. Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la proteína tumoral 63 (p63) por inhibición de transcripción antisentido natural a p63
CA2785832A1 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Curna, Inc. Treatment of interferon regulatory factor 8 (irf8) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to irf8
KR101853509B1 (ko) 2010-01-06 2018-04-30 큐알엔에이, 인크. 췌장 발달 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 췌장 발달 유전자와 관련된 질환의 치료
WO2011085102A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
JP6027893B2 (ja) 2010-01-11 2016-11-16 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 性ホルモン結合グロブリン（ｓｈｂｇ）に対する天然アンチセンス転写物の阻害による性ホルモン結合グロブリン（ｓｈｂｇ）関連疾患の治療
EP2524042A2 (en) 2010-01-12 2012-11-21 Yale University Structured rna motifs and compounds and methods for their use
EP2524054A2 (en) * 2010-01-14 2012-11-21 Haplomics, Inc. Predicting and reducing alloimmunogenicity of protein therapeutics
EP2529015B1 (en) 2010-01-25 2017-11-15 CuRNA, Inc. Treatment of rnase h1 related diseases by inhibition of natural antisense transcript to rnase h1
WO2011097388A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Selective inhibition of polyglutamine protein expression
US20130028889A1 (en) 2010-02-04 2013-01-31 Ico Therapeutics Inc. Dosing regimens for treating and preventing ocular disorders using c-raf antisense
US20110196016A1 (en) * 2010-02-05 2011-08-11 Anke Geick Compositions and Methods for Inhibiting Expression of IKK2 Genes
CN102844435B (zh) 2010-02-22 2017-05-10 库尔纳公司 通过抑制吡咯啉‑5‑羧酸还原酶1(pycr1)的天然反义转录物而治疗pycr1相关疾病
WO2011105900A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-alpha (c8-alpha) and uses thereof
MA34057B1 (fr) 2010-02-23 2013-03-05 Genentech Inc Compositions et methodes pour le diagnostic et le traitement d'une tumeur
WO2011105902A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-beta (c8-beta) and uses thereof
WO2011105901A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 9 (c9) and uses thereof
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
US20130101512A1 (en) 2010-03-12 2013-04-25 Chad A. Mirkin Crosslinked polynucleotide structure
US9193752B2 (en) 2010-03-17 2015-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5′-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
RU2615143C2 (ru) 2010-03-24 2017-04-04 Адвирна Самодоставляющие PHKi соединения уменьшенного размера
CN103200945B (zh) 2010-03-24 2016-07-06 雷克西制药公司 眼部症候中的rna干扰
EP3560503B1 (en) 2010-03-24 2021-11-17 Phio Pharmaceuticals Corp. Rna interference in dermal and fibrotic indications
AU2011235276B2 (en) 2010-03-29 2015-09-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SiRNA therapy for transthyretin (TTR) related ocular amyloidosis
EP2555778A4 (en) 2010-04-06 2014-05-21 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CD274 / PD-L1 GENE EXPRESSION
WO2011127337A2 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Opko Curna Llc Treatment of fibroblast growth factor 21 (fgf21) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fgf21
US20110269194A1 (en) 2010-04-20 2011-11-03 Swift Biosciences, Inc. Materials and methods for nucleic acid fractionation by solid phase entrapment and enzyme-mediated detachment
EP2601204B1 (en) 2010-04-28 2016-09-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011139699A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
PL2563920T3 (pl) 2010-04-29 2017-08-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulacja ekspresji transtyretyny
SG185027A1 (en) 2010-05-03 2012-11-29 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2011139387A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Opko Curna, Llc Treatment of sirtuin (sirt) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a sirtuin (sirt)
TWI531370B (zh) 2010-05-14 2016-05-01 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
WO2011150226A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Landers James P Method for detecting nucleic acids based on aggregate formation
US8895528B2 (en) 2010-05-26 2014-11-25 Curna, Inc. Treatment of atonal homolog 1 (ATOH1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ATOH1
CA3102008A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods directed to treating liver fibrosis
KR101932628B1 (ko) 2010-06-07 2018-12-27 파이어플라이 바이오웍스, 인코포레이티드 후­혼성 표지화 및 범용 코드화에 의한 핵산 검출 및 정량화
US8957200B2 (en) 2010-06-07 2015-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2580228B1 (en) 2010-06-08 2016-03-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2'-amino and 2'-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US9638632B2 (en) 2010-06-11 2017-05-02 Vanderbilt University Multiplexed interferometric detection system and method
US9168297B2 (en) 2010-06-23 2015-10-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Regulation of skin pigmentation by neuregulin-1 (NRG-1)
JP5998131B2 (ja) 2010-07-14 2016-09-28 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド Ｄｉｓｃｓｌａｒｇｅｈｏｍｏｌｏｇ（ｄｌｇ）ｄｌｇ１への天然アンチセンス転写物の阻害によるｄｌｇ関連疾患の治療
EP2595663A4 (en) 2010-07-19 2014-03-05 Isis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF DYSTROPHIA MYOTONICA PROTEIN KINASE (DMPK) EXPRESSION
WO2012021554A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 Yale University Cyclic di-gmp-ii riboswitches, motifs, and compounds, and methods for their use
DK2625197T3 (en) 2010-10-05 2016-10-03 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
CN103210086B (zh) 2010-10-06 2017-06-09 库尔纳公司 通过抑制唾液酸酶4(neu4)的天然反义转录物而治疗neu4相关疾病
EP3434772A3 (en) 2010-10-18 2019-03-20 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of rrm2 genes
KR101865433B1 (ko) 2010-10-22 2018-07-13 큐알엔에이, 인크. 알파-l 이두로니다아제 (idua)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 idua 관련된 질환의 치료
KR101913232B1 (ko) 2010-10-27 2018-10-30 큐알엔에이, 인크. 인터페론-관련된 발달성 조절물질 1 (ifrd1)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 ifrd1 관련된 질환의 치료
WO2012064824A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes
CA2817960C (en) 2010-11-17 2020-06-09 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of alpha synuclein expression
WO2012071238A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Opko Curna Llc Treatment of nanog related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nanog
US9150926B2 (en) 2010-12-06 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Diagnosis and treatment of adrenocortical tumors using human microRNA-483
EP2649182A4 (en) 2010-12-10 2015-05-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for increasing erythropoietin (epo) production
EP2648763A4 (en) 2010-12-10 2014-05-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR EXPRESSION INHIBITION OF GENES KLF-1 AND BCL11A
DK2670404T3 (en) 2011-02-02 2018-11-19 Univ Princeton CIRCUIT MODULATORS AS VIRUS PRODUCTION MODULATORS
PT2670411T (pt) 2011-02-02 2019-06-18 Excaliard Pharmaceuticals Inc Compostos anti sentido visando um fator de crescimento do tecido conetivo (ctfg) para utilização num método de tratamento de queloides ou cicatrizes hipertróficas
SG10201600836PA (en) 2011-02-03 2016-03-30 Mirna Therapeutics Inc Synthetic mimics of mir-34
JP2014506789A (ja) 2011-02-03 2014-03-20 マーナ セラピューティクス インコーポレイテッド ｍｉＲ−１２４の合成模倣体
EP2673361B1 (en) 2011-02-08 2016-04-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
US9562853B2 (en) 2011-02-22 2017-02-07 Vanderbilt University Nonaqueous backscattering interferometric methods
PH12013501969B1 (en) 2011-03-29 2018-08-31 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibiting expression of tmprss6 gene
EP3460064B8 (en) 2011-04-03 2024-03-20 The General Hospital Corporation d/b/a Massachusetts General Hospital Efficient protein expression in vivo using modified rna (mod-rna)
WO2012149154A1 (en) 2011-04-26 2012-11-01 Swift Biosciences, Inc. Polynucleotide primers and probes
WO2012151289A2 (en) 2011-05-02 2012-11-08 University Of Virginia Patent Foundation Method and system to detect aggregate formation on a substrate
WO2012151268A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 University Of Virginia Patent Foundation Method and system for high throughput optical and label free detection of analytes
WO2012170347A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
KR102043422B1 (ko) 2011-06-09 2019-11-11 큐알엔에이, 인크. 프라탁신 (fxn)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 프라탁신 (fxn) 관련된 질환의 치료
EP3320922A1 (en) 2011-06-10 2018-05-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating kallikrein (klkb1) expression
EP2723758B1 (en) 2011-06-21 2018-06-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compostions and methods of use thereof
EP3388068A1 (en) 2011-06-21 2018-10-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for inhibition of expression of protein c (proc) genes
MX390699B (es) 2011-06-21 2025-03-21 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibicion de genes para apolipoproteina c-iii (apoc3).
WO2012178033A2 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
US9322021B2 (en) 2011-06-29 2016-04-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating kallikrein (KLKB1) expression
EA024762B9 (ru) 2011-06-30 2017-04-28 Эрроухэд Рисерч Корпорейшн Композиции и способы ингибирования экспрессии генов вируса гепатита в
EP2739735A2 (en) 2011-08-01 2014-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants
US10202599B2 (en) 2011-08-11 2019-02-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
AU2012308302A1 (en) 2011-09-14 2014-03-20 Northwestern University Nanoconjugates able to cross the blood-brain barrier
US9580713B2 (en) 2011-09-17 2017-02-28 Yale University Fluoride-responsive riboswitches, fluoride transporters, and methods of use
BR112014008862A2 (pt) 2011-10-14 2018-08-07 Genentech Inc anticorpo isolado que se liga à htra1, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos e usos
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
CA3018046A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
AU2012358238B2 (en) 2011-12-22 2017-12-07 C. Frank Bennett Methods for modulating Metastasis-Associated-in-Lung-Adenocarcinoma-Transcript-1(MALAT-1) expression
US9556432B2 (en) 2012-01-10 2017-01-31 The Research Foundation For The State University Of New York Method of treating hyperlipidemia and atherosclerosis with miR-30C
WO2013120003A1 (en) 2012-02-08 2013-08-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of rna by repeat targeting
LT2825672T (lt) 2012-03-13 2019-06-10 Swift Biosciences, Inc. Būdai ir kompozicijos, skirti valdomam pagal dydį substrato polinukleotidų homopolimeriniam uodegų formavimui su nukleorūgščių polimeraze
HK1210211A1 (en) 2012-03-15 2016-04-15 科纳公司 Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf
CA2907072A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Valerion Therapeutics, Llc Antisense conjugates for decreasing expression of dmpk
US9340784B2 (en) 2012-03-19 2016-05-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating alpha-1-antitrypsin expression
WO2013151665A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease
CN104411338A (zh) 2012-04-02 2015-03-11 现代治疗公司 用于产生与人类疾病相关的生物制剂和蛋白质的修饰多核苷酸
EP2850092B1 (en) 2012-04-09 2017-03-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleic acid analogs
WO2013154799A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
WO2013159108A2 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
US9273949B2 (en) 2012-05-11 2016-03-01 Vanderbilt University Backscattering interferometric methods
WO2013177248A2 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of enhancer rna mediated gene expression
WO2014004572A2 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of ube3a-ats expression
US20140038182A1 (en) 2012-07-17 2014-02-06 Dna Logix, Inc. Cooperative primers, probes, and applications thereof
WO2014018930A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Isis Pharmaceuticals. Inc. Modulation of renin-angiotensin system (ras) related diseases by angiotensinogen
CN104736551B (zh) 2012-08-15 2017-07-28 Ionis制药公司 使用改进的封端方案制备寡聚化合物的方法
WO2014045126A2 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Uti Limited Partnership Treatment of pain by inhibition of usp5 de-ubiquitinase
US9695418B2 (en) 2012-10-11 2017-07-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof
AR092982A1 (es) 2012-10-11 2015-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc Modulacion de la expresion de receptores androgenicos
EP4052709A1 (en) 2012-10-11 2022-09-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kennedy's disease
US9029335B2 (en) 2012-10-16 2015-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CA3201145A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Geron Corporation C-myc antisense oligonucleotides and methods for using the same to treat cell-proliferative disorders
US11230589B2 (en) 2012-11-05 2022-01-25 Foundation Medicine, Inc. Fusion molecules and uses thereof
EP2914621B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
EP2928303A4 (en) 2012-12-07 2016-07-13 Haplomics Inc FACTOR VIII MUTATION REPAIR AND TOLERANCE INDUCTION
AU2013374345A1 (en) 2013-01-17 2015-08-06 Moderna Therapeutics, Inc. Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes
CA3150658A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
DK2951191T3 (en) 2013-01-31 2019-01-14 Ionis Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING OLIGOMERIC COMPOUNDS USING MODIFIED CLUTCH PROTOCOLS
DK2956176T3 (en) 2013-02-14 2018-08-27 Ionis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF APOLIPOPROTEIN C-III (APOCIII) EXPRESSION IN LIPOPROTEIN LIPASE DEFICIENT (LPLD) POPULATIONS
WO2014130922A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Trustees Of Boston University Compositions and methods for treating fungal infections
WO2014134179A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for classifying a cancer as susceptible to tmepai-directed therapies and treating such cancers
EP2968391A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 Moderna Therapeutics, Inc. Long-lived polynucleotide molecules
IL288931B2 (en) 2013-03-14 2025-05-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions comprising a complementary portion of C5 IRNA and methods of using them
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
EP4286517A3 (en) 2013-04-04 2024-03-13 President and Fellows of Harvard College Therapeutic uses of genome editing with crispr/cas systems
CN107573333B (zh) * 2013-04-10 2019-10-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
US10590412B2 (en) 2013-04-19 2020-03-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation nucleic acids through nonsense mediated decay
DK2992098T3 (da) 2013-05-01 2019-06-17 Ionis Pharmaceuticals Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til modulering af hbv- og ttr-ekspression
KR102234623B1 (ko) 2013-05-22 2021-04-02 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｔｍｐｒｓｓ6 조성물 및 이의 사용 방법
EA038792B1 (ru) 2013-05-22 2021-10-20 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi Serpina1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
EP3004396B1 (en) 2013-06-06 2019-10-16 The General Hospital Corporation Compositions for the treatment of cancer
JP6869720B2 (ja) 2013-06-13 2021-05-12 アンチセンス セラピューティクス リミテッド 併用療法
EP3011026B1 (en) 2013-06-21 2019-12-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating apolipoprotein c-iii expression for improving a diabetic profile
CA2917229A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of growth hormone receptor
CA2917348A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding crispr related proteins and synthetic sgrnas and methods of use
HRP20200250T1 (hr) 2013-08-08 2020-05-29 The Scripps Research Institute Metoda site-specifično enzimsko obilježavanje nukleinskih kiselina in vitro ugradnjom neprirodnih nukleotida
TW201536329A (zh) 2013-08-09 2015-10-01 Isis Pharmaceuticals Inc 用於調節失養性肌強直蛋白質激酶(dmpk)表現之化合物及方法
KR102365486B1 (ko) 2013-08-28 2022-02-18 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 프리칼리크레인 (pkk) 발현의 조절
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
MY181251A (en) 2013-09-13 2020-12-21 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of complement factor b
CA2925107A1 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
HK1221912A1 (zh) 2013-10-04 2017-06-16 Novartis Ag 用於治疗乙肝病毒的有机化合物
WO2015051366A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Novartis Ag Novel formats for organic compounds for use in rna interference
LT3052628T (lt) 2013-10-04 2020-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Kompozicijos ir būdai alas1 geno raiškai nuslopinti
EP3052464B1 (en) 2013-10-04 2020-04-15 Novartis AG 3'end caps for rna-interferring agents for use in rna interference
US10584387B2 (en) 2013-10-09 2020-03-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Detection of hepatitis delta virus (HDV) for the diagnosis and treatment of Sjögren's syndrome and lymphoma
US11162096B2 (en) 2013-10-14 2021-11-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
EP3683321B1 (en) 2013-10-21 2021-12-08 The General Hospital Corporation Methods relating to circulating tumor cell clusters and the treatment of cancer
WO2015061246A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds
US10301622B2 (en) 2013-11-04 2019-05-28 Northwestern University Quantification and spatio-temporal tracking of a target using a spherical nucleic acid (SNA)
CN106061488B (zh) 2013-12-02 2021-04-09 菲奥医药公司 癌症的免疫治疗
US10182988B2 (en) 2013-12-03 2019-01-22 Northwestern University Liposomal particles, methods of making same and uses thereof
CA2844640A1 (en) 2013-12-06 2015-06-06 The University Of British Columbia Method for treatment of castration-resistant prostate cancer
US10385388B2 (en) 2013-12-06 2019-08-20 Swift Biosciences, Inc. Cleavable competitor polynucleotides
SG10201804960RA (en) 2013-12-12 2018-07-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement component irna compositions and methods of use thereof
CN111729090A (zh) 2013-12-20 2020-10-02 通用医疗公司 与循环肿瘤细胞相关的方法和测定法
PT3087183T (pt) 2013-12-24 2020-10-08 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulação da expressão da proteína relacionada com angiopoietina 3
ES2694857T3 (es) 2014-02-04 2018-12-27 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de uso de la misma
CN113057959B (zh) 2014-02-11 2024-07-16 阿尔尼拉姆医药品有限公司 己酮糖激酶（KHK）iRNA组合物及其使用方法
EP3119789B1 (en) 2014-03-17 2020-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic carbocyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP3119888B1 (en) 2014-03-19 2021-07-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating ataxin 2 expression
US10006027B2 (en) 2014-03-19 2018-06-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating Ataxin 2 expression
HUE050704T2 (hu) 2014-04-01 2020-12-28 Biogen Ma Inc Összetételek a SOD-1 expressziójának modulálására
TWI638047B (zh) 2014-04-09 2018-10-11 史基普研究協會 藉由核酸三磷酸酯轉運子將非天然或經修飾的核苷三磷酸酯輸入至細胞中
EP3797780B1 (en) 2014-04-17 2022-09-14 Biogen MA Inc. Compositions and methods for modulation of smn2 splicing in a subject
WO2015164693A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising alpha-beta-constrained nucleic acid
WO2015168108A2 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for treating cancer using nucleic targeting mdm2 or mycn
US10098959B2 (en) 2014-05-01 2018-10-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of reactive conjugate clusters
US9382540B2 (en) 2014-05-01 2016-07-05 Isis Pharmaceuticals, Inc Compositions and methods for modulating angiopoietin-like 3 expression
HUE052709T2 (hu) 2014-05-01 2021-05-28 Ionis Pharmaceuticals Inc Módosított antiszensz oligonukleotidok konjugátumai és azok alkalmazása PKK expressziójának módosítására
BR112016022742B1 (pt) 2014-05-01 2022-06-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc Composto químico, composição compreendendo o composto e uso dos mesmos
EA036496B1 (ru) 2014-05-01 2020-11-17 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Конъюгированные олигонуклеотиды для модулирования экспрессии фактора комплемента b
TW201607559A (zh) 2014-05-12 2016-03-01 阿尼拉製藥公司 治療ｓｅｒｐｉｎｃ１相關疾患之方法和組成物
AU2015264038B2 (en) 2014-05-22 2021-02-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiotensinogen (AGT) iRNA compositions and methods of use thereof
EP3148564B1 (en) 2014-06-02 2020-01-08 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
TR201908550T4 (tr) 2014-06-04 2019-07-22 Exicure Inc Profilaktik veya terapötik uygulamalar için lipozomal sferik nükleik asitler tarafından immün modülatörlerin çok değerlikli teslimi.
KR102524543B1 (ko) 2014-06-10 2023-04-20 에라스무스 유니버시티 메디컬 센터 로테르담 폼페병의 치료에 유용한 안티센스 올리고뉴클레오티드
TW201620526A (zh) 2014-06-17 2016-06-16 愛羅海德研究公司 用於抑制α－１抗胰蛋白酶基因表現之組合物及方法
US20170204152A1 (en) 2014-07-16 2017-07-20 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
US9951327B1 (en) 2014-07-17 2018-04-24 Integrated Dna Technologies, Inc. Efficient and rapid method for assembling and cloning double-stranded DNA fragments
EP3171895A1 (en) 2014-07-23 2017-05-31 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
WO2016018665A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Uab Research Foundation Apoe mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
WO2016028940A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Northwestern University Protein/oligonucleotide core-shell nanoparticle therapeutics
CN113599539A (zh) 2014-08-29 2021-11-05 阿尔尼拉姆医药品有限公司 治疗甲状腺素运载蛋白（ttr）介导的淀粉样变性的方法
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
CN107106704A (zh) 2014-08-29 2017-08-29 儿童医疗中心有限公司 用于治疗癌症的方法和组合物
US10900039B2 (en) 2014-09-05 2021-01-26 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating aging and skin disorders using nucleic acids targeting Tyr or MMP1
WO2016040589A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
US10436802B2 (en) 2014-09-12 2019-10-08 Biogen Ma Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
US10533172B2 (en) 2014-09-18 2020-01-14 The University Of British Columbia Allele-specific therapy for huntington disease haplotypes
TW202503057A (zh) 2014-10-10 2025-01-16 美商艾爾妮蘭製藥公司 用於抑制hao1(羥酸氧化酶1(乙醇酸鹽氧化酶))基因表現的組合物及方法
WO2016061487A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
EP3212794B1 (en) 2014-10-30 2021-04-07 Genzyme Corporation Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
SG11201703645XA (en) 2014-11-10 2017-06-29 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Long acting pharmaceutical compositions for hepatitis c
KR102545316B1 (ko) 2014-11-10 2023-06-22 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｂ형 간염 바이러스(ｈｂｖ) ｉｒｎａ 조성물 및 그의 이용 방법
KR20170081257A (ko) 2014-11-10 2017-07-11 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 C형 간염에 대한 조합 장기 작용 조성물 및 방법
JP2017535552A (ja) 2014-11-17 2017-11-30 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． アポリポタンパク質Ｃ３（ＡＰＯＣ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
US11213593B2 (en) 2014-11-21 2022-01-04 Northwestern University Sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates
US10400243B2 (en) 2014-11-25 2019-09-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of UBE3A-ATS expression
JP2018504380A (ja) 2014-12-18 2018-02-15 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｒｅｖｅｒｓｉｒ（商標）化合物
US9688707B2 (en) 2014-12-30 2017-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US10793855B2 (en) 2015-01-06 2020-10-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
US10538763B2 (en) 2015-01-16 2020-01-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of DUX4
EP3247988A4 (en) 2015-01-23 2018-12-19 Vanderbilt University A robust interferometer and methods of using same
CA2976445A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
EP3262181B1 (en) 2015-02-23 2024-04-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds
AU2016222546B2 (en) 2015-02-26 2020-01-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Allele specific modulators of P23H rhodopsin
US11129844B2 (en) 2015-03-03 2021-09-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating MECP2 expression
AU2016243583B2 (en) 2015-03-27 2022-03-10 President And Fellows Of Harvard College Modified T cells and methods of making and using the same
MX2017012426A (es) 2015-04-03 2018-01-26 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para modular la expresion de tmprss6.
US10745702B2 (en) 2015-04-08 2020-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene
RS60230B1 (sr) 2015-04-16 2020-06-30 Ionis Pharmaceuticals Inc Kompozicije za moduliranje ekspresije c9orf72
US10407678B2 (en) 2015-04-16 2019-09-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2016201301A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
EP3310918B1 (en) 2015-06-18 2020-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
EP3862005A1 (en) 2015-07-06 2021-08-11 Phio Pharmaceuticals Corp. Nucleic acid molecules targeting superoxide dismutase 1 (sod1)
US10808247B2 (en) 2015-07-06 2020-10-20 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach
WO2017011286A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof
CA3205381A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multi-targeted single entity conjugates
WO2017021961A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of screening for riboswitches and attenuators
AU2016306275A1 (en) 2015-08-07 2018-02-08 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. RNAi therapy for Hepatitis B virus infection
CA2996873A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Programmed cell death 1 ligand 1 (pd-l1) irna compositions and methods of use thereof
EP4285912A3 (en) 2015-09-25 2024-07-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating ataxin 3 expression
CN113817735A (zh) 2015-10-08 2021-12-21 Ionis制药公司 用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法
WO2017070151A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Rxi Pharmaceuticals Corporation Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding rna
MY196448A (en) 2015-10-30 2023-04-12 Genentech Inc Anti-Htra1 Antibodies and Methods of use Thereof
EP3370734B1 (en) 2015-11-05 2023-01-04 Children's Hospital Los Angeles Antisense oligo for use in treating acute myeloid leukemia
KR20250078597A (ko) 2015-11-06 2025-06-02 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 아포리포프로테인 (a) 발현 조정
EP3389670A4 (en) 2015-12-04 2020-01-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING BREAST CANCER
KR20180095843A (ko) 2015-12-07 2018-08-28 젠자임 코포레이션 Serpinc1-연관 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
WO2017099579A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Erasmus University Medical Center Rotterdam Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease
WO2017106767A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The Scripps Research Institute Production of unnatural nucleotides using a crispr/cas9 system
AU2016381174A1 (en) 2015-12-31 2018-05-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing Ataxin-2 expression
CA3006599A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing lrrk2 expression
EP3408649B1 (en) 2016-01-29 2023-06-14 Vanderbilt University Free-solution response function interferometry
EP3411396A1 (en) 2016-02-04 2018-12-12 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2017161168A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of dyrk1b expression
EP3429690A4 (en) 2016-03-16 2019-10-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR MODULATING KEAP1
WO2017184689A1 (en) 2016-04-19 2017-10-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. High density lipoprotein binding protein (hdlbp/vigilin) irna compositions and methods of use thereof
EP3469083A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)
AU2017286811A1 (en) 2016-06-17 2018-11-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of gys1 expression
US20190218257A1 (en) 2016-06-24 2019-07-18 The Scripps Research Institute Novel nucleoside triphosphate transporter and uses thereof
KR20190031306A (ko) 2016-07-21 2019-03-25 맥스시티 인코포레이티드 게놈 dna를 변경하기 위한 방법 및 조성물
JOP20190015A1 (ar) 2016-08-04 2019-02-04 Arrowhead Pharmaceuticals Inc عوامل (ار ان ايه آي) لعدوى فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي ب
NL2017295B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Antisense oligomeric compound for Pompe disease
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
WO2018039629A2 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Northwestern University Micellar spherical nucleic acids from thermoresponsive, traceless templates
WO2018055577A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Synthena Ag Mixed tricyclo-dna, 2'-modified rna oligonucleotide compositions and uses thereof
US11400161B2 (en) 2016-10-06 2022-08-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method of conjugating oligomeric compounds
JOP20190104A1 (ar) 2016-11-10 2019-05-07 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2018102745A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Cold Spring Harbor Laboratory Modulation of lnc05 expression
WO2018112320A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions
CN110268060B (zh) 2017-01-10 2024-07-26 箭头药业股份有限公司 α-1抗胰蛋白酶(AAT)RNAi物质、包含AAT RNAi物质的组合物和使用方法
RU2019126483A (ru) 2017-01-23 2021-02-24 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Варианты 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 13 (hsd17b13) и их применение
US11180756B2 (en) 2017-03-09 2021-11-23 Ionis Pharmaceuticals Morpholino modified oligomeric compounds
WO2018183969A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 California Institute Of Technology Barcoded rapid assay platform for efficient analysis of candidate molecules and methods of making and using the platform
CA3059446A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (hbv) infection
US12544344B2 (en) 2017-04-19 2026-02-10 Phio Pharmaceuticals Corp. Topical delivery of nucleic acid compounds
WO2018193428A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Synthena Ag Modified oligomeric compounds comprising tricyclo-dna nucleosides and uses thereof
EP4036101A1 (en) 2017-04-20 2022-08-03 Synthena AG Modified oligomeric compounds comprising tricyclo-dna nucleosides and uses thereof
TW202434265A (zh) 2017-07-10 2024-09-01 美商健贊公司 於患有血友病之個體中治療出血事件之方法及組成物
WO2019014262A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 The Scripps Research Institute INCORPORATION OF NON-NATURAL NUCLEOTIDES AND METHODS OF IN VIVO USE THEREOF
JP7325341B2 (ja) 2017-07-11 2023-08-14 シンソークス，インク． 非天然ヌクレオチドの組み込み及びその方法
MX2020000387A (es) 2017-07-13 2020-08-17 Univ Northwestern Método general y directo para preparar nanopartículas de estructura organometálica funcionalizadas con oligonucleotidos.
EP3652317A1 (en) 2017-07-13 2020-05-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lactate dehydrogenase a (ldha) irna compositions and methods of use thereof
KR20240141853A (ko) 2017-08-03 2024-09-27 신톡스, 인크. 자가면역 질환의 치료를 위한 사이토카인 접합체
WO2019036613A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATION OF THE NOTCH SIGNALING PATHWAY FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS
US10517889B2 (en) 2017-09-08 2019-12-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of SMAD7 expression
US11999953B2 (en) 2017-09-13 2024-06-04 The Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for treating transposon associated diseases
BR112020005230A2 (pt) 2017-09-19 2020-09-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. composições e métodos para o tratamento da amiloidose mediada por transtiretina (ttr)
SG11202002940QA (en) 2017-11-01 2020-04-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
TWI809004B (zh) 2017-11-09 2023-07-21 美商Ionis製藥公司 用於降低snca表現之化合物及方法
US20200385719A1 (en) 2017-11-16 2020-12-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof
WO2019100039A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof
WO2019104155A2 (en) 2017-11-22 2019-05-31 The University Of Chicago Chemical probe-dependent evaluation of protein activity and uses thereof
EP3728593A1 (en) 2017-12-18 2020-10-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. High mobility group box-1 (hmgb1) irna compositions and methods of use thereof
US11459564B2 (en) 2017-12-21 2022-10-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of frataxin expression
SG11202006101WA (en) 2017-12-29 2020-07-29 Scripps Research Inst Unnatural base pair compositions and methods of use
AU2019206731A1 (en) 2018-01-15 2020-07-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of DNM2 expression
WO2019147743A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Massachusetts Institute Of Technology Structure-guided chemical modification of guide rna and its applications
CN112004547A (zh) 2018-02-26 2020-11-27 新索思股份有限公司 Il-15缀合物及其用途
TWI840345B (zh) 2018-03-02 2024-05-01 美商Ionis製藥公司 Irf4表現之調節劑
US11732260B2 (en) 2018-03-02 2023-08-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the modulation of amyloid-β precursor protein
WO2019183440A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating fmr1 expression
EP3775258A4 (en) 2018-03-28 2022-01-26 Board of Regents, The University of Texas System IDENTIFICATION OF EPIGENETIC ALTERATIONS IN DNA ISOLATED FROM EXOSOMES
JP7522038B2 (ja) 2018-04-06 2024-07-24 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 体細胞リプログラミングおよびインプリンティングのモジュレートのための組成物および方法
SG11202008660TA (en) 2018-04-11 2020-10-29 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of ezh2 expression
MX2020011570A (es) 2018-05-07 2020-11-24 Alnylam Pharmaceuticals Inc Administracion extrahepatica.
EP4663758A3 (en) 2018-05-09 2026-04-29 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing atxn3 expression
CU20200082A7 (es) 2018-05-09 2021-06-08 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y métodos para la reducción de la expresión de fxi
TWI851574B (zh) 2018-05-14 2024-08-11 美商阿尼拉製藥公司 血管收縮素原（ＡＧＴ）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
CA3103429A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Don W. Cleveland Compounds and methods for increasing stmn2 expression
TWI833770B (zh) 2018-06-27 2024-03-01 美商Ionis製藥公司 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法
US12496311B2 (en) 2018-07-17 2025-12-16 Aronora, Inc. Methods for safely reducing thrombopoietin
AR115847A1 (es) 2018-07-25 2021-03-03 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y métodos para reducir la expresión de la atxn2
JP7625512B2 (ja) 2018-08-13 2025-02-03 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ｄｓＲＮＡ物質組成物およびその使用方法
TW202020157A (zh) 2018-08-16 2020-06-01 美商艾爾妮蘭製藥公司 用於抑制lect2基因表現之組合物及方法
JP7535310B2 (ja) 2018-09-14 2024-08-16 ノースウェスタン ユニバーシティ Ｄｎａとのタンパク質重合のプログラミング
US20210332367A1 (en) 2018-09-18 2021-10-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP3856931B1 (en) 2018-09-25 2023-10-11 Co-Diagnostics, Inc. Allele-specific design of cooperative primers for improved nucleic acid variant genotyping
WO2020069055A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases
US10913951B2 (en) 2018-10-31 2021-02-09 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure
SG11202102930YA (en) 2018-11-08 2021-04-29 Synthorx Inc Interleukin 10 conjugates and uses thereof
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
CR20210311A (es) 2018-11-15 2021-07-22 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de la expresión de irf5
US12281305B2 (en) 2018-11-21 2025-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing prion expression
WO2020117706A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Triplet Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of trinucleotide repeat expansion disorders associated with mlh3 activity
US20210332495A1 (en) 2018-12-06 2021-10-28 Northwestern University Protein Crystal Engineering Through DNA Hybridization Interactions
AU2019406186A1 (en) 2018-12-20 2021-07-15 Praxis Precision Medicines, Inc. Compositions and methods for the treatment of KCNT1 related disorders
RS67553B1 (sr) 2018-12-20 2026-01-30 Humabs Biomed Sa Kombinovana hbv terapija
MX2021008628A (es) 2019-01-16 2021-11-17 Genzyme Corp Composiciones de arni para serpinc1 y metodos de uso de las mismas.
BR112021013369A2 (pt) 2019-01-31 2021-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de expressão de yap1
EP3923974A4 (en) 2019-02-06 2023-02-08 Synthorx, Inc. IL-2 CONJUGATES AND METHODS OF USE THEREOF
AU2020227824B2 (en) 2019-02-27 2025-07-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of MALAT1 expression
WO2020191177A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Sudhir Agrawal Antisense oligonucleotides for allele specificity
PT3947684T (pt) 2019-03-29 2025-05-19 Ionis Pharmaceuticals Inc Compostos e métodos para modular ube3a‑ats
WO2020203880A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 田辺三菱製薬株式会社 Ｄｕｘ４の発現を調節するための化合物、方法及び医薬組成物
PH12021552870A1 (en) 2019-05-13 2022-03-21 Vir Biotechnology Inc Compositions and methods for treating hepatitis b virus (hbv) infection
AU2020279101B2 (en) 2019-05-17 2025-07-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oral delivery of oligonucleotides
MX2021015003A (es) 2019-06-06 2022-01-24 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1 antitripsina (aatd).
AU2020291535A1 (en) 2019-06-14 2022-01-20 The Scripps Research Institute Reagents and methods for replication, transcription, and translation in semi-synthetic organisms
CA3143679A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and hbv-targeting rnai
KR20220042116A (ko) 2019-06-18 2022-04-04 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 B형 간염 바이러스(HBV) 백신 및 HBV-타케팅 RNAi의 조합
WO2021021673A1 (en) 2019-07-26 2021-02-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating gfap
EP4007811A2 (en) 2019-08-01 2022-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carboxypeptidase b2 (cpb2) irna compositions and methods of use thereof
EP4007812A1 (en) 2019-08-01 2022-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpin family f member 2 (serpinf2) irna compositions and methods of use thereof
EP4013870A1 (en) 2019-08-13 2022-06-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Small ribosomal protein subunit 25 (rps25) irna agent compositions and methods of use thereof
CN114555128A (zh) 2019-08-15 2022-05-27 新索思股份有限公司 采用il-2缀合物的免疫肿瘤学组合疗法
KR20220062517A (ko) 2019-08-15 2022-05-17 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 결합 변형된 올리고머 화합물 및 이의 용도
EP4017540A1 (en) 2019-08-23 2022-06-29 Synthorx, Inc. Il-15 conjugates and uses thereof
BR112022003860A2 (pt) 2019-09-03 2022-08-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para inibir a expressão do gene lect2
US12234271B2 (en) 2019-09-10 2025-02-25 Synthorx, Inc. Il-2 conjugates and methods of use to treat autoimmune diseases
US12319711B2 (en) 2019-09-20 2025-06-03 Northwestern University Spherical nucleic acids with tailored and active protein coronae
US12503699B2 (en) 2019-10-04 2025-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing UGT1a1 gene expression
EP4045652A1 (en) 2019-10-18 2022-08-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Solute carrier family member irna compositions and methods of use thereof
WO2021081026A1 (en) 2019-10-22 2021-04-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
US12378560B2 (en) 2019-10-29 2025-08-05 Northwestern University Sequence multiplicity within spherical nucleic acids
EP4051795A1 (en) 2019-11-01 2022-09-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
US20230040920A1 (en) 2019-11-01 2023-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression
WO2021091986A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Synthorx, Inc. Interleukin 10 conjugates and uses thereof
BR112022007795A2 (pt) 2019-11-06 2022-07-05 Alnylam Pharmaceuticals Inc Administração extra-hepática
WO2021092145A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna composition and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases
US12565653B2 (en) 2019-11-22 2026-03-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ATAXIN3 (ATXN3) RNAi agent compositions and methods of use thereof
KR20220115995A (ko) 2019-12-13 2022-08-19 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 인간 염색체 ９ 개방 판독 프레임 72 (C9orf72) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법
WO2021126734A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
EP4058032A4 (en) 2019-12-19 2024-01-10 Entrada Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of antisense compounds
WO2021154705A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Rab13 and net1 antisense oligonucleotides to treat metastatic cancer
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
IL295445A (en) 2020-02-10 2022-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Preparations and methods for silencing vegf-a expression
JP7735288B2 (ja) 2020-02-18 2025-09-08 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アポリポタンパク質Ｃ３（ＡＰＯＣ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用法
CN120505310A (zh) 2020-02-28 2025-08-19 Ionis制药公司 用于调节smn2的化合物和方法
EP4114947A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
BR112022017822A2 (pt) 2020-03-06 2022-11-08 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de cetoexocinase (khk) e métodos de uso das mesmas
EP4121534A1 (en) 2020-03-18 2023-01-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant
TW202204615A (zh) 2020-03-26 2022-02-01 美商阿尼拉製藥公司 冠狀病毒ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
US20230190785A1 (en) 2020-03-30 2023-06-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression
US12534731B2 (en) 2020-04-01 2026-01-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Alpha-2A adrenergic receptor (ADRA2A) iRNA agent compositions and methods of use thereof
KR20230008729A (ko) 2020-04-06 2023-01-16 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Myoc 발현을 사일런싱하기 위한 조성물 및 방법
EP4133077A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
JP2023521094A (ja) 2020-04-07 2023-05-23 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｃｎ９ａ発現をサイレンシングするための組成物および方法
EP4133076A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiotensin-converting enzyme 2 (ace2) irna compositions and methods of use thereof
IL297702A (en) 2020-04-27 2022-12-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Apolipoprotein e (apoe) irna agent compositions and methods of use thereof
JP2023523790A (ja) 2020-04-30 2023-06-07 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体因子Ｂ（ＣＦＢ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
TWI901676B (zh) 2020-05-01 2025-10-21 美商Ionis製藥公司 調節ａｔｘｎ１之化合物及方法
JP7776420B2 (ja) 2020-05-12 2025-11-26 田辺三菱製薬株式会社 Ａｔａｘｉｎ ３発現を調節するための化合物、方法及び医薬組成物
EP4150087A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2)
WO2021231698A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl)
WO2021231680A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
WO2021231685A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1)
WO2021231673A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2)
EP4150090A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof)
WO2021231691A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rsi)
WO2021231675A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1)
US20230183707A1 (en) 2020-05-21 2023-06-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression
AR122534A1 (es) 2020-06-03 2022-09-21 Triplet Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de los trastornos de expansión por repetición de nucleótidos asociados con la actividad de msh3
JP2023530234A (ja) 2020-06-05 2023-07-14 ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド 新生物を治療するための組成物および方法
WO2021252649A2 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sirna compositions and methods for silencing gpam (glycerol-3-phosphate acyltransferase 1, mitochondrial) expression
EP4162050A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation
WO2021257782A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. XANTHINE DEHYDROGENASE (XDH) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
PH12022553569A1 (en) 2020-06-24 2023-04-12 Humabs Biomed Sa Engineered hepatitis b virus neutralizing antibodies and uses thereof
IL299074A (en) 2020-06-25 2023-02-01 Synthorx Inc Immuno-oncology therapeutic combination with IL-2 and anti-AGFR antibody conjugates
EP4172338A4 (en) 2020-06-29 2025-06-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING PLP1
WO2022011214A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Circular sirnas
CA3189922A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing app expression
IL300258A (en) 2020-08-07 2023-03-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating SCN2A
WO2022066847A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
EP4225917A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. G protein-coupled receptor 75 (gpr75) irna compositions and methods of use thereof
EP3978608A1 (en) 2020-10-05 2022-04-06 SQY Therapeutics Oligomeric compound for dystrophin rescue in dmd patients throughout skipping of exon-51
JP2023546010A (ja) 2020-10-09 2023-11-01 シンソークス， インコーポレイテッド Ｉｌ－２コンジュゲートを用いた免疫腫瘍療法
IL301611A (en) 2020-10-09 2023-05-01 Synthorx Inc Immuno oncology combination therapy with il-2 conjugates and pembrolizumab
CA3198823A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating primary hyperoxaluria
EP4232582A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof
CN116761885A (zh) 2020-10-23 2023-09-15 斯克利普斯研究所 包含非天然核苷酸的多核苷酸的逆转录
KR20230107625A (ko) 2020-11-13 2023-07-17 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 응고 인자 V(F5) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법
LT4136092T (lt) 2020-11-18 2024-09-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Junginiai ir būdai, skirti angiotenzinogeno raiškos moduliavimui
TW202237150A (zh) 2020-12-01 2022-10-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 用於抑制ｈａｏ１（羥基酸氧化酶１（乙醇酸氧化酶））基因表現的方法及組成物
CN112480197B (zh) * 2020-12-02 2022-03-08 新乡拓新药业股份有限公司 一种合成胞嘧啶核苷的方法
WO2022125490A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof
WO2022133278A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating factor xii
IL303886A (en) 2020-12-23 2023-08-01 Flagship Pioneering Inc Compositions of modified trems and uses thereof
EP4271696A2 (en) 2020-12-31 2023-11-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs
EP4271695A2 (en) 2020-12-31 2023-11-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified nucleoside based oligonucleotide prodrugs
EP4274896A1 (en) 2021-01-05 2023-11-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component 9 (c9) irna compositions and methods of use thereof
TW202245843A (zh) 2021-02-12 2022-12-01 美商欣爍克斯公司 Ｉｌ－２接合物及西米普利單抗（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）之皮膚癌組合療法
EP4291654A2 (en) 2021-02-12 2023-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases
WO2022174102A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Synthorx, Inc. Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof
EP4298220A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Prion protein (prnp) irna compositions and methods of use thereof
AU2022226098A1 (en) 2021-02-26 2023-08-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2024508896A (ja) 2021-03-04 2024-02-28 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アンジオポエチン様３（ＡＮＧＰＴＬ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
WO2022192038A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Northwestern University Antiviral vaccines using spherical nucleic acids
WO2022192519A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
EP4314296A2 (en) 2021-03-29 2024-02-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
EP4314016A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 Entrada Therapeutics, Inc. Cyclic cell penetrating peptides
EP4314293A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof
EP4330392A1 (en) 2021-04-26 2024-03-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane protease, serine 6 (tmprss6) irna compositions and methods of use thereof
WO2022232343A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof
JP2024518374A (ja) 2021-05-03 2024-05-01 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド トランスサイレチン（ｔｔｒ）媒介性アミロイドーシスを治療するための組成物および方法
EP4337263A1 (en) 2021-05-10 2024-03-20 Entrada Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating interferon regulatory factor-5 (irf-5) activity
AU2022271873A1 (en) 2021-05-10 2024-01-04 Entrada Therapeutics, Inc. Compositions and methods for intracellular therapeutics
WO2022240760A2 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Entrada Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING mRNA SPLICING
EP4341401A1 (en) 2021-05-18 2024-03-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof
EP4341405A1 (en) 2021-05-20 2024-03-27 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
WO2022256283A2 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Korro Bio, Inc. Methods for restoring protein function using adar
EP4347823A1 (en) 2021-06-02 2024-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
EP4346904A1 (en) 2021-06-03 2024-04-10 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and cetuximab
EP4347822A2 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Human chromosome 9 open reading frame 72 (c9orf72) irna agent compositions and methods of use thereof
AR126070A1 (es) 2021-06-08 2023-09-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para tratar o prevenir la enfermedad de stargardt y/o trastornos asociados con la proteína transportadora de retinol 4 (rbp4)
AU2022293556A1 (en) 2021-06-18 2024-01-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing ifnar1 expression
AU2022298774A1 (en) 2021-06-23 2023-12-14 Entrada Therapeutics, Inc. Antisense compounds and methods for targeting cug repeats
US20230194709A9 (en) 2021-06-29 2023-06-22 Seagate Technology Llc Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics
EP4363574A1 (en) 2021-06-29 2024-05-08 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
WO2023283403A2 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bis-rnai compounds for cns delivery
WO2023003805A1 (en) 2021-07-19 2023-01-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder
MX2024000981A (es) 2021-07-21 2024-02-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) de gen diana asociado con trastorno metabolico y sus metodos de uso.
AU2022316139A1 (en) 2021-07-23 2024-01-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Beta-catenin (ctnnb1) irna compositions and methods of use thereof
WO2023009687A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase (hmgcr) irna compositions and methods of use thereof
CA3227852A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof
EP4381071A1 (en) 2021-08-04 2024-06-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna compositions and methods for silencing angiotensinogen (agt)
CN118076737A (zh) 2021-08-13 2024-05-24 阿尔尼拉姆医药品有限公司 因子XII（F12）iRNA组合物及其使用方法
JP2024538859A (ja) 2021-08-31 2024-10-24 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 細胞死誘導ＤＦＦＡ様エフェクターＢ（ＣＩＤＥＢ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
MX2024002640A (es) 2021-09-01 2024-07-19 Entrada Therapeutics Inc Compuestos y metodos para salto de exon 44 en la distrofia muscular de duchenne.
JP2024535850A (ja) 2021-09-17 2024-10-02 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体成分（Ｃ３）をサイレンシングするためのｉＲＮＡ組成物および方法
AU2022345881A1 (en) 2021-09-20 2024-03-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Inhibin subunit beta e (inhbe) modulator compositions and methods of use thereof
TW202328449A (zh) 2021-09-24 2023-07-16 美商艾拉倫製藥公司 微管相關蛋白ＴＡＵ（ＭＡＰＴ）ｉＲＮＡ試劑組合物及其使用方法
US12042509B2 (en) 2021-10-01 2024-07-23 Adarx Pharmaceuticals, Inc. Prekallikrein-modulating compositions and methods of use thereof
CN118369427A (zh) 2021-10-15 2024-07-19 阿尔尼拉姆医药品有限公司 肝外递送irna组合物及其使用方法
WO2023069603A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing
CN118302525A (zh) 2021-10-29 2024-07-05 阿尔尼拉姆医药品有限公司 补体因子B（CFB）iRNA组合物及其使用方法
EP4423272A2 (en) 2021-10-29 2024-09-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
US20240200078A1 (en) 2021-11-18 2024-06-20 Cornell University Microrna-dependent mrna switches for tissue-specific mrna-based therapies
EP4452327A1 (en) 2021-12-20 2024-10-30 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
WO2023122750A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Synthorx, Inc. Cancer combination therapy with il-2 conjugates and cetuximab
WO2023141314A2 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof
EP4522742A2 (en) 2022-05-13 2025-03-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded loop oligonucleotides
WO2023233290A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rnai agents targeting pd-l1
JP2025522880A (ja) 2022-06-30 2025-07-17 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 環状ジスルフィド修飾リン酸ベースのオリゴヌクレオチドプロドラッグ
WO2024039776A2 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof
EP4569113A1 (en) 2022-09-15 2025-06-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof
JP2025532127A (ja) 2022-09-23 2025-09-29 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｍｅｃｐ２発現を低減する化合物及び方法
WO2024073732A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified double-stranded rna agents
WO2024136899A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Synthorx, Inc. Cancer therapy with il-2 conjugates and chimeric antigen receptor therapies
TW202449152A (zh) 2023-02-09 2024-12-16 美商艾拉倫製藥股份有限公司 Ｒｅｖｅｒｓｉｒ分子及其使用方法
EP4665865A1 (en) 2023-02-17 2025-12-24 Anjarium Biosciences AG Methods of making dna molecules and compositions and uses thereof
CN121263208A (zh) 2023-03-20 2026-01-02 新索思股份有限公司 使用il-2 peg缀合物的癌症疗法
KR20260009305A (ko) 2023-04-12 2026-01-19 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 이중 가닥 rna 제제의 간외 전달
TW202448484A (zh) 2023-04-20 2024-12-16 美商雅迪克斯製藥公司 Ｍａｐｔ調節組合物及其使用方法
WO2024220746A2 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Rnai agents targeting fatty acid synthase and related methods
WO2024226499A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for modifying fertility
EP4709855A2 (en) 2023-05-12 2026-03-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded loop oligonucleotides
WO2024238396A1 (en) 2023-05-12 2024-11-21 Adarx Pharmaceuticals, Inc. Nmda ligand conjugated compounds and uses thereof
CN121335980A (zh) 2023-05-26 2026-01-13 阿达尔克斯制药有限公司 Sod1调节组合物及其使用方法
EP4731763A1 (en) 2023-06-20 2026-04-29 Adarx Pharmaceuticals, Inc. Lrrk2-modulating compositions and methods of use thereof
WO2025015335A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Korro Bio, Inc. Rna-editing oligonucleotides and uses thereof
AU2024299328A1 (en) 2023-07-21 2026-01-22 Marrow Therapeutics, Inc. Hematopoietic cell targeting conjugates and related methods
KR20260049597A (ko) 2023-08-04 2026-04-14 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ctnnb1-관련 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
WO2025072672A2 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Judo Bio, Inc. Slc6a19-targeting modulatory nucleic acid agents
WO2025072699A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Judo Bio, Inc. Aminoglycosides for delivery of agents to the kidney
WO2025072713A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Judo Bio, Inc. Polymyxins for delivery of agents to the kidney
WO2025076031A2 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Peritoneal macrophages comprising a nanoparticle encapsulating a nucleic acid molecule and methods of use thereof
WO2025096809A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Korro Bio, Inc. Oligonucleotides comprising phosphoramidate internucleotide linkages
WO2025128799A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Korro Bio, Inc. Double-stranded rna-editing oligonucleotides and uses thereof
WO2025158385A1 (en) 2024-01-25 2025-07-31 Genzyme Corporation Pegylated il-2 for suppressing adaptive immune response to gene therapy
WO2025178854A2 (en) 2024-02-19 2025-08-28 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Rnai agents targeting cideb and related methods
WO2025199231A2 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mucin-5b (muc5b) targeted sirna and antisense oligonucleotides and methods of use thereof
WO2025207517A2 (en) 2024-03-25 2025-10-02 Synthorx, Inc. Synthetic trna synthetases and cells comprising synthetic molecules for production of polypeptides
WO2025217275A2 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immune cell targeted compositions and related methods
WO2025259747A2 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dystrophy myotonic protein kinase (dmpk) irna compositions and methods of use thereof
WO2025259743A1 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dual conjugate compounds for extrahepatic delivery
WO2026006436A1 (en) 2024-06-25 2026-01-02 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of tar dna binding protein 43 kda (tdp43)
WO2026050243A1 (en) 2024-08-26 2026-03-05 Korro Bio, Inc. Galnac conjugated oligonucleotides for rna editing
WO2026055461A1 (en) 2024-09-05 2026-03-12 Aperture Therapeutics, Inc. Antibody oligonucleotide conjugates comprising an antisense polynucleotide agent conjugated to a cd33 antibody and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4806463A (en) * 1986-05-23 1989-02-21 Worcester Foundation For Experimental Biology Inhibition of HTLV-III by exogenous oligonucleotides
EP0266099A3 (en) * 1986-10-28 1990-09-19 The Johns Hopkins University Oligonucleoside alkyl or arylphosphonate derivatives capable of crosslinking with or cleaving nucleic acids
EP0267878A1 (en) * 1986-11-14 1988-05-18 Ciba-Geigy Ag N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives
IN166499B (ja) * 1987-02-12 1990-05-19 Takeda Chemical Industries Ltd
JPH04501052A (ja) * 1988-02-26 1992-02-27 ザ・ウスター・フアウンデーシヨン・フオー・バイオメデイカル・リサーチ 外来性オリゴヌクレオチドによるｈｔｌｖ―３の抑制
DE69034150T2 (de) * 1989-10-24 2005-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad 2'-Modifizierte Oligonukleotide

Also Published As

Publication number Publication date
CA2099712A1 (en) 1994-01-02
MX9303965A (es) 1994-04-29
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EP0577558A2 (de) 1994-01-05
EP0577558A3 (ja) 1994-04-20
US5461152A (en) 1995-10-24
US5610300A (en) 1997-03-11

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