JPH06100562A - 二環を含む炭素環式ヌクレオシド、それからのオリゴヌクレオチド、それらの製造方法並びにそれらの用途及び中間体 - Google Patents

二環を含む炭素環式ヌクレオシド、それからのオリゴヌクレオチド、それらの製造方法並びにそれらの用途及び中間体

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JPH06100562A
JPH06100562A JP5163527A JP16352793A JPH06100562A JP H06100562 A JPH06100562 A JP H06100562A JP 5163527 A JP5163527 A JP 5163527A JP 16352793 A JP16352793 A JP 16352793A JP H06100562 A JPH06100562 A JP H06100562A
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Karl-Heinz Altmann
アルトマン カール−ハインツ
Rene Imwinkelried
イムヴィンケルリート レネ
Albert Eschenmoser
エッシェンモーザー アルベルト
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ）又は（Ｉａ）： 【化５６】 （式中、Ａは−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ2 −であり、
Ｒ1 は水素又は保護基であり、Ｒ2 は水素若しくは保護
基又はリン含有ヌクレオチド架橋基を形成する基であ
り、そしてＢはプリン又はピリミジン基若しくはその類
似体である）で示される化合物又はそれらのラセミ化合
物、その製造方法及びそのモノマー単位を含むオリゴヌ
クレオチド。 【効果】 上記化合物は抗ウイルス及び抗増殖性を有
し、従って薬剤として使用することがでる。また上記オ
リゴヌクレオチドは核酸との相互作用により有用な生物
学的活性を有し、医薬叉はウイルス感染若しくは遺伝子
に関連する疾患の検出のための診断薬として使用するこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン又はビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン骨格
を有するヌクレオシド類似体、中間体としての、チミ
ン、アデニン、プリンもしくはシトシン系列、１−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン及び１−アミノ−３−ヒドロキ
シ−４−ヒドロキシメチルビシクロ〔３．２．０〕ヘプ
タン及びそれらの保護された誘導体からの核酸塩基のそ
れ自体公知の合成反応によるそれらの製造方法、これら
のヌクレオシド類を含有するオリゴヌクレオチド類並び
に分子中に同一又は異なるヌクレオシド単位を含むオリ
ゴヌクレオシド類の製造のための前記ヌクレオシド類の
使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ヌクレ
オシド類及びオリゴヌクレオチド類は、抗ウイルス活性
成分又は核酸（“アンチセンス”ヌクレオチド類）と相
互作用する能力及びそれと関連した生物学的活性の故に
広い関心を集めている。例えば、E. Uhlmannら，Chemic
al Reviews 90:543-584(1900) 参照。新規な性質を有す
るヌクレオシド類を提供するために、又はアンチセンス
オリゴヌクレオチド類の天然核酸との相互作用及びそれ
らのヌクレアーゼに対する安定性を改善するために、ヌ
クレオシド類の糖残基（若しくはオリゴヌクレオチド類
中のヌクレオチド単位）又はオリゴヌクレオチド類中の
ヌクレオチドのリン酸結合は、非常に異なる方法で変更
されている。例えば、V. E. Marquez ら, Medicinal Re
search Reviews 6: 1-40 (1986) 、C. Helene ら, Bioc
himica et Biophysica Acta 1049:99-125 (1990)、 U.
Englischら,Angewandte Chemie No. 6, 629-646 (1991)
、M.D. Matteucciら, Annual Reports in Medicinal C
hemistry, Academic Press Inc., 287-296 (1991)及びW
O91/06556参照。３´−ヒドロキシ及び４´−ヒドロキ
シメチル基を含む二環及び炭素環式ヌクレオシド類は、
この目的のためにはいまだ開示されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００３】本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）：
【０００４】
【化１１】
【０００５】（式中、Ａは−ＣＨ2 −または−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 −であり、Ｒ1 は水素又は保護基であり、Ｒ2 は水
素若しくは保護基又はリン酸含有ヌクレオチド架橋基を
形成する基であり、そしてＢはプリン又はピリミジン基
若しくはその類似体である）で示される鏡像異性化合物
又はそれらのラセミ化合物に関する。
【０００６】好ましい化合物は、Ｒ1 及びＲ2 がそれぞ
れ水素である化合物である。
【０００７】特に好ましい態様においては、Ａは−ＣＨ
2 −である。
【０００８】もう一つの好ましい態様においては、前記
化合物は、式（Ｉ）の鏡像異性体である。
【０００９】保護基及びヒドロキシル基をそのような保
護基を用いて誘導体化する方法は、一般に、糖及びヌク
レオチドの化学において知られており、例えばB. T. Gr
eene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wile
y Interscience, New York (1991) に記載されている。
そのような保護基の例は、直鎖又は分岐の、Ｃ1 −Ｃ8
アルキル、特にＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えばメチル、エ
チル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチ
ル；Ｃ7 −Ｃ18アラルキル、例えばベンジル、メチルベ
ンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、ジメト
キシベンジル、ブロモベンジル；ジフェニルメチル、ジ
（メチルフェニル）メチル、ジ（ジメチルフェニル）メ
チル、ジ（メトキシフェニル）メチル、ジ（ジメトキシ
フェニル）メチル、トリチル、トリ（メチルフェニル）
メチル、トリ（ジメチルフェニル）メチル、メトキシフ
ェニル（ジフェニル）メチル、ジ（メトキシフェニル）
フェニルメチル、トリ（メトキシフェニル）メチル、ト
リ（ジメトキシフェニル）メチル；トリフェニルシリ
ル、アルキルジフェニルシリル、ジアルキルフェニルシ
リル及びアリキル基中に炭素原子１〜２０個、好ましく
は１〜１２個、特に好ましくは１〜８個を有するトリア
ルキルシリル、例えば、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、トリ−ｎ−プロピルシリル、ｉ−プロピルジメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル、ｎ−オクチルジメチルシリル、（１，
１，２，２−テトラメチルエチル）ジメチルシリル；−
（Ｃ1 −Ｃ8 アルキル）2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ1 −Ｃ8
アルキル）2 −（式中、アルキルは、例えばメチル、エ
チル、ｎ−若しくはｉ−プロピル又はｎ−、ｉ−若しく
はｔ−ブチルである）；Ｃ2 −Ｃ12アシル、特にＣ2 −
Ｃ8 アシル、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイ
ル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、メチル
ベンゾイル、メトキシベンゾイル、クロロベンゾイル及
びブロモベンゾイル；Ｒ3 −ＳＯ2 −（式中、Ｒ3 はＣ
1 −Ｃ12アルキル、特にＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ5 −又
はＣ6 シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1 −Ｃ
12アルキルフェニル及び特にＣ1 −Ｃ4 アルキルフェニ
ル又はＣ1 −Ｃ12アルキルベンジル、そして特にＣ1 −
Ｃ4 アルキルベンジル又はハロフェニル若しくはハロベ
ンジル、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、ブチ
ル−、フェニル−、ベンジル−、ｐ−ブロモ−、ｐ−メ
トキシ−又はｐ−メチルフェニルスルホニルである）；
非置換又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−、
トリ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）シリル−若しくはＣ1 −Ｃ
4 アルキルスルホニル−置換Ｃ1 −Ｃ12アルコキシカル
ボニル、好ましくはＣ1 −Ｃ8 アルコキシカルボニル、
例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−若しくはｉ−プロ
ポキシ−又はｎ−、ｉ−若しくはｔ−ブトキシカルボニ
ル、２ートリメチルシリルエトキシカルボニル、２ーメ
チルスルホニルエトキシカルボニル、あるいは非置換又
はアルコキシカルボニルに関して置換された、フェノキ
シカルボニル又はベンジルオキシカルボニル、例えばメ
チル−若しくはメトキシ−若しくはクロロフェノキシカ
ルボニル又は−ベンジルオキシカルボニル並びにまた９
−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。Ｒ1及
び／又はＲ2 がアルキルである場合は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、フェノキシ、クロロフェノ
キシ、メトキシフェノキシ、ベジルオキシ、メトキシベ
ンジルオキシ又はクロロフェノキシで置換することがで
きる。式（Ｉ）中のＲ1 及びＲ2 は、同一又は異なった
保護基でよいが、同一の保護基がしばしば好まれる。
【００１０】好ましい態様においては、式（Ｉ）の化合
物は、保護基としてのＲ1 及びＲ2が、互いに独立し
て、直鎖又は分岐の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ7 −Ｃ18
アラルキル、アルキル基中に炭素原子１ないし１２個を
有するトリアルキルシリル、−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）
2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 −、Ｃ2 −
Ｃ8 アシル、Ｒ3 −ＳＯ2 −（式中、Ｒ3 はＣ1 −Ｃ6
アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルフ
ェニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルベンジル、ハロフェニル又
はハロベンジルである）又はＣ1 −Ｃ8 アルコキシカル
ボニル、フェノキシカルボニル若しくはベンジルオキシ
カルボニルあるいは９−フルオレニルメトキシカルボニ
ルであるそれらである。
【００１１】特に好ましい態様においては、保護基とし
てのＲ1 及びＲ2 が、互いに独立して、メチル、エチ
ル、ｎ−若しくはｉ−プロピル又はｎ−、ｉ−若しくは
ｔ−ブチル；ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベン
ジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ブロモ
ベンジル；ジフェニルメチル、ジ（メチルフェニル）メ
チル、ジ（ジメチルフェニル）メチル、ジ（ジメトキシ
フェニル）メチル、ジ（ジメトキシフェニル）（フェニ
ル）メチル、トリチル、トリ（メチルフェニル）メチ
ル、トリ（ジメチルフェニル）メチル、トリ（メトキシ
フェニル）メチル、トリ（ジメトキシフェニル）メチ
ル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−ｎ−
プロピルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｎ
−オクチルジメチルシリル、（１，１，２，２−テトラ
メチルエチル）ジメチルシリル、−（ＣＨ3 ）2 Ｓｉ−
Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 −、−（ｉ−Ｃ3 Ｈ7 ）2 Ｓｉ−
Ｏ−Ｓｉ（ｉ−Ｃ3 Ｈ7 ）2 −；アセチル、プロパノイ
ル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ベンゾ
イル、メチルベンゾイル、メトキシベンゾイル、クロロ
ベンゾイル又はブロモベンゾイル；メチル−、エチル
−、プロピル−、ブチル−、フェニル−、ベンジル−、
ｐ−ブロモ−、ｐ−メトキシ−又はｐ−メチルフェニル
スルホニル；メトキシ−、エトキシ−、ｎ−若しくはｉ
−プロポキシ−、ｎ−、ｉ−若しくはｔ−ブトキシカル
ボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、メチル−、メトキシ−若しくはクロロフェノキシ
カルボニル又は−ベンジルオキシカルボニルあるいは９
−フルオレニルメトキシカルボニルである。
【００１２】ヌクレオチド架橋基を形成するリン含有基
として、Ｒ2 は式（III ｃ）：
【００１３】
【化１２】
【００１４】（式中、Ｙa は水素、Ｃ1 −Ｃ12アルキ
ル、Ｃ6 −Ｃ12アリール、Ｃ7 −Ｃ20アラルキル、Ｃ7
−Ｃ20アルカリール、−ＯＲb 、−ＳＲb 、−ＮＨ2 、
第一アミノ、第２アミノ、Ｏ- Ｍ+ 又はＳ- Ｍ+ であ
り；Ｘa は酸素又は硫黄であり；Ｒa は水素、Ｍ+ 、Ｃ
1 −Ｃ12アルキル、Ｃ2 −Ｃ12アルケニル若しくはＣ6
−Ｃ12アリールであるか、又は基Ｒa Ｏ−は５個の環員
を有し、かつ１ないし３個のＮを有するＮ−ヘテロアリ
ール−Ｎ−イルであり；Ｒb は水素、Ｃ1 −Ｃ12アルキ
ル又はＣ6 −Ｃ12アリールであり；そしてＭ+ はＮａ
+ 、Ｋ+ 、Ｌｉ+ 、ＮＨ4 + 又は第一、第二、第三若し
くは第四級アンモニウムであり；ここでＹa 、Ｒa 及び
Ｒb の、アルキル、アリール、アラルキル及びアルカリ
ールは、非置換であるか、又はアルコキシ、アルキルチ
オ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2 、フェニル、ニトロフ
ェニル又はハロフェニルで置換されている）で示され得
る。
【００１５】第一アミノとしては、Ｙa は好ましくは炭
素原子１ないし１２個、特に好ましくは炭素原子１ない
し６個を有し、そして第二アミノとしては、好ましくは
炭素原子２ないし１２個、特に好ましくは炭素原子２な
いし６個を有する。
【００１６】第一アミノ及び第二アミノは、例えば式Ｒ
c Ｒd Ｎ（式中、Ｒc はＨ又は独立してＲd の意味を有
し、そしてＲd はＣ1 −Ｃ20アルキル、−アミノアルキ
ル又は−ヒドロキシアルキル、好ましくはＣ1 −Ｃ12ア
ルキル、−アミノアルキル又は−ヒドロキシアルキル、
そして特に好ましくはＣ1 −Ｃ6 アルキル、−アミノア
ルキル又は−ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキル
又はカルバアルコキシアルキル（ここで、カルバアルコ
キシ基は炭素原子２ないし８個を有し、アルキル基は炭
素原子１ないし６個、好適には１ないし４個を有す
る）；Ｃ2 −Ｃ20アルケニル、好ましくはＣ2 −Ｃ12ア
ルケニル、そして特に好ましくはＣ2 −Ｃ6アルケニ
ル；フェニル、モノ−若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
−若しくはアルコキシ）フェニル、ベンジル、モノ−若
しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル若しくは−アルコキシ）
ベンジル；又は１，２−、１，３−若しくは１，４−イ
ミダゾリル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキルであるか、あるいはＲ
d とＲd は、一緒になって、テトラ−若しくはペンタン
メチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレン、−ＣＨ2
−ＮＲ10−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＮＲ10−
ＣＨ2 ＣＨ2 −（式中、Ｒ10はＨ又はＣ1 −Ｃ4 アルキ
ルである）である。アミノアルキルのアミノ基は、１若
しくは２個の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又は−ヒドロキシア
ルキル基で置換されていてよい。ヒドロキシアルキルの
ヒドロキシル基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルでエーテル化さ
れていてよい。
【００１７】Ｍ+ の定義と関連したＹa の場合は、第
一、第二、第三及び第四級アンモニウムは、式Ｒf Ｒg
Ｒh Ｒi Ｎ+ （式中、Ｒf はＣ1 −Ｃ20アルキル、−ア
ミノアルキル又は−ヒドロキシアルキル、好ましくはＣ
1 −Ｃ12アルキル、−アミノアルキル又は−ヒドロキシ
アルキル、そして特に好ましくはＣ1 −Ｃ6 アルキル、
−アミノアルキル又は−ヒドロキシアルキル；カルバア
ルコキシ基が２ないし８個の炭素原子を含み、アルキル
基が１ないし６個、好ましくは１ないし４個の炭素原子
を有する、カルボキシアルキル又はカルバアルコキシア
ルキル；Ｃ2 −Ｃ20アルケニル、好ましくはＣ2 −Ｃ12
アルケニル、特に好ましくはＣ2 −Ｃ6 アルケニル；フ
ェニル、モノ−若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル若しく
は−アルコキシ）フェニル、ベンジル、モノ−若しくは
ジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル若しくは−アルコキシ）ベンジ
ル；又は１，２−、１，３−、若しくは１，４−イミダ
ゾリル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、そしてＲg 、Ｒh 及びＲ
i は、互いに独立して、水素又はＲf の意味を有する
か、あるいはＲf とＲg は、一緒になって、テトラ−若
しくはペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレ
ン、−ＣＨ2 −ＮＲe −ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −若しくは
−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＮＲe −ＣＨ2 ＣＨ2 −（式中、Ｒe
はＨ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、Ｒh 及びＲi は、
互いに独立して、Ｒf の意味を有する）である）で示さ
れるイオンを意味すると理解されるべきである。アミノ
アルキル中のアミノ基は１個又は２個のＣ1 −Ｃ4 アル
キル若しくは−ヒドロキシアルキル基で置換することが
できる。ヒドロキシアルキル中のヒドロキシル基は、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキルでエーテル化することができる。
【００１８】カルボキシアルキルの例は、カルボキシメ
チル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル及びカル
ボキシブチルであり、カルバアルコキシアルキルの例
は、メチル又はエチルでエステル化されたこれらのカル
ボキシアルキル基である。アルケニルの例は、アリル又
はブト−１−エン−３−イル若しくは−４−イル、ペン
ト−３−若しくは−４−エン−１−イル若しくは−２−
イル、ヘキサ−３−若しくは−４−若しくは−５−エン
−１−イル若しくは−２−イルである。アルキル−及び
アルコキシフェニル又は−ベンジルの例は、メチルフェ
ニル、ジメチルフェニル、エチルフェニル、ジエチルフ
ェニル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、エチルベ
ンジル、ジエチルベンジル、メトキシフェニル、ジメト
キシフェニル、エトキシフェニル、ジエトキシフェニ
ル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、エトキシ
ベンジル、ジエトキシベンジルである。アルキル基が好
ましくは２ないし４個の炭素原子を有するイミダゾリル
アルキルの例は、１，２−、１，３−若しくは１，４−
イミダゾリルエチル又は−ｎ−プロピル若しくは−ｎ−
ブチルである。Ｒ10は、好ましくはＨ又はメチルエチル
である。
【００１９】第一アミノ及び第二アミノの好ましい例
は、メチル−、エチル−、ジメチル−、ジエチル−、ジ
−ｉ−プロピル、モノ−若しくはジ（１−ヒドロキシエ
ト−２−イル）−、フェニル−及びベンジルアミノ、ア
セチルアミノ並びにベンゾイルアミノ及びピペリジニ
ル、ピペラジニル及びモルホリニルである。
【００２０】第一級及び第二級アンモニウムの好適な例
は、メチル−、エチル−、ジメチル−、ジエチル−、ジ
−ｉ−プロピル、モノ−ジ（１−ヒドロキシエト−２−
イル）−、フェニル−及びベンジルアンモニウムであ
る。
【００２１】アルキルとしての、Ｙa 、Ｒa 及びＲb の
例は、メチル、エチル及びプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルの異性体であり；
アリルとしてのＹa 、Ｒa 及びＲb の例は、フェニル及
びナフチルであり；アルケニルとしてのＲa の例は、ア
リル及び（Ｃ1 −Ｃ4 ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −であり；
アラルキルとしてのＹa の例は、ｎが１ないし６の数で
あるフェニル−Ｃn Ｈ2n−、特にベンジルであり；アル
カリールとしてのＹa の例は、モノ−、ジ−及びトリ
（Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル）フェニルである。好ましい置
換基は、塩素、臭素、メトキシ、−ＮＯ2 、−ＣＮ、
２，４−ジクロロフェニル及び４−ニトロフェニルであ
る。Ｒb の例は２，２，２−トリクロロエチル、４−ク
ロロフェニル、４−クロロフェニル及び２，４−ジクロ
ロフェニルであり；そしてＮ−ヘテロアリールとしての
Ｒb Ｏ−の例は、ピロル−Ｎ−イル、トリアゾール−Ｎ
−イル及びベンゾトリアゾール−Ｎ−イルである。
【００２２】特に好ましい態様においては、Ｒb はβ−
シアノエチルであり、Ｒa はジ（ｉ−プロピルアミノ）
であり、そしてＸa はＯである。
【００２３】Ｂがプリン基又はその類似体である場合
は、それは式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、
（IIｄ）又は（IIｅ）：
【００２４】
【化１３】
【００２５】（式中、Ｒ4 はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ又は
Ｃ1 −Ｃ12アルコキシであり、そしてＲ5 、Ｒ6 及びＲ
7 は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2 、ＮＨ
ＮＨ2、ＮＨＯＨ、炭素原子１ないし１２個を有するＮ
ＨＯアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ12アルキル）
2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アルキルヒドロキシア
ルキル、アミノアルキル、アルコキシ又は炭素原子１な
いし１２個を有するアルキルチオ（ここで、ヒドロキシ
ル及びアミノ基は、非置換であるか、又は保護基、フェ
ニル、ベンジル、炭素原子１ないし２０個を有する第一
アミノ若しくは炭素原子２ないし３個を有する第二アミ
ノで置換されている）であり、そしてＲ11はＨ又はＣ1
−Ｃ4 アルキルである）で示される基であってよい。
【００２６】適切な保護基は先に記述した。好ましい保
護基はＣ1 −Ｃ8 アシル基、例えばアセチル、プロピオ
ニル、ブチロイル及びベンゾイルである。Ｒ11は好まし
くはＨ又はメチルである。
【００２７】第一アミノは好ましくは１ないし１２個、
特に好ましくは１ないし６個の炭素原子を含み、第二ア
ミノは好ましくは２ないし１２個、特に好ましくは２な
いし６個の炭素原子を含む。
【００２８】好ましくは１ないし６個の炭素原子を含
む、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ
アルキル及びアミノアルキルの例は、メチル、エチル並
びにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシ
ルの異性体、並びにまた対応するアルコキシ、アルキル
チオ、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキル基であ
る。アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ
アルキル及びアミノアルキル基は、１ないし４個の炭素
原子を含むことが好ましい。好ましいアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル及びアミノア
ルキル基は、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、
ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチ
ルチオ及びエチルチオ、アミノメチル、アミノエチル、
ヒドロキシメチル並びにヒドロキシエチルである。
【００２９】第一アミノ及び第二アミノは、例えば式Ｒ
8 Ｒ9 Ｎ（式中、Ｒ8 はＨ、又は独立してＲ9 の意味を
有し、そしてＲ9 はＣ1 −Ｃ20アルキル、−アミノアル
キル又は−ヒドロキシアルキル、好ましくはＣ1 −Ｃ12
アルキル、−アミノアルキル又は−ヒドロキシアルキ
ル、そして特に好ましくはＣ1 −Ｃ6 アルキル、−アミ
ノアルキル又は−ヒドロキシアルキル；カルボキシアル
キル又はカルバアルコキシアルキル（ここで、カルバア
ルコキシ基は炭素原子２ないし８個を有し、そしてアル
キル基は炭素原子１ないし６個、好適には１ないし４個
を有する）；Ｃ2−Ｃ20アルケニル、好ましくはＣ2 −
Ｃ12アルケニル、そして特に好ましくはＣ2 −Ｃ6 アル
ケニル；フェニル、モノ−若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル−若しくはアルコキシ）フェニル、ベンジル、モノ
−若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−若しくはアルコキ
シ）ベンジル；又は１，２−、１，３−若しくは１，４
−イミダゾリル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキルであるか、あるい
はＲ8 とＲ9 は、一緒になって、テトラ−若しくはペン
タメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレン、−ＣＨ
2 −ＮＲ10−ＣＨ2 ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＮＲ
10−ＣＨ2 ＣＨ2 −（式中、Ｒ10はＨ又はＣ1 −Ｃ4 ア
ルキルである）である。アミノアルキルのアミノ基は、
１若しくは２個の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又は−ヒドロキ
シアルキル基で置換されていてよい。ヒドロキシアルキ
ルのヒドロキシル基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルでエーテル
化されていてよい。
【００３０】アルキルの例は先に挙げた。アミノアルキ
ルの例は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプ
ロプ−２−イル若しくは−３−イル、１−アミノブト−
２−イル若しくは−３−イル若しくは−４−イル、Ｎ−
メチル−若しくはＮ，Ｎ−ジメチル−若しくはＮ−エチ
ル−若しくはＮ，Ｎ−ジエチル−若しくはＮ−２−ヒド
ロキシエチル−若しくはＮ，Ｎ−ジ−２−ヒドロキシエ
チルアミノメチル又は−アミノエチル若しくは−アミノ
プロピル若しくは−アミノブチルである。ヒドロキシア
ルキルの例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエト
−２−イル、１−ヒドロキシプロプ−２−若しくは−３
−イル、１−ヒドロキシブト−２−イル、−３−イル若
しくは−４−イルである。カルボキシアルキルの例は、
カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロ
ピル及びカルボキシブチルであり、そしてカルバアルコ
キシアルキルの例は、メチル若しくはエチルでエステル
化したこれらのカルボキシアルキル基である。アルケニ
ルの例は、アリル、ブト−１−エン−３−イル若しくは
−４−イル、ペント−３−若しくは４−エン−１−イル
若しくは−２−イル又はヘキサ−３−若しくは−４−若
しくは−５−エン−１−イル若しくは−２−イルであ
る。アルキル−及びアルコキシフェニル又はベンジルの
例は、メチルフェニル、ジメチルフェニル、エチルフェ
ニル、ジエチルフェニル、メチルベンジル、ジメチルベ
ンジル、エチルベンジル、ジエチルベンジル、メトキシ
フェニル、ジメトキシフェニル、エトキシフェニル、ジ
エトキシフェニル、メトキシベンジル、ジメトキシベン
ジル、エトキシベンジアル、ジエトキシベンジルであ
る。アルキル基が好ましくは２ないし４個の炭素原子を
有するイミダゾリルアルキルの例は、１，２−、１，３
−若しくは１，４−イミダゾリルエチル若しくは−ｎ−
プロピル又は−ｎ−ブチルである。Ｒ10は好ましくは
Ｈ、メチル又はエチルである。
【００３１】第一アミノ及び第二アミノの好ましい例
は、メチル−、エチル−、ジメチル−、ジエチル−、ア
リル−、モノ−又はジ（１−ヒドロキシエト−２−イ
ル）−、フェニル−及びベンジルアミノ並びにアセチル
アミノ、イソブチリルアミノ及びベンゾイルアミノであ
る。
【００３２】好ましい態様において、Ｒ4 は水素であ
る。別の好ましい態様において、Ｒ7は水素である。さ
らに別の好ましい態様において、Ｒ5 及びＲ6 は、互い
に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ
2 、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2 、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ベンゾイルアミノ、イソブチリルアミノ、メトキ
シ、エトキシ及びメチルアミノである。
【００３３】プリンの他に、プリン系列の類似体のいく
つかの例は、Ｎ−メチルアデニン、Ｎ−ベンゾイルアデ
ニン、２−メチルチオアデニン、２−アミノアデニン、
６−ヒドロキシプリン、２−アミノ−６−クロロプリ
ン、２−アミノ−６−メチルチオプリン、グアニン及び
Ｎ−イソブチリルグアニンである。アデニン、２−アミ
ノアデニン及びグアニン並びにまたそれらの塩基保護誘
導体が特に好ましい。
【００３４】式（Ｉ）のＢが類似のピリミジン基である
場合は、それは式（III ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩ
ｂ）：
【００３５】
【化１４】
【００３６】（式中、Ｒ11はＨ又はＣ1 −Ｃ4 アルキル
であり、Ｒ12及びＲ13は、互いに独立して、好ましい場
合を含むＲ5 対して先に与えられたのと同じ意味を有
し、そして式（III ｂ）のＮＨ2 基の水素原子はＣ1 −
Ｃ6 アルキル若しくはベンゾイルで置換されていてよ
い）で示されるウラシル、チミン若しくはシトシン基又
は式（III)、(IIIa)若しくは（IIIb) で示される基のジ
ヒドロ誘導体である。
【００３７】好ましくは、Ｒ12はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
ル若しくはヒドロキシアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ
2 、ベンゾイルアミノ、モノ−若しくはジ−Ｃ1 −Ｃ6
アルキルアミノであり、そしてＲ13は、好ましくはＨ、
Ｃ1 −Ｃ6 アルキル若しくは−アルコキシ若しくは−ヒ
ドロキシアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、ベンゾイ
ルアミノ又はモノ−若しくはジ−Ｃ1 −Ｃ6 アルキルア
ミノである。
【００３８】Ｒ11は、好ましくはＨ又はメチルである。
Ｒ12は、好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、ＮＨ
ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 又はＣ1 −Ｃ4 アルキルであ
る。Ｒ13は、好ましくはＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、好ま
しくはメチル、又はＮＨ2 、ＮＨＣＨ3 若しくは（ＣＨ
3 ）2 Ｎである。
【００３９】ピリミジン類似体のいくつかの例は、ウラ
シル、チミン、シトシン、５−フルオロウラシル、５−
クロロウラシル、５−ブロモウラシル、ジヒドロウラシ
ル及び５−メチルシトシンである。
【００４０】式（Ｉａ）及び（Ｉａ）の特に好ましい化
合物は、Ｒ1 及びＲ2 が水素であり、Ａが−ＣＨ2 −で
あり、そしてＢがチミン、アデニン、シトシン又はグア
ニンであるそれらである。
【００４１】本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製
造方法であって、式（IV) 又は(IVa) ：
【００４２】
【化１５】
【００４３】（式中、Ａは、好ましい場合を含み、先に
与えられたのと同じ意味を有し、そしてＲ14及びＲ15は
同一若しくは異なる保護基である）で示される鏡像異性
化合物又はそれらのラセミ化合物のＮＨ2 基を、それ自
体公知の方法により、合成反応に関する不活性溶媒中で
基Ｂ（Ｂはプリン又はピリミジン基若しくはその類似体
である）に変換する方法に関する。
【００４４】核酸塩基とも呼ばれる基Ｂの合成反応は、
文献、例えばY.F. Shealy ら， J.Heterocyclic Chem.,
18:383-389 (1981); M. Arita ら， J. Am. Chem. So
c.,105:4049-4055(1983); G. V. B. Madhavanら， J. O
rg. Chem., 31, pp. 1687-1694(1988); J. Balzarini
ら， J. Med. Chem., 32:1861-1865 (1989); M. Koga
ら， Tetrahedron Letters, 31:5861-5864(1990); M.
R. Harnden ら， J. Med.Chem., 33:187-196(1990)及び
A.D. Borthwickら， Tetrahedron 48:571-623(1992)[さ
らに文献引用例を含む概説書] に記述されている。
【００４５】保護基については先に説明した。合成反応
の各反応工程における温度は、−８０〜１５０℃、好ま
しくは０〜１００℃であってよい。
【００４６】一般に、プロトン性及び／又は非プロトン
性の溶媒が使用され、特に好ましいものは、双極性のも
のである。それ自身又は少なくとも２種の溶媒の混合物
として使用できる溶媒の例は、エーテル類（ジブチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメ
チル若しくはジエチルエーテル、ジエチレングリコール
ジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエ
ーテル）、ハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリ
クロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタ
ン）、カルボン酸エステル類及びラクトン類（酢酸エチ
ル、プロピオン酸メチル、安息香酸エチル、酢酸２−メ
トキシエチル、酢酸メトキシメチル、γ−ブチロラクト
ン、δ−バレロラクトン、ピバロラクトン）、カルボキ
サミド類及びラクタム類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、テトラメチル尿素、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、γ−ブチロラクタム、ε−カプロラクタ
ム、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−アセチルピロリドン、
Ｎ−メチルカプロラクタム）、スルホキシド類（ジメチ
ルスルホキシド）、スルホン類（ジメチルスルホン、ジ
エチルスルホン、トリメチレンスルホン、テトラメチレ
ンスルホン）、第三アミン類（トリエチルアミン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン）、芳香族炭
化水素類、例えばベンゼン又は置換されたベンゼン類
（クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、１，２，４
−トリクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キ
シレン）及びニトリル類（アセトニトリル、プロピオニ
トリル、ベンゾニトリル、フェニルアセトニトリル）並
びにまた脂肪族又は脂環式炭化水素類（ペンタン、石油
エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン及びメチルシクロ
ヘキサン）である。
【００４７】上述の置換基定義を有する式（IV）及び
（IVa ）の化合物は、新規であり、本発明は、Ｒ14及び
Ｒ15がＨである式（IV）又は（IVa ）の化合物とともに
これらの化合物に関する。本発明は、更に、式（IV）及
び（IVa):
【００４８】
【化１６】
【００４９】（式中、Ａは−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ
2 −であり、そしてＲ14及びＲ15は、互いに独立して、
水素又は同一若しくは異なる保護基である）で示される
鏡像異性化合物及びそれらのラセミ化合物に関する。先
に挙げた好ましい場合は、Ａ、Ｒ14及びＲ15についても
妥当である。式（IV）の化合物が好ましい。
【００５０】式（IV）及び（IVa ）の化合物は、例えば
下記の新規な方法により製造することができるが、本発
明はその方法にも関する。
【００５１】Liebigs Ann. Chem., 1179-1212 (1986)に
おいて H. J Gais 等により記述されている式（Ａ）：
【００５２】
【化１７】
【００５３】（式中、Ｘは基−ＣＨ2 −である）で示さ
れる化合物と、ハロゲン化トリアルキルシリル、例えば
塩化物、臭化物、ヨウ化物、例えば塩化又は臭化トリメ
チルシリルとの反応が、アルコール性（例えば、メタノ
ール性）溶液中、適切な場合には無水ハロゲン化金属の
存在下に、行なわれると、式（Ｂ）：
【００５４】
【化１８】
【００５５】で示される化合物が得られる。
【００５６】式（Ｂ）のヒドロキシル保護化合物から、
それらを、例えばグリニャール化合物（例えば、マグネ
シウムを用いて）に転換し、このグリニャール化合物を
ホルムアルデヒドとの反応及びその後の加水分解により
対応するβ−ヒドロキシエチル化合物に転位せしめ、次
にこのヒドロキシル基をハロゲン化試薬、例えばＨＣ
ｌ、ＨＢｒ、ＳＯＣｌ2 、ＣＣｌ4 ／トリフェニルホス
フィン又はＣＢｒ4 ／トリフェニルホスフィンと反応さ
せることにより、Ｘが−ＣＨ2 ＣＨ2 −である式（Ｂ
´）のヒドロキシル保護化合物を得ることができる。
【００５７】式（Ｂ）の化合物は、公知の方法により、
式（Ｃ）：
【００５８】
【化１９】
【００５９】（式中、Ｒ14及びＲ15は同一又は異なる保
護基であるか、又はＲ14とＲ15は、一緒になって、保護
基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルであり、そしてＸ
は−ＣＨ2 −である）で示されるヒドロキシル保護誘導
体に転換することができる。式（Ｃ）の化合物は、式
（Ｂ´）の化合物も含むが、その場合Ｘは−ＣＨ2 ＣＨ
2−である。
【００６０】式（Ｃ）（又はＸが−ＣＨ2 −ＣＨ2 −で
ある式（Ｂ´））の化合物は、強塩基（例えば、アルカ
リ金属アルコキシド類）の作用により、式（Ｄ）：
【００６１】
【化２０】
【００６２】で示される化合物に環化することができ
る。
【００６３】式（Ｄ）の化合物は、次に、通常の方法に
より加水分解して、対応するカルボン酸にすることがで
き、これを次に、対応するカルボン酸アジド（例えば、
ジフェニルホスホニルアジドを用いて）に転換される。
カルボン酸アジドは、第三アミン、例えばトリエチルア
ミンの存在下で、イソシアナートに転位し（クルツィウ
ス転位）、これを次ぎに、好適なアルコール、例えばベ
ンジルアルコールと反応させて、式（Ｅ）：
【００６４】
【化２１】
【００６５】（式中、Ｘは−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ
2 −である）で示されるウレタンが得られる。
【００６６】式（Ｅ）の化合物から、式（IV）及び（IV
a ）の化合物を、例えば、貴金属触媒、例えばパラジウ
ムを用いた接触水素化により、アミノ保護基−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 を除くことにより得ることがで
きる。Ｒ14及びＲ15がＨである式（IV）及び（IVa ）の
化合物は、水素化の前又は後で保護基を除くことにより
得られる。式（IV）及び（IVa ）の鏡像異性体は、ラセ
ミ化合物から、例えば、クロマトグラフィー分離法によ
り得ることができる。しかし、それらは式（Ａ）の鏡像
異性体から出発しても製造することができ、あるいは中
間体（Ｂ）〜（Ｅ）の一つをクロマトグラフィーにより
分離して、鏡像異性的に純粋な中間体を用いて反応を続
行することもできる。
【００６７】保護基は、一般に、それらを更に処理した
り、又は薬学的に活性な化合物として使用する前に、公
知の方法により式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物から除か
れ、Ｒ1 及びＲ2 が水素である化合物が得られる。これ
らの化合物からオリゴヌクレオチド類を合成することが
でき、それらは核酸との相互作用により有用な生物学的
活性を有し、薬学的に有効な成分又は診断薬として使用
することができる。
【００６８】本発明は、更に、式（Ｉ）及び／又は（Ｉ
ａ）の化合物の同一または異なるモノマー単位、あるい
は式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物の少なくとも１
つのモノマー単位と他の天然の若しくは合成のヌクレオ
シド類の少なくとも１つのモノマー単位を含み、モノマ
ー単位２ないし２００個を含むオリゴヌクレオチド類の
製造のための、ラセミ化合物の形態での式（Ｉ）及び
（Ｉａ）の化合物の使用に関する。オリゴヌクレオチド
類は、好ましくは２ないし１００個、特に好ましくは２
ないし５０個、とりわけ好ましくは２ないし２０個のモ
ノマー単位を含む。同一又は異なる、そして、特に異な
るモノマー単位の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物を含む
オリゴヌクレオチド類が好ましい。更に、Ｄ−リボース
又は２−デオキシリボースから誘導された、合成又は天
然のヌクレオシド類のモノマー単位が存在することも好
ましい。
【００６９】本発明は、更に、式（Ｖ）：
【００７０】
【化２２】
【００７１】（式中、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ同一又
は異なる、天然若しくは合成ヌクレオシドであり、そし
て基Ｕ、Ｖ及び／又はＷの少なくとも一種は、式（VI）
及び／又は（VIa ）：
【００７２】
【化２３】
【００７３】の基であり、そしてｙは０ないし２００の
数であり、Ｙはヌクレオチド架橋基であり、Ｂはプリン
又はピリミジン基若しくはその類似体であり、そしてＡ
は−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ2 −である）で示される
オリゴヌクレオチド類に関する。式（Ｉ）の化合物に関
して先に挙げた好ましい場合及び例は、式Ａ及びＢに当
てはまる。好ましい架橋基は、基−Ｐ（Ｏ）Ｏ- であ
り、これは天然のオリゴクレオチド類に見いだされる。
別の架橋基の例は−Ｐ（Ｏ）Ｓ- 、−Ｐ（Ｓ）Ｓ-−、
−Ｐ（Ｏ）Ｒ16−、−Ｐ（Ｏ）ＮＲ17Ｒ18−又は−ＣＨ
2 −（式中、Ｒ16はＨ又はＣ1 −Ｃ6 アルキルであり、
Ｒ17及びＲ18は、互いに独立して、Ｒ16の意味を有す
る）である。式（Ｖ）において、ｙは、好ましくは０な
いし１００の数であり、特に好ましくは０ないし５０の
数であり、とりわけ好ましくは０ないし２０の数であ
る。式（VI）及び／又は（VIa ）の基は、末端位又はヌ
クレオチド配列中に結合させることができ、いくつか
の、例えば２ないし５個の式（VI）及び／又は（VIa ）
の基が互いに前後するか、又は式（VI）及び／又は（VI
a ）の基が天然若しくは合成ヌクレオチドの基の間に結
合させられるか、あるいはこれらの分布形式がヌクレオ
チド配列中に混在することが可能である。好ましくは、
全部で４ないし３０個のヌクレオチド単位が存在し、好
ましくは１ないし１２個、特に好ましくは１ないし６
個、とりわけ好ましくは１ないし４個の式（VI）及び／
又は（VIa ）の基が存在する。
【００７４】好ましい態様においては、式（Ｖ）のオリ
ゴヌクレオチドは、式（VI）の基を含む。
【００７５】非常に特に好ましい態様は、ｙが２ないし
５０の数、好ましくは２ないし３０の数であり、Ｙが基
−Ｐ（Ｏ）Ｏ- −であり、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ天
然のヌクレオシドの同一又は異なる基であり、基Ｕ、Ｖ
又はＷの少なくとも一つが式（VI）及び／又は（VIa ）
であり、Ａは−ＣＨ2 −であり、そしてＢは天然のヌク
レオシド塩基の基である式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド
類である。可能な天然のオリゴヌクレオシド類は、アデ
ノシン、シチジン、グアノシン、ウリジン、２−アミノ
アデニン、５−メチルシトシン、２´−デオキシアデノ
シン、２´−デオキシシチジン、２´−デオキシグアノ
シン及びチミジンである。特に挙げてよい天然のヌクレ
オシド塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、チミン
及びウラシルである。式（VI）及び／又は（VIa ）の基
は、末端位又はヌクレオチド配列中に結合させることが
でき、いくつかの、例えば２ないし５個の同一若しくは
異なる式（VI）及び／又は（VIa ）の基が互いに前後す
るか、又は同一若しくは異なる式（VI）及び／又は（VI
a ）の基が天然のクレオチドの基の間に結合させられる
か、あるいはこれらの分布形式がヌクレオチド配列中に
混在することが可能である。式（Ｖ）のオリゴヌクレオ
シドの別の好ましい態様においては、すべての基Ｕ、Ｖ
及びＷは式（VI）及び／又は（VIa ）の同一又は異なる
基であり、Ｂは天然のヌクレオチド塩基の基である。ｙ
は、好ましくは２ないし２０の数であり、そして全部で
１ないし１２、特に好ましくは１ないし６、とりわけ好
ましくは１ないし４個の式（VIIIb ）基が存在する。
【００７６】本発明によるオリゴヌクレオチド類は、自
動化されているか又は自動化されていないそして手順説
明書とともに買い求めることができるＤＮＡ合成装置に
おける種々の方法により、それ自体公知の方法で合成す
ることができる。例えば、架橋基−Ｐ（Ｏ）Ｏ- −の場
合は、当業者に公知の方法であるリン酸トリエステル
法、亜リン酸トリエステル法又はＨホスホン酸法を用い
ることができる。亜リン酸トリエステル法においては、
例えばＲ1 及びＲ2 がそれぞれＨである式（Ｉ）のヌク
レオシドを、そのラセミ化合物又は鏡像異性体の形態
で、保護基試薬、例えば４，４´−ジメトキシトリフェ
ニルクロリド（略号ＤＭＴＣｌ）と反応させて、式
（Ｆ）又は（Ｆ´）：
【００７７】
【化２４】
【００７８】で示されるヌクレオシド又はそのラセミ化
合物を得て、式（Ｆ）及び／又は（Ｆ´）の化合物を、
“リンカー”、例えば無水コハク酸の助けをかりて固体
支持体、例えば長鎖アルキルアミノ基を含む制御多孔ガ
ラス（ＣＰＧ）に結合させる。別個の方法において、式
（Ｆ）又は（Ｆ´）の化合物のヒドロキシル基を誘導体
化して、ホスホルムアミダイトを得る。例えば、式
（Ｆ）又は（Ｆ´）の化合物をＲＯＰ〔Ｎ（ｉ−プロピ
ル）2 〕2 を用いて反応させて、式（Ｇ）及び／又は
（Ｇ´）：
【００７９】
【化２５】
【００８０】（式中、Ｒは、例えばβ−シアノエチルで
ある）で示される化合物を得る。
【００８１】支持体に結合している物質の保護基を除い
た後に、式（Ｇ）又は（Ｇ´）の化合物を用いて、−Ｎ
（ｉ−Ｃ3 Ｈ7 ）2 を除去して結合を行ない、存在して
もよい遊離ヒドロキシル基を封鎖（capping ）し、次ぎ
に生成した亜リン酸塩を酸化してリン酸塩にする。二量
体を脱保護した後に、反応サイクルを、式（Ｇ）又は
（Ｇ´）の化合物を用いて、所望の数の単量体単位を有
するオリゴマーが合成されるまで繰り返し、そして生成
物を支持体から分離する。このようにして、式（Ｖ）の
すべての基Ｕ、Ｖ、及びＷが式（VI）及び／又は（VIa
）の基からなるオリゴヌクレオチド類が得られる。こ
のようにして、個々の反応サイクルにおいて本発明の合
成及び天然のオリゴヌクレオシド成分の使用に応じて、
いかなる所望の数の単量体をいかなる所望の配列におい
ても含むオリゴヌクレオチド類を合成することができ
る。
【００８２】Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれＨである、本発明
の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物並びにそのラセミ化合
物は、抗ウイルス及び抗増殖性を有し、従って薬剤とし
て使用することができる。本発明のオリゴヌクレオチド
類は、ヌクレアーゼによる分解に対する驚くほど高い安
定性を有している。相補的核酸鎖、特にＲＮＡタイプの
それとの良好な対合も観察される。本発明のヌクレオチ
ド類は、従って、アンチセンス技術、即ち、核酸中の好
適な相補的ヌクレオチド配列への結合による望ましくな
いタンパク質生成物の発現の抑制のために特に好適であ
る（ヨーロッパ特許0266099 号、国際公開特許8707300
号及び国際公開特許8908146 号参照）。それらは、例え
ば生物学的に活性を有するタンパク質類の発現を核酸の
段階（例えば、ガン遺伝子）で抑制することにより、感
染や疾病の治療に用いることができる。本発明のオリゴ
ヌクレオチド類は、診断薬としても適切であり、一本鎖
又は二本鎖核酸段階における選択的相互作用により、ウ
ィルス性感染又は遺伝子関連の疾病の検出のために遺伝
子プローブとして用いることができる。特に、ヌクレア
ーゼに対する増大した安定性のために、生体外ばかりで
はなく、生体内（例えば、組織標本、血漿及び血清）に
おいても診断的使用が可能である。この形式での使用可
能性は、例えば国際公開特許9106556 号に記述されてい
る。
【００８３】本発明は、ウィルス性感染又は遺伝子関連
の疾病の検出用の診断薬としての本発明のオリゴヌクレ
オチド類の使用に関する
【００８４】本発明は、生体内におけるヌクレオチド配
列の非活性化によるヒトを含む哺乳類の疾病の治療のた
めの治療法において使用するための、本発明の式（Ｉ）
及び／又は（Ｉａ）のヌクレオシド類及び式（Ｖ）のオ
リゴヌクレオチド類に関する。約７０kgの体重の哺乳類
に投与する場合の用量は、例えば一日あたり０．０１な
いし１０００mgであってよい。投与は、製薬学的製剤の
形態で非経口的に、例えば静脈内又は腹腔内的に行うこ
とが好ましい。
【００８５】本発明は、さらに式（Ｉ）及び／若しくは
（Ｉａ）のヌクレオシド又は式（Ｖ）のオリゴヌクレオ
チドそれ自体又は他の活性成分を共に含む有効量、薬学
的担体の慣用の量、及び適切な場合には、添加剤を含む
製薬学的製剤に関する。
【００８６】本発明の薬学的に活性なヌクレオシド類及
びオリゴヌクレオチド類は、非経口的に投与可能な製剤
又は浸剤溶液として使用することができる。この形式の
溶液は、好ましくは等張水溶液若しくは懸濁液であり、
これらは、例えば有効成分だけを、あるいは担体、例え
ばマンニトールと一緒に含有する凍結乾燥製剤の場合
は、使用する前に調製することが可能である。製薬学的
製剤は、滅菌するか、及び／又は添加剤、例えば保存
剤、安定剤、湿潤及び／若しくは乳化剤、可溶化剤、浸
透圧を調節するための塩並びに／又は緩衝剤を含んでい
てよい。製薬学的製剤は、所望ならば、更に、例えば抗
生物質などの薬理学的に活性な物質を含むことができ、
公知の方法により慣用の溶解又は凍結乾燥法を用いて調
製され、活性物質を約０．１％ないし９０％、特に約
０．５％ないし約３０％、例えば１％ないし５％含むこ
とができる。
【００８７】
【実施例】下記の実施例は、本発明を説明するためのも
のである。 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、下記の環式炭素
骨格中の炭素原子の番号付けに基づく。
【００８８】
【化２６】
【００８９】Ａ）出発化合物の製造 実施例Ａ１：化合物（２）の製造
【００９０】
【化２７】
【００９１】５mlの臭化トリメチルシリルを５０mlのメ
タノール（ＭｅＯＨ）中の式（Ａ）の公知の化合物２．
０g （１１．６mmol）の溶液に０℃で５分間で１滴づつ
加え、スパチュラの先端に付けた無水ＺｎＢｒ2 を加
え、次に混合物を０℃で１８時間撹拌した。次に溶媒を
回転蒸発器（浴温度＜３０℃）で除去した。油状残留物
をＭｅＯＨ中に溶解し、溶媒を回転式蒸発器でもう一度
除去し、この工程を更に２回繰り返した。残留油状物を
高減圧下にＮａＯＨ上で乾燥し、次に溶離液として酢酸
エチル／メタノール（９：１）を用い１８０g のシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。収量：褐色粘性油状物２．１６g （７０％）、これ
は、室温（ＲＴ）で数日のうちに分解し始めたが、−２
０℃では比較的長期間貯蔵可能であった。
【００９２】1H-NMR(250MHz,CDCl3): 4.07[q,1H,C(3)
H];3.68[s,OCH 3].13 C-NMR(62.9MHz,CDCl3):76.34[C(3)];64.10[C(5)];55.
04,50.84[CH,OCH 3]
【００９３】実施例Ａ２：化合物（３）の製造
【００９４】
【化２８】
【００９５】５０mlのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
中の４．０３g （１５．１mmol）の化合物（２）の溶液
を、９．４ml（４５．３mmol）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル−Ｎ−メチルアセトアミドを用いて、氷
冷しながら１０分間で１滴づつ処理した。次に氷浴を除
去し、混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。反応混合物
を３００mlのジエチルエーテルで希釈し、毎回１００ml
の氷水を用いて、振とうしながら３回抽出し、有機相を
乾燥し、回転式蒸発器中で溶媒を蒸発させた。残留した
黄色油状物を溶離液としてＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて１８０
g のシリカゲル上で精製した。帯淡黄色油状物４．７７
g （６４％）を得た。
【００９６】1H-NMR(250MHz, CDCl3):3.98[dd,J=18Hz,J
=7Hz,1H,C(3)H];3.63[m,5H,OCH 3 及びC(5)H2];0.80[s,1
8H,CH 3(t- ブチル)].13 C-NMR(62.9MHz,CDCl3):71.73[C(3)];60.65[C(5)];53.
18[C(4)];36.49[C(2)];33.59[C(7)];24.90[CH3(t-ブチ
ル)]; 24.76[CH3,(t- ブチル)].
【００９７】実施例Ａ３：化合物（４）の製造
【００９８】
【化２９】
【００９９】１．１７g （１０．５mmol）のカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシドをＲＴで３０mlのｔｅｒｔ−ブタノ
ール中の化合物（３）の４．７２g （９．５２mmol）の
溶液に加えた。得られた懸濁液を３０分間ＲＴで撹拌
し、反応混合物を次に３００mlのジエチルエーテル中に
注ぎ込んだ。それを、毎回１００mlの氷水を用いて、振
とうしながら３回抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を回転
式蒸発器中で除去した。ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）
3 （９９．５：０．５）を溶離液として用いたシリカゲ
ル１８０g 上での精製により、無色油状物として化合物
（４）３．０３g（７６％）を得た。
【０１００】[α]D 20=-22.85(c=1.204, CHCl3).1 H-NMR(500MHz,CDCl3):4.17[d,J=6.5Hz,1H,C(3)H];3.64
[s,3H,OCH 3];3.53[dd,J=10.0Hz,J=5.5Hz,1H,C(5)H];3.6
5[dd,J=10.0Hz,J=7.8Hz,1H,C(5)H];2.50[ddd,J=14.0Hz,
J=6.5Hz,J=1.5Hz,1H,C(2)H- β; 1.81[d,J=14.0Hz,1H,C
(2)H- α];1.71[ddd,J=8.5Hz,J=5.0Hz,J<1Hz,1H,C(6)
H];1.48[dd,J=5.5Hz,J=4.0Hz,1H,C(7)H-エンド];1.42[d
dd,J=8.5Hz,J=4.0Hz,J=1.5Hz,1H,C(7)H-エキソ];0.89
[s,9H,CH 3(t-ブチル)];0.86[s,9H,CH 3(t- ブチル)].13 C-NMR(125.8MHz,CDCl3):75.41[C(3)];64.85[C(5)];5
2.86[C(4)];36.90[C(2)];31.91[C(6)];30.84[C(1)];25.
92.
【０１０１】実施例Ａ４：化合物（５）の製造
【０１０２】
【化３０】
【０１０３】１．０３g （１８．４４mmol）の微細粉末
ＫＯＨを氷冷しながら５３mlのエタノール中の化合物
（４）の２．１８g （５．２６mmol）の溶液に加えた。
次に氷浴を除去し、混合物を１５分間ＲＴで撹拌し、次
に５時間加熱して還流した。反応混合物から、回転式蒸
発器中で溶媒を蒸発させ、残留物を１００mlのジエチル
エーテル及び５０mlの氷水を用いて処理し、２N のＨＣ
ｌ（pH電極）を激しく撹拌しながら添加することにより
混合物のpHを〜３に調節した。有機相を分離し、水性相
を毎回１００mlのエーテルを用いて更に３回抽出した。
有機相を合わせ、乾燥し、回転式蒸発器中で溶媒を蒸発
させた。残留した半結晶状の残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ジ
エチルエーテル（４：１）を溶離液として用いたシリカ
ゲル１６０g 上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。収量：白色の結晶１．６３g （７８％）．
M.p. １２０．１〜１２１．６℃。
【０１０４】[α]D 20=-27.67(c=1.095,CHCl3)1 H-NMR(500MHz, CDCl3):〜11[s, 非常に幅広,1H,COOH];
4.16[d,J=6.2Hz,1H,C(3)H];3.51[dd,J=10.0Hz,J=6.0Hz,
1H,C(5)H];3.32[dd,J=10.0Hz,J=8.0Hz,1H,C(5)H]; 2.47
[ddd,J=14Hz,J=6.2Hz,J 〜1Hz,1H,C(2)H- β;2.07[dd,J
=8.0Hz,J=6.0Hz,1H,C(4)H];1.78[d,J=14Hz,1H,C(2)H-
α];1.66[dd,J=9.0Hz,J=5.6Hz,1H,C(6)H];1.54[dd,J=5.
6Hz,J=4.0Hz,1H,C(7)H- エンド].13 C-NMR(125.8MHz,CDCl3):75.36[C(3)];64.78[C(5)];5
2.87[C(4)];36.37[C(2)];33.24[C(6)];30.72[C(1)];25.
96[CH 3(t-ブチル)];25.80[CH 3(t- ブチル)].
【０１０５】実施例Ａ５：化合物（６）の製造
【０１０６】
【化３１】
【０１０７】８８２μl （３．８８mmol）のジフェニル
ホスホリルアジド（９５％）及び５８６μl （４．２４
mmol）のＮ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 を、０℃で３５mlの無水トル
エン中の１．４１g （３．５３mmol）の化合物（５）の
溶液に加えた。溶液を、０℃で１時間、ＲＴで１．５時
間そして８０℃で２時間撹拌した。ＲＴに冷却後、８０
４μl （７．７７mmol）の無水ベンジルアルコール及び
スパチュラの先端に付けたラウリン酸ジブチルスズを加
え、溶液を８０℃で２時間撹拌した、次に１００℃で更
に１５分撹拌した。反応混合物を次にＲＴまで冷却し、
１００mlのジエチルエーテルを用いて希釈し、毎回２０
mlの飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で２回、さらに毎回１００
mlの水を用いて振とうしながら２回抽出した。Ｍg ＳＯ
4 上で乾燥した後に、有機相から、回転式蒸発器中で溶
媒を蒸発させ、油状残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 を溶離液とし
て用いたシリカゲル８０g 上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。不完全に精製された化合物
（６）１．５１g （８５％）を粘性油状物として得た。
【０１０８】[α]D 20=+6.52(c=1.012,CHCl3)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)( すべてのシグナルは非常に幅広
であった ):4.13[m,1H,C(3)H];3.85[m,1H,C(5)H];3.57
[m,1H,C(5)H];2.32[m,1H,C(2)H-β];1.95[m,1H,C(4)H];
1.90[d,J=14Hz,1H,C(2)H-α];1.13[m,1H,C(6)H+C(7)H-
エンド].13 C-NMR(125.8MHz,CDCl3)(多くのシグナルは非常に幅広
であった):155.93[C=0(ウレタン )];136.58[C芳香族];1
28.54[C芳香族];128.10[C芳香族];74.21[C(3)];66.36[C
6H5-CH 2];64.63[C(5)];53.41[C(4)];40.42[C(1)];40.04
[C(2)];26.89[C(6)].
【０１０９】実施例Ａ６：化合物（７）の製造
【０１１０】
【化３２】
【０１１１】化合物（６）（３．２３g 、６．４０mmo
l）を６５mlの無水トルエンに溶解した。６５０mgの１
０％Ｐｄ／Ｃを加えた後に、Ｈ2 を混合物中に２時間激
しく撹拌しながら通した。次に触媒をろ過により除き、
酢酸エチルを用いて洗浄し、合わせたろ液を、毎回５０
mlの飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いて３回抽出した。Ｍ
g ＳＯ4 上で乾燥した後に、溶媒を回転式蒸発器中で蒸
発させ、残留無色液体を酢酸エチル／メタノール（１
９：１）から酢酸エチル／メタノール（９：１）までの
溶離液系でクロマトグラフィーに付した。化合物（７）
８７０mg（８4 ％）を無色油状物として得た。
【０１１２】[α]D 20=+10.76(c=1.00,CHCl3)1 H-NMR(500MHz,CDCl3):4.10[dd,J=6.5Hz,J<1Hz,1H,C(3)
H];3.57[dd,J=10.0Hz,J=5.3Hz,1H,C(5)H];3.38[dd,J=1
0.0Hz,J=8.0Hz,1H,C(5)H];2.02[ddd,J=13.0Hz,J=6.5Hz,
J=2.0Hz,1H,C(2)H-β];1.92[dd,8.0Hz,J=5.3Hz,1H,C(4)
H];1.89[d,J=13Hz,1H,C(2)H- α];1.62[s, 幅広,2H,N
H 2];1.11[dd( 三重線様),J=4.5Hz,J=4.5Hz,1H,C(7)H-
エンド].13 C-NMR(125.8MHz,CDCl3):74.99[C(3)];65.45[C(5)];5
3.53[C(4)];44.86[C(2)];42.67[C(1)];27.67[C(6)];18.
46[C(7)];26.02[CH 3(t-ブチル)];25.81[CH 3(t- ブチ
ル)].
【０１１３】Ｂ）ヌクレオシド類似体の製造 実施例Ｂ１：化合物（８）の製造
【０１１４】
【化３３】
【０１１５】１０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 中の７７０mg（２．
０８mmol）の化合物（７）の溶液を−６０℃まで冷却
し、３８７mg（２．７０mmol）のβ−メトキシ−α−メ
チルアクリロイルイソシアナートをこの温度でゆっくり
１適づつ加えた。冷却浴を除き、混合物をＲＴまで暖め
た。ＲＴに１８時間静置した後で、混合物をジエチルエ
ーテルを用いて希釈し、毎回２０mlの飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液を用いて振とうしながら３回抽出し、Ｍg ＳＯ4
上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ジエチ
ルエーテルを用いた８０g のシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより、化合物（８）８９８mg
（８５％）を粘性油状物として得た。
【０１１６】[α]D 20=-22.69(c=1.04,CHCl3)1 H-NMR(500MHz,CDCl3):8.79[s,1H,NH(イミド)];7.36[s,
1H,NH(アミド)];7.30[d,J=1.1Hz,1H,C=CH];4.20[dd,J=
6.5Hz,4JW3.6<1Hz,1H,C(3)H];3.67[dd,J=10.0Hz,J=5.5H
z,1H,C(5)H];2.40[ddd,J=13Hz,J=6.5Hz,J=2.0Hz,1H,C
(2)H-β];2.01[dd,10Hz,J=5.5Hz,1H,C(4)H];1.95[d,J=1
3.0Hz,1H,C(2)H-α].13 C-NMR(125.8MHz,CDCl3):169.34[C=Oアミド];158.49[=
CH(OCH3)];154.49[C=Oウレア];107.11[-C(CH3)=].
【０１１７】実施例Ｂ２：化合物（９）の製造
【０１１８】
【化３４】
【０１１９】５８mlのエタノール中の化合物（８）２．
５７g （５．０２mmol）及び２N の塩酸６．４６mlを１
０時間加熱して還流した。次に溶媒を回転式蒸発器で除
去し、残留油状物を回転式蒸発器中で３回エタノールで
処理した。このようにして得られた泡状物を１０mlのイ
ソプロパノールに４０℃で溶解し、撹拌しながら１０ml
のペンタンを加えた。ＲＴで７時間、−２０℃で２時間
静置した後に、１．０１g （８０％）の結晶状の化合物
（９）を得た。M.p.２０６〜２０６．４℃。
【０１２０】1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):11.13[s,1H,NH];
7.46[d,J=1.2Hz,1H,C(6)H];4.71[t,J=5.1Hz,C(5)H2OH];
4.62[d,J=3.0Hz,C(3)HOH];4.02[dd,3J=6.5Hz,4JW3'6'=
2.0Hz,1H,C(3)H];3.50[m,2H,C(5)H 2];2.10[ddd,3J2'β
2'α=13Hz,3J2'β3'=6.5Hz,4JW2'β7'- エキソ=2.0Hz,1
H,C(2')H- β];1.92[d,J=13Hz,1H,C(2')H-α];1.87[t,J
=6Hz,1H,C(4')H];1.72[d,J=1.2Hz,3H,C(5)CH 3];1.55[dd
d,J=10Hz,J=5Hz,J=1Hz,1H,C(6')H]; 1.33[dd( 三重線
様),J=5Hz,J=5Hz,1H,C(7')H-エンド ];1.00[ddd,J=10H
z,J=5Hz,J=2Hz,1H,C(7')H- エキソ].
【０１２１】実施例Ｂ３：化合物（１０）の製造
【０１２２】
【化３５】
【０１２３】４８８mg（１．４４mmol）の４，４´−ジ
メトキシトリチルクロリド、２３３μｌ（１．６８mmo
l）のＮ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 及びスパチュラの先端に付けた
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリミジンを、１２mlの
無水ピリジン中の３０２mg（１．２mmol）の化合物
（９）の溶液に加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌
し、次に５０mlのジエチルエーテル及び５０mlの氷水中
に注ぎ込んだ。有機相を分離し、水性相を毎回５０mlの
ジエチルエーテルを用いて、更に３回抽出した。合わせ
た有機相抽出物の乾燥及び蒸発後の残残留油状物を、酢
酸エチル／Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 （９９：１）を用いた８０
g のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノール／Ｎ（Ｃ2 Ｈ
5 ）3 （１９：１：０．００２）を用いた８０g のシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標
記の化合物５４２mg（８２％）を帯淡黄色泡状物として
得た。
【０１２４】1H-NMR(250MHz,CDCl3):8.45[s,幅広,1H,N
H];7.45-7.15[m,9H,H芳香族 .];7.10[s,1H,C(6)H];6.82
[d,J=7.5Hz,4H,H芳香族 .];4.38[d,J=6.5Hz,1H,C(3')
H];3.78[s,6H,OCH 3];3.49[dd,J=12.5Hz,J=5.5Hz,1H,C
(5')H];3.25[dd,J=12.5Hz,J=6.5Hz,1H,C(5')H];2.40-2.
10[m,3H,C(2')H-α+-β,C(4')H];1.79[s,幅広,1H,OH];
1.65-1.55[m,5H,C(6)-CH 3+C(6')H+C(7')H-エンド];1.12
[m,1H,C(7')H- エキソ].
【０１２５】実施例Ｂ４：化合物（１１）の製造
【０１２６】
【化３６】
【０１２７】６mlの無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中の５４２mg
（０．９８mmol）の化合物（１０）の溶液を２分間で６
mlの無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中の２００mg（１．１７mmol）の
ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド及び３２４mg
（１０．８mmol）の２−シアノエトキシ−ビス（ジイソ
プロピルアミノ）ホスフィンの溶液中に１適づつ加え
た。混合物を、ＲＴで３時間撹拌し、次に７０mlの飽和
ＮａＨＣＯ3 水溶液及び７０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 の混合物
中に注ぎ込み、有機相を分離し、水性相を毎回５０mlの
ＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて、更に３回抽出した。合わせた有
機相抽出物を（Ｍg ＳＯ4 ）上で乾燥し、回転式蒸発器
中で溶媒を蒸発させ、残留物を、８０g のシリカゲル上
〔酢酸エチル／トルエン／Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 （１：１：
０．０２）〕でのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。このようにして精製した標記の化合物を２ml
の無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解し、この溶液を、撹拌しな
がら８０mlのペンタンに１滴ずつ加えた。ろ過及び乾燥
後、化合物（１１）〔ジアステレオマー混合物〕５４４
mg（７４％）を、非晶質の静電的に強く帯電した白色粉
末として得た。
【０１２８】1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.45-7.10[m,11H];
6.88-6.78[m,4H];4.60[m, 幅広,1H,C(3')H];3.80-3.58
[m,3.80(OCH 3)でのシグナルを含む５Ｈ］；３．６５−
３．６０［ｍ，２Ｈ］；３．３８［ｍ，１Ｈ］；３．２
８［ｍ，１Ｈ］；２．６０−２．３０［ｍ，５Ｈ］；
１．６５−１．５０［ｍ，５Ｈ］；１．２０−１．０８
［ｍ，１３Ｈ］；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４
７．８０
【０１２９】実施例Ｂ５：化合物（１２）の製造
【０１３０】
【化３７】
【０１３１】２０ｍｌの無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中の２．２５
mg（６．０６mmol）の化合物（７）の溶液を−６０℃ま
で冷却し、１．１１g （７．８８mmol）のβ−エトキシ
アクリロイルイソシアナートをこの温度で加えた。次に
冷却浴を除き、混合物をＲＴまで暖めた。ＲＴで３０分
後に、それをジエチルエーテルを用いて希釈し、毎回５
０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いて振とうしながら
３回抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留
物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ジエチルエーテル／Ｎ（Ｃ2Ｈ5 ）3
（１９：１：０．０２）を用いた１００g のシリカゲ
ル上で精製することにより、標記の化合物２．９５g
（９５％）を白色泡状物として得た。
【０１３２】1H-NMR(250MHz,CDCl3)2 個の異性体( 〜10
/1),主異性体のシグナルのみを示した;9.96[s,1H,NH(イ
ミド)];8.86[s,1H,NH(アミド)];7.58[d,J=12.0Hz,1H,=C
H-O-];5.28[d,J=12.0Hz,1H,(O)C-CH=];4.12[d,J=5.0Hz,
1H,C(3)H];3.90[m,2H,C(5')H];3.55[m,2H,OCH 2OCH3];2.
33[dd,J=13Hz,J=6.0Hz,1H,C(2')H- β];1.93[m,2H,C(2)
H-α+ C(4)H];1.40-1.15[m,5H,OCH2CH 3+C(6)H+C(7)H-エ
キソ];0.84[s, 幅広,CH3(t- ブチル),C(7)H-エキソ];0.
00[s, 幅広,Si-CH 3].
【０１３３】実施例Ｂ６：化合物（１３）の製造
【０１３４】
【化３８】
【０１３５】１０４mlのエタノール中の化合物（１２）
２．９５ｇ（５．７７mmol）及び２N 塩酸１１．５mlの
溶液を７時間加熱して還流した。次に溶媒を回転式蒸発
器で除去し、残留油状物を回転式蒸発器中で４回エタノ
ールで処理し、高減圧下で乾燥し、次に５０mlのＤＭＦ
中に溶解した。１．１８ｇ（１７．３１mmol）のイミダ
ゾール及び２．０８ｇ（１３．８５mmol）の塩化ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルそしてスパチュラの先端に付
けたＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリミジンを、この
溶液に加えた。ＲＴで１８時間撹拌した後に、それを１
００mlのジエチルエーテルを用いて希釈し、毎回５０ml
の氷水を用いて振とうすることにより、抽出し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル
を用いた２００ｇのシリカゲル上での精製により、標記
の化合物２．３５ｇ（８７％）を白色泡状物として得
た。
【０１３６】1H-NMR(250MHz,CDCl3):9.43[s,幅広,1H,N
H];7.35[d,J=8.0Hz,C(6)H];5.57[d,J=8.0Hz,1H,C(5)H];
4.15[d,J=5.5Hz,1H,C(3')H];3.68[d,J=4Hz,2H,C(5')
H 2];2.24[m,1H,C(2')H- β];1.97[m,2H,C(2')H- α+C
(4')H];1.48[m,2H,C(6')H+C(7')H- エンド];0.82,0.78
[2xs,CH 3(t-ブチル),C(7')H- エキソ];0.00,-0.08[2xs,
Si-CH 3].
【０１３７】実施例Ｂ７：化合物（１４）の製造
【０１３８】
【化３９】
【０１３９】８９１μl （９．７６mmol）の新たに蒸留
したＰＯＣｌ3 を１０分間で１適ずつ、４０mlの無水Ｃ
Ｈ3 ＣＮ中の化合物（１３）１．８６５ｇ（４mmol）、
Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 １２．８ml( ９２．５mmol）及び１，
２，４−トリアゾール６．２２ｇ（９０mmol）の溶液に
加えた。混合物を、ＲＴで１．５時間撹拌した後に、５
００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 、５０mlのＮ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 及び
１５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液の混合物に注ぎ込
み、有機相を分離し、水性相を毎回１００mlのＣＨ2 Ｃ
ｌ2 を用いて更に２回抽出した。有機抽出物を乾燥し、
溶媒を蒸発させた後に、残留物を１８０ｇのシリカゲル
（ジエチルエーテル）を通してろ過し、このようにして
得たテトラゾリド（白色泡状物）を４８mlのジオキサン
に溶解し、１６ml濃アンモニウムを加え、混合物を４０
℃で１８時間撹拌した。回転式蒸発器で溶媒を除去し、
残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 と水に分配し、有機相を分離し、
水性相を毎回１００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて、更に２
回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し蒸発させた後
に、残留物をメタノール／酢酸エチルを溶離液として用
いて１８０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、標記の化合物１．３７ｇ（７３％）を、非晶質の固
体として得た。
【０１４０】1H-NMR(250MHz,CDCl3):7.31[d,J=5.5Hz,1
H,C(6)H];5.68[d,J=5.5Hz,1H,C(5)H];4.16[d,J=5.5Hz,1
H,C(3')H];3.72[m,2H,C(5')H 2];2.33[dd,J=14.0Hz,J=6.
0Hz,1H,C(2')H- β];1.99[dd(三重線様),J=6.5Hz,J=6.5
Hz,1H,C(4')H];1.92[d,J=14.0Hz,C(2')H-α];1.40[m,2
H,C(6')H+C(7')H-エンド];0.92[m,C(7')H-エキソ];0.8
2,0.79[2 個の重なりs,CH 3(t-ブチル )];0.00,-0.06[2
個の重なりs,Si-CH 3].
【０１４１】実施例Ｂ８：化合物（１５）の製造
【０１４２】
【化４０】
【０１４３】ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウ
ムの１M 溶液１．７１ml( １．７１mmol) を、５mlのテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２００mg（０．４３mm
ol）の化合物（１４）の溶液に加えた。ＲＴで２時間経
過後、反応混合物から溶媒を回転式蒸発器中で蒸発さ
せ、残留物をエタノールを溶離液として用いた１８０ｇ
のシリカゲル上で精製した。８０mgの標記の化合物を、
フッ化テトラブチルアンモニウムをわずかに含む固体と
して得た。５mlのイソプロパノールからの再結晶によ
り、純粋な化合物（１５）５２．２mg（５１％）を得
た。
【０１４４】1H-NMR(250MHz,CDCl3):7.61[d,J=7.5Hz,1
H,C(6)H];5.80[d,J=7.5Hz,1H,C(5)H];4.20[d,J=7.0Hz,C
(3')H];3.77[dd,J=11.0Hz,J=4.0Hz,1H,C(5')H];3.64[J=
11.0Hz,J=4.5Hz,1H,C(5')H];2.37[ddd,J=13.5Hz,J=7.0H
z,J=2.5Hz,1H,C(2')H-β];2.03[dd(三重線様),J=4.5Hz,
J=4.5Hz,1H,C(4')H];1.98[d,J=13.5Hz,1H,C(2')H- α];
1.65[ddd,J=9.5Hz,J=5.0Hz,J〜1Hz,1H,C(6')H];1.40[dd
( 三重線様),J=5.0Hz,J=5.0Hz,1H,C(7')H-エンド];1.05
[ddd,J=9.5Hz,J=5.0Hz,J=2.5Hz,1H,C(7')H- エキソ].
【０１４５】実施例Ｂ９：化合物（１６）の製造
【０１４６】
【化４１】
【０１４７】１８８μl （１．６２mmol）の塩化ベンゾ
イルを、無水ジエチルエーテル中の化合物（１５）６３
０ｍｇ（１．３５mmol）及び２７９μl （２．０２mmo
l）の（Ｃ2 Ｈ5 ）3 Ｎの溶液に、１滴ずつ加え、スパ
チュラの先端に付けたＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピ
リミジンを、次に加えた。ＲＴで１時間撹拌した後に、
１mlのメタノールを加え、反応混合物を５０mlのジエチ
ルエーテル及び２０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液の混合
物に注ぎ込んだ。有機相を分離し、毎回２０mlのＨ2 Ｏ
を用いて２回洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。溶離
液として、最初にＣＨ2 Ｃｌ2 （８０mlの２分画）、次
にジエチルエーテルを用いて、８０ｇのシリカゲル上で
ろ過し、標記の化合物７２９mg（９５％）を白色泡状物
として得た。
【０１４８】1H-NMR(250MHz,CDCl3):9.05[非常な幅広,N
H];7.90-7.80[m,3H,2H芳香族 .+C(6)H];7.60-7.30[m,4
H,3H 芳香族 .+C(5)H];4.23[d,J=5.5Hz,1H,C(3')H];3.7
8[m,2H,C(5')H 2];2.40[dd,J=12.5Hz,J=6.5Hz,1H,C(2')H
-β];2.08[m,1H,C(2')H- α+C(4')H];1.61[dd( 三重線
様),J=5.0Hz,J=5.0Hz,1H,C(6')H];1.53[dd,J=9Hz,J=5.0
Hz,1H,C(7')H- エンド];1.10[m,1H,C(7')H- エキソ ];
0.88,0.84[2xs,CH 3(t- ブチル)];0.08,0.00[2xs,Si-C
H 3].
【０１４９】実施例Ｂ１０：化合物（１５ａ）の製造
【０１５０】
【化４２】
【０１５１】１８mlのエタノール中の６５３mg（１．１
１mmol）の化合物（１６）及び２NのＨＣｌの溶液を、
２時間加熱して還流した。次に溶媒を回転式蒸発器中で
ストリッピングして除き、残留物を、回転式蒸発器中で
エタノールを用いて、３回処理し、次に、３０mlの熱メ
タノール中に溶解し、極少量のジエチルエーテルを加
え、混合物を室温で２日静置した。このようにして、化
合物（１５）の塩酸塩２２４mg（７２％）を、結晶状の
固体（すべての保護基を除去）として得た。
【０１５２】1H-NMR(250MHz,D2O):8.03[d,J=7.0Hz,1H,C
(6)H];6.23[d,J=7.0Hz,1H,C(5)H];4.37[d,J=5.5Hz,1H,C
(3')H];3.82[d,J=4.0Hz,2H,C(5')H 2];2.55[dd,J=13.5H
z,J=7.0Hz,1H,C(2')H- β];2.23["t",2H,C(2')H- α+C
(4')H];1.98[dd,J=10.0Hz,J=4.0Hz,1H,C(6')H];1.50[dd
( 三重線様),J=7.0Hz,J=7.0Hz,1H,C(7')H-エンド ];1.4
2[m,1H,C(7')H-エキソ].
【０１５３】実施例Ｂ１１：化合物（１７）の製造
【０１５４】
【化４３】
【０１５５】ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウ
ム（ＴＢＡＦ）の１M 溶液５．１２ml( ５．１２mmol)
を、２０mlのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の７２９
mg（１．２８mmol）の化合物（１６）の溶液に加えた。
ＲＴで１８時間経過後、更に５．１２mlのＴＢＡＦ溶液
を加え、ＲＴで全部で２０時間経過後、混合物を４０℃
で更に１時間加熱した。溶媒を次に回転式蒸発器中で蒸
発させ、残留物を溶離液として酢酸エチル／メタノール
を用いた１８０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。生成物含有分画を蒸発乾
燥し、残留物を、１０mlのイソプロパノールから再結晶
した。２３０mgの純粋な標記の化合物を得た。母液を蒸
発させた後に得られた残留物を、再び８０ｇのシリカゲ
ル〔酢酸エチル／メタノール４：１〕上でのフラッシュ
クロマトグラフィーに付した。生成物含有分画を再び合
わせ溶媒を蒸発させた。残留物を１mlのイソプロパノー
ルに取り、５mlのエーテルと種結晶を添加後に混合物を
０℃で１５分間冷却した。ろ過により、１１６mgの化合
物（１７）を、更に得た。総収量：３４６mg（７９
％）。
【０１５６】1H-NMR(250MHz,CD3OD/D2O):8.19[d,J=6.0H
z,1H,C(6)H];7.97[d,J=6.0Hz,2H,H 芳香族 .];7.65-7.4
5[m,4H,3H 芳香族 .+C(5)H];4.30[d,J=5.5Hz,1H,C(3')
H];3.85[dd,J=11.0Hz,J=4.0Hz,1H,C(5')H];3.77[dd,J=1
1.0Hz,J=5.5Hz,1H,C(5')H];2.52[ddd,J=13Hz,J=6.5Hz,J
〜2Hz,1H,C(2')H-β];2.15[m,2H,C(2')H- α+C(4')H];
1.80[dd,J=16.5Hz,J=4.0Hz,1H,C(6')H];1.59[dd( 三重
線様),J=5.0Hz,J=5.0Hz,1H,C(7')H-エンド ];1.23[m,1
H,C(7')H-エキソ].
【０１５７】実施例Ｂ１２：化合物（１８）の製造
【０１５８】
【化４４】
【０１５９】実施例Ｂ３と類似の手順により、３４６mg
（１．０１mmol）の化合物（１７）及び４１０mg（１．
２１mmol）の４，４´−ジメトキシトリチルクロリドか
ら、標記の化合物を極めてわずかに淡黄色を帯びた泡状
物として得た。
【０１６０】1H-NMR(250MHz,CDCl3):8.95(非常な幅広,N
H);7.90[d,J=7.5Hz,2H,H芳香族 .CONHのオルト位];7.60
-7.15[m,14H];6.85[d,J=9.0Hz,4H,H芳香族 .OCH3のオル
ト位];4.35[d,J=5.5Hz,1H,C(3')H];3.80[s,6H,OCH 3];3.
40-3.10[m,3H,C(5')H 2+OH];2.49[d,J=13.5Hz,1H];2.35-
2.15[m,2H];1.80-1.65[m,2H];1.11[m,1H].
【０１６１】実施例Ｂ１３：化合物（１９）の製造
【０１６２】
【化４５】
【０１６３】実施例Ｂ４と類似の手順により、５３６mg
（０．８７６mmol）の化合物（１８）及び２９１mg
（０．９６４mmol）の２−シアノエトキシ−ビス（ジイ
ソプロピルアミノ）ホスフィンから、標記の化合物をジ
アステレオマー混合物として得た。
【０１６４】1H-NMR(250MHz,CDCl3):8.60(非常な幅広,N
H);7.89[d,J=7.0Hz,2H,H芳香族 CONHのオルト位];7.60-
7.20[m,14H];6.86[d,J=8.0Hz,4H,H芳香族 .OCH3のオル
ト位];4.20[m, 幅広,1H,C(3')H];3.85-3.65[m3.81(OC
H 3) のシグナルを含む,8H];3.65-3.45[m,2H]3.45-3.25
[m,2H];2.65-2.25[m,5H];1.62-1.58[m,2H];1.21-1.10
[m,13H].31 P-NMR(CDCl3):147.80;147.72.
【０１６５】実施例Ｂ１４：化合物（２０）の製造
【０１６６】
【化４６】
【０１６７】２．４２mlの無水Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 、１．
２２ｇ（６．４０mmol）のクロロピリミジン及びスパチ
ュラの先端に付けたＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリ
ミジンを５０mlの無水ジオキサン中の２．１６ｇ（５．
８２mmol）の化合物（７）の溶液に加えた。混合物を、
５０℃で１８時間撹拌し、帯黄色懸濁液をジエチルエー
テルで希釈し、ろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させた。１
８０ｇのシリカゲル〔ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル／Ｎ
（Ｃ2 Ｈ5 ）3 （４：１：０．０５９〕上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー及び同じ溶離液を用いた８０ｇの
シリカゲル上での混合した分画の新たなクロマトグラフ
ィーにより、実質的に白色泡状物として、全部で２．６
２ｇ（８５％）の標記化合物を得た。
【０１６８】1H-NMR(250MHz,CDCl3)(2個の回転異性体):
8.30(s, 主異性体 ),8.24(s,他の異性体 ), 8.20(s, 主
異性体 ),7.97(d,幅広, 他の異性体),[2H,C(2)H+CHO];
7.00(s,幅広 ,主要異性体),6.67(d, 幅広, 他の異性
体);[1H,NH-CHO];5.80[s, 幅広,NH];4.13[d,J=5.5Hz,1
H,C(3')H];3.78[dd,J=18Hz,J=9Hz,1H,C(5')H];3.74[dd,
幅広,1H,C(5')H];3.63[dd,J=10Hz,J=5.5Hz,1H,C(5')
H];2.45[m, 幅広,1H,C(2')H- β;1.98[m,C(4')H];1.82
[d,J=12Hz,1H,C(2')H-α];1.40-1.12[m,C(6')H+C(7')H-
エンド ];0.82,0.79[2個の重なりCH3(t-ブチル)C(7')H-
エキソのために重なった];0.00[s,6H,2xSi-CH 3];-0.05
[2 個の重なり,6H,Si-CH 3].
【０１６９】実施例Ｂ１５：化合物（２１）の製造
【０１７０】
【化４７】
【０１７１】１２．５mlの酢酸ジエトキシメチル中の
１．２５ｇ（２．３８mmol）の化合物（２０）の溶液を
１３０℃で１８時間加熱した。次に、溶媒を回転式蒸発
器で除去し、残留物を４８mlノエタノール及び４mlの濃
アンモニア水溶液を用いて３０分間処理した。この混合
物から溶媒を蒸発させた後に得た残留物を、１００mlの
ジエチルエーテル中に溶解し、溶液を毎回５０mlの飽和
ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いて２回抽出し、乾燥し、溶媒
を蒸発させ、残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル／Ｎ
（Ｃ2 Ｈ5 ）3 （４：１：０．０５を用いた８０ｇのシ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付した。同じ溶離液
系を用いた１８０ｇのシリカゲル上での新たなクロマト
グラフィーにより、化合物（２１）７５０mg（６２％）
を、非晶質固体として得た。
【０１７２】1H-NMR(250MHz,CDCl3):8.68[s,1H,C(2)H];
8.15[s,1H,C(8)H];4.30[d,J=5.5Mz,1H,C(3')H];3.88[m,
2H,C(5')H 2];2.52[ddd,J=14.0Hz,J=5.5Hz,J<1Hz,1H,C
(2')H-β;2.19[d,J=14.0Hz,mで重なっている,2H,C(2')H
- α+C(4')H];1.75[m,2H,C(6')H+C(7')H- エンド];1.33
[m,1H,C(7')H- エキソ];0.89[s,9H,CH 3(t-ブチル)];0.8
5[s,9H,CH 3(t- ブチル)];0.08[2 個の重なりs,2x Si-CH
3];0.00[2 個の重なりs,2xSi-CH 3].
【０１７３】実施例Ｂ１６：化合物（２２）の製造
【０１７４】
【化４８】
【０１７５】Fischer-Porter装置中で、気体アンモニア
を、−７８℃の２０mlのエタノール中の１．６９ｇ
（３．３１mmol）の化合物（２１）の溶液中に、混合物
の体積が約２倍になるまで凝縮した。次に管をシール
し、ＲＴまで暖め、反応混合物を６０℃で２０時間撹拌
した。容器を０℃で開き、ＲＴ及び常圧でアンモニアを
蒸発させ、固体残留物を、２０mlの無水ＴＨＦ中に溶解
し、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１M
溶液２０mlを加え、混合物を次に６０℃で２０時間撹拌
した。２０ｇのイオン交換体（Levatit S １０８０６１
／Ｈ+ 型）、２０mlのメタノール及び１mlの水を加え、
混合物を、６０℃で２時間撹拌した。イオン交換体をろ
別し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、５０mlのメタノール中に
懸濁した。混合物を濃アンモニア水溶液を加えてアルカ
リ性にし、やや加熱して還流し、イオン交換体を熱時ろ
別した。次に更に２回熱メタノールに懸濁し、ろ過し
た。合わせたろ液から溶媒を回転式蒸発器で蒸発させ、
固体残留物を１０mlのエタノールに懸濁した。ろ過によ
り、標記の化合物（２１）６７１mg（７８％）を、白色
の結晶として得た。
【０１７６】1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):8.136,8.126[2x
s,C(2)H+C(8)H];7.24[s, 幅広,2H,NH 2];5.22[dd,J=7.0H
z,J=4.5Hz,1H,CH2OH];4.76[d,1H,J=3Hz,1H,CHOH];4.16
[d, 幅広,J=6Hz,1H,C(3')H];3.70[ddd( 四重線様),J=11
Hz,J=6.5Hz,J=6.5Hz,1H,C(5')H];2.42[ddd,J=13.0Hz,J=
6.5Hz,J=1.5Hz,1H,C(2')H-β];2.11[d,J=13.0Hz,1H,C
(2')H-α];2.02[dd(三重線様),J=5.5Hz,J-5.5Hz,1H,C
(4')H];1.73[ddd,J=9Hz,J=4.5Hz,J 〜1Hz,1H,C(6')H];
1.53[dd( 三重線様),J=4.5Hz,J=4.5Hz,1H,C(7')H-エン
ド];1.30[ddd,J=9Hz,J=4.5Hz,J〜2Hz,1H,C(7')H-エキ
ソ].
【０１７７】実施例Ｂ１７：化合物（２３）の製造
【０１７８】
【化４９】
【０１７９】９５１μl のトリメチルクロロシランを、
０℃で、１４mlの無水ピリジン中の３９２mg（１．５mm
ol）の化合物（２２）の懸濁液中に加えた。０℃で３０
分間撹拌した後に、８７１μl （７．５mmol）の塩化ベ
ンゾイルを１滴ずつやはり０℃で加え、冷却浴を除去し
た後に混合物をＲＴになるまで放置し、ＲＴでさらに２
時間撹拌し、次に３mlの氷水を０℃で５分間で滴下し
た。０℃で１５分後に、３mlの濃アンモニア水溶液を１
滴ずつ加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次に回転
式蒸発器で溶媒を蒸発させた。このようにして得た固体
残留物を５０mlの水中に溶解し、溶液を５０mlのジエチ
ルエーテル用いて振とうして抽出し、水性相を再び蒸発
させた。溶離液として酢酸エチル／メタノールを用いた
８０ｇのシリカゲル上での精製により、化合物（２２）
のＮ6 −ベンゾイル誘導体を得たが、これは、依然とし
て、ベンズアミドで汚染されており、次の工程でそのよ
うなものとして用いた。
【０１８０】1H-NMR(250MHz,CD3OD):u.a.8.40,8.18[2x
s,2x1H,C(2)H+C(8)H];7.35-7.05[m, 芳香族.H];4.10[d,
J=6.5Hz,1H,C(3')H];3.69[dd,J=11.0Hz,J=5.0Hz,1H,C
(5')H];3.59[dd,J=11.0Hz,J=5.5Hz,1H,C(5')H];2.30[m,
1H,C(2')H- β];2.01[d,J=13.5Hz,1H,C(2')H-α];1.92
[dd(三重線様),J=5.0Hz,J=5.0Hz,1H,C(4')H];1.62[m,1
H,C(6')H];1.42[dd( 三重線様),J=6.0Hz,J=6.0Hz,1H,C
(7')H-エンド];1.19[m,1H,C(7')H- エキソ].
【０１８１】得られた粗生成物を２０mlの無水ピリジン
に溶解し、２９１μl （２．１mmol）のＮ（Ｃ2 Ｈ5 ）
3 、６１０mgの４，４−ジメトキシトリチルクロリド及
びスパチュラの先端に付けたＮ，Ｎ−ジメチル−４−ア
ミノピリジンを加え、溶液をＲＴで１８時間撹拌した。
次に混合物を５０mlの水及び５０mlのジエチルエーテル
中に注ぎ込み、有機相を分離し、水性相を毎回５０mlの
ジエチルエーテルを用いて更に３回抽出した。合わせた
有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発させ、残留物を酢
酸エチル及び少量のＮ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 を用いた８０ｇの
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付
し、標記の化合物５３２mg（（２２）に基づき５３％）
を、白色泡状物として得た。
【０１８２】1H-NMR(250MHz,CDCl3):9.58[s,幅広,1H,N
H];8.59[s,1H];8.04[d,J=7.5Hz,2H,H芳香族 .CONHのオ
ルト位];7.88[s,1H];7.60-7.18[m,12H];6.83[d,J=7.0H
z,4H,H 芳香族 .OCH3のオルト位];4.45[d,J=5.5Hz,C
(3')H];3.78[s,幅広,7H,OCH 3+OH];3.44[m,2H,C(5')H 2];
2.55-2.32[m,2H];2.22[d,J=13.0Hz,1H];1.90-1.70[m,2
H];1.36[m,1H].
【０１８３】実施例Ｂ１８：化合物（２４）の製造
【０１８４】
【化５０】
【０１８５】実施例Ｂ４と類似の手順により、５３０mg
（０．７９７mmol）の化合物（２３）及び２６４mg
（０．８７７mmol）のβ−シアノエトキシ−ビス（ジイ
ソプロピルアミノホスフィン）から、標記の化合物（ジ
アステレオマー混合物）５２９mg（７９％）を、静電的
に強く帯電した白色粉末として得た。
【０１８６】1H-NMR(250MHz,CDCl3):9.25[s,1H,NH];8.5
8[2 個の重なりs,1H,C(2)H];8.00[d,2H,H 芳香族 .CONH
のオルト位];7.90[2個の重なりs,1H,C(8)H];7.60-7.15
[m,H 芳香族 .];6.85[m,4H,H 芳香族 .OCH3のオルト
位];4.50[m,1H,C(3')H];3.85-3.40[m 3.78(OCH 3)のs を
含む,12H];2.65-2.30[m,6H( トルエンからのCH 3 を含
む)];1.82[m,1H];1.72[m,1H];1.42[m,1H];1.35-1.10[m,
CH3 (イソプロピル)].31P-NMR(CDCl3):148.26;148.10.
【０１８７】実施例Ｂ１９：化合物（２５）の製造
【０１８８】
【化５１】
【０１８９】３．３５ml（２４．２mmol）の無水Ｎ（Ｃ
2 Ｈ5 ）3 及び１．４９ｇ（６．３５mmol）の２, ５−
ビス（ホルムアミド）−４，６−ジクロロピリミジンを
５０mlのジオキサン中の２．２５ｇ（６．０５mmol）の
化合物（７）の溶液に加えた。混合物を、１．５時間加
熱して還流し、次に０℃まで冷却し、５０mlのジエチル
エーテルで希釈し、溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。
残留物を酢酸エチルを用いた１８０ｇのシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィーに付し、このようにし
て標記の化合物２．０ｇを白色泡状物として得た。第一
のクロマトグラフィーで得られた混合分画を新たなクロ
マトグラフィーに付し、更に８２０mgの化合物（２５）
を得た。総収量：２．８２ｇ（８２％）
【０１９０】1H-NMR(250MHz,CD3OD):9.30[s,幅広,1H,CH
O];8.12[s,幅広,1H,CHO];4.14[d,J=4.0Hz,1H,C(3')H];
3.63[dd,J=9.5Hz,J=6.0Hz,1H,C(5')H];3.46[dd(三重線
様),J=9.5Hz,J=9.5Hz,1H,C(5')H];2.12[m,1H,C(2')H-
β];2.06[d,J=12.0Hz,1H,C(2')H-α];1.93[dd,J=9.5Hz,
J=4.0Hz,1H,C(4')H];1.36[m,2H,C(6')H+C(7')H- エン
ド];0.83[2個の重なりs,CH 3(t-ブチル),+C(7')H-エン
ド];0.00[2個の重なりs,Si-CH 3].
【０１９１】実施例Ｂ２０：化合物（２６）の製造
【０１９２】
【化５２】
【０１９３】２５mlの酢酸ジエトキシメチル中の２．８
０ｇ（４．９１mmol）化合物（２５）の溶液を、１４０
℃で１９時間撹拌した。溶媒を回転式蒸発器中で除去し
残留物を１８mlのメタノール中に溶解し、１．５mlの濃
アンモニア水溶液を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌
した。それを次ぎに回転式蒸発器で蒸発させ、残留物を
１００mlの酢酸エチル中に溶解し、溶液を５０mlのＨ2
Ｏを用いて振とうして２回抽出し、有機相を乾燥し、溶
媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル／
Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 （９：１：０．１）を用いた１８０ｇ
のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付
した。標記の化合物１．３２ｇを非晶質の固体として得
た。第一のクロマトグラフィーで得た混合生成物含有分
画を新たなクロマトグラフィーに付し、更に２７０mgの
化合物（２６）を得た。これは、総収率５９％に対応し
た。
【０１９４】1H-NMR(250MHz,CDCl3):9.38(d,J=11.5Hz,1
H,CHO];8.30[d,J=11.5Hz,1H,NH];7.97[s,1H,C(8)H];4.1
8[d,J=5.0Hz,1H,C(3')H];3.72[m,2H,C(5')H];2.38[ddd,
J=13Hz,J=6.0Hz,J〜1Hz,1H,C(2')H-β;2.15-2.00[m,2H,
C(2')H- α+C(4')H];1.73-1.60[m,2H,C(6')H+C(7')H-エ
ンド];1.18[m,1H,C(7')H- エキソ];0.79,0.77[2 個の重
なりs,CH 3(t-ブチル)];0.00[s,6H,Si-CH 3];-0.08[2個の
重なりｓ，６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ ３］．
【０１９５】実施例Ｂ２１：化合物（２７）の製造
【０１９６】
【化５３】
【０１９７】２０ｍｌの８０％濃度のギ酸中の１．５９
ｇ（２．８８mmol）の溶液を、１時間加熱して還流し
た。溶媒を回転式蒸発器中で除去し、残留物を２０mlの
濃アンモニア水溶液及び１０mlののメタノールで処理
し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を溶離液としてメタノールを用いた１２０ｇ
のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付
した。このようにして得た固形物を５０mlのメタノール
に溶解し、３mlのＮ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 を加え、混合物をＲ
Ｔで３０分間撹拌した。得られた沈澱物をろ別し、１０
mlのイソプロパノール水溶液（５０％）中に懸濁し、再
びろ別し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗
浄し、高減圧下で乾燥した。標記の化合物７０５mg（８
８％）を、白色の粉末として得た。
【０１９８】1H-NMR(500MHz,DMSO):8.49(s,1H,NH];7.62
[s,1H,C(8)H];6.50[s,幅広,2H,NH 2];4.90[s, 幅広,1H,O
H];4.71[s, 幅広,1H,OH];4.09[d,J=5.5Hz,1H,C(3')H];
3.58[d,J=4.5Hz,2H,C(5')H 2];2.24[ddd,J=10.5Hz,J=5.5
Hz,J=1Hz,1H,C(2')H- β;2.09[d,J=10.5Hz,1H,C(2')H-
α];1.96[dd(三重線様),J=4.5Hz,J=4.5Hz,1H,C(4')H];
1.71[dd,J=7Hz,J=3.5Hz,1H,C(6')H];1.46[dd( 三重線
様);J=3.5Hz,J=3.5Hz,1H,C(7')H-エンド];1.14[ddd,J=7
Hz,J=3.5Hz,J=1.2Hz,1H,C(7')H- エキソ］．
【０１９９】実施例Ｂ２２：化合物（２８）の製造
【０２００】
【化５４】
【０２０１】１．４１ｍｌ（１１．１mmol）のトリメチ
ルクロロシランを、０℃で、２０mlの無水ピリジン中の
６１６mg（２．２２mmol）の化合物（２７）の懸濁液中
に１滴ずつ加えた。０℃で１０分後に、スパチュラの先
端に付けたＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを加
え、混合物をＲＴまで温めた。溶液となるＲＴで３０分
経過後に、混合物を再び０℃まで冷却し、１．８９mlの
イソ酪酸無水物を加え、ＲＴで２時間撹拌した。４．４
mlの氷水を加え、０℃で１５分経過後に、４．４mlの濃
アンモニア水溶液を加えた後に、混合物をＲＴで１時間
撹拌した。溶媒を蒸発させて得た残留物を、酢酸エチル
／メタノール９：１から１００％ＭｅＯＨまでの傾斜溶
媒を用いた１５０ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーに付した。このようにして得た固形物を３０〜３５
℃で２．５時間３０mlのメタノール／濃アンモニア
（２：１）を用いて処理し、溶媒を蒸発させ、残留物を
酢酸エチル／メタノール（２：１）を用いて再びクロマ
トグラフィーに付した。このようにして、化合物（２
７）のＮ2 −イソブチリル誘導体５６０mgを得た。これ
は、イソブチルアミドで汚染されており、次の工程でそ
のようなものとして用いた。
【０２０２】1H-NMR(250MHz,CD3OD): とりわけ7.90[s,1
H,C(8)H];4.14[d,J=6.0Hz,1H,C(3')H];3.70[m,2H,C(5')
H 2];2.68[m,1H,CH(CH3)2];2.18[d,J=14.0Hz,1H];2.06[d
d(三重線様 ),J=5.5Hz,J=5.5Hz,1H];1.90[m,1H];1.51[d
d(三重線様),J=4.5Hz,J=4.5Hz,1H];1.28[m,1H];1.13[d,
J=6.0Hz,CH(CH 3)2].
【０２０３】３１２μl （２．２５mmol）の無水Ｎ（Ｃ
2 Ｈ5 ）3 、６５４mg（１．９３mmol）の４，４´−ジ
メトキシトリチルクロリド及びスパチュラの先端に付け
たＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを５６０mgの
粗生成物の２０mlの無水ピリジン中の溶液に加え、混合
物をＲＴで撹拌した。２時間後、更に１３０mgの４，４
´−ジメトキシトリチルクロリド及び６２μl のＮ（Ｃ
2 Ｈ5 ）3 を加えた。全体で１８時間後に、反応混合物
を１００mlの氷水及び１００mlのジエチルエーテル中に
注ぎ込み、有機相を分離し、水性相を毎回５０mlのジエ
チルエーテルを用いて更に３回抽出し、合わせた有機相
をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、回転式蒸発器で溶媒を蒸発さ
せた。残留物を溶離液として酢酸エチル／イソプロパノ
ール／Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 （１９：１：０．０２）を用い
た１８０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、標記の化合物７４６mg（（２７）に基づ
き５２％）を、帯淡黄色泡状物として得た。
【０２０４】1H-NMR(250MHz,CD3OD): とりわけ 7.42[s,
1H,C(8)H];7.38-6.95[m,9H];6.70-6.60[m,4H,H芳香族.O
CH3 のオルト位];4.08[d,J=4.5Hz,1H,C(3')H];3.55[s,6
H,OCH 3];2.55[ 六重線,1H,CH(CH3)2)];2.28-2.12[m,3
H];1.95[m,1H];1.48[dd(三重線様),1H];1.20[m,1H];1.0
7[d,J=5.5Hz,CH(CH 3)2].
【０２０５】実施例Ｂ２３：化合物（２９）の製造
【０２０６】
【化５５】
【０２０７】実施例Ｂ４と類似の手順により、標記の化
合物（ジアステレオマー混合物）６４１mg（６４％）
を、７４０g （１．１４mmol）の化合物（２８）及び７
５６mg（２．５１mmol）のβ−シアノエトキシ−ビス
（ジイソプロピルアミノホスフィン）から、３回再沈澱
した後に非晶質の白色粉末として得た。
【０２０８】1H-NMR(250MHz,CDCl3):11.97[s, 非常な幅
広,1H,NH];8.87[s, 幅広, 〜0.5H,NH];7.98[s,幅広, 〜
0.5H,NH];7.55-7.25[m,10H];6.90-6.75[m,4H,H芳香族 .
OCH3のオルト位];4.43[m, 幅広,1H,C(3')H];3.85-93.40
[m3.80(OCH 3)のs を含む,10H];3.30-3.19[m,2H];2.75-
2.50[m,2H];2.45-2.20[m,3H];2.12-1.95[m,2H]1.69,1.5
2[2x"t",1H];1.40-0.95[m,19H].13 P-NMR(CDCl3):148.80,147.36.
【０２０９】Ｃ）オリゴヌクレオチド類の合成 実施例Ｃ１〜Ｃ４ オリゴヌクレオチド類を、ジメトキシトリチル化され、
かつ３´−活性化された〔３´−（β−シアノエトキシ
−ジ（ｉ−プロピルアミノ）−ホスホルアミダイト）〕
ヌクレオチド類叉はこの形式の天然の活性化されたヌク
レオチド類を用いて、固体支持体（制御多孔ガラス、Ｃ
ＰＧ）に結合させ、そして合成をＤＮＡ合成装置（Appl
ied Biosystems, Model 380B, 標準ホスホルアミダイト
化学及びヨウ素酸化）中で、製造業者の標準のプロトコ
ール（"Oligonucleotide synthesis, a practical appr
oach" M. J. Gait; IRL Press 1984 (Oxford-Washingto
nDC) と比較〕に従って行った。最終のヌクレオチド成
分を結合した後に、５´−保護オリゴヌクレオチドを支
持体から分離し、同時に一晩濃アンモニア水溶液で処理
し、残りの全保護基を取り除き、次に５０mM酢酸アンモ
ニウム緩衝液（pH７）／アセトニトリルを用いて、逆相
高圧液体クロマトグラフィーにより精製した。５´−ジ
メトキシトリチル保護基を、次に、２０分間８０％酢酸
水溶液を用いて処理して除き、オリゴヌクレオチドをエ
タノールを用いて沈澱させ、遠心分離により、単離し
た。ヌクレオチドの純度は、ゲル電気泳動（ポリアクリ
ルアミド）により照合した。
【０２１０】実施例Ｃ１：配列ｄ（ＴＣＣ ＡＧＧ Ｔ
ＧＴ ＣＣＧ ＣＡＴ Ｃ）を有するオリゴヌクレオチ
ドを、実施例Ｂ２(t) 叉はＢ４の化合物並びに天然のヌ
クレオシドである２´−デオキシアデノシン（ｄＡ）、
２´−デオキシシチジン（ｄＧ）及び２´−デオキシグ
アノシンの、Ｏ−５´ジメトキシトリチル保護Ｏ−β−
シアノエトキシ−Ｎ，Ｎ´−ジイソプロピルアミノホス
ホルアミダイトから合成した。
【０２１１】実施例Ｃ２：配列ｄ（ＣＴＣ ＧＴＡ Ｃ
ＣＴ ＴＴＣ ＣＧＧ ＴＣＣ）を有するオリゴヌクレ
オチドを実施例Ｂ２(t) の化合物並びに天然のヌクレオ
シドの、ｄＣ、ｄＡ、ｄＧ及びチミジン（ｄＴ）から合
成した。
【０２１２】実施例Ｃ３：配列ｄ（ＴＣＣ ＡＧＧ Ｔ
ＧＴ ＣＣＧ ＴＴＴ Ｃ）を有するオリゴヌクレオチ
ドを実施例Ｂ２(t) 叉はＢ４の化合物並びに天然のヌク
レオシドの、ｄＡ、ｄＣ、ｄＧ及びｄＴから合成した。
【０２１３】実施例Ｃ４：配列ｄ（ＣＴＣ ＧＴＡ Ｃ
ＴＴ ＴＴＣ ＣＧＧ ＴＣＣ）を有するオリゴヌクレ
オチドを実施例Ｂ２(t) 叉はＢ４の化合物並びに天然の
ヌクレオシドの、ｄＣ、ｄＡ、ｄＧ及びｄＴから合成し
た。
【０２１４】Ｄ）使用実施例 実施例Ｄ１：実施例Ｃ１ないしＣ４のオリゴヌクレオチ
ドと相補的オリゴヌクレオチド配列との相互作用 実施例Ｃ１ないしＣ４のオリゴヌクレオチドと対応する
天然のデオキシ−及びリボヌクレオチドの塩基相補的オ
リゴマーとの相互作用は、ＵＶ融解曲線の記録により記
述され、そしてＴm 値はそれから測定された。この標準
的方法は、例えばL. A. Marky 等により、Biopolymers,
26:1601 ff(1987) に記述されている。実施例Ｃ１ない
しＣ４のオリゴヌクレオチド並びに１０mMリン酸塩緩衝
液、１００mMＮａＣｌ、０．１mMＥＤＴＡ、pH＝７．０
中の及び対応する塩基相補的天然オリゴデオキシ−及び
オリゴリボ核酸の溶液（ｃ＝４ｘ１０-6M ／オリゴヌク
レオチド）を調製し、２６０nmでの吸収の変化を温度
（１５ないし９５℃）の関数として記録した。Ｔm 値
は、得られた融解曲線から測定し、第１表に示した。
【０２１５】
【表１】
【０２１６】ａ）非改質（天然）類似体のＴm 値 ＲＮＡ＝相補的オリゴリボ核酸 ＤＮＡ＝相補的オリゴデオキシリボ核酸
【０２１７】実施例Ｄ２：実施例Ｃ２のオリゴヌクレオ
チドと塩基相補的オリゴヌクレオチドとの相互作用 実施例Ｃ２のオリゴヌクレオチドの溶液を、１０mMのリ
ン酸塩緩衝液、１００mMＮａＣｌ、０．１mMＥＤＴＡ、
pH７、（ｃ＝４ｘ１０- ６Ｍ／オリゴヌクレオチド）中
の、配列ｄ（ＧＧＡ ＣＣＧ ＧＡＡ ＹＧＧ ＴＡＣ
ＧＡＧ）及びｒ（ＧＧＡ ＣＣＧ ＧＡＡ ＹＧＧ
ＴＡＣ ＧＡＧ）の対応する天然のオリゴヌクレオチド
とともに調製し、２６０nmでの吸収の変化を温度（１５
ないし９５℃）の関数として記録した。Ｔm 値は、前記
曲線から測定した。結果を第２表に示した。
【０２１８】
【表２】
【０２１９】ａ）非改質（天然）類似体のＴm 値 ＲＮＡ＝相補的オリゴリボヌクレオチドｒ（ＧＧＡ Ｃ
ＣＧ ＧＡＡ ＹＧＧＴＡＣ ＧＡＧ） ＤＮＡ＝相補的オリゴデオキシリボヌクレオチドｄ（Ｇ
ＧＡ ＣＣＧ ＧＡＡＹＧＧ ＴＡＣ ＧＡＧ）
【０２２０】実施例Ｄ３：実施例Ｃ３のオリゴヌクレオ
チドの酵素的加水分解 実施例Ｃ３のオリゴヌクレオチド叉は対応する天然のオ
リゴマーのそれぞれ１４μｇを３７℃で１０％の熱不活
性化した胎児の子牛血清（ｃ＝７０μg/ml）２００μl
中で温置した。０．５、１、２、４、６、及び２１時間
後に、各場合の１５μｌの反応溶液を２５μl の９M 尿
素及びトリスホウ酸塩緩衝液（pH７）で失活し、測定ま
で−２０℃で貯蔵した。失活させた反応溶液を、ポリア
クリルアミドゲル電気泳動を用いて分離し、開裂生成物
をリン含有量（ホスホ像法）により測定した。実施例Ｃ
３のオリゴマーを用いた場合には、完全な損なわれない
オリゴヌクレオチドの濃度（ｃn (t) ）と所定の時間ｔ
での３´末端から天然のＣ成分を除いて形成された断片
の濃度（ｃn -1 (t) ）との合計と時間ｔ＝０における完
全な損なわれないオレゴヌクレオチドの出発濃度（ｃn
(0) ）との比〔Ｒ＝ｃn (t) ＋ｃn -1 (t) ／ｃn (0) 〕
は、１（４時間），０．９８（６時間），０．９２（２
１時間）であり、配列ｄ（ＴＴＣ ＡＧＧ ＴＧＴ Ｃ
ＣＧ ＴＴＴＣ）を有する対応する天然のオリゴマーを
用いたときは、０．１１（０．５時間），０．０５（１
時間）そして０．０１（２時間）であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｚ 8615−4Ｃ 239/54 471/04 １０７ Ｅ 8829−4Ｃ 473/16 473/18 473/26 487/04 １４０ 7019−4Ｃ １４６ 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 8018−4Ｈ 9/6512 7537−4Ｈ 9/6561 Ｚ 7537−4Ｈ (72)発明者 レネ イムヴィンケルリート スイス国 3902 ブリーク−グリス クロ ステルヴェーク １ (72)発明者 アルベルト エッシェンモーザー スイス国 8700 キュースナハト ベルク シュトラーセ ９

Claims (67)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）又は（Ｉａ）： 【化１】 （式中、Ａは−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ2 −であり、
    Ｒ1 は水素又は保護基であり、Ｒ2 は水素若しくは保護
    基又はリン含有ヌクレオチド架橋基を形成する基であ
    り、そしてＢはプリン又はピリミジン基若しくはその類
    似体である）で示される化合物又はそれらのラセミ化合
    物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれ水素である請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが−ＣＨ2 −である請求項１記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 及びＲ2 が、互いに独立して、直鎖
    又は分岐の、Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ7 −Ｃ18アラルキ
    ル、トリフェニルシリル、アルキルジフェニルシリル、
    ジアルキルフェニルシリル若しくはアルキル基中に炭素
    原子１ないし２０個を有するトリアルキルシリル、−
    （Ｃ1 −Ｃ8 アルキル）2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ1 −Ｃ8
    アルキル）2 −、Ｃ2 −Ｃ12アシル、Ｒ3 −ＳＯ2 −
    （式中、Ｒ3 はＣ1 −Ｃ12アルキル、Ｃ5 −若しくはＣ
    6 シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1 −Ｃ12ア
    ルキルフェニル又はＣ1 −Ｃ12アルキルベンジルであ
    る）であるか、あるいはＣ1 −Ｃ12アルコキシカルボニ
    ル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
    ル、メチルフェノキシカルボニル、非置換若しくはＦ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、トリ（Ｃ1 −Ｃ4
    アルキル）シリル若しくはＣ1 −Ｃ4 アルキルスルホニ
    ルで置換されているメチルベンジルオキシカルボニル又
    は９−フルオレニルメトキシカルボニルである請求項１
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 及びＲ2 が、互いに独立して、直鎖
    又は分岐の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ7 −Ｃ18アラルキ
    ル、アルキル基中に炭素原子１ないし１２個を有するト
    リアルキルシリル、−（ＣＨ3 ）2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ
    Ｈ3 ）2 −、−（ｉ−Ｃ3 Ｈ7 ）2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ
    （（ｉ−Ｃ3 Ｈ7 ）2 −、Ｃ2 −Ｃ8 アシル、Ｒ3 −Ｓ
    Ｏ2 −（式中、Ｒ3 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、フェニル、
    ベンジル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルフェニル、Ｃ1 −Ｃ4 ア
    ルキルベンジル、ハロフェニル又はハロベンジルであ
    る）であるか、あるいはＣ1 −Ｃ8 アルコキシカルボニ
    ル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
    又は９−フルオレニルメトキシカルボニルである請求項
    ４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 及びＲ2 が、互いに独立して、メチ
    ル、エチル、ｎ−若しくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−若
    しくはｔ−ブチル；ベンジル、メチルベンジル、ジメチ
    ルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、
    ブロモベンジル；ジフェニルメチル、ジ（メチルフェニ
    ル）メチル、ジ（ジメチルフェニル）メチル、ジ（ジメ
    トキシフェニル）メチル、ジ（ジメトキシフェニル）
    （フェニル）メチル、トリチル、トリ（メチルフェニ
    ル）メチル、トリ（ジメチルフェニル）メチル、トリ
    （メトキシフェニル）メチル、トリ（ジメトキシフェニ
    ル）メチル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
    リ−ｎ−プロピルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリ
    ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル
    シリル、ｎ−オクチルジメチルシリル、（１，１，２，
    ２−テトラメチルエチル）ジメチルシリル、−（ＣＨ
    3 ）2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 −、−（ｉ−Ｃ3Ｈ7
    ）2 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（ｉ−Ｃ3 Ｈ7 ）2 −；アセチ
    ル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサ
    ノイル、ベンゾイル、メチルベンゾイル、メトキシベン
    ゾイル、クロロベンゾイル又はブロモベンゾイル；メチ
    ル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、フェニル−、
    ベンジル−、ｐ−ブロモ−、ｐ−メトキシ−又はｐ−メ
    チルフェニルスルホニル；メトキシ−、エトキシ−、ｎ
    −若しくはｉ−プロポキシ−、ｎ−、ｉ−若しくはｔ−
    ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジル
    オキシカルボニル、メチル−、メトキシ−若しくはクロ
    ロフェノキシカルボニル又は−ベンジルオキシカルボニ
    ルあるいは９−フルオレニルメトキシカルボニルである
    請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 及びＲ2 が同一の保護基である請求
    項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 プリン基又はその類似体としてのＢが、
    式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（IIｄ）又
    は（IIｅ）： 【化２】 （式中、Ｒ4 はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＯＨ又は炭素原
    子１ないし１２個を有する−Ｏ−アルキルであり、そし
    てＲ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、
    ＳＨ、ＮＨ2 、ＮＨＮＨ2 、ＮＨＯＨ、炭素原子１ない
    し１２個を有するＮＨＯアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｃ
    1 −Ｃ12アルキル）2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルヒド
    ロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ又は炭素
    原子１ないし１２個を有するアルキルチオ（ここで、ヒ
    ドロキシル及びアミノ基は、非置換であるか、又は保護
    基、フェニル、ベンジル、炭素原子１ないし２０個を有
    する第一アミノ若しくは炭素原子２ないし３０個を有す
    る第二アミノで置換されている）であり、そしてＲ11は
    Ｈ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルである）で示される基である
    請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ヒドロキシ及びアミノのための保護基
    が、Ｃ1 −Ｃ8 アシルである請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 第一アミノが炭素原子１ないし１２個
    を含み、第二アミノが炭素原子２ないし１２個を含む請
    求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 第一アミノ及び第二アミノが、式Ｒ8
    Ｒ9 Ｎ（式中、Ｒ8はＨ、又は独立してＲ9 の意味を有
    し、そしてＲ9 はＣ1 −Ｃ20アルキル、−アミノアルキ
    ル又は−ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキル又は
    カルバアルコキシアルキル（ここで、カルバアルコキシ
    基は炭素原子２ないし８個を有し、アルキル基は炭素原
    子１ないし６個、好適には１ないし４個を有する）；Ｃ
    2 −Ｃ20アルケニル；フェニル、モノ−若しくはジ（Ｃ
    1 −Ｃ4 アルキル−若しくはアルコキシ）フェニル、ベ
    ンジル、モノ−若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−若し
    くはアルコキシ）ベンジル；又は１，２−、１，３−若
    しくは１，４−イミダゾリル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキルであ
    るか、あるいはＲ8 とＲ9 は、一緒になって、テトラ−
    若しくはペンタンメチレン、３−オキサ−１，５−ペン
    チレン、−ＣＨ2−ＮＲ10−ＣＨ2 ＣＨ2 −又は−ＣＨ2
    ＣＨ2 −ＮＲ10−ＣＨ2 ＣＨ2 −（式中、Ｒ10はＨ又
    はＣ1 −Ｃ4 アルキルである）であり、ここでアミノア
    ルキルのアミノ基は非置換であるか、あるいは１若しく
    は２個の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又は−ヒドロキシアルキ
    ル基で置換されており、そしてヒドロキシアルキルのヒ
    ドロキシル基は遊離であるか、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル
    でエーテル化されている）である請求項８記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 第一アミノ及び第二アミノが、メチル
    −、エチル−、ジメチル−、ジエチル−、アリル−、モ
    ノ−若しくはジ（ヒドロキシエト−２−イル）−、フェ
    ニル−、ベンジル−、アセチル−、ｉ−ブチリル−又は
    ベンゾイルアミノである請求項１０記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（II
    ｃ）、（IIｄ）又は（IIｅ）のＲ4 が、水素である請求
    項８記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式（IIｄ）のＲ7 が水素である請求項
    ８記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（II
    ｃ）、（IIｄ）又は（IIｅ）のＲ5 及びＲ6 が、Ｈ、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2 、ＮＨＯＨ、ＮＨ
    ＮＨ2 、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンゾイルア
    ミノ、メトキシ、エトキシ又はメチルチオである請求項
    ８記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｂがプリン基又はアデニン、Ｎ−メチ
    ルアデニン、Ｎ−ベンゾイルアデニン、２−メチルチオ
    アデニン、２−アミノアデニン、２−ヒドロキシプリ
    ン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノ−６−
    メチルチオプリン、グアニン及びＮ−イソブチルグアニ
    ンからなる系列からのプリン類似体の基である請求項８
    記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 類似のピリミジン基としての式（Ｉ）
    のＢが、式（III ）、（III ａ）又は（III ｂ）： 【化３】 （式中、Ｒ11はＨ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、そし
    てＲ12及びＲ13は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、
    ＮＨ2 、ＮＨＮＨ2 、ＮＨＯＨ、炭素原子１ないし１２
    個を有するＮＨＯアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキ
    ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
    又は炭素原子１ないし１２個を有するアルキルチオ（こ
    こで、ヒドロキシル及びアミノ基は、非置換であるか、
    又は保護基、フェニル、ベンジル、炭素原子１ないし２
    ０個を有する第一アミノ若しくは炭素原子２ないし３０
    個を有する第二アミノであり、式（III ｂ）のＮＨ2 基
    の水素原子は非置換であるか、又はＣ1 −Ｃ6 アルキ
    ル、ベンゾイル若しくはベンジルで置換されている）で
    示されるウラシル、チミン若しくはシトシン基又は式
    （III ）、（III ａ）若しくは（III ｂ）のジヒドロ誘
    導体である請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ11がＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル若しく
    は−ヒドロキシアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、ベ
    ンゾイルアミノ又はモノ−若しくはジ（アルキルアミ
    ノ）である請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ13がＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル若しく
    は−アルコキシ若しくは−ヒドロキシアルキル、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、ベンゾイルアミノ又はモノ−若しく
    はジＣ1 −Ｃ6 アルキルアミノである請求項１７記載の
    化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ12がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、
    ＮＨＣＨ3 、（ＣＨ3 ）2 Ｎ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルで
    ある請求項１８記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ13がＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＮＨ
    2 、ＮＨＣＨ3 又は（ＣＨ3 ）2 Ｎである請求項１９記
    載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ピリミジン類似体の基としてのＢが、
    ウラシル、チミン、シトシン、５−フルオロウラシル、
    ５−クロロウラシル、５−ブロモウラシル、ジヒドロウ
    ラシル又は５−メチルシトシンから誘導される請求項１
    記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ヌクレオチド架橋基を形成するリン含
    有基としてのＲ2 が、式（III ｃ）： 【化４】 （式中、Ｙa は水素、Ｃ1 −Ｃ12アルキル、Ｃ6 −Ｃ12
    アリ−ル、Ｃ7 −Ｃ20アラルキル、Ｃ7 −Ｃ20アルカリ
    ール、−ＯＲb 、−ＳＲb 、−ＮＨ2 、第一アミノ、第
    二アミノ、Ｏ- Ｍ+ 又はＳ- Ｍ+ であり；Ｘa は酸素又
    は硫黄であり；Ｒa は水素、Ｍ+ 、Ｃ1 −Ｃ12アルキ
    ル、Ｃ2 −Ｃ12アルケニル若しくはＣ6 −Ｃ12アリール
    であるか、又は基Ｒa Ｏ−は５個の環員を有し、かつ１
    ないし３個のＮを有するＮ−ヘテロアリール−Ｎ−イル
    であり；Ｒb は水素、Ｃ1 −Ｃ12アルキル又はＣ6 −Ｃ
    12アリールであり；そしてＭ+ はＮａ+ 、Ｋ+ 、Ｌｉ
    + 、ＮＨ4 +又は第一、第二、第三若しくは第四級アンモ
    ニウムであり；ここでＹa 、Ｒa及びＲb の、アルキ
    ル、アリール、アラルキル及びアルカリールは、非置換
    であるか、あるいはアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲ
    ン、−ＣＮ、−ＮＯ2 、フェニル、ニトロフェニル又は
    ハロフェニルで置換されている）で示される請求項１記
    載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｘa がＯであり、Ｒa がβ−シアノエ
    チルであり、そしてＹa がジ（ｉ−プロピル）アミノで
    ある請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 請求項１記載の式（Ｉ）及び／又は
    （Ｉａ）の化合物の製造方法であって、式（IV）又は
    （IVａ）： 【化５】 （式中、Ａは請求項１と同義であり、そしてＲ14及びＲ
    15は同一又は異なる保護基である）で示される化合物又
    はそれらのラセミ化合物のエナンチオマーのＮＨ2 基
    を、それ自体公知の方法により、合成反応の手段として
    の不活性溶媒中で基Ｂ（Ｂはプリン又はピリミジン基若
    しくはその類似体である）に変換することを特徴とする
    方法。
  26. 【請求項２６】 式（IV）又は（IVａ）： 【化６】 （式中、Ａは−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ2 −であり、
    そしてＲ14及びＲ15は独立して水素又は同一若しくは異
    なる保護基である）で示される化合物又はそれらのラセ
    ミ化合物。
  27. 【請求項２７】 式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物
    の同一又は異なるモノマー単位を含むか、あるいは式
    （Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の少なくとも一種のモノマ
    ー単位及び他の天然又は合成ヌクレオシドの少なくとも
    一種のモノマー単位を含むオリゴヌクレオチド（該オリ
    ゴヌクレオチドは２ないし２００個のモノマー単位を含
    む）の製造のための、請求項１の式（Ｉ）又は（Ｉａ）
    の化合物若しくはそれらのラセミ化合物の用途。
  28. 【請求項２８】 ２ないし１００個のモノマー単位を有
    するオリゴヌクレオチドの製造のための請求項２７記載
    の用途。
  29. 【請求項２９】 ２ないし５０個のモノマー単位を有す
    るオリゴヌクレオチドの製造のための請求項２８記載の
    用途。
  30. 【請求項３０】 ２ないし２０個のモノマー単位を有す
    るオリゴヌクレオチドの製造のための請求項２９記載の
    用途。
  31. 【請求項３１】 式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物
    の同一又は異なるモノマー単位を有するオリゴヌクレオ
    チドの製造のための請求項２７記載の用途。
  32. 【請求項３２】 式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の同一
    のモノマー単位及び天然又は合成ヌクレオシドのモノマ
    ー単位を有するオリゴヌクレオチドの製造のための請求
    項２７記載の用途。
  33. 【請求項３３】 式（Ｖ）： 【化７】 （式中、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ同一又は異なる、天
    然若しくは合成ヌクレオシドであり、そして基Ｕ、Ｖ及
    び／又はＷの少なくとも一種は、式（VI）及び／又は
    （VIａ）： 【化８】 の基であり、ｙは０ないし２００の数であり、Ｙはヌク
    レオチド架橋基であり、Ｂはプリン又はピリミジン基若
    しくはその類似体であり、そしてＡは−ＣＨ2 −又は−
    ＣＨ2 ＣＨ2 −である）で示されるオリゴヌクレオチ
    ド。
  34. 【請求項３４】 架橋基Ｙが−Ｐ（Ｏ）Ｏ- −、−Ｐ
    （Ｏ）Ｓ- −、−Ｐ（Ｓ）Ｓ- −、−Ｐ（Ｏ）Ｒ16−、
    −Ｐ（Ｏ）ＮＲ17Ｒ18−又は−ＣＨ2 −（式中、Ｒ16は
    Ｈ又はＣ1 −Ｃ6 アルキルであり、そしてＲ17及びＲ18
    は、互いに独立して、Ｒ16の意味を有する）である請求
    項３３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  35. 【請求項３５】 架橋基Ｙが−Ｐ（Ｏ）Ｏ- −である請
    求項３４記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  36. 【請求項３６】 ｙが０ないし１００の数である請求項
    ３３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  37. 【請求項３７】 ｙが０ないし５０の数である請求項３
    ６記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  38. 【請求項３８】 ｙが０ないし２０の数である請求項３
    ７記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  39. 【請求項３９】 式（VI）及び／又は（VIａ）の基が、
    末端位及び／又はヌクレオチド配列中に結合している請
    求項３３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  40. 【請求項４０】 式（VI）及び／又は（VIａ）の基が、
    天然又は合成ヌクレオシドの基の間に結合している請求
    項３３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  41. 【請求項４１】 式（VI）及び／又は（VIａ）の、２な
    いし５個の同一又は異なる基が、互いに続いている請求
    項３９又は４０記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  42. 【請求項４２】 ４ないし３０個のヌクレオシド単位及
    び式（VI）及び／又は（VIａ）の１ないし１２個の基
    が、全体に存在している請求項３３記載の式（Ｖ）のオ
    リゴヌクレオチド。
  43. 【請求項４３】 プリン基又はその類似体としてのＢ
    が、式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（II
    ｄ）又は（IIｅ）： 【化９】 （式中、Ｒ4 はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＯＨ又は−Ｏ
    （Ｃ1 −Ｃ12アルキル）であり、そしてＲ5 、Ｒ6 及び
    Ｒ7 は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ
    ＨＮＨ2 、ＮＨＯＨ、炭素原子１ないし１２個を有する
    ＮＨＯアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ12アルキ
    ル）2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、アミノアルキル、アルコキシ又は炭素原子１ないし
    １２個を有するアルキルチオ（ここで、ヒドロキシル及
    びアミノ基は、非置換であるか、又は保護基、フェニ
    ル、ベンジル、炭素原子１ないし２０個を有する第一ア
    ミノ若しくは炭素原子２ないし３０個を有する第二アミ
    ノで置換されている）であり、そしてＲ11はＨ又はＣ1
    −Ｃ4 アルキルである）で示される基である請求項３３
    記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  44. 【請求項４４】 ヒドロキシル及びアミノ基のための保
    護基が、Ｃ1 −Ｃ8アシルである請求項４３記載の式
    （Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  45. 【請求項４５】 第一アミンが１ないし１２個の原子を
    含み、そして第二アミンが２ないし１２個の原子を含む
    請求項４３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  46. 【請求項４６】 第一アミノ及び第二アミノが、式Ｒ8
    Ｒ9 Ｎ（式中、Ｒ8はＨ、又は独立してＲ9 の意味を有
    し、そしてＲ9 はＣ1 −Ｃ20アルキル、−アミノアルキ
    ル又は−ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキル又は
    カルバアルコキシアルキル（ここで、カルバアルコキシ
    基は炭素原子２ないし８個を有し、そしてアルキル基は
    炭素原子１ないし６個、好適には１ないし４個を有す
    る）；Ｃ2 −Ｃ20アルケニル；フェニル、モノ−若しく
    はジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−若しくはアルコキシ）フェ
    ニル、ベンジル、モノ−若しくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
    ル−若しくはアルコキシ）ベンジル；又は１，２−、
    １，３−若しくは１，４−イミダゾリル−Ｃ1 −Ｃ6 ア
    ルキルであるか、あるいはＲ8 とＲ9 は、一緒になっ
    て、テトラ−若しくはペンタンメチレン、３−オキサ−
    １，５−ペンチレン、−ＣＨ2 −ＮＲ10−ＣＨ2 ＣＨ2
    −又は−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＮＲ10−ＣＨ2 ＣＨ2 −（式
    中、Ｒ10はＨ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルである）であり、
    ここでアミノアルキルのアミノ基は非置換であるか、あ
    るいは１若しくは２個の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又は−ヒ
    ドロキシアルキル基で置換されており、そしてヒドロキ
    シアルキルのヒドロキシル基は遊離であるか、又はＣ1
    −Ｃ4 アルキルでエーテル化されている）である請求項
    ４３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  47. 【請求項４７】 第一アミノ及び第二アミノが、メチル
    −、エチル−、ジメチル−、ジエチル−、アリル−、モ
    ノ−若しくはジ（ヒドロキシエト−２−イル）−、フェ
    ニル−、ベンジル−、アセチル−又はベンゾイルアミノ
    である請求項４６記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチ
    ド。
  48. 【請求項４８】 式（II）、（IIｂ）、（IIｃ）、（II
    ｄ）又は（IIｅ）のＲ4 が、水素である請求項４３記載
    の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  49. 【請求項４９】 式（IIｄ）のＲ7 が水素である請求項
    ４３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  50. 【請求項５０】 式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（II
    ｃ）、（IIｄ）又は（IIｅ）のＲ5 及びＲ6 が、Ｈ、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2 、ＮＨＯＨ、ＮＨ
    ＮＨ2 、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンゾイルア
    ミノ、メトキシ、エトキシ又はメチルチオである請求項
    ４３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  51. 【請求項５１】 Ｂがプリン基又はアデニン、Ｎ−メチ
    ルアデニン、Ｎ−ベンゾイルアデニン、２−メチルチオ
    アデニン、２−アミノアデニン、６−ヒドロキシプリ
    ン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノ−６−
    メチルチオプリン、グアニン及びＮ−イソブチルグアニ
    ンからなる系列からのプリン基又はプリン類似体の基で
    ある請求項４３記載式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  52. 【請求項５２】 類似のピリミジン基としてのＢが、式
    （III ）、（III ａ）又は（III ｂ）： 【化１０】 （式中、Ｒ11はＨ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、Ｒ12
    及びＲ13は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ
    2 、ＮＨＮＨ2 、ＮＨＯＨ、炭素原子１ないし１２個を
    有するＮＨＯアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ヒ
    ドロキシアルキル若しくはアミノアルキル、アルコキシ
    又は炭素原子１ないし１２個を有するアルキルチオ（こ
    こで、ヒドロキシル及びアミノ基は、非置換であるか、
    又は保護基、フェニル、ベンジル、炭素原子１ないし２
    ０個を有する第一アミノ若しくは炭素原子２ないし３０
    個を有する第二アミノで置換されており、そして式（II
    I ｂ）のＮＨ2 基の水素原子は非置換であるか、又はＣ
    1 −Ｃ6 アルキル、ベンゾイル若しくはベンジルで置換
    されている）である）で示されるウラシル、チミン若し
    くはシトシン基又は式（III ）、（III ａ）若しくは
    （III ｂ）のジヒドロ誘導体である請求項３３記載の式
    （Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  53. 【請求項５３】 Ｒ12がＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル若しく
    は−ヒドロキシアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、ベ
    ンゾイルアミノ又はモノ−若しくはジ（アルキルアミ
    ノ）である請求項５２記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオ
    チド。
  54. 【請求項５４】 Ｒ13がＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル若しく
    は−アルコキシ若しくは−ヒドロキシアルキル、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、ベンゾイルアミノ又はモノ−若しく
    はジ（アルキルアミノ）である請求項５２記載の式
    （Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  55. 【請求項５５】 Ｒ12がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2 、
    ＮＨＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 又はＣ1 −Ｃ4 アルキルで
    ある請求項５３記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  56. 【請求項５６】 Ｒ13がＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＮＨ
    2 、ＮＨＣＨ3 又は（ＣＨ3 ）2 Ｎである請求項５５記
    載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  57. 【請求項５７】 ピリミジン類似体の基としてのＢが、
    ウラシル、チミン、シトシン、５−フルオロウラシル、
    ５−クロロウラシル、５−ブロモウラシル、ジヒドロウ
    ラシル又は５−メチルシトシンから誘導される請求項５
    ２載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  58. 【請求項５８】 ｙが２ないし５０の数であり、Ｙが基
    −Ｐ（Ｏ）Ｏ- であり、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ同一
    又は異なる、天然又は合成ヌクレオシドの基であり、
    Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも一種は式（VI）又は（VIａ）
    の基であり、Ａは−ＣＨ2 −であり、そしてＢは天然の
    ヌクレオシド塩基の基である請求項３３記載の式（Ｖ）
    のオリゴヌクレオチド。
  59. 【請求項５９】 天然のヌクレオシドの基が、アデノシ
    ン、シチジン、グアノシン、ウリジン、チミジン、２’
    −デオキシアデニン、２’−デオキシシチジン又は２’
    −デオキシグアノシンのそれらである請求項５８記載の
    式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  60. 【請求項６０】 天然のヌクレオシド塩基の基Ｂが、ア
    デニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、２−
    アミノアデニン又は５−メチルシトシンである請求項５
    ８記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  61. 【請求項６１】 式（VI）及び／又は（VIａ）の基が、
    末端位及び／又はヌクレオチド配列中に結合されている
    請求項５８記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  62. 【請求項６２】 式（VI）及び／又は（VIａ）の基が、
    天然又は合成ヌクレオシドの基の間に結合している請求
    項５８記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  63. 【請求項６３】 式（VI）及び／又は（VIａ）の、２な
    いし５個の同一又は異なる基が、互いに続いている請求
    項６１又は６２記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  64. 【請求項６４】 ｙが２ないし２０の数であり、そして
    式（VI）及び／又は（VIａ）の１ないし１２個の基が存
    在している請求項５８記載の式（Ｖ）のオリゴヌクレオ
    チド。
  65. 【請求項６５】 ウイルス感染又は遺伝子に関連する疾
    患の検出のための診断薬としての式（Ｖ）のオリゴヌク
    レオチドの用途。
  66. 【請求項６６】 身体中のヌクレオチド配列との相互作
    用によりヒトを含む哺乳類の疾患の治療方法に使用する
    ための式（Ｖ）のオリゴヌクレオチド。
  67. 【請求項６７】 式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）のオリゴ
    ヌクレオシド又は式（Ｖ）のオリゴヌクレオチドそれ自
    体の有効量あるいは他の活性成分、治療上の担体、及び
    所望ならば賦形剤を共に含む製薬学的製剤。
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