【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体、
更に詳細には次の一般式（）：
（式中、R1及びR2は水素原子又は低級アルキ
ル基を、R3は低級アルコキシ基を示す）
で表わされるベンズイミダゾール誘導体及びその
製造法並びにこれを含有する抗潰瘍剤に関する。
［従来の技術］
従来、H+＋K+ATPアーゼは胃細胞における
最終的な胃酸分泌機構であることは当該分野にお
いて周知であり、［スカンジナビアン・ジヤーナ
ル・オブ・ガストロエンテロロジイ（Scand.J.
Gastroenterol.）14，131〜135（1979）］、H+＋K+
ATPアーゼ阻害作用を有する物質としてノリニ
ウムブロマイドが知られている［プロシーデイン
グ・オブ・ザ・ソサエテイ・フオー・エキスペリ
メンタル・バイオロジイ・アンド・メデシン
（Proceeding of the Society for Experimental
Biology and Medicine），172，308〜315
（1983）］。
一方、２−［２−（３，５−ジメチル−４−メト
キシ）−ピリジルメチルスルフイニル］−（５−メ
トキシ）−ベンズイミダゾール［オメプラゾール］
はH+＋K+ATPアーゼ阻害作用を有する抗潰瘍
剤として開発されている［アメリカン・ジヤーナ
ル・オブ・フイジオロジイ（Am.J.of Physiol.）
245，G64−G71（1983）］。
［発明が解決しようとする問題点］
従つて、優れたH+＋K+ATPアーゼ阻害作用
を有する新規な化合物の提供が望まれている。
［問題点を解決するための手段］
かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を
行なつた結果、（）式で表わされる新規なベン
ズイミダゾール誘導体が特異的なH+＋K+ATP
アーゼ阻害作用に基づく優れた胃酸分泌抑制作用
を有することを見出し、本発明を完成した。
従つて、本発明は抗潰瘍剤として有用なベンズ
イミダゾール誘導体（）を提供するものであ
る。
また、本発明はベンズイミダゾール誘導体
（）を製造するための新規な方法を提供するも
のである。
更にまた、本発明はベンズイミダゾール誘導体
（）を有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供
するものである。
本発明のベンズイミダゾール誘導体（）は、
例えば、次の反応式に従つて、２−メルカプトベ
ンズイミダゾール類（）に２−アミノベンジル
化合物（）を反応せしめて化合物（）とな
し、次いでこれを酸化することにより製造され
る。
（式中、Ｘは反応性基を示し、R1〜R3は前記
と同じ）
上記式において、R1又はR2で示される低級ア
ルキル基は、炭素原子数１〜６のアルキル基であ
ることが好ましい。
本発明の製造法の原料（）は、すでに公知の
化合物であり、例えばオーガニツク・シンセシス
（Org.Synth.）第30巻、第56頁に記載の方法によ
つて製造される。また原料（）のＸで表わされ
る反応性基としては、塩素、臭素等のハロゲン原
子、メチルスルホニルオキシ、トルエンスルホニ
ルオキシ基等のスルホニルオキシ基を挙げること
ができ、例えば、Ｘが塩素原子の化合物はジヤー
ナル・オブ・ケミカル・ソサエテイ（J.Chem.
Soc.）98〜102（1942）に記載の方法によつて製造
される。これらは塩の形で反応に供することもで
きる。
化合物（）と化合物（）又はその塩との反
応は、トルエン、ベンゼン、エタノール、アセト
ン等の不活性溶媒中、室温ないし還流下の温度
で、30分ないし24時間攪拌することによつて行な
われる。この際、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のア
ルカリ剤を存在せしめて、生成する酸を受容する
のが好ましい。
化合物（）のオキシ化は常法によつて行なう
ことができ、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安
息香酸等の有機過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の
酸化剤を使用して、化合物（）を酸化すればよ
い。反応は、クロロホルム、ジクロルメタン、メ
タノール、酢酸エチル等の不活性溶媒中、−30℃
〜50℃、好ましくは−15℃〜５℃の温度で行なわ
れる。
かくして得られる本発明化合物（）の代表的
化合物について薬理効果を試験した結果は次の通
りである。
(1) H+＋K+ATPアーゼ阻害作用
フオルト（Forte）らの方法［ジヤーナル・オ
ブ・アプライド・フイジオロジイ（J.Applied
Physiol.）32，714〜717（1972）］に従い、ウサギ
胃粘膜の胃酸分泌細胞を分離し、H+＋K+ATP
アーゼを含むベシクルはフイコールの不連続密度
勾配中で遠心分離することにより調製した。
5mMイミダゾール緩衝液（PH6.0）、試験物質２
×10-4Ｍを含む溶液0.5ml中で酵素を室温で25分
間インキユベートしたのち、37℃に移しさらに５
分間放置した。4mM塩化マグネシウム、80mM
イミダゾール緩衝液（PH7.4）、20mM塩化カリウ
ム及び4mMATPを含む溶液0.5mlを加えて、37℃
で15分間反応させたのち、24％トリクロル酢酸１
mlを加えて反応を止め、遊離した無機リンをトス
キー（Taussky）およびシヨール（Shorr）の方
法［ジヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー（J.Biol.Chem.）202，675−685（1953）に
従つて定量した。K+依存性ATPアーゼ活性は、
塩化カリウムを含まない時の活性を差し引いて求
めた。その結果を第１表に示す。なお、化合物１
は比較化合物であり、化合物２は実施例１で得ら
れた本発明の化合物である。
【表】
(2) 胃酸分泌抑制作用
常法（シエイ・エツチら、ガストロエンテロロ
ジイ（Shay，H.et al，．Gastroenterology）５，
43−61（1945））に従い、体重200〜250ｇのドンリ
ユウ（Donryu）系雄性ラツトを24時間絶食させ
た後（ただし、水の摂取は自由）、エーテル麻酔
下で開腹し、幽門部を結紮し、被検化合物を十二
指腸内に投与した。４時間後に動物を殺し、胃を
取出し胃液を採取した。酸度（Acid output）
は、自動滴定装置を用い、0.1N水酸化ナトリウ
ムでPH7.0まで滴定し、得られた値を、同様に処
置したが但し被検化合物を与えていない対象動物
の値と比較した。その結果を第２表に示す。
【表】
(3) 急性毒性試験
体重23ｇから26ｇのICR系雄マウスに、本発明
化合物２を経口投与し、３日間観察した結果、
MLDは800mg／Kg以上であつた。
(4) 熱安定性試験
一般式(1)の−NR1R2が−Ｎ（CH3）2で、R3が−
OCH3である本発明に従う化合物と、−NR1R2が
−Ｎ（CH3）2で、R3が−Ｈ（無置換）である比較用
の化合物とについて、大気中にて60℃に加熱して
それぞれの熱安定性を評価した。
それぞれの評価結果を第３表に示す。なお、表
中の数値は、残存率を表わす。
【表】
注）分析誤差は±３％である。
以上の結果から、本発明のベンズイミダゾール
環がアルコキシ基により置換された化合物は、そ
のような置換基を持たない化合物に比べて、熱安
定性が優れていることがわかる。
本発明化合物（）は経口、非経口のいずれに
おいても投与できる。経口投与剤の剤型として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤お
よびシロツプ剤等があげられ、非経口投与剤の剤
型としては注射剤等があげられる。これらの調製
には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、
色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤として
は、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デ
ンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム
などが、滑沢剤としては、ステアリ酸マグネシウ
ム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドンなどが用いられる。
投与量は、通常成人において、注射剤で１日約
１mg〜50mg、経口投与で１日約10mg〜500mgであ
るが、年令、症状等により増減することができ
る。
次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明す
る。
［参考例 １］
（） ２−ベンジルチオベンズイミダゾール：
２−メルカプトベンズイミダゾール５ｇ、ベン
ジルクロライド4.2ｇを水酸化ナトリウム1.47ｇ
の水５ml−エタノール50ml溶液中に加え、１時間
加熱還流した。反応混合物を氷水中に注ぎ、析出
した結晶を濾取し、7.7ｇ（96％）の粗い結晶を
得た。エタノールより再結晶し5.9ｇの無色針状
晶を得た。mp184℃
（） ２−ベンジルスルフイニルベンズイミダ
ゾール：
２−ベンジルチオベンズイミダゾール4.5ｇを
クロロホルム30mlに溶解し、ｍ−クロロ過安息香
酸（純度70％）4.6ｇを０℃以下で少しずつ加え
た。さらに20分攪拌後、析出した結晶を濾別し、
濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、チオ硫酸ナ
トリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥
した。溶媒を減圧留去し、4.3ｇの粗結晶を得た。
エタノール43mlより再結晶し、2.0ｇの２−ベン
ジルスルフイニルベンズイミダゾールを無色結晶
として得た。mp169−170℃
［実施例 １］
（） ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）
−５−メトキシベンズイミダソール：
２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾ
ール2.70ｇをエタノール60mlに溶解し、２−ジメ
チルアミノベンジルクロライド・塩酸塩3.09ｇを
加え、30分室温で攪拌した。析出する結晶を濾取
し、この結晶に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加
え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液
を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。クロロ
ホルムを減圧留去し、無色油状の２−（２−ジメ
チルアミノベンジルチオ）−５−メトキシ−ベン
ズイミダゾール3.85ｇを得た。
（） ２−（２−ジメチルアミノベンジルスル
フイニル）−５−メトキシベンズイミダゾー
ル：
２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−
メトキシベンズイミダゾール2.43ｇをクロロホル
ム25ml、メタノール２mlの混液に溶解し、０℃に
冷却後、ｍ−クロル過安息香酸（純度70％）3.86
ｇを少量ずつ加えた。10分後反応混合物に飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄
し、芒硝で乾燥した。クロロホルムを減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（クロロホルム／メタノール：50／１）で精製し、
エーテル−ヘキサンで再結晶して1.50ｇの２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフイニル）−５
−メトキシベンズイミダゾールを淡黄色結晶とし
て得た。mp：105℃（分解）。
IRν（KBr）：cm-1
3270，1625，1485，1390，1205，1175，1030
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ
2.63（ｓ，6H，−Ｎ（CH3）2）
3.81（ｓ，3H，−OCH3）
4.48 and 4.85（各ｄ，2H，Ｊ＝15Hz，
【式】）
6.60〜7.80（ｍ，7H，aromaticprotons）
12.16（br，1H，NH）
［実施例 ２］
製剤例（錠剤）
１錠（220mg）中下記成分を含有する。
活性成分 50mg
ラクトース 103
でんぷん 50
ステアリン酸マグネシウム ２
ヒドロキシプロピルセルロース 15
［実施例 ３］
製剤例（カプセル剤）
ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（350mg）
を含有する。
活性成分 40mg
ラクトース 200
でんぷん 70
ポリビニルピロリドン ５
結晶セルロース 35
［実施例 ４］
製剤例（顆粒）
顆粒１ｇ中下記成分を含有する。
活性成分 200mg
ラクトース 450
トウモロコシデンプン 300
ヒドロキシプロピルセルロース 50 [Detailed Description of the Invention] [Industrial Application Field] The present invention provides novel benzimidazole derivatives,
More specifically, the following general formula (): The present invention relates to a benzimidazole derivative represented by the following formula (wherein R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 3 represents a lower alkoxy group), a method for producing the same, and an antiulcer agent containing the same. [Prior Art] It is well known in the art that H + +K + ATPase is the final gastric acid secretion mechanism in gastric cells, and [Scandinavian Journal of Gastroenterology (Scand.J. .
Gastroenterol.) 14 , 131-135 (1979)], H + +K +
Norinium bromide is known as a substance that has an ATPase inhibitory effect [Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine].
Biology and Medicine), 172 , 308-315
(1983)]. On the other hand, 2-[2-(3,5-dimethyl-4-methoxy)-pyridylmethylsulfinyl]-(5-methoxy)-benzimidazole [omeprazole]
has been developed as an antiulcer agent with H + + K + ATPase inhibitory action [American Journal of Physiology (Am.J. of Physiol.)
245, G64-G71 (1983)]. [Problems to be Solved by the Invention] Therefore, it is desired to provide a novel compound having an excellent H + +K + ATPase inhibitory effect. [Means for Solving the Problems] Under these circumstances, the present inventors conducted intensive research and found that a novel benzimidazole derivative represented by the formula () has a specific H + +K + ATP
The present invention was completed based on the discovery that it has an excellent gastric acid secretion suppressing effect based on the enzyme inhibitory effect. Accordingly, the present invention provides benzimidazole derivatives useful as anti-ulcer agents. The present invention also provides a novel method for producing benzimidazole derivatives (). Furthermore, the present invention provides an anti-ulcer agent containing a benzimidazole derivative () as an active ingredient. The benzimidazole derivative () of the present invention is
For example, it is produced by reacting a 2-mercaptobenzimidazole () with a 2-aminobenzyl compound () to form a compound () according to the following reaction formula, and then oxidizing this. (In the formula, X represents a reactive group, and R 1 to R 3 are the same as above) In the above formula, the lower alkyl group represented by R 1 or R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It is preferable. The raw material () for the production method of the present invention is a known compound, and is produced, for example, by the method described in Organic Synthesis, Volume 30, Page 56. Examples of the reactive group represented by X in the raw material () include halogen atoms such as chlorine and bromine, and sulfonyloxy groups such as methylsulfonyloxy and toluenesulfonyloxy groups. is a member of the Journal of Chemical Society (J.Chem.
Soc.) 98-102 (1942). These can also be used in the reaction in the form of salts. The reaction between compound () and compound () or a salt thereof is carried out in an inert solvent such as toluene, benzene, ethanol, acetone, etc. by stirring at room temperature to reflux temperature for 30 minutes to 24 hours. . At this time, it is preferable to make an alkaline agent such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, or sodium bicarbonate present to receive the generated acid. The compound () can be oxidized by a conventional method, for example, using hydrogen peroxide, an organic peracid such as m-chloroperbenzoic acid, or an oxidizing agent such as sodium metaperiodate. ) can be oxidized. The reaction is carried out at -30°C in an inert solvent such as chloroform, dichloromethane, methanol, or ethyl acetate.
It is carried out at a temperature of -50°C, preferably -15°C to 5°C. The pharmacological effects of the representative compounds of the present invention () obtained in this manner were tested and the results are as follows. (1) H + +K + ATPase inhibitory effect The method of Forte et al. [J.Applied Physiology]
Physiol.) 32, 714-717 (1972)], gastric acid secreting cells of rabbit gastric mucosa were isolated and H + + K + ATP
Vesicles containing Aase were prepared by centrifugation in a discontinuous density gradient of Ficoll.
5mM imidazole buffer (PH6.0), test substance 2
The enzyme was incubated for 25 minutes at room temperature in 0.5 ml of a solution containing
Leave it for a minute. 4mM magnesium chloride, 80mM
Add 0.5ml of a solution containing imidazole buffer (PH7.4), 20mM potassium chloride and 4mM ATP and store at 37°C.
After reacting for 15 minutes, add 24% trichloroacetic acid 1
ml was added to stop the reaction, and the liberated inorganic phosphorus was purified by the method of Taussky and Shorr [J. Biol. Chem. 202, 675-685 (1953)]. Therefore, it was quantified. K + -dependent ATPase activity is
It was determined by subtracting the activity when potassium chloride was not included. The results are shown in Table 1. In addition, compound 1
is a comparative compound, and compound 2 is the compound of the present invention obtained in Example 1. [Table] (2) Suppressing effect on gastric acid secretion Conventional method (Shay, H. et al., Gastroenterology) 5 ,
43-61 (1945)), male Donryu rats weighing 200 to 250 g were fasted for 24 hours (but allowed free access to water), the abdomen was opened under ether anesthesia, and the pylorus was ligated. , the test compound was administered into the duodenum. After 4 hours, the animals were sacrificed and the stomachs were removed and gastric fluid was collected. Acid output
was titrated to pH 7.0 with 0.1N sodium hydroxide using an automatic titrator, and the values obtained were compared with those of control animals treated similarly but not given the test compound. The results are shown in Table 2. [Table] (3) Acute toxicity test Compound 2 of the present invention was orally administered to ICR male mice weighing 23g to 26g and observed for 3 days.
MLD was over 800 mg/Kg. (4) Thermal stability test -NR 1 R 2 of general formula (1) is -N(CH 3 ) 2 and R 3 is -
The compound according to the invention, which is OCH3 , and the comparative compound, in which -NR1R2 is -N( CH3 ) 2 and R3 is -H (unsubstituted), were heated to 60° C in air. The thermal stability of each was evaluated by heating. The results of each evaluation are shown in Table 3. Note that the numerical values in the table represent the survival rate. [Table] Note) Analysis error is ±3%. From the above results, it can be seen that the compound of the present invention in which the benzimidazole ring is substituted with an alkoxy group has superior thermal stability as compared to a compound having no such substituent. The compound of the present invention () can be administered either orally or parenterally. Examples of dosage forms for oral administration include tablets, capsules, powders, granules, and syrups, and examples of dosage forms for parenteral administration include injections. These preparations include the usual excipients, disintegrants, binders, lubricants,
Dyes, diluents, etc. are used. Excipients include glucose, lactose, etc. Disintegrants include starch, carboxymethyl cellulose calcium, etc. Lubricants include magnesium stearate, talc, etc. Binders include hydroxypropylcellulose, gelatin, Polyvinylpyrrolidone and the like are used. The dosage for adults is usually about 1 mg to 50 mg per day for injections and about 10 mg to 500 mg per day for oral administration, but it can be increased or decreased depending on age, symptoms, etc. Next, the present invention will be explained with reference to reference examples and examples. [Reference Example 1] () 2-Benzylthiobenzimidazole: 5 g of 2-mercaptobenzimidazole, 4.2 g of benzyl chloride, and 1.47 g of sodium hydroxide.
The mixture was added to a solution of 5 ml of water and 50 ml of ethanol, and heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 7.7 g (96%) of coarse crystals. Recrystallization from ethanol gave 5.9 g of colorless needle crystals. mp184℃ () 2-Benzylsulfinylbenzimidazole: 4.5g of 2-benzylthiobenzimidazole was dissolved in 30ml of chloroform, and 4.6g of m-chloroperbenzoic acid (purity 70%) was added little by little at below 0℃. . After stirring for another 20 minutes, the precipitated crystals were filtered off.
The filtrate was washed with saturated sodium bicarbonate solution, sodium thiosulfate and saturated brine, and dried over Glauber's salt. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.3 g of crude crystals.
Recrystallization from 43 ml of ethanol gave 2.0 g of 2-benzylsulfinylbenzimidazole as colorless crystals. mp169-170℃ [Example 1] () 2-(2-dimethylaminobenzylthio)
-5-Methoxybenzimidazole: 2.70 g of 2-mercapto-5-methoxybenzimidazole was dissolved in 60 ml of ethanol, 3.09 g of 2-dimethylaminobenzyl chloride hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, a saturated sodium bicarbonate solution was added to the crystals, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform solution was washed with saturated brine and dried over Glauber's salt. Chloroform was distilled off under reduced pressure to obtain 3.85 g of 2-(2-dimethylaminobenzylthio)-5-methoxy-benzimidazole as a colorless oil. () 2-(2-dimethylaminobenzylsulfinyl)-5-methoxybenzimidazole: 2-(2-dimethylaminobenzylthio)-5-
Dissolve 2.43 g of methoxybenzimidazole in a mixture of 25 ml of chloroform and 2 ml of methanol, and after cooling to 0°C, m-chloroperbenzoic acid (purity 70%) 3.86
g was added little by little. After 10 minutes, saturated sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform solution was washed with saturated brine and dried over Glauber's salt. Chloroform was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol: 50/1).
Recrystallize from ether-hexane to obtain 1.50 g of 2-
(2-dimethylaminobenzylsulfinyl)-5
-Methoxybenzimidazole was obtained as pale yellow crystals. mp: 105℃ (decomposition). IRν (KBr): cm -1 3270, 1625, 1485, 1390, 1205, 1175, 1030 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.63 (s, 6H, -N(CH 3 ) 2 ) 3.81 (s, 3H , -OCH 3 ) 4.48 and 4.85 (each d, 2H, J = 15Hz,
[Formula]) 6.60-7.80 (m, 7H, aromaticprotons) 12.16 (br, 1H, NH) [Example 2] Formulation example (tablet) One tablet (220 mg) contains the following ingredients. Active ingredients 50 mg Lactose 103 Starch 50 Magnesium stearate 2 Hydroxypropyl cellulose 15 [Example 3] Formulation example (capsule) The following ingredients in one hard gelatin capsule (350 mg)
Contains. Active ingredients 40 mg Lactose 200 Starch 70 Polyvinylpyrrolidone 5 Crystalline cellulose 35 [Example 4] Formulation example (granules) 1 g of granules contains the following ingredients. Active Ingredients 200mg Lactose 450 Corn Starch 300 Hydroxypropyl Cellulose 50