JPH04312525A - 医療用貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、皮膚や粘膜のような
生体膜に貼付して所要の薬物を同膜を経て体内循環器系
へ投与するのに用いられるテープ状もしくはシート状の
医療用貼付剤に関し、より詳細には、薬物の経皮ないし
経粘膜透過性に優れ、かつ貼付による刺激性の少ない医
療用貼付剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、薬物を体内へ投与する際、その剤
型として、経口剤、注射剤、坐剤などが適宜採用されて
いたが、近年、主に下記の利点により貼付剤の開発が積
極的に進められている。すなわち、貼付剤では、■　　
体内に吸収された薬物が初回循環では肝臓を通過しない
ため、経口投与法の場合のように腸で吸収された薬物が
初回循環時に肝臓を通過して代謝を受けその薬効が減退
するという欠点がない。

【０００３】■　　注射剤に比べると患者の精神的負担
、肉体的苦痛が少なく、経口投与で見られるような胃腸
障害も回避できる。

【０００４】■　　薬物の透過量をコントロールするこ
とにより、薬物の血中濃度を長時間必要レベルに維持し
やすく、急激な薬物吸収による副作用を回避できる。

【０００５】■　　必要に応じて長時間の連続投与およ
び投与の中断を容易になし得る。

【０００６】ところで、この種の医療用貼付剤は、本来
異物の体内への侵入を防ぐバリヤー機能を有する皮膚の
角質層を経由して薬物を体内循環器系へ吸収せしめるも
のであるため、所期の薬効を発現させるに充分な量の薬
物を投与することは必ずしも容易でない。そこで、下記
のような種々の対策が講じられているが、これらはいず
れも満足いくものではない。すなわち：（１）　　　単
位面積当りの薬物の皮膚透過量が少ない場合、常用量を
得るため貼付面積を大きくする必要があるが、そうする
と、刺激を受ける部分が増え、違和感が大きくなる。

【０００７】（２）　　　薬物の皮膚透過性を向上させ
る目的で吸収促進剤を用いる。しかし、同促進剤には界
面活性剤などのように皮膚刺激性の高いものが多い上に
、吸収促進剤によっては膏体層の粘着物性を悪化させ、
充分な貼付性を発現できなくすることもある。

【０００８】（３）　　　放出制御性や貼付性を確保す
るため、支持体上に薬物貯蔵層を設け、この上に放出制
御膜と粘着剤層を積層した貼付剤や、薬物含有基剤層の
上に粘着剤層を設けたもの、あるいは微孔膜でマイクロ
カプセル化した薬物を含有する粘着剤層を持つ貼付剤も
提案されている。しかし、これら貼付剤はいずれも複雑
な製造工程を必要とし、コスト高を招く。

【０００９】（４）　　　貼付剤一般において適用期間
中に剥れ落ちない粘着性が必要であるが、粘着力が強す
ぎると貼付剤を剥す時に毛むしりや角質剥離が起きたり
、貼付剤による皮膚の引っ張りで機械的皮膚刺激が生じ
る。

【００１０】従来、貼付剤の薬物透過性を改善すること
を企図して、例えば、エタノール、イソプロパノールな
どの低級アルコールを膏体層に含ませることが提案され
ている（特開昭６１−２４９９３４　号公報および特開
昭６２−５３９３３号公報参照）。

【００１１】また、膏体層に柔軟性を付与する目的で、
同層に吸収促進剤と共に多価アルコールを含ませること
も提案されている（特開昭６１−１８６３１６号公報参
照）。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】しかし、前者の場合に
は、テープ状貼付剤において薬物透過促進が充分発揮さ
れる量で膏体層に低級アルコールを加えると、膏体層が
柔らかくなりすぎ、これを皮膚から剥すときに皮膚に糊
残りが生じたり、膏体層の粘着力が低下することがある
。

【００１３】また、後者の場合には、柔軟なフィット感
は得られるが、膏体層の凝縮力や粘着力の調節が難しい
。

【００１４】この発明は上記の如き実情に鑑みてなされ
たもので、その目的は、膏体層からの薬物の放出性が改
善されて薬物透過促進が充分発揮され、柔軟なフィット
感を発揮しながらも、剥離時の糊残りや機械的皮膚刺激
、および膏体層の粘着力の低下の恐れがない、薬物透過
性と貼付性とを共に改善した医療用貼付剤を提供するに
ある。

【００１５】

【課題を解決するための手段】この発明は上記目的を達
成すべく工夫されたもので、粘着剤として特定のものを
用い、膏体層に特定の物質を加えると、上記の如く薬物
透過性と貼付性とを共に改善した貼付剤が得られるとい
う知見を得て、完成せられたものである。

【００１６】すなわち、この発明による医療用貼付剤は
、支持体の片面に薬物と粘着剤を含む膏体層が設けられ
てなる貼付剤において、粘着剤として水不溶性粘着剤が
用いられ、膏体層に多価アルコールと無水珪酸が加えら
れてなることを特徴とするものである。

【００１７】以下、この発明による貼付剤の構成成分お
よび製造法について詳述する。

【００１８】ａ）粘着剤 この発明の貼付剤において、膏体層の主体をなす粘着剤
は水不溶性のものに限定される。ここで水不溶性とは、
粘着剤が実質的に水に溶解しないことをいい、粘着剤が
水を吸収して膨潤する場合には水吸収率は５重量％未満
まで許容される。

【００１９】水不溶性粘着剤としては、アクリル系粘着
剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤などが用いられ
る。

【００２０】アクリル系粘着剤としては、特に、炭素数
１〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とか
ら得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独
重合体または共重合体および／または上記（メタ）アク
リル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの
共重合体が好適に用いられる。

【００２１】上記（メタ）アクリル酸エステルとしては
、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル
酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチ
ルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシ
ル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アク
リル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸
エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル
、メタクリル酸−２エチルヘキシル、メタクリル酸イソ
オクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシ
ル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルな
どが例示される。

【００２２】上記官能性モノマーの例としては、水酸基
を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、
アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー
などが挙げられる。水酸基を有するモノマーとしては、
２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキ
シプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアル
キル（メタ）アクリレートが例示される。カルボキシル
基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル
酸などのα−β不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルな
どのマレイン酸モノアルキルエステル：マレイン酸：フ
マル酸：クロトン酸などが例示される。無水マレイン酸
もマレイン酸と同様の（共）重合成分を与える。アミド
基を有するモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチ
ルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミドなどのアル
キル（メタ）アクリルアミド：ブトキシメチルアクリル
アミド、エトキシメチルアクリルアミドなどのアルキル
エーテルメチロール（メタ）アクリルアミド、ジアセト
ンアクリルアミドなどが例示される。アミノ基を有する
モノマーとしては、ジメチルアミノエチルアクリレート
、ビニルピロリドンなどが例示される。

【００２３】上記以外の共重合性モノマーとしては、酢
酸ビニル、ビニルアルコール、スチレン、α−メチルス
チレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プ
ロピレン、ブタジエンなども使用できる。粘着剤中には
（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成分
として５０重量％以上含有されることが好ましい。

【００２４】アクリル系粘着剤にはさらに必要に応じて
多官能性モノマーが加えられ、他のモノマー成分と共重
合される。この多官能性モノマーの添加により、生成す
る重合体間にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着
剤の内部凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の
性状や発汗量にほとんど無関係に貼付剤剥離時のいわゆ
る糊残り現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能
性モノマーの添加は低皮膚刺激性には何ら悪影響を与え
ない。このような多官能性モノマーとしては、たとえば
、ジ（メタ）アクリレート、トリ（メタ）アクリレート
、テトラ（メタ）アクリレートなどがあるが、これに限
定されない。

【００２５】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、スチレ
ン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体、ポリイ
ソプレン、ポリブテン、ポリイソブチレン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体などのゴム弾性体１００重量部に、
たとえばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−
インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂
などの粘着性付与剤を２０〜２００重量部、および必要
に応じて、液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリ
イソプレン、液状ポリアクリレートなどの軟化剤：酸化
チタンなどの充填剤：ブチルヒドロキシトルエンなどの
老化防止剤などを適量添加してなるものが使用される。

【００２６】シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチ
ルシロキサンなどを主成分とするものが使用される。

【００２７】粘着剤は膏体総重量に対して３０〜９０重
量％の範囲で配合される。

【００２８】ｂ）多価アルコール 膏体層に含ませられる多価アルコールは、炭素数２〜約
４０で水酸基の数２以上のものであり、その代表例とし
ては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ポリグリセ
リン、乳糖、ショ糖、ヘキサントリオール、ソルビトー
ル、ポリオキシエチレングリセリン、ポリオキシエチレ
ンソルビトールなどが挙げられる。特に好ましい多価ア
ルコールはブタンジオールである。多価アルコールは膏
体総重量に対して０．３〜２０重量％の範囲で配合され
る。

【００２９】多価アルコールの配合量が０．３重量％未
満であると、その吸収促進効果や膏体中での柔軟性発現
が充分に行なわれない。逆に、この配合量が２０重量％
を超えると、多価アルコールが粘着剤と相溶しきれなく
なり安定な貼付性が得られない。多価アルコールの特に
好ましい配合量は１〜１０重量％の範囲である。

【００３０】ｃ）無水珪酸 膏体層に多価アルコールと共に含ませられる無水珪酸に
は、親水性無水珪酸と疎水性無水珪酸がある。無水珪酸
は膏体総重量に対して１〜２０重量％の範囲で配合され
る。無水珪酸の配合量が１重量％未満であると凝集力の
向上効果が小さく、２０重量％を超えると粘着性が不十
分となる。無水珪酸の配合量が増加するほど凝集力は大
きくなり、粘着力は低下する。無水珪酸の配合量は粘着
剤の組成、薬物、多価アルコールの配合量によって調節
される。無水珪酸の特に好ましい配合量は８〜１８重量
％の範囲である。

【００３１】なお、無水珪酸は、表面に水酸基を有する
無定形二酸化ケイ素〔（ＳｉＯ２　）ｎ〕であり、その
一次粒子径は約５〜１００ｎｍと小さく、通常一次粒子
が緩く凝集した状態の二次粒子として存在している。無
水珪酸としては、表面がすべて水酸基で覆われている親
水性無水珪酸が一般的である。疎水性無水珪酸は親水性
無水珪酸の一部にアルキルシランを結合させたり、親水
性無水珪酸をシリコンオイルで表面処理して、疎水性を
持たせたものである。疎水性無水珪酸は親水性のものに
比べて凝集力を高める効果は弱いが、溶液状態でのチク
ソトロピー性が低く、吸湿性も低い。そのため、親水性
無水珪酸と疎水性無水珪酸を併用することによって、塗
工性の改善や吸湿性の調節を果たすことができる。

【００３２】無水珪酸の製法には、気相法、液相法、ゲ
ル化法があり、製法の選択により比容積や粒子径の異な
るものが適宜得られる。比表面積は１００〜１０００ｍ
２　／ｇ（ＢＥＴ法）の範囲であり、比表面積が高いほ
ど架橋構造がとり易く、凝集力が高い。

【００３３】ｄ）薬物 この発明による医療用貼付剤に使用される薬物（生理活
性物質）は、経皮的に生体膜を透過しうるものであれば
よく、特に限定されない。薬物の例としては、解熱消炎
鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、高血圧・
不整脈用剤、血圧降下剤、鎮咳去痰剤、抗腫瘍剤、局所
麻酔剤、ホルモン剤、喘息・鼻アレルギー治療剤、抗ヒ
スタミン剤、抗凝血剤、鎮痙剤、脳循環・代謝改善剤、
抗うつ・抗不安剤、ビタミンＤ製剤、血糖降下剤、抗潰
瘍剤、睡眠剤、抗生物質などが挙げられる。

【００３４】解熱消炎鎮痛剤の例としては、インドメタ
シン、サリチル酸、アスピリン、アセトアミノフェン、
ジクロフェナックナトリウム、イブプロフェン、スリン
ダック、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルフェナム
酸、イブフェナック、フェンブフェン、アルクロフェナ
ック、フェニルブタゾン、メフェナム酸、ベンダザック
、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ペンタゾシン、
塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノールなどが
挙げられる。

【００３５】ステロイド系抗炎症剤の例としては、ヒド
ロコルチゾン、プレドニゾロン、フルオシノロンアセト
ニド、フルドロキシコルチド、メチルプレドニゾロン、
酢酸ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、
デキサメタゾン、酢酸ベタメサゾン、吉草酸ジフルコル
トロン、プロピオン酸クロベタゾール、フルオシノニド
などが挙げられる。

【００３６】血管拡張剤の例としては、ジルチアゼム、
ベラパミル、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモ
ール、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、ニトログリセ
リンなどが挙げられる。

【００３７】高血圧・不整脈用剤としては、プロパノロ
ール、アテノロール、ピンドロール、硫酸キニジン、ア
ジマリン、塩酸アルプレノロール、酒石酸メトプロロー
ル、ナドロール、マレイン酸チモロール、ジソピラミド
などが例示される。

【００３８】血圧降下剤の例としては、塩酸クロニジン
、カプトプリル、塩酸プラゾシン、硫酸ペンブトロール
、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸ブナゾ
シン、マレイン酸エラナプリル、塩酸アロチノロール、
塩酸ブニトロロールなどが挙げられる。

【００３９】鎮咳去痰剤の例としては、塩酸プロカテロ
ール、硫酸テルブタリン、臭化水素酸フェノテロール、
塩酸ツロブテロール、塩酸アンブロキソール、塩酸ピル
ブテロール、塩酸マブテロール、塩酸クレンブテロール
、塩酸トリメトキノール、フマル酸フォルモテロールな
どが挙げられる。

【００４０】抗腫瘍剤としては、５−フルオロウラシル
、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シル、マイトマイシンＣなどが例示される。

【００４１】局所麻酔剤としては、ベンゾカイン、プロ
カイン、リドカイン、テトラカインなどが例示される。

【００４２】ホルモン剤の例としては、エストロゲン、
エストラジオール、テストステロン、プロゲステロンな
どのステロイドホルモン類や、インスリンなどのペプチ
ドホルモン類、プロスタグランディンなどが挙げられる
。

【００４３】喘息・鼻アレルギー治療剤としては、フマ
ル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、クロモグリク酸
ナトリウムなどが例示される。

【００４４】抗ヒスタミン剤としては塩酸シクロヘプタ
ジン、塩酸ジフェンヒドラミン、フェンベンザミン、メ
キタジンなどが例示される。

【００４５】抗凝血剤の例としては、ヘパリンなどが挙
げられる。

【００４６】鎮痙剤としては、スコポラミン、クロフル
ペロールなどが例示される。

【００４７】脳循環・代謝改善剤の例としては、ビンポ
セチン、塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、フマル
酸ブロビンカミン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、
酒石酸イフェンプロジル、塩酸イソクスプリンなどが挙
げられる。

【００４８】抗うつ・抗不安剤の例としては、塩酸マプ
ロチリン、エチゾラム、ジアゼパム、ブロマゼパム、塩
酸アミトリプチリン、塩酸ミアンセリンなどが挙げられ
る。

【００４９】ビタミンＤ製剤の例としては、アルファカ
ルシドール、エルゴカルシフェロールなどが挙げられる
。

【００５０】血糖降下剤の例としては、グリベンクラミ
ド、グリクラジドなどが挙げられる。

【００５１】抗潰瘍剤の例としては、リンゴ酸クレボブ
リド、ファモチジン、臭化グリコピロニウムなどが挙げ
られる。

【００５２】睡眠剤の例としては、フェノバルビタール
、アモバルビタールなどが挙げられる。

【００５３】抗生物質としては、テトラサイクリン、ク
ロラムフェニコールなどが例示される。

【００５４】薬物の配合量は、薬物の種類、貼付剤の使
用目的などにより異なるが、通常は、膏体総重量に対し
て０．１〜３０重量％の範囲である。

【００５５】ｅ）可塑化作用を有する化合物膏体層には
、同層に可塑性を付与するため、アクリル系粘着剤に可
塑化作用を有する化合物が必要に応じて添加される。可
塑化作用を有する化合物としては、エステル、エーテル
、炭化水素、一価アルコール、アミドなどの化合物が用
いられ、とりわけ脂肪族エステルが好適である。

【００５６】可塑化作用を有する化合物の例示物はつぎ
のとおりである：オクタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシ
ル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチル
ドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オ
クチル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸オクチル、
ヒドロキシステアリン酸オクチル、イソノナン酸イソト
リデシル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、ミン
ク油脂肪酸エチル、乳酸ミリスチルなどの一価アルコー
ル脂肪酸エステル；アジピン酸ジイソプロピル、アジピ
ン酸ジオクチル、セバシン酸ジエチル、コハク酸ジオク
チルなどの二塩基酸エステル；ジカプリン酸プロピレン
グリコール、トリオクタン酸グリセリル、トリ（オクタ
ン酸・デカン酸）グリセリル、トリパルミチン酸グリセ
リル、ソビタンオレート、中性油脂脂肪酸グリセリンエ
ステルなどの多価アルコール脂肪酸エステル；オリーブ
油、サフラワー油、ヤシ油脂肪酸トリグリセライド、綿
実油などの動植物油；スクワラン、α−オレフィンオリ
ゴマー、流動パラフィン、ワックスなどの炭化水素；セ
タノール、ベヘニルアルコール、２−ヘキシルデカノー
ル、２−オクチルデカノール、オレイルアルコール、グ
リセリンなどのアルコール；ポリオキシエチレンラウリ
ルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなど
のエーテル；オレイン酸アミド、ラウリン酸モノエタノ
ールアミンなどのアミド化合物；ジメチルポリシロキサ
ン、メチルフェニルポリシロキサンなどのシリコーン。

【００５７】可塑化作用を有する化合物は、膏体層に可
塑性を付与することによって、膏体層の粘度を調節し、
同層中の薬物の経皮ないし経皮透過を促進する。特にオ
クタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イ
ソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチ
ン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチルなどの疎水性
の高い化合物を上記多価アルコールと併用するとき、こ
の効果が好適に発現される。可塑化作用を有する化合物
の配合量は、その種類および極性、粘着剤の種類、極性
および分子量などにより異なるが、通常は膏体総重量に
対して１〜３０重量％の範囲である。その理由は、この
配合量が１重量％未満では上記作用が充分に発揮されず
、逆に３０重量％を超えると膏体層の凝集力が不足する
からである。

【００５８】ｆ）支持体 支持体は、柔軟であるが貼付剤に自己支持性を付与し、
かつ膏体層中の薬物の揮散や移行を防止する役目を果た
す。支持体の素材としては、酢酸セルロース、エチルセ
ルロース、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビ
ニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸
ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン
、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレ
ン共重合体、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどが
ある。これら素材はたとえば単層のシートないしフィル
ムや２枚以上の積層体として用いられる。アルミニウム
以外の素材は織布や不織布として使用してもよい。支持
体としては、皮膚面に対して追従性を有する素材よりな
るものが好適に用いられ、特にポリエチレンフィルム：
ポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル共
重合体とのラミネートフィルムなどが好ましい。支持体
の厚みは５００μｍ以下、好ましくは５〜１５０μｍで
ある。

【００５９】ｇ）剥離紙 この発明による医療用貼付剤は、使用時までその膏体層
表面を保護するために通常はその貼付面に剥離紙を有し
ている。剥離紙としてはポリエチレンテレフタレートの
フィルムをシリコン処理してなるものがよく用いられる
が、剥離紙はこれに限定されない。剥離紙の厚みは１０
０μｍ以下、好ましくは５〜５０μｍである。

【００６０】ｈ）製造法 アクリル系粘着剤の重合体を調製するには、通常、重合
開始剤の存在下に所要モノマーの溶液重合を行なう。た
だし、重合形態はこれに限定されない。反応条件は主と
してモノマーの種類により適宜選定される。

【００６１】支持体に膏体層を形成するには、通常の粘
着テープの製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗
工法であり、これ以外にもホットメルト塗工法、電子線
硬化エマルジョン塗工法などが用いられる。

【００６２】支持体の上に膏体層を溶剤塗工法で形成す
るには、たとえば、膏体層の構成成分を適当な溶媒に溶
解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体
表面に直接塗布・乾燥し、所要厚みの膏体層を形成する
。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に塗
布し、乾燥後に得られた膏体層を支持体に密着させても
よい。

【００６３】

【作用】薬物の経皮透過量は、貼付剤の膏体層中での薬
物の濃度と拡散速度、皮膚中での薬物の拡散速度および
両者間での分配によって決まる。この発明の多価アルコ
ールによる薬物の経皮透過促進の作用機序は明らかでな
いが、多価アルコールが薬物の膏体層中や皮膚中での上
記透過量決定因子に影響を与え、薬物の透過性を向上さ
せるものと考えられる。また、多価アルコールは皮膚か
らの水分と相溶性を有するため、膏体層が吸水して薬物
の放出性を高めていることも考えられる。この作用は、
親水性無水珪酸との併用により一層向上する。

【００６４】通常粘着剤に多価アルコールや可塑剤を添
加すると、膏体層が柔軟になり貼付部位への密着性がよ
くなるが、これを剥した時に凝集力不足のために糊残り
が起こり易くなる。また、粘着力が強くなり過ぎて剥離
時に皮膚に対して物理的刺激を与えることもある。この
発明による貼付剤は、膏体層にさらに無水珪酸を加える
ことで柔軟性を保ったまま粘着力を抑え、かつ貼付剤と
して必要な凝集力を付与したものである。そのため、粘
着力が低いにも拘らず、良好な貼付性が発揮され、かつ
剥離時に皮膚表面の角質層を損傷したり、毛をむしり取
ったりすることがない。また、凝集力不足のために膏体
層の組成物が支持体の外側にはみ出したり、剥した時に
皮膚に残ったりすることが少ない。

【００６５】一般に、膏体層の流動性が高いほど内部に
存在する薬物の拡散速度も高く、放出性に優れた剤型と
なる。これに対し、この発明の貼付剤では、膏体層に無
水珪酸を加えることにより、膏体層の凝集力を高めて粘
着剤の流動性を低下させながら薬物の高放出性を維持す
ることができる。これは膏体層中に分散した珪酸表面の
水酸基どうしの水素結合により網目構造が形成されて凝
集力を発現していることによる。この網目構造は、粘着
剤の流動を抑えても粘着剤に溶解している薬物分子の移
動を抑制するものではない。また、親水性無水珪酸と疎
水性無水珪酸を併用することで製剤の凝集力や吸湿性、
さらには膏体溶液の塗工性を調節できる。さらに、多価
アルコールの水酸基とも水素結合を形成して膏体層を安
定化させ、柔軟でありながら糊残りのない粘着物性を実
現できる。

【００６６】この発明による貼付剤は、皮膚刺激性が少
ない。これは、薬物の皮膚透過性が優れているため投与
に必要な貼付面積が小さくてすみ、長期使用に際しての
皮膚のダメージが低減されることと、無水珪酸の添加に
よって凝集力が保たれながら膏体層が柔軟であるために
、毛むしりや角質剥離、皮膚の引っ張りによる機械的刺
激なども抑えることによる。

【００６７】

【実施例】つぎに、この発明を具体的に説明するために
、この発明の一例を示す実施例およびこれとの比較を示
す比較例をいくつか挙げ、さらに得られた各貼付剤の性
能試験結果を示す。

【００６８】実施例１ ｉ）　　温度計、撹拌機、窒素導入管および還流冷却器
を備えた反応器内にメタクリル酸２−エチルヘキシル１
８０ｇ、アクリル酸２−エチルヘキシル６０ｇおよび酢
酸エチル１００ｇを仕込み、この混合物を窒素気流下に
て攪拌しながら８０℃に加熱し、反応系が約７０℃に達
した時点から、シクロヘキサン１００ｇに過酸化ラウロ
イル０．２ｇを溶かした重合開始剤溶液を６時間かけて
滴下し、重合反応を行なった。

【００６９】こうして、重量平均分子量１，０５０，０
００で固形分５８重量％のアクリル系粘着剤Ａの溶液を
得た。

【００７０】ｉｉ）　　　この粘着剤溶液（乾燥後の粘
着剤Ａとして７３重量％）に、乾燥後の重量換算値で、
多価アルコールとして１，３−ブタジオール（ＢＤと略
記する）５重量％と、無水珪酸として親水性軽質無水珪
酸（日本アエロジル社製「アエロジル２００」、Ａ２０
０と略記する）６重量％および疎水性軽質無水珪酸（日
本アエロジル社製「アエロジルＲ９７２」、Ｒ９７２と
略記する）６重量％と、薬物としてインドメタシン（Ｉ
Ｍと略記する）５重量％と、可塑化作用を有する化合物
（可塑化剤）としてミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ
と略記する）５重量％とを配合し、固形分濃度が３０％
になるように酢酸エチル添加により濃度を調整した後、
液を攪拌・混合して配合物を均一に溶解もしくは分散さ
せた。

【００７１】こうして、塗工液を調製した。

【００７２】ｉｉｉ）　　この塗工液を、シリコン処理
したポリエチレンテレフタレートからなる厚さ５０μｍ
の剥離紙の片面に、乾燥後の膏体層厚が８０μｍとなる
ように均一に塗布し、温度６０℃で３０分加熱乾燥した
。つぎに、得られた膏体層を厚み５０μｍのポリエチレ
ンフィルムからなる支持体に密着させた。

【００７３】こうしてテープ状の医療用貼付剤を得た。

【００７４】実施例２ 薬物として硝酸イソソルビド（ＩＳと略記する）を、そ
の他の成分として実施例１のものと同じ成分をそれぞれ
表１に示す配合量で使用して、実施例１と同じ操作でテ
ープ状の医療用貼付剤を得た。

【００７５】実施例３ 粘着剤として、アクリル系粘着剤Ｂ（実施例１の工程（
ｉ）においてメタクリル酸２−エチルヘキシル１８０ｇ
およびアクリル酸２−エチルヘキシル６０ｇの代わりに
アクリル酸２−エチルヘキシル２５０ｇおよびアクリル
酸２ｇを用いる点以外は同工程の操作を繰り返して得ら
れた重量平均分子量１，１６０，０００で固形分５６重
量％のアクリル系粘着剤）、無水珪酸として上記Ａ２０
０、多価アルコールとしてグリセリン（ＧＬと略記する
）、薬物としてサリチル酸グリコール（ＳＧと略記する
）をそれぞれ表１に示す配合量で使用して、実施例１と
同じ操作でテープ状の医療用貼付剤を得た。

【００７６】比較例１ 薬物として硝酸イソソルビド（ＩＳと略記する）を５重
量％用い、多価アルコールを使用せず、その他の成分と
して実施例１のものと同じ成分をそれぞれ表１に示す配
合量で使用して、実施例１と同じ操作でテープ状の医療
用貼付剤を得た。比較例２ 無水珪酸を使用せず、その他の成分として実施例１のも
のと同じ成分をそれぞれ表１に示す配合量で使用して、
実施例１と同じ操作でテープ状の医療用貼付剤を得た。

【００７７】比較例３ 多価アルコールの代わりに吸収促進剤であるポリオキシ
エチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム（ＰＬと略
記する）を５重量％用い、無水珪酸を使用せず、その他
の成分として実施例２のものと同じ成分をそれぞれ表１
に示す配合量で使用して、実施例１と同じ操作でテープ
状の医療用貼付剤を得た。

【００７８】実施例および比較例の膏体の構成成分およ
び各配合量を表１にまとめて示す。

【００７９】

【表１】

【００８０】貼付剤の性能評価試験 ｉ）　　皮膚透過性試験 実施例および比較例で得られた各貼付剤について、下記
の手法によりマウスの摘出皮膚に対する薬物の透過性試
験を行なった。

【００８１】まず、添付図１に示すＦｒａｎｚ　タイプ
の拡散セル（１）を準備した。拡散セル（１）は、下側
の有底円筒状のレセプター槽（２）　と、これの上に配
置された有底円筒状のドナー槽（３）　とよりなる。ド
ナー槽（３）　の底壁中央には開口部（４）　が設けら
れ、またドナー槽（３）　の下端およびレセプター槽（
２）　の上端にはそれぞれ上側フランジ（５）　および
下側フランジ（６）　が設けられている。そして、上側
フランジ（５）と下側フランジ（６）　を対向状に重ね
合わせることによって、ドナー槽（３）　とレセプター
槽（２）　が気密状にかつ同心状に積み重ねられている
。レセプター槽（２）　にはその側部に側方突出状のサ
ンプリング口（７）　が取付けられ、レセプター槽（２
）の内部にはマグネット攪拌子（９）　が入れてある。

【００８２】ヌードマウス（８週齢、雄）を頚椎脱臼に
より屠殺した後、ただちに背部皮膚を剥離して皮下脂肪
と筋層を除去し、約４ｃｍ×４ｃｍの皮膚片を得た。こ
の皮膚片（８）　を拡散セル（１）　の上側フランジ（
５）　と下側フランジ（６）　の間に挟着して、ドナー
槽（３）　の開口部（４）　を皮膚片（８）　で完全に
閉じるようにした。

【００８３】面積３．１４ｃｍ２　の円形に打ち抜いた
貼付剤をを皮膚片（８）　の上面に貼付した。レセプタ
ー槽（２）　には、２０重量％ポリエチレングリコール
水溶液からなるレセプター液を満たした。

【００８４】ついで拡散セル（１）　を温度３７℃に保
たれた恒温槽内に設置し、マグネット攪拌装置によりレ
セプター液の攪拌を行なった。試験開始後２４時間経時
的に、サンプリング口（７）　からレセプター液１ｍｌ
を採取し、このレセプター液への薬物の透過量を高速液
体クロマトグラフ法により測定した。各貼付剤中の薬物
の２４時間累積透過量を表２にまとめて示す。

【００８５】

【表２】

【００８６】ｉｉ）　　　感応試験 実施例３の貼付剤について被験者６名に対して、下記の
手法で感応試験を行なった。

【００８７】貼付剤を５ｃｍ×７ｃｍのサイズに切断し
、この試験片をヒトの肩のどちらか一方に貼り、６時間
後に肩こりに対する消炎効果を、表３に示す５段階で評
価した。

【００８８】感応試験の結果を表３にまとめて示す。

【００８９】

【表３】

【００９０】ｉｉｉ）　　皮膚刺激性試験実施例および
比較例の各貼付剤について、下記の手法によりヒトの皮
膚に対する薬物の刺激性試験を行なった。

【００９１】貼付剤を１ｃｍ×１ｃｍのサイズに切断し
、この試験片をそれぞれ複数の被験者（男性健常人）の
胸部に貼付し、２４時間後にこれを剥離し、剥離１時間
後の貼付部皮膚の紅斑状態を目視で観察した。紅斑状態
はＤｒａｉｚ　法（１９５９年ＦＤＡ、１９７３年Ｆｅ
ｄｅｒａｌ　Ｒｅｇｉｓｔｅｒ）で評価した。

【００９２】紅斑生成の判断基準は下記のとおりである
。試験は各試験片につき５名で行ない、５名の評点の平
均値を各々の貼付剤の皮膚刺激指数とした。

【００９３】 　　　　　　赤斑なし　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０　　　　　　非常に軽度の赤斑（やっと認められ
る程度）　　　　　　　　　　１　　　　　　明らかな
赤斑　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　中等度
ないし強い赤斑　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　３　　　　　　深赤色の強い
赤斑に軽い痂皮形成　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４また、試験中の試験片の剥れ、試験終了時の
糊残りの有無についても観察し、該当する人数を調べた
（該当人数／５で表４中に表記）。なお、本試験におい
て、浮腫および痂皮の形成は認められなかった。

【００９４】皮膚刺激性試験の結果を表４にまとめて示
す。

【００９５】

【表４】

【００９６】表２、３および４から明らかなように、無
水珪酸と多価アルコールを併用した実施例の貼付剤では
、いずれも高い薬物透過性および薬効を発揮し、刺激性
も低い値を示した。また、２４時間の貼付試験において
、剥れや糊残りは認められなかった。

【００９７】

【発明の効果】この発明によれば、膏体層からの薬物の
放出性が改善されて薬物透過促進が充分発揮され、柔軟
なフィット感を発揮しながらも、剥離時の糊残りや機械
的皮膚刺激、および膏体層の粘着力の低下の恐れがない
、薬物透過性と貼付性とを共に改善した医療用貼付剤を
提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｆｒａｎｚ　タイプの拡散セルを示す斜視図で
ある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　支持体の片面に薬物と粘着剤を含む膏
   体層が設けられてなる貼付剤において、粘着剤として水
   不溶性粘着剤が用いられ、膏体層に多価アルコールと無
   水珪酸が加えられてなることを特徴とする医療用貼付剤
   。