JPH04202140A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、皮膚に適用して所要の薬物を生体膜を経て体
内循環器系へ投長するのに使用される、テープ剤、パッ
チ剤、パップ剤、クリーム剤、軟膏剤などの経皮吸収製
剤に関するものである。

（従来の技術） 従来、薬物を体内へ投与する剤形として、経口剤、注射
剤、坐剤などが適宜採用されていたが、近年、経皮吸収
製剤の開発が以下の利点により積極的に進められている
。すなわち、経皮吸収製剤では、 ■体内に吸収された薬物が初回循環では肝臓を通過しな
いため、経口投与法の場合のように腸で吸収された薬物
が肝臓へ循環して代謝を受けその薬効が減退するという
欠点がない。

■注射剤に比べると患者の精神的負担、肉体的苦痛が少
ない。

■血中濃度を長時間必要レベルに維持しやすく、長時間
にわたって連続投与が可能である。

■副作用発現濃度に達した時などに必要に応じて投与を
容易に中断し得る。

ところで、この種の経皮吸収製剤は、本来異物の体内へ
の侵入を防ぐバリヤー機能を有する皮膚の角質層を経由
して薬物を体内循環器系へ投与するものであるため、所
期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を投与するのは
必ずしも容品でない。

従来、皮膚による薬物吸収障害の対策として、たとえば
、製剤投与部位の皮膚を透湿性のない材料で覆う密封包
帯療法が行なわれていた。これは、皮膚から蒸発する水
分を逃がさないように非透湿性材料で覆い、皮膚表面の
角質層を水和でルーズな構造にすることによって薬物の
経皮吸収性を促進させるというものである。

また薬物の経皮吸収性をより高度に促進させる方法とし
て種々の吸収促進剤が開発され、これを含ませた経皮吸
収製剤が多々提案されている。たとえば吸収促進剤とし
て（多価）アルコール類を用いたもの（特開昭６２−２
３０７１０号、特開平１−６８３２３号、特開平１−２
６８６４８号の各公報参照）、天然保湿因子およびその
誘導体類を用いたもの（特開昭６２−１８７４１５号の
公報参照）、角質軟化剤類、非プロトン溶媒類、油脂・
精油類を用いたもの（特開平１−１８６８”２４号、特
開平１−２２８９２０号の各公報参照）、界面活性剤類
を用いたもの（特開昭６２−１３２８２８号、特開昭６
３−２０８５３７号の各公報参照）、脂肪酸類を用いた
もの（特開昭６３−３１３７３１号の公報参照）、脂肪
酸エステル類を用いたもの（特開平１−２５７２０号、
特開平１−１７４３５５号の各公報参照）、１−ドデシ
ルアザシクロへブタン−２−オンを用いたもの（特開昭
６２−６１９１８号の公報参照）、その類似物質を用い
たもの（特開昭６２−１６４６６２号、特開昭６３−６
６１７２号、特開昭６３−２１５６６５号の各公報参照
）などがある。

（発明が解決すべき課題） しかし、上記従来技術の経皮吸収製剤では、これに従っ
て薬物の経皮吸収量を増加させようとすると、経皮吸収
製剤の適用期間中に同製剤によって皮膚が刺激を受ける
という問題がある。

すなわち密封包帯療法では発汗によって皮膚刺激が発現
される。また、一般に吸収促進剤は、確かに薬物の経皮
吸収促進効果は認められるが、皮膚に何らかの作用を及
ぼすものであるため、いずれも皮膚刺激が強いという難
点を有している。特に、経皮吸収促進効果が高い吸収促
進剤はど、皮膚刺激が強い傾向がある。さらに吸収促進
剤は、薬物の吸収促進の結果皮膚中で高濃度になった薬
物自身が刺激を発現させるという現象を持たらすことも
ある。このように、薬物を効率的に吸収させかつ皮膚刺
激の少ない経皮吸収製剤は未だ開発されていないのが現
状である。

本発明の目的は、上記の如き実情に鑑み、所期の薬効を
発現させるに充分な量の薬物を経皮吸収せしめることが
できると共に、吸収促進剤による皮膚の刺激を可及的に
低減した経皮吸収製剤を提供するにある。

（課題を解決するための手段） 本発明は、上記目的を達成すべく検討を重ねた結果、特
定の化合物を製剤に配合すると、薬物の経皮透過性が向
上すると共に皮膚刺激が殆どないし全くなくなるという
知見を得て完成せられたものである。

すなわち、本発明による経皮吸収製剤は、基剤と薬物と 一般式 ％式％ （式中、Ｒは炭素数７〜１７の炭化水素基、Ｘは水素原
子またはアルカリ金属原子をそれぞれ意味する。） で表されるエステル化合物（以下、これを「エステル化
合物（Ｉ）」と呼ぶ）とよりなることを特徴とするもの
である。

本発明による経皮吸収製剤の基剤としては、テープ剤や
パップ剤の場合には粘着性基剤を用い、軟膏剤、クリー
ム剤およびパッチ剤の場合には非粘着性基剤を用いる。

また、本発明による経皮吸収製剤は、必要に応じて、さ
らに吸収促進剤を含むこともある。

ａ）　本発明による経皮吸収製剤において、エステル化
合物（Ｉ）は、分子内に長鎖炭化水素基を有するという
特徴的な分子構造の故に、界面活性能力があり、それ自
体が皮膚への良好な吸収性を示す物質である。また、エ
ステル化合物（１）は、薬物、吸収促進剤あるいは密封
包帯療法による発汗に起因する皮膚刺激を低減せしめる
作用も有する。

エステル化合物（１）において、Ｒで表される炭化水素
基は炭素数７〜１７の範囲のものに限定される。その理
由は、炭素数が７未満であると分子の親水性が強すぎて
皮膚への吸収性が劣り上記のような作用が発現されず、
逆に炭素数が１７を超えると皮膚脂質の流動性を阻害す
る作用が現われて薬物の経皮吸収性に悪影響を及ぼすか
らである。Ｒで表される炭化水素基としては炭素数１１
〜１３の範囲のものが特に好ましい。

エステル化合物（１）は公知の方法で合成することがで
きる。たとえば米国特許節２，６３６．８８７号明細書
には一般式（Ｉ）中のＲがＣＨ（ＣＨ２）１６である化
合物（２−ステア０イルオキシ−プロパン−１，２，，
３−）ＩＪカルボン酸）、およびＲがＣＨ（ＣＨ２）１
４である化合物（２−パルミトイルオキシ−プロパン−
１，，２，３−４リカルボン酸）の合成法がそれぞれ示
され、たとえば後者は塩化バルミトイルと無水クエン酸
をエーテル中で反応させることにより製造されるとある
。

本発明の経皮吸収製剤中に含まれるエステル化合物（１
）の濃度は、粘着性または非粘着性基剤、薬剤、エステ
ル化合物（Ｉ）、および後述の必要に応じて添加される
吸収促進剤、保湿剤、無機充填剤、粘度調整剤、架橋剤
、老化防１に剤、溶解剤、ｐＨ調整剤などの添加剤のＩ
Ｓτ−ｍａｓｓ＠−総和中に、０．５〜３０重量％の範
囲が好ましい。エステル化合物（Ｉ）の濃度を高くし過
ぎると上記総和中の基剤の割合が小さくなり過ぎ、また
エステル化合物（１）の濃度を低くし過ぎるとその効果
が現れないので、いずれの場合も好ましくない。

ｂ）　エステル化合物（１）には、薬物の吸収量に応じ
て、他の吸収促進剤を併用してもよい。

エステル化合物（Ｉ）は吸収促進剤によって引き起こさ
れる皮膚刺激を軽減する効果がある。

エステル化合物（Ｉ）と併用する吸収促進剤は従来公知
のものでよく、特に限定されない。

吸収促進剤としては、たとえば、エタノール、イソステ
アリルアルコール、オレイルアルコ−６し、プロピレン
グリコール、１，３−ブタンジオール、グリセリン、２
−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、１−エチ
ル−２−ピロリドン、１−ドデシル−２−ピロリドン、
１−メチル−２−ピロリドン−５−カルボン酸、ピロリ
ドンカルボン酸アルキルエステル、乳酸エチル、乳酸ミ
リスチル、尿素、サリチル酸、ジメチルスルホキシド、
デシルメチルスルホキシド、オリーブ油、ヒマシ油、ポ
リオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレ
ンラウリルエーテル硫酸、ポリオキシエチレンラウリル
エーテルリン酸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪
酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、Ｎ−ラウロイルサ
ルコシン、ラウリン酸ジェタノールアミド、オレイン酸
、リノール酸、リルン酸、ミリスチン酸イソプロピル、
パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジ
ピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピルなどが例示
される。これら吸収促進剤は２種以上組み合わせて使用
してもよい。

吸収促進剤併用の場合の吸収促進剤の濃度は、粘着性ま
たは非粘着性基剤、薬剤、エステル化合物（Ｉ）、吸収
促進剤、および後述の必要に応じて添加される保湿剤、
無機充填剤、粘度調整剤、架橋剤、老化防止剤、溶解剤
、ｐＨ調整剤などの添加剤の一錠匝非□−８牲成１分−
総和中に、０．０１〜３０重量％の範囲が好ましい。

吸収促進剤の濃度を高くし過ぎると上記総和中の基剤の
割合が小さくなり過ぎ、また吸収促進剤の濃度を低くし
過ぎるとその効果が現れないので、いずれの場合も好ま
しくない。

Ｃ）　本発明の経皮吸収製剤に使用される薬物（生理活
性物質）は、経皮的に生体膜を透過しうるちのであれば
よく、特に限定されない。薬物の例としては、解熱消炎
鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、高血圧・
不整脈用剤、血圧降下剤、鎮咳去痰剤、抗Ｉｌｌ瘍剤、
局所麻酔剤、ホルモン剤、喘息・鼻アレルギー治療剤、
抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、鎮痙剤、脳循環・代謝改善
剤、抗うつ・抗不安剤、ビタミンＤ製剤、血糖降下剤、
抗潰瘍剤、睡眠剤、抗生物質などが挙げられる。

解熱消炎鎮痛剤の例としては、インドメタシン、サリチ
ル酸、アスピリン、アセトアミノフ＝　１１− エン、ジクロフェナックナトリウム、イブプロフェン、
スリンダック、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルフ
ェナム酸、イブフェナック、フエンブフエン、アルクロ
フェナック１フエニルブタシン、メフェナム酸、ペンダ
ザック、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ペンタゾ
シン、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール
などが挙げられる。

ステロイド系抗炎症剤の例としては、ヒドロコルチゾン
、プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、フルオ
ロウシルチド、メチルプレドニゾロン、酢酸ヒドロコル
チゾン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタシン
、酢酸ベタメサゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピ
オン酸クロベタゾール、フルオシノニドなどが挙げられ
る。

血管拡張剤の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、
四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、硝酸イ
ソソルビド、ニフェジピン、ニトログリセリンなどが挙
げられる。

高血圧・不整脈用剤としては、プロパノロール、アテノ
ロール、ピンドロール、硫酸キニジン、アジマリン、塩
酸アルプレノロール、酒石酸メトプロロール、ナドロー
ル、マレイン酸チモロール、シソピラミドなどが例示さ
れる。

血圧降下剤の例としては、塩酸クロニジン、カプトプリ
ル、塩酸プラゾシン、硫酸ペンブトロール、酢酸グアナ
ベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸ブナゾシン、マレイ
ン酸エラナブリル、塩酸アテノロール、塩酸ブニトロロ
ールなどが挙げられる。

鎮咳去痰剤の例としては、塩酸プロカテロール、硫酸テ
ルブタリン、臭化水素酸′フェノチロール、塩酸ツロブ
テロール、塩酸アンプロキソール、塩酸ピルブチロール
、塩酸マブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸トリ
メトキノール、フマル酸フォルモチロールなどが挙げら
れる。

抗腫瘍剤としては、５−フルオロウラシル、１−（２−
テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、マイト
マイシンＣなどが例示される。

局所麻酔剤としては、ペンシカイン、プロ力イン、リド
カイン、テトラカインなどが例示される。

ホルモン剤の例としては、エストロゲン、エストラジオ
ール、テストステロン、プロゲステロン、プロスタグラ
ンジンなどのステロイドホルモン類や、インスリンなど
のペプチドホルモン類などが挙げられる。

喘息・鼻アレルギー治療剤としては、フマル酸ケトチフ
ェン、塩酸アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウムな
どが例示される。

抗ヒスタミン剤としては塩酸シクロへブタジン、塩酸ジ
フェンヒドラミン、フェンベンザミン、メキタジンなど
が例示される。

抗凝血剤の例としては、ヘパリンなどが挙げられる。

鎮痙剤としては、スコポラミン、クロフルペロールなど
が例示される。

脳循環・代謝改善剤の例としては、ビンポセチン、塩酸
フルナリジン、塩酸ニカルジピン、フマル酸プロビンカ
ミン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、酒石酸イソェ
ンプロジル、塩酸イソクスプリンなどが挙げられる。

抗うつ・抗不安剤の例としては、塩酸マプロチリン、エ
チゾラム、ジアゼパム、プロマゼパム、塩酸アミトリブ
チリン、塩酸ミアンセリンなどが挙げられる。

ビタミンＤ製剤の例としては、アルファカルシドール、
エルゴカルシフェロールなどが挙げられる。

血糖降下剤の例としては、グリベンクラミド、グリクラ
シトなどが挙げられる。

抗潰瘍剤の例としては、リンゴ酸りレボブリド、ファモ
チジン、臭化グリコピロニウムなどが挙げられる。

睡眠剤の例としては、フェノバルビタール、アモバルビ
タールなどが挙げられる。

抗生物質としては、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コールなどが例示される。

これらの薬物の配合量は、薬物の種類、経皮吸収製剤の
使用目的などにより異なるが、通常は、粘着性または非
粘着性基剤、薬剤、エステ度調整剤、架橋剤、老化防止
剤、溶解剤、ｐＨ調整剤などの添加剤のａ０匝非！ａｌ
ｕｍ成＠０総和中に、０．１〜３０重量％の範囲である
。

ｄ）　本発明の経皮吸収製剤の剤形としては、テープ剤
、バッチ剤、パップ剤、クリーム剤、軟膏剤などがある
。

これらの剤形のうち、テープ剤は、粘着性基剤としての
粘着剤に薬物、エステル化合物（１）、および必要に応
じて添加される吸収促進剤を含ませたものである。バッ
チ剤は、リザーバー層（非粘着性基剤層）と粘着剤層よ
りなるものであり、適当なりザーバー層に薬物、エステ
ル化合物（１）、および必要に応じて添加される吸収促
進剤を含ませたものである。このリザーバー層が粘着剤
層を介して皮膚に貼付され、リザーバー層中の薬物が粘
着剤層を通って経皮吸収される。ただし、前記リザーバ
ー層中の薬物やエステル化合物（１）などは、粘着剤層
にも含ませてもよい。

ｄ−１）　　バッチ剤のリザーバー層の非粘着性基剤と
しては従来公知の外用基剤が使用でき、たとえば白色ワ
セリン、シリコンオイル、カルボキシビニルポリマー、
ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、流動
パラフィンなどが例示される。

ｄ−２）テープ剤の粘着性基剤やバッチ剤の粘着剤層の
粘着剤は、吸収促進剤との相溶性に優れ、かつ該製剤を
常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力を有するもの
であれば特に限定されない。好ましい粘着剤としては、
アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤
などが用いられる。

アクリル系粘着剤としては、特に、炭素数４〜１８の脂
肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られる（
メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体または
共重合体および／または上記（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体が好
適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、アクリル酸
ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、
アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、
アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル
酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステア
リル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタ
クリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル
酸−２エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メ
タ、クリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタク
リル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどが例示さ
れる。

上記官能性モノマーの例としては、水酸基を有するモノ
マー、カルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有
するモノマー、アミノ基を有するモノマーなどが挙げら
れる。水酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキ
シエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（
メタ）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）
アクリレートが例示される。カルボキシル基を有するモ
ノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸などのα−
β不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルなどのマレイン
酸モノアルキルエステル：マレイン酸：フマル酸：クロ
トン酸などが例示される。無水マレイン酸もマレイン酸
と同様の（共）重合成分を与える。アミド基を有するモ
ノマーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリルア
ミド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル（メタ）
アクリルアミド：ブトキシメチルアクリルアミド、エト
キシメチルアクリルアミドなどのアルキルエーテルメチ
ロール（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルア
ミドなどが例示される。アミノ基を有するモノマーとし
ては、ジメチルアミノエチルアクリレート、ビニルピロ
リドンなどが例示される。

上記以外の共重合性モノマーとしては、酢酸ビニル、ビ
ニルアルコール、スチレン、α−メチルスチレン、塩化
ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブ
タジェンなども使用できる。粘着剤中には（メタ）アク
リル酸アルキルエステルが（共）重合成分として５０重
１％以上含有されることが好ましい。

アクリル系粘着剤にはさらに必要に応じて多官能性モノ
マーが加えられ、他のモノマー成分と共重合される。こ
の多官能性モノマーの添加により、生成する重合体間に
ごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着剤の内部凝集
力が増大する。そのため貼イ・１された皮膚の性状や発
汗量にほとんど無関係に貼付剤剥離時のいわゆる糊残り
現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能性モノマ
ーの添加は薬物の放出性や低皮膚刺激性には何ら悪影響
を与えない。このような多官能性モノマーとしては、た
とえば、ジ（メタ）アクリレート、トリ　（メタ）アク
リレート、テトラ（メタ）アクリレートなどがあるが、
これに限定されない。より具体的には、ヘキサメチレン
グリコールやオクタメチレングリコールなどのポリメチ
レングリコール類と（メタ）アクリル酸とを結合させて
得られるジ（メタ）アクリレート；ポリエチレングリコ
ールやポリプロピレングリコールなどのポリアルキレン
グリコール類と（メタ）アクリル酸とを結合させて得ら
れるジ（メタ）アクリレート；トリメチロールプロパン
トリ　（メタ）アクリレートやグリセリントリ（メタ）
アクリレートなどのトす（メタ）アクリレート；および
ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレートなど
のテトラ（メタ）アクリレートがある。これら多官能性
モノマーは２種以上を組み合わせて用いてもよい。多官
能性モノマーは粘着剤の製造に供される全モノマー中に
０．００５〜０．５重量％の割合で使用される。多官能
性モノマーの使用量が０．００５重量％未満であると、
架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、また０、５
重量％を超えると重合により得られる粘着剤が＝　２１
　＝ ゲル化を起こし易く、薬物の拡散・放出にも影響が現わ
れる。

ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、スチレン−イソプレ
ン−スチレン・ブロック共重合体、ポリイソプレン、ポ
リブテン、ポリイソブチレン、エチレン−酢酸ビニル共
重合体などのゴム弾性体１００重量部に、粘着（＝Ｊ与
剤２０〜２００重量部、および適量の軟化剤、安定剤な
どを添加してなるものが使用される。

シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチルシロキサン
などを主成分とするものが使用される。

上記粘着剤中には、たとえばロジン系樹脂、ポリテルペ
ン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペ
ン−フェノール樹脂などの粘着性付与剤；液状ポリブテ
ン、鉱油、ラノリン′、液状ポリイソプレン、液状ポリ
アクリレートなどの可塑剤；充填剤、老化防止剤などの
配合剤が必要に応じて添加される。

ｄ−３）　　テープ剤やパッチ剤の支持体としては、柔
軟であるが経皮吸収製剤に自己支持性を付与し、かつ粘
着性基剤層（粘着性基剤、薬剤、エステル化合物（■）
、および必要に応じて添加される吸収促進剤、後述の保
湿剤、無機充填剤、粘度調整剤、架橋剤、老化防止剤、
溶解剤、ｐＨ調整剤などの添加剤のうちの非揮発性成分
よりなる層状物）中やりザーバー層中の薬物の揮散や移
行を防止する役目を果たすものが使用される。支持体の
素材としては、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポ
リエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビ
ニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレ
ン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどがある。こ
れら素材はたとえば単層のシートないしフィルムや２枚
以上の積層体として用いられる。アルミニウム以外の素
材は織布や不織布として使用してもよい。支持体として
は、皮膚面に対して追従性を有する素材よりなるものが
好適に用いられ、特にポリエチレンテレフタレ一トとエ
チレン−酢酸ビニル共重合体とのラミネートフィルムな
どが好ましい。支持体の厚みは５００μｍ以下、好まし
くは５〜１５０μｍである。

上記支持体表面に粘着性基剤層が形成されてテープ剤が
構成せられる。パッチ剤は、上記支持体表面にリザーバ
ー層および粘着剤層が順次積層されて構成せられる。パ
ッチ剤ではりザーバー層と粘着剤層との間に適当な制御
膜が存在してもよい。

ｄ−４）粘着性基剤層を形成するには通常の粘着テープ
の製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗工法であ
り、これ以外にもホットメルト塗工法、電子線硬化エマ
ルジョン塗工法などが（Ｉ）、必要に応じて吸収促進剤
、配合剤を適当な溶媒に溶解ないし分散させ、得られた
溶液ないし分散液を支持体表面に直接塗布・乾燥し、所
要厚みの粘着性基剤層を形成する。また、この溶液ない
し分散液を保護用の剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られ
た粘着性基剤層を支持体に密着させてもよい。粘着性基
剤層の厚みは使用目的により異なるが、通常、３０〜２
００μｍの範囲である。この厚みが３０μｍを下まわる
と必要量の薬物を含有することができず、粘着性も不十
分である。厚みが２００μｍを上まわると支持体付近の
粘着性基剤層に含有される薬物が充分に拡散せず、薬物
放出性が低下する。

ｄ−５）テープ剤は、使用時までその粘着性基剤層表面
を保護するために通常はその貼付面に剥離紙を有してい
る。バッチ剤は粘着剤層に剥離紙を有している。剥離紙
としてはポリエチレンテレフタレートのフィルムをシリ
コン処理してなるものがよく用いられるが、剥離紙はこ
れに限定されない。剥離紙の厚みは１００μｍ以下、好
ましくは５〜５０μｍである。

ｅ）　パップ剤は、粘着性基剤、薬物、エステル化合物
（Ｉ）、および必要に応じて添加される吸収促進剤を含
有する薬物含有ペーストを支テープ剤やバッチ剤に比べ
て粘着性に乏しいため、絆創膏などで皮膚表面へ固定さ
れる。パップ剤の基剤としてはたとえば、アルギン酸ア
ルカリ金属、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガ
ムなどの天然ポリマー類；メチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど
のセルロース系ポリマー類；デキストリン、カルボキシ
メチルデンプシなどのデンプン系ポリマー類；ポリビニ
ルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエ
チレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル
、ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類が用いら
れる。

パップ剤を製造するには、粘着性基剤、薬物、エステル
化合物（■）、および必要に応じて添加される吸収促進
剤を均一に混合し、得られた薬物含有ペーストを支持体
の片面に層状に塗布する。薬物含有ペーストにはさらに
、精製水、保湿剤、無機充填剤、粘度調整剤、架橋剤、
老化防止剤などが含有されていてもよい。保湿剤として
は、グリセリン、プロピレングリコールなどが用いられ
、無機充填剤としては、カオリン、ベントナイト、亜鉛
華、二酸化チタンなどが用いられる。

ｆ）　クリーム剤および軟膏剤は、非粘着性基剤、薬物
、エステル化合物（１）、　、および必要に応じて添加
される吸収促進剤を均一に混合してなる薬物含有ペース
トである。その基剤としては、蜜ろう、油脂、ラノリン
、白色ワセリン、パラフィン、プラスチベース、高級脂
肪酸、高級アルコール、乳化剤、マクロゴール、カルボ
キシビニルポリマーなどが用いられる。

クリーム剤および軟膏剤には、脂溶性溶解剤、精製水、
水溶性溶解剤、ｐＨ調整剤などがか含有されていてもよ
い。脂溶性溶解剤としては、流動パラフィン、ミリスチ
ン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルなどが用いられ
、水溶性溶解剖としては、エタノール、グリセリン、プ
ロピレングリコールなどが用いられる。

ｇ）　かくして得られた種々の剤形の経皮吸収製剤は、
通常は薬物を経皮的に体内循環器系へ投与する目的で、
皮膚表面に直接貼付または塗布される。さらにこの経皮
吸収製剤は薬物を皮膚の疾患部の治療を目的として皮膚
に貼付または塗布されることもある。

（作　用） （ａ）　　本発明による経皮吸収製剤は、エステル化合
物（Ｉ）を含有するものであるので、所期の薬効を発現
させるに充分な量の薬物を経皮的に吸収せしめることが
できる。

エステル化合物（１）の皮膚に対する作用機序は、つぎ
のように考えられる。エステル化合物（１）は分子内に
長鎖炭化水素基を有するという特徴的な分子構造の故に
、界面活性能力があり、それ自体が皮膚への良好な吸収
性を示す。

そのため、この化合物は刺激性の低い吸収促進剤として
作用し、充分な量の薬物を皮膚を経て吸収せしめる。

（ｂ）　　エステル化合物（Ｉ）は、その作用機序は明
確でないが、薬物、吸収促進剤あるいは密封包帯療法に
よる発汗に起因する皮膚刺激を低減せしめる。

（Ｃ）　　薬物の吸収促進のための吸収促進剤によって
引き起こされる皮膚刺激は、上記の如くエステル化合物
（１）によって軽減されるので、薬物の必要吸収量に応
じて、他の吸収促進剤を支障なく併用することができる
。

（実　施　例） つぎに、本発明を具体的に説明するために、本発明に対
応する実施例およびこれとの比較のための比較例をそれ
ぞれ幾つか挙げ、さらに得られた経皮吸収製剤の性能試
験を示す。

（ａ）経皮吸収製剤の製造 実施例１ １）　２−ラウロイルオキシ−プロパン−１；２．３−
トリカルボン酸（エステル化合物（ａ）と呼ぶ）の合成 米国特許第２，６３６，８８７号明細書に記載の合成法
に従って操作を行ない、一般式（１）の化合物としてエ
ステル化合物（ａ）を得た。

すなわち、１２．５ｇのクエン酸を１２０ｍ１のテトラ
ヒドロフランに加熱下に溶解し、液温が５０℃に達した
ところで１４．２ｇの塩化ラウロイルを添加し、温度６
７℃で２時間還流を行なった。ついでベンゼン９０ｇを
添加し、反応液を室温に冷却した。得られた白色結晶を
濾過し、ベンゼンとｎ−へキサンでそれぞれ１回ずつ洗
浄して乾燥した。

かくして、エステル化合物（ａ）Ｌｏｇを調製した。

ｉｆ）　　アクリル系粘着剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル３７ｇ１メタクリル酸
−２−エチルヘキシル３１７ｇおよびメタクリル酸ドデ
シル５１ｇをセパラブルフラスコに仕込み、さらに酢酸
エチル１７４ｇを加えて、モノマー濃度を７０重量％に
調整した。

この溶液を窒素雰囲気下に温度７０℃に加熱し、２ｇの
過酸化ラウロイルをシクロヘキサン１００ｇに溶解して
なる重合開始剤溶液および酢酸エチル２２０ｇを少しず
つ添加し、１２時間にわたり重合反応を行なった。

かくして、固形分濃度４５重量％を有するアクリル系粘
着剤の酢酸エチル溶液を得た。１ｆｆ）塗工液の調製 得られた粘着剤溶液に、薬物として硝酸イソソルビドを
含む酢酸エチル溶液、および工程ｉ）で得たエステル化
合物（ａ）を含むテトラヒドロフラン溶液を、固形分（
粘着剤、薬物およびエステル化合物（ａ）の重量和）濃
度が３５重量％となるように、かつ、硝酸イソソルビド
およびエステル化合物（ａ）の固形分中濃度がそれぞれ
６重量％および５重量％となるように加えて、液全体を
デイシルバーにて均一に混合した。

かくして、貼付用配合物を含有する塗工液を調製した。

ｊｖ）　　テープ剤の調製 厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
のフィルムをシリコン処理してなる剥離紙上に、工程ｉ
ｊ＋）の塗工液を塗布した後、６０°Ｃで３０分間乾燥
し、厚さ８０μｍの粘着性基剤層を形成した。ついて、
ＰＥＴとエチレン−酢酸ビニルの共重合体（ＰＥＴ−Ｅ
ＶＡ）をラミネートしてなる厚さ３４μｍの支持体を粘
着性基剤層に密着させた。かくして、経皮吸収製剤とし
てテープ剤を調製した。

比較例１ 実施例１の工程ｆｉｔ）において、エステル化合物（ａ
）を使用せず、その他の操作を実施例１と同様に行なっ
てテープ剤を調製した。

比較例２ 実施例１の工程１ｉｉ）において、エステル化合物（ａ
）の代わりに、吸収促進剤としてラウリン酸を固形分中
濃度５重量％の配合割合で使用し、その他の操作を実施
例１と同様に行なってテープ剤を調製した。

実施例２ １）　２−オクタノイルオキシ−プロパン−１゜２．３
−トリカルボン酸（エステル化合物（ｂ）と呼ぶ）の合
成 塩化ラウロイルの代わりに塩化オクタノイルを１０．６
ｇ用い、その他の操作を実施例１の工程ｉ）と同様に行
なってエステル化合物（ｂ）８ｇを調製した。

ｉｉ）　　アクリル系粘着剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル４７０　ｇ。

ビニルピロリドン５０ｇおよびヘキサンジオールジメタ
クリレートの１０重量％酢酸エチル溶液０．７６２ｇを
セパラブルフラスコに仕込み、さらに酢酸エチル５２０
ｇを加えて、モノマー濃度を５０重量％に調整した。こ
の溶液を窒素雰囲気下に温度６０℃に加熱し、２ｇの過
酸化ラウロイルをシクロヘキサン１００ｇに溶解してな
る重合開始剤溶液および酢酸エチル３４９ｇを少しずつ
添加し、１２時間にわたり重合反応を行なった。

かくして、固形分濃度３５重量％を有するアクリル系粘
着剤の酢酸エチル溶液を得た。−１゛１゛山）塗工液の
調製 得られた粘着剤溶液に、薬物としてエストラジオール、
吸収促進剤としてラウリン酸ジェタノールアミド、およ
び工程ｌ）で得られたエステル化合物（ｂ）を含むテト
ラヒドロフラン溶液を、固形分（粘着剤、薬物、吸収促
進剤およびエステル化合物（ｂ）の重量和）濃度が２５
重量％となるように、かつ、エストラジオール、ラウリ
ン酸ジェタノールアミドおよびエステル化合物（ｂ）の
固形分中濃度がそれぞれ１０重量％、５重量％および８
重量％となるように加えて、液全体をデイシルバーにて
均一に混合した。

かくして、貼付用配合物を含有する塗］−液を調製した
。

ｉｖ）　　テープ剤の調製 、実施例１の工程ｉｖ）と同じ操作により、シリコン処
理ＰＥＴよりなる剥離紙上に粘着性基剤層を形成し、こ
の層にＰＥＴ−ＥＶＡよりなる＝　３４− 支持体を密着させて、経皮吸収製剤としてテープ剤を調
製した。

比較例３ 実施例２の工程１ｉｊ）において、エステル化合物（ｂ
）の代わりにアセチルクエン酸を固形分中濃度８重量％
の配合割合で使用し、その他の操作を実施例２と同様に
行なってテープ剤を調製した。

実施例３ １）　２−オレイルオキシ−プロパン−１，２゜３−ト
リカルボン酸（エステル化合物（Ｃ）と呼ぶ）の合成 ］、２．５ｇのクエン酸と１９．５ｇの塩化オレオイル
を２００１のジエチルエーテルに混合し、混合液を３０
℃で還流しながら３目間攪拌した。ついでジエチルエー
テルを減圧除去し、得られた粘稠な液体をエタノールで
２回洗浄した。

かくして、エステル化合物（ｃ）ｌ１ｇを調製した。

ｊｉ）　　ゴム系粘着剤の調製 ゴム弾性体として天然ゴム（日本合成ゴム社製）１００
重量部に対し、粘着付与剤としてテルペン樹脂（安原油
脂工業社製、ＹＳレジンＰｘｌ１５−：３００）６０重
量部、軟化剤として液状ポリブテン（日石化学社製、Ｈ
Ｖ−３００）１４０重量部をそれぞれテトラヒドロフラ
ン１２００重量部に溶解させて、固形分濃度２０重量％
を有するゴム系粘着剤のテトラヒドロフラン溶液を得た
。

Ｈｉ）　　塗工液の調製 得られた粘着剤溶液に、薬物としてインドメタシン、吸
収促進剤としてポリオキシエチレン（２）ラウリルエー
テル、および工程ｌ）で得られたエステル化合物（Ｃ）
を含むテトラヒドロフラン溶液を、固形分（粘着剤、薬
物、吸収促進剤およびエステル化合物（ｃ）の重量和）
濃度が１５重量％となるように、かつインドメタシン、
ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテルおよびエス
テル化合物（Ｃ）の固形分中濃度がそれぞれ３重量％、
２重量％および１０重量％となるように加えて、液全体
をデイシルバーにて均一に混合した。

かくして、貼付用配合物を含有する塗工液を調製した。

ｉｖ）　　テープ剤の調製 実施例１の工程ｉｖ）と同じ操作により、シリコン処理
ＰＥＴよりなる剥離紙上に粘着性基剤層を形成し、この
層にＰＥＴ−ＥＶＡよりなる支持体を密着させて、テー
プ剤を調製した。

比較例４ 実施例３の工程ｉ’ｉ＋）において、エステル化合物（
Ｃ）を使用せず、その他の操作を実施例３と同様に行な
ってテープ剤を調製した。

比較例５ 実施例３の工程ｊＮ）において、エステル化合物（Ｃ）
およびポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテルを使
用せず、その他の操作を実施例３と同様に行なってテー
プ剤を調製した。

実施例４ １）　２−ラウロイルオキシ−プロパン−１゜２．３−
トリカルボン酸ナトリウム（エステル化合物（ｄ）と呼
ぶ）の合成 実施例１の工程ｉ）で得たエステル化合物（ａ）’２ｇ
を２００ｍ１の蒸留水中で攪拌しながら０．１規定Ｎａ
ＯＨ水溶液１５９ｍ１を少しずつ添加した。ついで反応
液を加熱減圧乾固した。

かくして、エステル化合物（ｄ）２．３ｇを調製した。

ｉｆ）軟膏剤の調製 非粘着性基剤としてプラスチベース（日本スクイブ社製
、局外規ゲル化炭化水素Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ５０Ｗ）
を用い、これに、薬物としてピロキシカム、吸収促進剤
としてラウロイルサルコシン、および工程ｌ）で得られ
たエステル化合物（ｄ）の粉末を、非粘着性基剤、薬物
、吸収促進剤およびエステル化合物（ｄ）の総和中の各
濃度が２．５重量％、１重量％および５重量％となるよ
うに加えて、配合物を乳鉢にて均−に混合した。

かくして、軟膏剤を調製した。

比較例６ 実施例４の工程ｉｆ）において、エステル化合物（ｄ）
を使用せず、その他の操作を実施例４と同様に行なって
軟膏剤を調製した。

比較例７ 実施例４の工程＋＋）において、エステル化合物Ｃｄ）
およびラウロイルサルコシンを使用せず、その他の操作
を実施例４と同様に行なって軟膏剤を調製した。

（ｂ）　　経皮吸収製剤の性能評価 ｉ）　ラット皮膚移行性試験 実施例１〜３および比較例１〜５で得られた各テープ剤
について、試験１に示す手法によりラットの皮膚に対す
る薬物の移行性試験を行なった。

試験１ ラット（ウィスター系、雄性、７週齢）の脱毛した背部
にテープ剤の円形試験片（面積３゜１４ｃｍ２）を貼付
し、２４時間後これを剥離して回収した。繰り返し回数
は各テープ剤毎に５回とした。

これらの回収試験片をメタノールで抽出処理し、テープ
剤中の薬物の残存量を高速液体クロマトグラフ法により
測定した。テープ剤中の当初の薬物量と試験後の残存量
の差を２４時間のラットの皮膚に対する薬物の移行量と
し、当初の薬物量に対する移行量の比を経皮吸収率とし
た。

各テープ剤についての経皮吸収率を表１にまとめて示す
。

ｉｉ）　　ラット皮膚透過性試験 実施例４および比較例６．７で得られた各軟膏剤につい
て、試験２に示す手法によりラットの摘出皮膚に対する
薬物の透過性試験を行なった。

試験２ まず、添付図面に示す拡散セル（１）を準備した。拡散
セル（１）は、下側の有底円筒状のレセー　４０　＝ ブタ−槽（２）と、これの上に配置された有底円筒状の
ドナー槽（３）とよりなる。ドナー槽（３）の底壁中央
には開口部（４）が設けられ、またドナー槽（３〉の下
端およびレセプター槽（２）の上端にはそれぞれ上側フ
ランジ（５）および下側フランジ（６）が設けられてい
る。そして、上側フランジ（５）と下側フランジ（６）
を対向状に重ね合わせることによって、ドナー槽（３）
とレセプター槽（２）が気密状にかつ同心状に積み重ね
られている。レセプター槽（２）にはその側部に側方突
出状のサンプリング口（ア）が取付けられ、レセプター
槽（２）の内部にはマグネット攪拌子（９）が入れであ
る。

背部を脱毛したラット（ウィスター系、雄性、７週齢）
をエーテル麻酔下で頚椎脱臼により屠殺した後、ただち
に脱毛皮膚を剥離して皮下脂肪と部層を除去し、約４　
ｃｍＸ４　ｃｍの皮膚片を得た。この皮膚片（８〉を拡
散セル（１）の上側フランジ（５）と下側フランジ（６
）の間に挟着して、ドナー槽（３）の開口部（４）を皮
膚片（８）で　４１　一 完全に閉じるようにした。

面積３．１４ｃｍ２の円形に打ち抜いたＰＥＴ−ＥＶＡ
フィルムのＰＥＴ面に軟膏剤（ｊＯ）を１００ｍｇ塗布
し、それを皮膚片（８）の上面に貼付した。レセプター
槽（２〉には、下記の方法により調製したレセプター液
を満たした。

ついて拡散セル（１）を温度３７°Ｃに保たれた恒温槽
内に設置し、マグネット攪拌装置によりレセプター液の
攪拌を行なった。試験開始２４時間後サすプリングロ（
７）からレセプター液１ｍｌを採取し、このレセプター
液への薬物の透過量を高速液体クロマトグラフ法により
測定した。各軟膏剤中の当初の薬物量に対する透過量の
比を経皮吸収率とした。

各軟膏剤についての経皮吸収率を表１にまとめて示す。

レセプター液の調製法 Ｎ　ａ　Ｈ２Ｐ　０４　　（５Ｘ　１０−’モル）　、
Ｎ　ａ　２ＨＰＯ４（２ｘｌＯ−’モル）、ＮａＣｌ　
　（１゜５Ｘ１０−’モル）およびケンタマインン１０
ｍｇを蒸留水５００ｍ１に溶かし、得られた溶液のｐＨ
を０．１規定ＮａＯＨ水溶液で７．２に調整した後、そ
の容量を蒸留水で１０１００Ｏとした。

Ｎｉ）　　ラット皮膚刺激性試験 実施例１〜４および比較例１〜７で得られたテープ剤お
よび軟膏剤について、試験３に示す手法によりラットの
皮膚に対する刺激性試験を行なった。

試験３ 実施例１〜３および比較例１〜５のテープ剤については
、試験１と同じ手法で処理したラットの皮膚について、
テープ剤剥離から１時間後の皮膚の紅斑状態を目視で観
察した。実施例４および比較例６．７の軟膏剤について
は、面積３、　１４　ｃ　ｍ２の円形に打ち抜いたＰＥ
Ｔ−ＥＶＡフィルムに軟膏剤を１００ｍｇ塗布し、これ
を、′ラットの脱毛した背部に適用して２４時間後これ
を除去し、除去後の皮膚の紅斑状態を目視て観察した。

繰り返し回数は各製剤毎に５回とした。

紅斑の程度は下記の０〜４の５段階の判定基準で評価し
た。

０・・紅斑なし １・・・かろうじて識別できる軽度の紅斑２・・・明ら
かな紅斑 ３・・・中程度の紅斑 ４・・・深紅色の強い紅斑 各経皮吸収製剤の皮膚刺激判定点は、各回における評点
の総和を繰り返し回数５で割って算出した平均値で表示
した。得られた評価結果を表１にまとめて示す。

（以下余白） 表　　１ 表１において、実施例１と比較例１の比較から、実施例
１のテープ剤は薬物のみを含む比較例１のテープ剤に比
べて約１．４倍の経皮吸収率を示し、皮膚刺激判定点は
かえって小さいことがわかる。したがって、実施例１の
テープ剤に含まれるエステル化合物（ａ’）は、薬物の
吸収促進作用を持つと共に、製剤の皮膚刺激性を軽減す
る効果をも持っていることが認められる。

また、実施例１と比較例２の比較からは、実施例１のテ
ープ剤に含まれるエステル化合物（ａ）は、比較例２の
テープ剤に含まれる吸収促進剤（ラウリン酸）に比べて
優れた吸収促進作用を発揮し、実施例１のテープ剤が皮
膚刺激性の低いものであることが認められる。

実施例２と比較例３の比較から、エステル化合物（１）
中のＲは炭素数が所要値より小さ過ぎては、上記のよう
な効果を示さないことが認められる。

実施例３と比較例４．５の比較、および実施例４と比較
例６．７の比較から、エステル化合物（Ｉ）が吸収促進
剤の皮膚刺激性を軽減し、さらに吸収促進作用を持つこ
とが認められる。

以上、表１から明らかなように、エステル化合物（１）
は、吸収促進剤あるいは薬物によって引き起こされる皮
膚刺激を効果的に軽減し、しかもそれ自体吸収促進作用
を発揮するものであることが認められる。

（発明の効果） （ａ）　　本発明による経皮吸収製剤は、エステル化合
物（１）を含有するものであるので、所期の薬効を発現
させるに充分な量の薬物が皮膚を経て吸収せられる。

エステル化合物（Ｉ）の皮膚に対する詳細な作用機序は
、つぎのように考えられる。エステル化合物（１）は、
分子内に長鎖炭化水素基を有するという特徴的な分子構
造の故に界面活性能力を有するので、それ自身の皮膚へ
の吸収性が良好である。そのため、この化合物は刺激性
の低い吸収促進剤として作用し、充分な量の薬物を皮膚
を経て吸収せしめることができる。したがって、従来の
ように大量の薬物を含有させる必要がない。また、皮膚
局所の薬物濃度が高くなっても、エステル化合物（１）
による良好な吸収促進性により薬物に起因する刺激が軽
減される。

（ｂ）　　エステル化合物（１）は、その作用機密封包
帯療法による発汗に起因する皮膚刺激を低減せしめる。

したがって、テープ剤やパッチ剤のような経皮吸収製剤
を皮膚に長時間貼付することができる。

（Ｃ）　　吸収促進剤によって引き起こされる皮膚刺激
は上記の如くエステル化合物（Ｉ）によって軽減される
ので、エステル化合物（１）と共に他の吸収促進剤を支
障なく併用することができる。したがって、薬物の必要
吸収量に応じて、薬物吸収性を高めるに十分な量の吸収
促進剤を含有せしめることができる。その結果、吸収促
進剤の使用により、薬物の有効血中濃度を長時間にわた
って維持することができ、薬物のバイオアベイラビリテ
ィを高めることができる。

（ｄ）　　かくして、本発明の経皮吸収製剤によれ−ば
、所期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を経皮吸収
せしめることができると共に、吸収促進剤による皮膚の
刺激を可及的に低減した種々の剤形の経皮吸収製剤を提
供することかできる。

【図面の簡単な説明】 図面は経皮吸収製剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験
するのに使用される拡散セルを示す斜視図である。 特許出願人　　積水化学工業株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）基剤と薬物と 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは炭素数７〜１７の炭化水素基、Ｘは水素原
   子またはアルカリ金属原子をそれぞれ意味する。） で表されるエステル化合物とよりなることを特徴とする
   経皮吸収製剤。
2. （２）さらに吸収促進剤を含む請求項第１項記載の経皮
   吸収製剤。