JPH04314429A - カリウムイオン濃度検出センサー、該センサーの調製方法、および該センサーを用いたカリウムイオン濃度検出器 - Google Patents
カリウムイオン濃度検出センサー、該センサーの調製方法、および該センサーを用いたカリウムイオン濃度検出器Info
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- JPH04314429A JPH04314429A JP3319856A JP31985691A JPH04314429A JP H04314429 A JPH04314429 A JP H04314429A JP 3319856 A JP3319856 A JP 3319856A JP 31985691 A JP31985691 A JP 31985691A JP H04314429 A JPH04314429 A JP H04314429A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はセンサー、詳しくはカリ
ウムイオン濃度の変化を選択的に認識して測定可能な光
信号に変換することのできるセンサーに関する。
ウムイオン濃度の変化を選択的に認識して測定可能な光
信号に変換することのできるセンサーに関する。
【０００２】
【技術背景】カリウムイオン濃度の血液レベルを測定す
ることは、集中予防医学（ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａ
ｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）において重要である。現在
のところ、測定は、ひんぱんな間隔で採取される血液サ
ンプルによって、臨床化学実験室において行われる。こ
の技術は、多くの状況において満足なものであるが、カ
リウムの移動の生命を脅かすできごとは、このような断
続的技術によっては検知されないことが極めて多い。ま
た、患者によっては、ひんぱんな採血は貧血状況のため
に好ましくない。連続的なリアルタイム測定の必要性は
、カリウム測定のための新しい方式の開発に対して、か
なりの刺激を提供した。
ることは、集中予防医学（ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａ
ｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）において重要である。現在
のところ、測定は、ひんぱんな間隔で採取される血液サ
ンプルによって、臨床化学実験室において行われる。こ
の技術は、多くの状況において満足なものであるが、カ
リウムの移動の生命を脅かすできごとは、このような断
続的技術によっては検知されないことが極めて多い。ま
た、患者によっては、ひんぱんな採血は貧血状況のため
に好ましくない。連続的なリアルタイム測定の必要性は
、カリウム測定のための新しい方式の開発に対して、か
なりの刺激を提供した。
【０００３】カリウムを測定するための生体内センサー
を設計しようとする初期の試みは、臨床実験機械におい
て使用されるカリウム電極を改良することに向けられた
。しかしながら、電気的な危険の可能性、血液の著しい
腐食性に起因する不安定性、および照合電極の必要性は
、この分野における進歩を大いに妨げてきた。例えば、
比較的古い技術であるにもかかわらず、生体内センサー
においては、電極は極く僅かしか応用されてこなかった
。
を設計しようとする初期の試みは、臨床実験機械におい
て使用されるカリウム電極を改良することに向けられた
。しかしながら、電気的な危険の可能性、血液の著しい
腐食性に起因する不安定性、および照合電極の必要性は
、この分野における進歩を大いに妨げてきた。例えば、
比較的古い技術であるにもかかわらず、生体内センサー
においては、電極は極く僅かしか応用されてこなかった
。
【０００４】比較的最近では、ファイバーオプチックセ
ンサーは、ｐＨ、ｐＣＯ２（炭酸ガス分圧）およびｐＯ
２（酸素分圧）の生体内測定のために開発されてきた。 光学的アプローチの重要な利点は、校正に関する安定性
、電気的な危険性がないこと、および小型化が比較的容
易なことである。したがって、アルカリ金属イオンの生
体内測定のためのファイバーオプチックセンサーを開発
しようとする試みが行われてきた。４−メチルクマリン
染料を使用したイオン選択クリプタンド（ｃｒｙｐｔａ
ｎｄ）を溶融することによって造られたけい光プローブ
（ｐｒｏｂｅ）が知られている。しかしながら、この構
成は可逆的でなく、したがって連続的な測定には役に立
たない。
ンサーは、ｐＨ、ｐＣＯ２（炭酸ガス分圧）およびｐＯ
２（酸素分圧）の生体内測定のために開発されてきた。 光学的アプローチの重要な利点は、校正に関する安定性
、電気的な危険性がないこと、および小型化が比較的容
易なことである。したがって、アルカリ金属イオンの生
体内測定のためのファイバーオプチックセンサーを開発
しようとする試みが行われてきた。４−メチルクマリン
染料を使用したイオン選択クリプタンド（ｃｒｙｐｔａ
ｎｄ）を溶融することによって造られたけい光プローブ
（ｐｒｏｂｅ）が知られている。しかしながら、この構
成は可逆的でなく、したがって連続的な測定には役に立
たない。
【０００５】ボルフバイスなどは、Ａｎａｌｙｔｉｃａ
Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａの第１９８巻（１９８
７年）の１〜１２頁に、けい光団（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏ
ｒｅ）としてのローダンミンエステルとイオン透過担体
（ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ）としてのバリノマイシンよりな
るプローブを記載している。ズージュンとサイツは、Ｓ
ＰＩＥの“医学における光学繊維 ＩＩＩ”の第９０
６巻（１９８８年）の７４〜７９頁に、けい光団として
ローダンミンエステルの代りにメロシアニン５４０を使
用した同様のプローブを記載している。これらの構成は
、すべて実験的な段階にあると思われ、安定した感度も
、小型化の容易さも実証していない。また、これらは、
生体内の応用という条件の下では構造的に完全な状態を
維持することができないラングミュアー・ブロジエット
フィルムよりなっている。結局、これらの構成は、ファ
イバーオプチック構造のために採用することができるか
どうかは明らかでない。
Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａの第１９８巻（１９８
７年）の１〜１２頁に、けい光団（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏ
ｒｅ）としてのローダンミンエステルとイオン透過担体
（ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ）としてのバリノマイシンよりな
るプローブを記載している。ズージュンとサイツは、Ｓ
ＰＩＥの“医学における光学繊維 ＩＩＩ”の第９０
６巻（１９８８年）の７４〜７９頁に、けい光団として
ローダンミンエステルの代りにメロシアニン５４０を使
用した同様のプローブを記載している。これらの構成は
、すべて実験的な段階にあると思われ、安定した感度も
、小型化の容易さも実証していない。また、これらは、
生体内の応用という条件の下では構造的に完全な状態を
維持することができないラングミュアー・ブロジエット
フィルムよりなっている。結局、これらの構成は、ファ
イバーオプチック構造のために採用することができるか
どうかは明らかでない。
【０００６】しかしながら、血液中のカリウムイオンレ
ベルをリアルタイムで測定するためのカリウムセンサー
の必要性があることは明らかである。
ベルをリアルタイムで測定するためのカリウムセンサー
の必要性があることは明らかである。
【０００７】
【発明の目的】本発明は、血液中のカリウムイオンレベ
ルを、連続的にリアルタイムで測定することのできるカ
リウムイオン濃度検出センサーと、該センサーの調製方
法と、該センサーを用いたカリウムイオン濃度検出器を
提供することを目的とする。
ルを、連続的にリアルタイムで測定することのできるカ
リウムイオン濃度検出センサーと、該センサーの調製方
法と、該センサーを用いたカリウムイオン濃度検出器を
提供することを目的とする。
【０００８】
【発明の概要】本発明によれば、センサーはカリウムイ
オン濃度を検出するようになっている。このセンサーは
、カリウムイオン濃度の変化を、イオン選択性イオン透
過担体を含むイオン透過性ポリマーマトリックス中に固
定されたけい光団によって、放射されるけい光信号の対
応する変化に変換させる。ここに記載されているセンサ
ー成分は、ｐＨ、ｐＣＯ２、ｐＯ２および血圧などの血
液パラメーターのリアルタイムの生体内測定のための現
在の方式における小型化と採用を容易にするように選択
される。しかしながら、この技術はイオン測定のどのよ
うな用途にも適用できる。
オン濃度を検出するようになっている。このセンサーは
、カリウムイオン濃度の変化を、イオン選択性イオン透
過担体を含むイオン透過性ポリマーマトリックス中に固
定されたけい光団によって、放射されるけい光信号の対
応する変化に変換させる。ここに記載されているセンサ
ー成分は、ｐＨ、ｐＣＯ２、ｐＯ２および血圧などの血
液パラメーターのリアルタイムの生体内測定のための現
在の方式における小型化と採用を容易にするように選択
される。しかしながら、この技術はイオン測定のどのよ
うな用途にも適用できる。
【０００９】本発明のセンサーを使用した検出器は、（
ａ）電磁放射源、（ｂ）センサーおよび（ｃ）前記セン
サーを通過する放射線の強さの変化を測定する手段を有
している。
ａ）電磁放射源、（ｂ）センサーおよび（ｃ）前記セン
サーを通過する放射線の強さの変化を測定する手段を有
している。
【００１０】本発明のセンサーは、従来技術のカリウム
プローブの問題を回避し、血液の腐食性によって影響さ
れず、不適当に大きいサイズでもない。結局、本発明の
センサーは、どのような電気的な危険をも回避する。
プローブの問題を回避し、血液の腐食性によって影響さ
れず、不適当に大きいサイズでもない。結局、本発明の
センサーは、どのような電気的な危険をも回避する。
【００１１】前述の光学系のあらゆる利点の他に、本発
明の幾つかの特定の利点は、（１）検出系は、ファイバ
ーオプチック接続を有する小型の内在センサーに容易に
適用されて、患者の枕元でイオン濃度の連続的な変化を
蓄積して表示することができること、および（２）セン
サーが作動する光の範囲が、可視光スペクトルのグリー
ンからレッドの部分にあることができる。このことによ
って、低コストで低電力のソリッドステート光源と、廉
価な商業グレードの光学繊維を有する検出器の使用が可
能になる。例えば、センサー自体は１人の患者に対して
使用した後は処分することができる。さらに、所要電力
が小さいために、持ち運びが可能で、移動可能な装置と
ともに使用できる電池作動システムを設計することがで
きる。
明の幾つかの特定の利点は、（１）検出系は、ファイバ
ーオプチック接続を有する小型の内在センサーに容易に
適用されて、患者の枕元でイオン濃度の連続的な変化を
蓄積して表示することができること、および（２）セン
サーが作動する光の範囲が、可視光スペクトルのグリー
ンからレッドの部分にあることができる。このことによ
って、低コストで低電力のソリッドステート光源と、廉
価な商業グレードの光学繊維を有する検出器の使用が可
能になる。例えば、センサー自体は１人の患者に対して
使用した後は処分することができる。さらに、所要電力
が小さいために、持ち運びが可能で、移動可能な装置と
ともに使用できる電池作動システムを設計することがで
きる。
【００１２】
【実施例】カリウムイオン検出の機構は、２つのステッ
プのプロセスとして説明することができる。第１のステ
ップは、カリウムイオンを選択的に認識することを含む
。第２のステップは、センサーに曝される溶液中のカリ
ウムイオンの濃度にそれぞれ対応してけい光団のけい光
を変化させることを含む。本発明においては、二つのス
テップが新規な方法で組み合わされる。カリウムイオン
に対する選択性は、カリウムイオンに対して優れた選択
性を有するイオン透過担体を使用することによって達成
される。好ましいイオン透過担体は、２，２−ビス〔３
，４−（１５−クラウン−５）−２−ニトロフェニルカ
ルボキシメチル〕テトラデカン（ＢＭＥ−４４）である
。
プのプロセスとして説明することができる。第１のステ
ップは、カリウムイオンを選択的に認識することを含む
。第２のステップは、センサーに曝される溶液中のカリ
ウムイオンの濃度にそれぞれ対応してけい光団のけい光
を変化させることを含む。本発明においては、二つのス
テップが新規な方法で組み合わされる。カリウムイオン
に対する選択性は、カリウムイオンに対して優れた選択
性を有するイオン透過担体を使用することによって達成
される。好ましいイオン透過担体は、２，２−ビス〔３
，４−（１５−クラウン−５）−２−ニトロフェニルカ
ルボキシメチル〕テトラデカン（ＢＭＥ−４４）である
。
【００１３】
【化１】
【００１４】本発明の実施において使用される他の適当
なイオン透過担体は、バリノマイシン、１８−クラウン
−６、これらの誘導体などを含む。
なイオン透過担体は、バリノマイシン、１８−クラウン
−６、これらの誘導体などを含む。
【００１５】カリウムイオンを選択的に結合するプロセ
スにおいて、ビス−クラウンエーテルは、カルシウム陽
イオンとその対イオンの局部的な電化分離を起こさせる
。このことにより局部的な電位が乱される。本発明にお
いては、電位のこの変化は電位に敏感なけい光団である
ローダミン−Ｂによって光学的に検出される。
スにおいて、ビス−クラウンエーテルは、カルシウム陽
イオンとその対イオンの局部的な電化分離を起こさせる
。このことにより局部的な電位が乱される。本発明にお
いては、電位のこの変化は電位に敏感なけい光団である
ローダミン−Ｂによって光学的に検出される。
【００１６】
【化２】
【００１７】本発明の実施において使用される他の適当
なけい光団は、ローダミン−１１０、フルオレセイン、
２，７−ジクロロフルオレセインなどを含む、
なけい光団は、ローダミン−１１０、フルオレセイン、
２，７−ジクロロフルオレセインなどを含む、
【００１
８】ローダミン−Ｂは、可視光スペクトルのグリーン部
に最大励起を、レッド部に最大けい光を有する（図１お
よび図２参照）。このけい光団の電子的環境の変化は、
放射されるけい光の量を変化させる。
８】ローダミン−Ｂは、可視光スペクトルのグリーン部
に最大励起を、レッド部に最大けい光を有する（図１お
よび図２参照）。このけい光団の電子的環境の変化は、
放射されるけい光の量を変化させる。
【００１９】本発明によれば、ローダミン−Ｂは親水性
ポリマー中でＢＭＥ−４４に結合されて固定される。カ
リウムイオンの存在下で２個の１５−クラウン−５基を
連結する親水性の基は、１個のクラウン基の近くのＮＯ
２のＯと他のクラウン基の近くのＮＨ基のＨとの間に水
素結合が形成されるように折りたたまれる。２個の１５
−クラウン−５基の折りたたみはＡｎａｌｙｔｉｃａ
Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａの第１７８巻（１９８５
年）の２３１〜２３７頁にＪ．タルカリなどによって記
載されてきた。
ポリマー中でＢＭＥ−４４に結合されて固定される。カ
リウムイオンの存在下で２個の１５−クラウン−５基を
連結する親水性の基は、１個のクラウン基の近くのＮＯ
２のＯと他のクラウン基の近くのＮＨ基のＨとの間に水
素結合が形成されるように折りたたまれる。２個の１５
−クラウン−５基の折りたたみはＡｎａｌｙｔｉｃａ
Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａの第１７８巻（１９８５
年）の２３１〜２３７頁にＪ．タルカリなどによって記
載されてきた。
【００２０】そして２個のクラウン基は、カリウムイオ
ンとサンドイッチ錯体を形成するように互いに配列する
。錯体における構造的変化と結合間隔は、これらがカリ
ウムイオンの存在下においてのみ可能であり、他のイオ
ンは錯体形式のために必要な数の結合を形成するには大
き過ぎるか、結合を形成できない。したがって、ローダ
ミン−Ｂ分子の近くの電位の変化は、カリウムイオンの
結合だけに起因する。このことにより、特にカリウムイ
オンに起因するローダミン−Ｂのけい光の変化が起きる
。
ンとサンドイッチ錯体を形成するように互いに配列する
。錯体における構造的変化と結合間隔は、これらがカリ
ウムイオンの存在下においてのみ可能であり、他のイオ
ンは錯体形式のために必要な数の結合を形成するには大
き過ぎるか、結合を形成できない。したがって、ローダ
ミン−Ｂ分子の近くの電位の変化は、カリウムイオンの
結合だけに起因する。このことにより、特にカリウムイ
オンに起因するローダミン−Ｂのけい光の変化が起きる
。
【００２１】イオン透過担体においては、クラウン、Ｎ
Ｈ−Ｃ＝Ｏ基およびＮＯ２基だけがイオン認識プロセス
に参画する。親液性基は鎖折りたたみに関係しているが
、この分子中の中心炭素原子に結合している基は、これ
らのステップには参画しない。また、これらの基は、全
体として異なる平面内にあるので、これらのステップに
物理的に干渉しない。このような理由で、これらの基は
、ローダミン−Ｂなどのけい光団を結合するための理想
的な部位として役立つ。
Ｈ−Ｃ＝Ｏ基およびＮＯ２基だけがイオン認識プロセス
に参画する。親液性基は鎖折りたたみに関係しているが
、この分子中の中心炭素原子に結合している基は、これ
らのステップには参画しない。また、これらの基は、全
体として異なる平面内にあるので、これらのステップに
物理的に干渉しない。このような理由で、これらの基は
、ローダミン−Ｂなどのけい光団を結合するための理想
的な部位として役立つ。
【００２２】このようにしてけい光団が付けられたイオ
ン透過担体がカリウムイオンを結合すると、局部的に存
在する電荷がけい光団の近くの電位分布を変える。この
ことは、けい光団によって放射されるけい光に大きな影
響を及ぼす。図３は、ＢＭＥ−４４とともに有機相に含
まれていて水溶液に曝されるローダミン−Ｂのけい光ス
ペクトルの典型的な変化を示している。図４は、膜が異
なるカリウムイオン濃度に曝されるときに、ＢＭＥ−４
４および可塑剤とともにポリ塩化ビニル膜中に含まれた
ローダミン−Ｂによって放射されるけい光の変化を示し
ている。この技術分野の熟練者によれば、このことは、
前述の構成の実施可能性を示している。図４の傾向は、
クラウンエーテルが、固定されておらず、したがって測
定中に連続的に消失することを示している。センサーの
安定な形態においては、前述のように、三つの成分が一
緒に固定される。
ン透過担体がカリウムイオンを結合すると、局部的に存
在する電荷がけい光団の近くの電位分布を変える。この
ことは、けい光団によって放射されるけい光に大きな影
響を及ぼす。図３は、ＢＭＥ−４４とともに有機相に含
まれていて水溶液に曝されるローダミン−Ｂのけい光ス
ペクトルの典型的な変化を示している。図４は、膜が異
なるカリウムイオン濃度に曝されるときに、ＢＭＥ−４
４および可塑剤とともにポリ塩化ビニル膜中に含まれた
ローダミン−Ｂによって放射されるけい光の変化を示し
ている。この技術分野の熟練者によれば、このことは、
前述の構成の実施可能性を示している。図４の傾向は、
クラウンエーテルが、固定されておらず、したがって測
定中に連続的に消失することを示している。センサーの
安定な形態においては、前述のように、三つの成分が一
緒に固定される。
【００２３】（カリウム感応性ゲルの合成）ＢＭＥ−４
４を（エステルとしての）ローダミン−Ｂに結合して、
これをポリアクリルアミドゲル中に固定するために利用
される反応系は、以下に記載されている。
４を（エステルとしての）ローダミン−Ｂに結合して、
これをポリアクリルアミドゲル中に固定するために利用
される反応系は、以下に記載されている。
【００２４】Ａ．（ＣＨ２）１２基（ヒドロキシ−ＢＭ
Ｅ−４４）の末端にＯＨ基を有するＢＭＥ−４４の合成
（鎖の第１４番目の炭素に）：
Ｅ−４４）の末端にＯＨ基を有するＢＭＥ−４４の合成
（鎖の第１４番目の炭素に）：
【００２５】ステップ１：４−ニトロ（１５−クラウン
−５）−３−フェニルイソシアナートの合成；
−５）−３−フェニルイソシアナートの合成；
【００２
６】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙの第９
８巻（１９７６年）５１９８〜５２０２頁に記載されて
いるＲ．ウンガロなどによる手法にしたがって、出発物
質ベンゾ−１５−５化合物（アルドリッヒ２８，２７９
−０）（Ｉ）がニトロ化された。
６】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙの第９
８巻（１９７６年）５１９８〜５２０２頁に記載されて
いるＲ．ウンガロなどによる手法にしたがって、出発物
質ベンゾ−１５−５化合物（アルドリッヒ２８，２７９
−０）（Ｉ）がニトロ化された。
【００２７】クロロホルムと酢酸の混合物に溶解された
ベンゾ−１５−クラウン−５（Ｉ）に、７０％硝酸が添
加された。この混合物は室温で２４時間攪拌された後、
炭酸ナトリウム水溶液で中和されて、クロロホルム層が
分離された。水溶液層はクロロホルムで抽出され、クロ
ロホルム抽出物は全体として硫酸マグネシウ上で乾燥さ
れた。溶媒の蒸発とエタノール溶液からの再結晶の後、
純粋な化合物（ＩＩ）が得られた（収率：８５％）。
ベンゾ−１５−クラウン−５（Ｉ）に、７０％硝酸が添
加された。この混合物は室温で２４時間攪拌された後、
炭酸ナトリウム水溶液で中和されて、クロロホルム層が
分離された。水溶液層はクロロホルムで抽出され、クロ
ロホルム抽出物は全体として硫酸マグネシウ上で乾燥さ
れた。溶媒の蒸発とエタノール溶液からの再結晶の後、
純粋な化合物（ＩＩ）が得られた（収率：８５％）。
【００２８】
【化３】
【００２９】このニトロベンゾ−１５−クラウン−５（
ＩＩ）は、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅ
ｒ Ｃｈｅｍｉｅ（１９８８年）の３４９〜３５３頁
のＬ．トークなどによる接触還元よって還元およびニト
ロ化された。
ＩＩ）は、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅ
ｒ Ｃｈｅｍｉｅ（１９８８年）の３４９〜３５３頁
のＬ．トークなどによる接触還元よって還元およびニト
ロ化された。
【００３０】ニトロベンゾ−１５−クラウン−５（ＩＩ
）のメタノール／水の溶液が、ラニーニッケルの存在下
で５０気圧の水素圧力において水素添加された。触媒を
ろ過により除去した後、母液は完全に蒸発されて、油上
の残渣（ＩＩＩ）が氷酢酸および無水酢酸と混合されて
、６０℃以下で７０％硝酸によってニトロ化された。 反応混合物は氷水中に流出され、沈澱として得られた３
−アセチルアミノ−４−ニトロベンゾ−１５−クラウン
−５（ＩＶ）が、沸騰する１８％ＨＣｌ中で加水分解さ
れた。炭酸ナトリウムにより中和することによって３−
アミノ−４−ニトロベンゾ−１５−クラウン−５（Ｖ）
が得られた。クロロホルムを溶媒とするシリカ上のクロ
マトグラフィーによって極めて純度の高い黄色物質（収
率：１１％）が得られた。
）のメタノール／水の溶液が、ラニーニッケルの存在下
で５０気圧の水素圧力において水素添加された。触媒を
ろ過により除去した後、母液は完全に蒸発されて、油上
の残渣（ＩＩＩ）が氷酢酸および無水酢酸と混合されて
、６０℃以下で７０％硝酸によってニトロ化された。 反応混合物は氷水中に流出され、沈澱として得られた３
−アセチルアミノ−４−ニトロベンゾ−１５−クラウン
−５（ＩＶ）が、沸騰する１８％ＨＣｌ中で加水分解さ
れた。炭酸ナトリウムにより中和することによって３−
アミノ−４−ニトロベンゾ−１５−クラウン−５（Ｖ）
が得られた。クロロホルムを溶媒とするシリカ上のクロ
マトグラフィーによって極めて純度の高い黄色物質（収
率：１１％）が得られた。
【００３１】
【化４】
【００３２】この化合物（Ｖ）のイソシアナート（ＶＩ
）への変換は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの第４１巻（１９７６年）
の２０７０〜２０７１頁に記載されているクライトなど
の手法によって行われた。
）への変換は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの第４１巻（１９７６年）
の２０７０〜２０７１頁に記載されているクライトなど
の手法によって行われた。
【００３３】３−アミノ−４−ニトロベンゾ−１５−ク
ラウン−５が、無水ジオキサンに懸濁された。トリクロ
ロメチルホルマート（ジフオスゲン）が添加されて反応
混合物は水分を排除して２４時間還流された。溶媒は減
圧下で除去され、残渣は石油エーテルを使用して結晶化
されて４−ニトロ（１５−クラウン−５）−３−フェニ
ルイソシアナートが得られた。
ラウン−５が、無水ジオキサンに懸濁された。トリクロ
ロメチルホルマート（ジフオスゲン）が添加されて反応
混合物は水分を排除して２４時間還流された。溶媒は減
圧下で除去され、残渣は石油エーテルを使用して結晶化
されて４−ニトロ（１５−クラウン−５）−３−フェニ
ルイソシアナートが得られた。
【００３４】
【化５】
【００３５】ステップ２：ビ−ウレタン誘導体の調製；
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ
の第３２巻（１９５５年）の２１３頁に記載のシグレイ
などによるものと同様の手法を利用して、１−ブロモデ
カノール−１２（アルドリッヒ２２，４６７−７）（Ｖ
ＩＩ）がエステルに変換された。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ
の第３２巻（１９５５年）の２１３頁に記載のシグレイ
などによるものと同様の手法を利用して、１−ブロモデ
カノール−１２（アルドリッヒ２２，４６７−７）（Ｖ
ＩＩ）がエステルに変換された。
【００３６】１−ブロモ−ドデカノール−１２（ＶＩＩ
）がベンゼンに溶解されて無水酢酸とともに還流され、
１−ブロモ−１２−ドデシルアセタート（ＶＩＩＩ）が
得られた。炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して溶
媒を除去した後、この生成物は下記の反応に使用された
。
）がベンゼンに溶解されて無水酢酸とともに還流され、
１−ブロモ−１２−ドデシルアセタート（ＶＩＩＩ）が
得られた。炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して溶
媒を除去した後、この生成物は下記の反応に使用された
。
【００３７】
【化６】
【００３８】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉ
ｎｄｉａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙの第３
７巻（１９６０年）の４６１頁に記載のジョンとビンデ
の手法によって、２，２′−ジヒドロキシメチレンテト
ラデカノール−１４（ＩＸ）が調製された。
ｎｄｉａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙの第３
７巻（１９６０年）の４６１頁に記載のジョンとビンデ
の手法によって、２，２′−ジヒドロキシメチレンテト
ラデカノール−１４（ＩＸ）が調製された。
【００３９】ナトリウムエトキシドのエタノール溶液が
、メチルジエチルマロナート（アルドリッヒ１２，６１
３−６）（Ｘ）および１−ブロモ−１２−ドデシルアセ
タート（ＶＩＩＩ）とともに１６時間還流された。エタ
ノールの大部分は除去され、残渣は水酸化カリウム水溶
液とともに３時間還流された。この溶液は、塩酸によっ
て酸性化され、白色の沈澱（ＸＩ）が得られた。この沈
澱は、ろ過されて、減圧下で７０℃において１時間乾燥
された。乾燥された沈澱は、無水ジエチルエステルに溶
解されて、水素化リチウムアルミニウムによって還元さ
れ、２，２′−ジヒドロキシメチルテトラデカノール−
１４（ＩＸ）が得られた。
、メチルジエチルマロナート（アルドリッヒ１２，６１
３−６）（Ｘ）および１−ブロモ−１２−ドデシルアセ
タート（ＶＩＩＩ）とともに１６時間還流された。エタ
ノールの大部分は除去され、残渣は水酸化カリウム水溶
液とともに３時間還流された。この溶液は、塩酸によっ
て酸性化され、白色の沈澱（ＸＩ）が得られた。この沈
澱は、ろ過されて、減圧下で７０℃において１時間乾燥
された。乾燥された沈澱は、無水ジエチルエステルに溶
解されて、水素化リチウムアルミニウムによって還元さ
れ、２，２′−ジヒドロキシメチルテトラデカノール−
１４（ＩＸ）が得られた。
【００４０】
【化７】
【００４１】ステップ３：ヒドロキシ−ＢＭＥ−４４（
ＸＩＩ）の生成；
ＸＩＩ）の生成；
【００４２】このことは、国際ＰＣＴ公報ＷＯ８３／０
０１４９に記載のトーケなどの手法に従って行われた。
０１４９に記載のトーケなどの手法に従って行われた。
【００４３】２，２′−ジヒドロキシメチルテトラデカ
ノール−１４（ステップ２のＩＸ）の無水ジオキサン溶
液が、４−ニトロ−（１５−クラウン−５）−３−フェ
ニルイソシアナート（ステップ１のＶＩ）とともに室温
において２時間攪拌された。溶媒が除去され、残渣は酢
酸エチルを使用して再結晶化されて２，２′−ビス−〔
３，４−（１５−クラウン−５）−２−ニトロフェニル
カルバモキシメチル〕テトラデカノール−１４（ヒドロ
キシ−ＢＭＥ−４４、ＸＩＩ）が得られた。
ノール−１４（ステップ２のＩＸ）の無水ジオキサン溶
液が、４−ニトロ−（１５−クラウン−５）−３−フェ
ニルイソシアナート（ステップ１のＶＩ）とともに室温
において２時間攪拌された。溶媒が除去され、残渣は酢
酸エチルを使用して再結晶化されて２，２′−ビス−〔
３，４−（１５−クラウン−５）−２−ニトロフェニル
カルバモキシメチル〕テトラデカノール−１４（ヒドロ
キシ−ＢＭＥ−４４、ＸＩＩ）が得られた。
【００４４】
【化８】
【００４５】ヒドロキシ−ＢＭＥ−４４／ローダミン−
Ｂエステル（ＸＩＶ）の合成：
Ｂエステル（ＸＩＶ）の合成：
【００４６】この合成は、よく知られたエステル化反応
である。ローダミン−Ｂ（塩化物）（アルドリッヒＲ９
５−３）（ＸＩＩＩ）とヒドロキシ−ＢＭＥ−４４（ス
テップ３のＸＩＩ）が、トルエン中に懸濁されて１時間
還流された。触媒と反応生成物として生成した水の一部
は、共沸によって留出された。エステル（ＸＩＶ）は５
℃における結晶化によって回収された。
である。ローダミン−Ｂ（塩化物）（アルドリッヒＲ９
５−３）（ＸＩＩＩ）とヒドロキシ−ＢＭＥ−４４（ス
テップ３のＸＩＩ）が、トルエン中に懸濁されて１時間
還流された。触媒と反応生成物として生成した水の一部
は、共沸によって留出された。エステル（ＸＩＶ）は５
℃における結晶化によって回収された。
【００４７】
【化９】
【００４８】ＢＭＥ−ローダミン−Ｂエステルのポリア
クリルアミンポリマーへの固定：
クリルアミンポリマーへの固定：
【００４９】２０ｍｇのＢＭＥ−４４ローダミン−Ｂエ
ステルがイソプロパノールに溶解されて、１０ｍｌの水
に４ｇのアクリルアミドと２７７ｍｇのＮ，Ｎ′−メチ
レンジアクリルアミドを溶解した溶液に添加された。１
４９ｍｇのペルオキソ二硫酸アンモニウムが添加され、
窒素雰囲気下で１時間、重合が進行された。生成したゲ
ルは、水で洗浄されて過剰のアクリルアミドが除去され
た後、クロロホルムで洗浄されて過剰のエステルが除去
される。最終生成物はゲルであって、このゲルは、セン
サーを作るために様々の形状および寸法に切断すること
ができる。
ステルがイソプロパノールに溶解されて、１０ｍｌの水
に４ｇのアクリルアミドと２７７ｍｇのＮ，Ｎ′−メチ
レンジアクリルアミドを溶解した溶液に添加された。１
４９ｍｇのペルオキソ二硫酸アンモニウムが添加され、
窒素雰囲気下で１時間、重合が進行された。生成したゲ
ルは、水で洗浄されて過剰のアクリルアミドが除去され
た後、クロロホルムで洗浄されて過剰のエステルが除去
される。最終生成物はゲルであって、このゲルは、セン
サーを作るために様々の形状および寸法に切断すること
ができる。
【００５０】（ファイバーオプチックセンサーとオプト
エレクトロニクスの説明）
エレクトロニクスの説明）
【００５１】図５は、本発明のセンサー１０を具体化し
た本発明による装置を示している。この装置は、通信ケ
ーブルに通常使用されているマルチモードの、ステップ
インデックスのシリカ繊維などの光学繊維１２より構成
されている。繊維の一端部１２ａは、オプトエレクトロ
ニクの前端部に接続されている（図６を参照して以下に
記載される）。繊維の他端部１２ｂは、適切に研磨して
、透析チューブ状膜１４に挿入されている。チューブは
、ゲルが血液中に入るのを防止し、装置に対する支持体
も提供する。
た本発明による装置を示している。この装置は、通信ケ
ーブルに通常使用されているマルチモードの、ステップ
インデックスのシリカ繊維などの光学繊維１２より構成
されている。繊維の一端部１２ａは、オプトエレクトロ
ニクの前端部に接続されている（図６を参照して以下に
記載される）。繊維の他端部１２ｂは、適切に研磨して
、透析チューブ状膜１４に挿入されている。チューブは
、ゲルが血液中に入るのを防止し、装置に対する支持体
も提供する。
【００５２】チューブには、前述のようにして合成され
たポリアクリルアミドゲル１６が充満されている。ポリ
アクリルアミドゲル以外の他のゲル、例えばポリヒドロ
キシメチルエチルアクリラート（ポリＨＥＭＡ）が本発
明の実施例に使用される。
たポリアクリルアミドゲル１６が充満されている。ポリ
アクリルアミドゲル以外の他のゲル、例えばポリヒドロ
キシメチルエチルアクリラート（ポリＨＥＭＡ）が本発
明の実施例に使用される。
【００５３】ゲルの長さは他の長さも利用できるが、約
１００μｍに調節され、一端部が研磨されたステンレス
鋼ワイヤー１８が光学繊維１２から来てゲル１６を通過
する光の反射鏡として作用するようにチューブに挿入さ
れる。他の金属は、血液に生物学的に適合する限り反射
鏡として使用することができる。
１００μｍに調節され、一端部が研磨されたステンレス
鋼ワイヤー１８が光学繊維１２から来てゲル１６を通過
する光の反射鏡として作用するようにチューブに挿入さ
れる。他の金属は、血液に生物学的に適合する限り反射
鏡として使用することができる。
【００５４】膜状チューブ１４は、エポキシ樹脂２０に
よって、一端部において繊維１２に、他端部においてワ
イヤー１８に、シールされている。公知の医用グレード
のエポキシ樹脂が任意に使用される。
よって、一端部において繊維１２に、他端部においてワ
イヤー１８に、シールされている。公知の医用グレード
のエポキシ樹脂が任意に使用される。
【００５５】オプトエレクトロニクスは、図６に示され
ており、放射源２２、例えば約５１０ｎｍにおいて放射
線を放射する発光ダイオードより構成されている。この
放射は、波長分割マルチプレクサによって光学繊維１２
′から光学繊維１２に連結される。マルチプレクサは、
レンズ２４および２６と、二色性の鏡２８と赤色パスフ
ィルター３０の組合せより構成されている。放射源２２
から発生する放射線は、レンズ２４によって平行にされ
、二色性の鏡２８によって反射される。二色性の鏡は、
５４０ｎｍ以下の波長の放射線を反射してその他の放射
線を透過するように選択される。
ており、放射源２２、例えば約５１０ｎｍにおいて放射
線を放射する発光ダイオードより構成されている。この
放射は、波長分割マルチプレクサによって光学繊維１２
′から光学繊維１２に連結される。マルチプレクサは、
レンズ２４および２６と、二色性の鏡２８と赤色パスフ
ィルター３０の組合せより構成されている。放射源２２
から発生する放射線は、レンズ２４によって平行にされ
、二色性の鏡２８によって反射される。二色性の鏡は、
５４０ｎｍ以下の波長の放射線を反射してその他の放射
線を透過するように選択される。
【００５６】反射されたビームは、レンズ２４によって
センサー１０に集中される。入ってくる放射線によって
励起された後、ゲル１６中のローダミン−Ｂによって放
射されるけい光放射線は、レンズ２４によって平行にさ
れて赤色パスフィルター３０に向けられる。フィルター
は、５４０ｎｍ以上の波長の放射線だけを通過させるよ
うに選択される。この放射線は、レンズ２６によって集
められ、光学繊維１２″を通って検出器３２に集中され
る。検出器３２は、入射する放射線の強さに比例した電
流を発生させる。この電流の大きさは、センサーが曝さ
れる溶液中のカリウムイオンの濃度の増加とともに増大
する。
センサー１０に集中される。入ってくる放射線によって
励起された後、ゲル１６中のローダミン−Ｂによって放
射されるけい光放射線は、レンズ２４によって平行にさ
れて赤色パスフィルター３０に向けられる。フィルター
は、５４０ｎｍ以上の波長の放射線だけを通過させるよ
うに選択される。この放射線は、レンズ２６によって集
められ、光学繊維１２″を通って検出器３２に集中され
る。検出器３２は、入射する放射線の強さに比例した電
流を発生させる。この電流の大きさは、センサーが曝さ
れる溶液中のカリウムイオンの濃度の増加とともに増大
する。
【００５７】本発明のセンサーは、患者の動脈の流れの
中に浸される。多孔性の膜１４は、大きい蛋白質や血液
細胞がゲル１６中に入るのを妨げる。大抵のガスと全て
の無機イオン（水和されているか、または水和されてい
ない）は、容易に膜を通過してゲルの中に入る。血液の
流れの中のこれらのイオンの濃度とゲル中のこれらのイ
オンの濃度との間には平衡がある。したがって、ゲル内
部のイオン濃度を測定することによって、センサーは、
血液のイオン濃度に関する情報を提供することができる
。光学繊維１２は十分に長いので、センサーからオプト
エレクトロニクスの前端部まで全経路（約３ｍ）に達し
、動脈カテーテルを通過する。
中に浸される。多孔性の膜１４は、大きい蛋白質や血液
細胞がゲル１６中に入るのを妨げる。大抵のガスと全て
の無機イオン（水和されているか、または水和されてい
ない）は、容易に膜を通過してゲルの中に入る。血液の
流れの中のこれらのイオンの濃度とゲル中のこれらのイ
オンの濃度との間には平衡がある。したがって、ゲル内
部のイオン濃度を測定することによって、センサーは、
血液のイオン濃度に関する情報を提供することができる
。光学繊維１２は十分に長いので、センサーからオプト
エレクトロニクスの前端部まで全経路（約３ｍ）に達し
、動脈カテーテルを通過する。
【００５８】
【発明の効果】本発明は幾つかの利点を提供する。
（１）本発明の構成は、選択的な認識と変換を組み合わ
せることによって、複雑で干渉の問題が多く、かつイオ
ン透過担体や可塑剤の損失に起因してドリフトするイオ
ン選択性膜の必要をなくす。このことは、従来技術の問
題である。カリウム感応性電極などの従来技術において
は、ＢＭＥ−４４などのイオン透過担体をドープしたポ
リ塩化ビニルなどのポリマーと可塑剤から作られた膜は
、他のイオンに対するバリヤーとして作用し、カリウム
イオンだけを検出するために電極に向かって通過させる
。すなわち、選択的な認識は膜によって行われ、変換は
電極によって行われる。時間の経過とともに接触溶液中
で可塑剤が洗い出される。膜は、イオン移送の特性を失
い、電極によってドリフト信号出力をもたらす。
せることによって、複雑で干渉の問題が多く、かつイオ
ン透過担体や可塑剤の損失に起因してドリフトするイオ
ン選択性膜の必要をなくす。このことは、従来技術の問
題である。カリウム感応性電極などの従来技術において
は、ＢＭＥ−４４などのイオン透過担体をドープしたポ
リ塩化ビニルなどのポリマーと可塑剤から作られた膜は
、他のイオンに対するバリヤーとして作用し、カリウム
イオンだけを検出するために電極に向かって通過させる
。すなわち、選択的な認識は膜によって行われ、変換は
電極によって行われる。時間の経過とともに接触溶液中
で可塑剤が洗い出される。膜は、イオン移送の特性を失
い、電極によってドリフト信号出力をもたらす。
【００５９】（２）本発明においては、イオン透過担体
とけい光団は、ポリマーゲルに化学的に結合されている
。このことは、使用の過程でイオン透過担体か染料の損
失を防止し、したがってセンサーのドリフトが防止され
る。
とけい光団は、ポリマーゲルに化学的に結合されている
。このことは、使用の過程でイオン透過担体か染料の損
失を防止し、したがってセンサーのドリフトが防止され
る。
【００６０】（３）本発明の構成は、拡散制御されてい
ないので、応答の速いセンサーが得られる結果になる。 検出ゲルを含む多孔性の膜の使用によってセンサーに出
入りするイオンの自由な移送ができる。それ自体は親水
性であるゲルは、イオンの流れには全く抵抗性を示さな
い。（電極に使用されている膜は、実質的に非多孔性で
あり、したがってその厚みは応答時間を決定する。）
ないので、応答の速いセンサーが得られる結果になる。 検出ゲルを含む多孔性の膜の使用によってセンサーに出
入りするイオンの自由な移送ができる。それ自体は親水
性であるゲルは、イオンの流れには全く抵抗性を示さな
い。（電極に使用されている膜は、実質的に非多孔性で
あり、したがってその厚みは応答時間を決定する。）
【
００６１】（４）センサーは、電気的な接続は全く必要
でなく、したがって電気外科医術における使用が安全で
ある。
００６１】（４）センサーは、電気的な接続は全く必要
でなく、したがって電気外科医術における使用が安全で
ある。
【００６２】（工業的応用性）本発明は、特に、体液に
おけるカリウムイオンの濃度の検出および測定に好適に
利用される。
おけるカリウムイオンの濃度の検出および測定に好適に
利用される。
【００６３】以上のように、けい光の消光に基づくカリ
ウムイオン濃度のためのセンサーが開示されてきた。自
明の多くの変更態様および変形は、この技術分野におけ
る熟練者（当業者）にとっては、容易に明らかになるで
あろうし、このような変更態様および変形は、特許請求
の範囲によって規定された本発明の範囲内に入るべきも
のである。
ウムイオン濃度のためのセンサーが開示されてきた。自
明の多くの変更態様および変形は、この技術分野におけ
る熟練者（当業者）にとっては、容易に明らかになるで
あろうし、このような変更態様および変形は、特許請求
の範囲によって規定された本発明の範囲内に入るべきも
のである。
【図１】波長とけい光比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｆｌｏ
ｕｒｅｓｃｅｎｃｅ）の関係を示すグラフで、ローダミ
ン−Ｂの励起スペクトラムをプロットしたものである。
ｕｒｅｓｃｅｎｃｅ）の関係を示すグラフで、ローダミ
ン−Ｂの励起スペクトラムをプロットしたものである。
【図２】図１と同様の波長とけい光比との関係を示すグ
ラフで、ローダミン−Ｂの放射スペクトラムをプロット
したものである。
ラフで、ローダミン−Ｂの放射スペクトラムをプロット
したものである。
【図３】図１と同様の波長とけい光比との関係を示すグ
ラフで、１００ｍＭのＫＣｌ水溶液中におけるＢＭＥ−
４４（本発明の実施例で使用されたイオン透過担体）に
ともなわれたローダミン−Ｂの放射スペクトラムをプロ
ットしたものである。
ラフで、１００ｍＭのＫＣｌ水溶液中におけるＢＭＥ−
４４（本発明の実施例で使用されたイオン透過担体）に
ともなわれたローダミン−Ｂの放射スペクトラムをプロ
ットしたものである。
【図４】時間と標準化されたけい光との関係を示すグラ
フで、ＢＭＥ−４４および可塑剤とともにポリ塩化ビニ
ル膜中に含まれたローダミン−Ｂによるけい光のレスポ
ンスを示している。
フで、ＢＭＥ−４４および可塑剤とともにポリ塩化ビニ
ル膜中に含まれたローダミン−Ｂによるけい光のレスポ
ンスを示している。
【図５】本発明のセンサーの断面図である。
【図６】本発明のセンサーを用いた検出器の概略図であ
る。
る。
１０ センサー
１２，１２′，１２″ 光学繊維１４
膜状チューブ１６ ポリ
アクリルアミドゲル１８ ステンレ
ス鋼ワイヤー２０ エポキシ樹脂２
２ 放射線源 ２４，２６，２８，３０ マルチプレクサ２４，
２６ レンズ ２８ 鏡 ３０ パスフィルター３２
検出器
膜状チューブ１６ ポリ
アクリルアミドゲル１８ ステンレ
ス鋼ワイヤー２０ エポキシ樹脂２
２ 放射線源 ２４，２６，２８，３０ マルチプレクサ２４，
２６ レンズ ２８ 鏡 ３０ パスフィルター３２
検出器
Claims (4)
- 【請求項１】 少なくとも１つの結合位置を有し、該
位置においてけい光団基に結合する、選択的にカリウム
イオンを複合する分子からなることを特徴とするカリウ
ムイオン濃度検出センサー。 - 【請求項２】 先ず、テトラデカン鎖の１４番目の炭
素原子上にヒドロキシ基を導入し、次いで、この変性さ
れた分子と、けい光団であるローダミン−Ｂをこの１４
番目の炭素原子に取り付けるための縮合反応により、該
ローダミン−Ｂとを反応させて、ローダミン−Ｂを、本
質的に２，２−ビス−〔３，４−（１５−クラウン−５
）−２−ニトロフェニルカルボメトキシメチル〕テトラ
デカンからなる選択的にカリウムイオンを複合する分子
に、取り付けることを特徴とするカリウムイオン濃度検
出センサーの調製方法。 - 【請求項３】 前記分子のモノマー状態における溶液
をつくり、ゲルを形成するための重合反応を開始して、
親水性ポリマーに、けい光団を有する前記分子を、固定
することを特徴とするカリウムイオン濃度検出センサー
の調製方法。 - 【請求項４】 （ａ）電磁放射源、（ｂ）少なくとも
１つの結合位置を有し、該位置においてけい光団基に結
合し、親水性ポリマーに固定された選択的にカリウムイ
オンを複合する分子からなるセンサー、（ｃ）該センサ
ーを通過した放射線の強度変化を測定するための手段、
（ｄ）上記電磁放射源からの電磁放射線を上記センサー
に導き、該センサーからの電磁放射線を上記測定手段に
導くための光波長分配マルチプレクサからなることを特
徴とするカリウムイオン濃度検出器。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US610289 | 1990-11-07 | ||
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