JPH04316516A - エストロゲン依存性疾患治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はヒドロキシオクタデカジ
エン酸、ケト体に酸化されたその酸、またはその誘導体
を、これらの物質を含有する医薬製剤として、エストロ
ゲン依存性疾患、特に乳癌または良性前立腺過形成治療
のために使用する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】細胞成長が性ホルモンによってコントロ
ールされる悪性または良性の腫瘍は例えば前立腺腫瘍、
良性前立腺過形成、乳癌等である。良性前立腺過形成は
アンドロゲン（男性ホルモン）の減少によって引き起こ
され、ホルモンバランスにおけるエストロゲン（発情ホ
ルモン）のシェアの相対的増大に関係している。

【０００３】しかしながら、男性中の増加したアロマタ
ーゼ活性によって引き起こされる、アンドロゲンの減少
はもとより増加したエステロゲン生産も今日では良性前
立腺過形成の原因と考えられている。特に前立腺の豊富
な結合組織は活性化された成長をもってエストロゲンに
応答する。

【０００４】良性前立腺過形成はホルモンの誤ったコン
トロールによって引き起こされ成長する。このように組
織の型（ａ　　ｔｙｐｅ　　ｏｆ　　ｔｉｓｓｕｅ）で
ない「器官」が成長する。すなわち、良性前立腺過形成
は不規則な結節（ｎｏｄｅｓ）（例えば関連した排出管
（ｔｈｅ　　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　　ｅｘｃｒｅｔｏ
ｒｙ　　ｄｕｃｔ）のない腺）を形成する結合組織と腺
上皮よりなる。両タイプの細胞はそれらの成長インパル
スのために２つの異なったそして正反対のホルモンを必
要とする。 腺細胞はアンドロゲン（例えばテストステロン）に応答
し、他方結合組織はエストロゲン（例えばエストラジオ
ール）に反応する。

【０００５】生じる症状は特に頻尿感、排尿時の問題、
あとでの残尿感、及び最後に急性尿遮断であり、これら
は尿道の周囲での膨張プロセスにより尿の通過が妨げら
れ置換されることから生ずる。従って、腫瘍により困難
になった患者の排尿を改善する治療のために必要なこと
は、排尿量を増加させ、それによって残尿量を減少させ
または克服することである。

【０００６】アロマターゼは女性ホルモンであるエスト
ラジオールの正常な生合成に重要な役割を演ずる。なぜ
なら最初に生じたテストステロンのエストラジオールへ
の変換（芳香族化）がアロマターゼによってなされるか
らである。このように女性の場合この生理的合成ルート
によるテストステロンの一日の排出量は約０．１ｍｇで
ある。アロマターゼはＮＡＤＰＨ依存性チトクロームリ
ダクターゼを有するチトクロームＰ−４５０の酵素系で
ある。非ステロイド系アロマターゼ阻害剤（例えばイミ
ダゾール、アミノグルテチミド）は主として酵素のヘモ
基との可逆的複合体形成によって阻害剤として効力を生
じるのに対し、ステロイド系阻害剤は長期に亘って酵素
系に固く結合し酸素系を停止させる。

【０００７】女性の場合には、そして、より低いレベル
で男性の場合にも、アンドロゲンのエストロゲンへの変
換はアロマターゼ阻害剤によって抑制され、その結果エ
ストロゲンレベルの減少が起こる。かかるアロマターゼ
阻害剤は以前は乳癌の治療に用いられ、また良性前立腺
過形成の場合の第一次テストにおいて用いられた。これ
らは不相応に高価であり、また癌との対比において良性
前立腺過形成は罹患率が比較的低いので、それらは前立
腺製剤のマーケットにおいて主流を占めていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】以前に用いられた薬剤
及び物質は非常に高価につく合成方法によってのみ生産
されるという欠点があるので、乳癌や前立腺過形成の治
療に成功裏に用いることができ、しかも天然から得られ
るかまたは比較的経済的に合成される、アロマターゼ阻
害のために有効な物質の出現が望まれている。従って本
発明は、その阻害効果により、女性ホルモンによってコ
ントロールされる腫瘍や他の病気の治療に成功裏に用い
られる物質を提供することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】この目的は、エストロゲ
ン依存性疾患、特に乳癌または良性前立腺過形成治療用
薬剤の製造のためにヒドロキシオクタデカジエン酸、ケ
ト体に酸化されたその酸、またはそのエステル誘導体を
用いる本発明によって達成された。従ってかかる酸によ
って、アロマターゼ阻害形態において抗エストロゲン作
用のみならず抗アンドロゲン作用も有する物質がはじめ
て提供される。２つの二重結合及びヒドロキシ基もしく
はオキソ基が９〜１３位の炭素原子上にある、ヒドロキ
シ及び／またはオキソオクタデカジエン酸が好ましい。 本発明によれば、１つのヒドロキシ基もしくは１つのオ
キソ基が存在するだけでなく、１分子中にいくつかのヒ
ドロキシまたはオキソ基が存在することも可能である。 このように１分子あたり例えば３つまでのヒドロキシま
たはオキソ基が存在し得る。これらの化合物の中で、ト
リヒドロキシオクタデカジエン酸が特に適当である。

【００１０】本発明によると好ましくは１０または１１
位にトランス立体配置、１２または９位にシス立体配置
を有する、上述のヒドロキシオクタデカジエン酸または
ケト体に酸化されたその酸であるオキソオクタデカジエ
ン酸がエストロゲン依存性疾患治療用薬剤の製造に特に
適していることが見い出された。従って以下の４つの酸
が特に好適である。 ９−ヒドロキシ−１０（トランス）−１２（シス）−オ
クタデカジエン酸、９−オキソ−１０（トランス）−１
２（シス）−オクタデカジエン酸、１３−ヒドロキシ−
９（シス）−１１（トランス）−オクタデカジエン酸、
１３−オキソ−９（シス）−１１（トランス）−オクタ
デカジエン酸。

【００１１】９−ヒドロキシ酸のケト体はこのヒドロキ
シ化合物に比べエストロゲン依存性疾患の治療において
１０倍優れた効果を有することが驚くべきことに見い出
された。

【００１２】上述の脂肪酸はすでに知られており、特に
医薬としてすでに使用されている。このように例えば特
開昭６３−１６４６２０号公報にヒドロキシ体の不飽和
脂肪酸の用途が抗高血圧剤として挙げられており、抗動
脈硬化効果が広く一般に不飽和脂肪酸によって示されて
いる。さらにヨーロッパ特許公開（ＥＰ−Ａ）００９７
０５９号公報にこれらのヒドロキシ酸を含有する組成物
が皮膚処理用に提案されている。ケミカルアブストラク
ツ　　９３巻（１９８０），Ｎｏ．２０２３４８ａから
、９−ヒドロキシ−１０，１２−オクタデカジエン酸が
ＶＸ２　−腫瘍組織培養におけるリノレン酸の生体外代
謝産物であることが知られている。この関係においてこ
の脂肪酸の代謝が骨のカルシウムレベルにおけるその役
割りとの関連で論じられている。ケミカルアブストラク
ツ　　８５巻（１９７６），Ｎｏ．１７３０９８Ｗから
、８−ヒドロキシ−１０（トランス）−１２（シス）−
オクタデカジエン酸及び１３−ヒドロキシ−９（シス）
−１１（トランス）−オクタデカジエン酸並びにこれら
２つの酸のケト体に酸化された酸、さらに部分的にそれ
らのメチルエステルが知られている。これらの酸はウシ
心臓のミトコンドリアから単離することができる。

【００１３】最後に、ケミカルアブストラクツ　　１０
６巻（１９８７），Ｎｏ．１３８１２７ｋから、９−ヒ
ドロキシ−１０（トランス）−１２（シス）−オクタデ
カジエン酸をイネにおける保護物質として用いることが
知られている。しかしながら、最後に挙げた２つの刊行
物においては、そこに記載された酸の薬理作用について
何の指摘もされていない。特にオキソオクタデカジエン
酸の薬理活性については何も知られていない。

【００１４】酸の代りに対応するエステル誘導体も用い
ることができる。というのは体内に存在する酵素エステ
ラーゼがエステルを遊離酸に変換できるからである。エ
ステル誘導体としては炭素数１〜４の低級アルキルエス
テルが特に好適である。

【００１５】ヒドロキシオクタデカジエン酸は植物や動
物組織中に存在し、そこから単離できる。イラクサの根
の植物抽出液中に、上述の酸が遊離体として及びグリセ
リド、セラミド及びリン脂質におけるエステル成分とし
て存在する。しかしながら、上述のこれらのヒドロキシ
オクタデカジエン酸はオレイン酸やリノール酸から半合
成的に生成させることも可能である。

【００１６】オレイン酸を３０％までを含有する工業用
リノール酸からこれらの酸を例えば比較的経済的に良好
な収率で製造することができる。

【００１７】９−ヒドロキシ−１０（トランス）−１２
（シス）−オクタデカジエン酸及びケト体に酸化された
対応する９−オキソ−１０（トランス）−１２（シス）
−オクタデカジエン酸の製造を以下に記述する。他のヒ
ドロキシ酸または対応するオキソ酸の製造は同様にして
行うかまたは始めに挙げた既知の方法の１つによって行
うことができる。

【００１８】（１）　　９−ヒドロキシ−１０（トラン
ス）−１２（シス）−オクタデカジエン酸の製造工業用
リノール酸（Ｆｌｕｋａ，Ｎｅｗ−Ｕｌｍ）の３０ｇを
ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０Ｒ　（乳化剤）と一緒にし
たリン酸緩衝液（ｐＨ５．５、１／１５ＭＫＨ２　ＰＯ
４　溶液９６部及び１／１５Ｍ　　Ｎａ２　ＨＰＯ４　
溶液４部）１．８リットル中で強い振盪によって乳化す
る。繰り返しの振盪の後にこの基質溶液をリン酸緩衝液
（ｐＨ５．５）約７リットル中の均質化したトマト（コ
ンプリート）２．５〜３ｋｇの懸濁液に加える。混合物
のｐＨ値を濃Ｎａ２　ＨＰＯ４　溶液でできるだけ正確
に５．３〜５．５に調整し、混合物を空気との接触下で
緩やかに５〜７時間撹拌する。ついで、３０％Ｈ２　Ｓ
Ｏ４　で注意深く酸性化してｐＨ２〜３にし、エーテル
約４〜５リットルを加える。全混合物を約１５分激しく
撹拌した後、ゲルタイプの橙色エーテル相をデカント除
去し、遠心分離によって水から分離する。さらにエーテ
ル（約１リットル）及びＮａ２　ＳＯ４　（水なし）約
１００ｇをゲルタイプエーテル相に加え、振盪する。澄
明なエーテル溶液を綿状の固まりとなった残渣からデカ
ント除去し、該残渣をエーテルでさらに３回抽出する。

【００１９】乾燥させた澄明なエーテル相を３０℃で真
空濃縮する。粗製のヒドロキシ過酸化物及び非変換出発
物質が赤色油（約３０〜４０ｇ）として残る。

【００２０】該混合物を精製なしに直ちに、ＭｅＯＨ１
５０ｍｌを添加した０．１Ｍ硼砂溶液（ｐＨ９）１５０
ｍｌに懸濁し、氷冷した該混合物に水素化ホウ素ナトリ
ウム（Ｆｌｕｋａ）５ｇを少しずつ加える。添加終了後
、冷却を止め、室温で２時間撹拌する。ＨＣｌ水で注意
深く酸性化してｐＨ２〜３とした後、混合物をＣＨ２　
Ｃｌ２　で２回抽出し、ＣＨ２　Ｃｌ２　相をＮａＣｌ
溶液で洗浄する。ロータリーエバポレーターでＣＨ２　
Ｃｌ２　を除去後、粗生産物（約３０ｇ）として目的化
合物を得る。これをシクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸
（１５０：１００：２または２５０：１００：２）を用
いる約８００ｇのシリカゲル上での二重カラムクロマト
グラフィーによって精製する（ＤＣコントロール、シク
ロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ１００：５０：２を
用いるポリグラム（ＰｏｌｙｇｒａｍＲ　）Ｓｉｌ　　
Ｇ／ＵＶ２５４　（Ｍａｃｈｅｒｙ　　＆　　Ｎａｇｅ
ｌ）上でのＲｆ　＝０．４３）。

【００２１】最後に約７〜８ｇの９−ヒドロキシ−１０
（トランス）−１２（シス）−オクタデカジエン酸（Ｄ
エナンチオマー）が粘稠な黄色油（室温）として得られ
るが、このものは−２０℃でも限定された程度にしか貯
蔵できない。

【００２２】（２）　　９−オキソ−１０（トランス）
−１２（シス）−オクタデカジエン酸の製造９−ヒドロ
キシオクタデカジエン酸０．６ｇを乾燥塩化メチレン６
０ｍｌに撹拌下溶解し、ＭｎＯ２　４ｇ（ＭｎＳＯ４　
溶液をアルカリ媒体中でＫＭｎＯ４　と反応させて活性
化ＭｎＯ２　を製造する、アテンボロウ（Ａｔｔｅｎｂ
ｏｒｏｕｇｈ）法により得られたもの、Ｆｌｕｋａ−９
０％）を加える。該懸濁液を暗中室温で１５時間撹拌し
、セライト（ＣｅｌｉｔｅＲ　）を通して濾過する。溶
媒除去後、残渣をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯ
Ｈ（７０：３０：２）を用いるシリカゲルプレート上で
分離する。

【００２３】Ｒｆ　＝０．３５〜０．４０のバンドの溶
出からの残渣をそれぞれｎ−ヘキサン及びＭｅＯＨ／Ｈ
２　Ｏでそれぞれ再結晶し、乾燥する。約０．１ｇの同
様に不安定な９−オキソ−１０（トランス）−１２（シ
ス）−オクタデカジエン酸が得られる。

【００２４】各活性成分の投与は錠剤、カプセル剤また
はドラジマー（ｄｒａｇｅｅｓ）によって経口的に、ま
たは注射、特に筋肉内注射によって行うことができ、活
性物質の溶液は油状のまたは希釈されたエタノール溶液
を構成することができる。

【００２５】錠剤形態における好ましい医薬製剤は９−
ヒドロキシ−１０（トランス）−１２（シス）−オクタ
デカジエン酸、９−オキソ−１０（トランス）−１２（
シス）−オクタデカジエン酸、１３−ヒドロキシ−９（
シス）−１１（トランス）−オクタデカジエン酸または
１３−オキソ−９（シス）−１１（トランス）−オクタ
デカジエン酸並びに任意的にさらに添加剤を含有する。 好ましくはラクトースもしくはマルトデキストリン及び
カルボキシメチルセルロースカルシウムを補助剤として
添加する。

【００２６】医薬製剤は１回の投与量として投与形態あ
たり活性物質約５０．０〜２００ｍｇの量で投与でき、
成人に対する１日の投与量は一般に活性物質として約１
００〜１０００ｍｇ、好ましくは約２００〜５００ｍｇ
である。

【００２７】軟ゼラチンカプセルの形態で投与される好
ましい医薬製剤は以下の内容物のみを含有する：　　９
−ヒドロキシ−１０（トランス）−１２（シス）−　　
オクタデカジエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
５０ｍｇ　　大豆油　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ　　　　胃液抵抗性
被覆層　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３００ｍｇ
筋肉内注射については混合物が等しく１：１である１ｃ
ｍ３　の本注射剤が適当であるが、この目的のために好
ましくは８〜１２Ｃ原子の平均サイズのトリグリセライ
ドを用いる。

【００２８】 　　９−ヒドロキシ−１０（トランス）−１２（シス）
−　　オクタデカジエン酸　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５００ｍｇ　　トリグリセリド　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５００ｍｇ　　　　本注射剤　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００
ｍｇ競合阻害テストにおいてヒト胎盤ミクロソーム（ア
ロマターゼ）の基質アンドロステンジオンとの懸濁液を
用いて阻害剤テストを行った。その条件を表１に要約す
る。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表　　１　　酵素阻害についての実
験条件 　　　　テストバッチの容量　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５００μｌ　　　　　酵素源　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　胎
盤ミクロソーム、　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０
μｇ　タンパク質　　　　基質　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　アンドロ
ステンジオン（１０ｎＭ）　　　　トレーサー　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３Ｈ
　　　　共基質　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ＮＡＤＰＨ再生系（０．５ｍ
Ｍ）　　　　インキュベーション時間　　　　　　　　
　　　　　　１０分　　　　測定産物　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ２　Ｏ　
　　　検出　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ＬＳＣ本発明の９−ヒドロキ
シ−１０（トランス）−１２（シス）−オクタデカジエ
ン酸のアロマターゼ活性を阻害性添加剤なしのコントロ
ール群と比較した。

【００２９】アロマターゼ活性を反応のパーセントによ
って表２に示す。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表　　２　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　９−ヒドロキシ−１０（トランス）−１２（シス）−
オクタ　　　　　　　　　　　　　　　　デカジエン酸
のアロマターゼ活性　１）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　阻害剤なし
　　　　１００±９．１　　　　１００±８．１　　　
　１００±５．５　　　　　　　　　　　　　　阻害剤
の濃度　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ／ｌ　
　　　　　　　　　１０ｍｇ／ｌ　　　　　　　　１０
０ｍｇ／ｌ　　阻害剤あり　　　　９４．４±１．２　
　５３．８±３．８　　１６．３±３．２　　　　　　
　　１）　ｐＭｏｌ／１０　ｍｉｎ／ｍｇ　　プロット
による表示得られた値は本発明の脂肪酸９−ヒドロキシ
−１０（トランス）−１２（シス）−オクタデカジエン
酸の明瞭なアロマターゼ阻害を示している。

【００３０】９−オキソ−１０（トランス）−１２（シ
ス）−オクタデカジエン酸及びトリヒドロキシ−１０（
トランス）−１２（シス）−オクタデカジエン酸を用い
てさらに阻害テストを行った。この阻害テストの条件を
表３に示し、アロマターゼ活性を表４に反応のパーセン
トとして示す。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表　　３　　アロマターゼ阻害の実
験条件 　　　　テストバッチの容量　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５００μｌ　　　　　酵素源　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　胎
盤ミクロソーム、　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０
μｇ　タンパク質　　　　基質　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　アンドロ
ステンジオン（１０ｎＭ）　　　　トレーサー　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３Ｈ
　　　　共基質　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ＮＡＤＰＨ再生系（０．５ｍ
Ｍ）　　　　インキュベーション時間　　　　　　　　
　　　　　　１０分　　　　測定産物　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ２　Ｏ　
　　　検出　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ＬＳＣ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　表
　　４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
アロマターゼ活性　１）　（反応％）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　阻害剤の濃度　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ／ｌ　
　　　１０ｍｇ／ｌ　　　　１００　ｍｇ／ｌ　　　　
阻害剤なし　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１００±９．１　　　　１００±８．１　　　　
１００±５．５　　　阻害剤あり　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１）　９−　オキソ−１０（
トランス）−１２　　　　５８．３±３．６　　　１９
．３±３．４　　　　６．２±２．９　　　　　（シス
）−オクタデカジエン酸　　　　２）トリヒドロキシ−
１０　（トランス）　５４．１±７．６　　　３１．３
±２．０　　　２７．１±５．４　　　　　−１２（シ
ス）−オクタデカジエン酸　　１／２）　　溶　　媒　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９５．９±８
．６　　　８９．６±９．４　　１０２．１±７．２　
　　　　　　（カウンターコントロール）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　平均値±ＳＤ（ｎ
＝３）　　　　　　１）　ｐＭｏｌ／１０　ｍｉｎ／ｍ
ｇ　　プロットによる表示上記値は本発明の脂肪酸によ
るアロマターゼの明瞭な阻害を実証している。脂肪酸に
対する溶媒もカウンターコントロールとして検査した。 絶対的アロマターゼ活性について得られた値は各ケース
とも３つの測定からの平均値であり、標準偏差を付加し
て示す。阻害剤なしのテストは９つの測定値からの平均
値である。

【００３１】表２及び４から該脂肪酸のアロマターゼ活
性を認識し得る。特にオクタデカジエン酸のケト型がよ
り強力なアロマターゼ阻害作用を有することが示されて
いる。この効果はヒドロキシ体の酸より約１０倍強く、
このことは阻害剤の濃度の変位によって明らかになる。 トリヒドロキシ−１０（トランス）−１２（シス）−オ
クタデカジエン酸も阻害作用を示し、その大きさの順序
は上述のオキソ酸の作用に対応する。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　ヒドロキシオクタデカジエン酸、ケト
   体に酸化されたその酸または両酸のエステル誘導体であ
   って炭素数１〜４の低級アルキルエステルであるエステ
   ル誘導体を含有するエストロゲン依存性疾患、特に乳癌
   または良性前立腺過形成の治療のための薬剤。
2. 【請求項２】　　オクタデカジエン酸の二重結合及びヒ
   ドロキシ基またはオキシ基が９−１３位の炭素原子上に
   依存する請求項１の薬剤。
3. 【請求項３】　　ヒドロキシオクタデカジエン酸が９−
   ヒドロキシ−１０（トランス）−１２（シス）−オクタ
   デカジエン酸または１３−ヒドロキシ−９（シス）−１
   １（トランス）−オクタデカジエン酸から選ばれる請求
   項１または２の薬剤。
4. 【請求項４】　　ケト体に酸化された酸が９−オキソ−
   １０（トランス）−１２（シス）−オクタデカジエン酸
   または１３−オキソ−９（シス）−１１（トランス）−
   オクタデカジエン酸から選ばれる請求項１または２の薬
   剤。
5. 【請求項５】　　３つまでのヒドロキシまたはオキソ基
   が分子中に存在する請求項１の薬剤。
6. 【請求項６】　　ヒドロキシまたはオキソオクタデカジ
   エン酸をアルコール溶液中で非経口投与のために用いる
   請求項１〜５のいずれかの薬剤。
7. 【請求項７】　　ヒドロキシオクタデカジエン酸または
   ケト体に酸化されたその酸５０〜２００ｍｇ、またはそ
   のエステル誘導体の対応量を含有する請求項１〜６のい
   ずれかの薬剤。