JPH04211013A - スティグマスタ−４−エン−３−オンを含む薬剤およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明は、薬剤並びに人間および
／または家畜医薬品におけるスティグマスター４−エン
３−オンの用途に関する。 ［０００２］ 【従来の技術】様々な疾病、特にいくつかの悪性および
良性の腫瘍は、アンドロゲン性ホルモンによりコントロ
ールされる。例えば良性の前立腺肥大は、アンドロゲン
類の減少、したがってエストロゲン類の相関的な増大に
より影響を受け、これ力司］き金となって、成長状態を
保たれる。有痛排尿困難、残尿、そしてついに急性の尿
閉塞が症状として認められる。治療の目的は、排尿量と
最大尿流量を増加させ、同時に残尿量を減少させねばな
らないことである。このようなアンドロゲン依存性腫瘍
および疾病は特に抗アンドロゲン剤で治療する。これら
はアンドロゲン効果を目標位置にサスペンドする物質で
ある。サイプロチロンアセテート並びにアンドロステン
およびニストラン−誘導体が、抗アンドロゲン剤として
市場で知られている。抗アンドロゲン剤は、男性では前
立腺の腫瘍の場合、思春期のプレコックス（早すぎる思
春期の始まり）の場合、および犯罪的な性的攻撃にまで
及ぶ性欲過度の場合の治療に用いられる。女性の場合、
抗アンドロゲン剤を用いた治療は、多毛症およびアンド
ロゲン類により起こるアクネ（痒疹）である。しかしな
がらある程度まで副作用が認められる。かくして男性の
場合、精子生成の阻害が患者の６０％までに認められ、
それは不稔にまで導く。約１５％の場合には性欲と性能
力の阻害がある。さらに体重増加と女性化乳房が２０〜
２５％の場合に認められる。 ［０００３］良性の前立腺肥大の治療の場合は特にイラ
クサの根（ラディクス　ウルチ力）からの植物抽出物が
用いられている。かくして例えば２０％のカルビノール
を含有するイラクサの根から得られた乾燥抽出物が、良
性の前立腺肥大治療剤として市場で入手できる。この薬
剤を用いた場合、前立腺肥大で生じる問題は減少させる
ことができる。ＤＥ−Ｏ８（ドイツ公開特許）第３８２
７９５３号公報より、イラクサの根つルチカ　キオビエ
ンシス（ｕｒｔｉｃａ　　ｋｉｏｖｉｅｎｓｉｓ）の抽
出物からなる薬剤が知られており（Ｒｏ　ｇ　ｏｗ　ｉ
　ｃ　ｚ）、このものは芳香族カルボン酸類、フェノー
ル類、リグナン類およびフィトステロール類を含む。こ
のフィトステロール類はコレステロールは別として、主
にβ−シトステリン、カンペステリン、スティグマステ
リン、並びにそれらの酸化生成物、５．　２４　（２５
）−ステイグマスタジエン−３−オールおよびスティグ
マスター４エン−３−オンを含む。前立腺肥大または前
立腺癌の治療用に、５（６）α−エポキシコレステロー
ルのレベルが、フィトステロールグルコシド類および／
またはそれらのエステル類の作用により減少することが
ＤＥ−Ｏ８（ドイツ公開特許）第３４０１１７８号公報
に示唆されている。 ［０００４］最後に、“ケミカルアブストラクト′、９
６　（２）：　１１５４６ｒ、同、９９　　（１２）：
９３５７７ａおよび同、１０４　（２２）：　１９３２
５７ｍから、良性の前立腺肥大の治療のためにピゲウム
　アフリカナム（ｐｙｇｅｕｍａｆｒ　ｉ　ｃａｎｕｍ
）の樹皮からの植物抽出物が使用され、それらは多数の
他の活性な成分と共に、３−β−シトステノン類を含む
ことが知られる。

【０００５】しかしながらすべてのこれ等の公知の薬剤
の欠点は、前立腺の体積の減少および苦痛の緩和を得る
ために、比較的多量の活性成分を使用しなければならな
いことである。比較的少量で、アンドロゲンホルモンに
より影響を受ける疾病を治療でき、それによって副作用
を減少できる物質および薬剤が探索されている。さらに
良性の前立腺肥大の治療のための活性成分には、特別な
要件がある。 ［０００６］

【発明が解決しようとする課題】本発明は、性ホルモン
依存性の疾病の治療に有用な物質を同定し、この物質を
含む性ホルモン依存性の疾病治療剤を提供することを課
題とする。 ［０００７］

【課題を解決するための手段】この課題は、活性成分と
してスティグマスター４−エン−３−オンを、任意的に
他の薬学的アディティブと共に含む薬剤により解決され
る。本発明による薬剤の有利な実施態様は請求項２〜５
に示されている。請求項５によればそのような薬剤は、
アンドロゲン依存性の病気の治療に用いることができる
。他の特に好ましい方法は請求項７および８の主題を形
成する。スティグマスター４−エン−３−オンは下の式
を有する。 ［０００８］

【化１】 ［０００９］　ここに付加的な２重結合が炭素原子２２
にあってもよ＜（＝スティグマスター４，２２−ジエン
３−オン）、本発明は両方の変形を包含する。スティグ
マスター４−エン−３−オンは物質として公知であり、
スティグマステロールの酸化生成物、フィトステロール
を構成する。 ［００１０１特開昭６２−１０８８９９号公報によれば
、スティグマステロールの酸化生成物、すなわち２４ス
ティグマスター４．　２４　（２８）−ジエン−３−オ
ンは毛髪生長剤として用いられている。毛髪生長手段と
してのスティグマスター４−エン−３−オンの使用は、
“ケミカルアブストラクト”　１０５　（１８）：１５
８６１５ａおよび同、１０６　（４）：２３０８０ｘか
らも知られている。さらに米国特許第３，６４７，８２
９号明細書は、ｔｅｒｔ−ブチルアミン存在下パラジウ
ムを用いたスティグマスター４，２２−ジエン−３−オ
ンの水和反応を記載している。上記ジェノン化合物また
はその水和生成物の化粧品以外の薬学的な使用は未だ知
られていない。

【００１１】本発明によれば、スティグマスター４−エ
ン−３−オンがアンドロゲン依存性の疾病の治療に特に
良好な効果で使用できることが見出された。特に良好な
効果が、この物質を良性の前立腺肥大の治療に用いた時
に見出された。前立腺重量の顕著な減少が見出され、植
物抽出物をベースにした以前に用いられた薬剤と比較し
て、活性成分濃度は相当減少させることができる。 ［００１２１本発明による薬剤は、活性成分としてステ
ィグマスター４−エン−３−オンを、任意的に薬学的に
受容し得るアディティブの添加と共に含む。通常のアデ
ィティブは、例えばラクトースまたはマルトデキストリ
ンであり、好ましいのはラクトースである。さらにセル
ロース製品、特にカルシウムカルボキシメチルセルロー
スおよびタルク、少量のステマリン酸マグネシウムを添
加できる。本発明の薬剤は錠剤、カプセルまたはコート
した錠剤の形で投与できるが、注射の形で筋肉内または
皮下に投与することもできる。 ［００１３１錠剤の形で投与する１つの好ましい薬剤は
次の物質を含む。 スティグマスター４−エン−３−オン　　　　　　　　
　５■ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１３４■カルシウム−カルボキシメチルセルロー
ス　　　　　　３０■アヴイセルＲ（セルロース製品）
　　　　　　　　　　　１０■タルク　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１５■スティグマス
ター４−エン−３−オンの含量は、好ましくはおおよそ
２■〜約２０■の範囲で変えることもできる。上に示し
た物質をボールミル中で混合し、通常の方法で錠剤にす
る。 ［００１４］本発明の薬剤を注射の形で投与する場合、
溶液を調製する。活性成分を有するこの溶液は例えば油
状であるか、またはアルコールで希釈されている。エタ
ノールはアルコールとして用いる。活性物質の一日の投
与量は必要に応じて調節する。それは２０〜８０■／日
の範囲内が都合がよく、好ましくは２０〜６０ｍｇであ
るが、治療の強さに応じてさらに多くすることもできる
。 本発明をいくつかの試験結果に基づき以下にさらに詳細
に説明する。 ［００１５］

【実施例】スティグマスター４−エン−３−オンの抗ア
ンドロゲン効果の研究を、市販のイラクサの根の抽出物
と比較するために動物試験を行った。この試験を行うた
め、２８０〜３００ｇの体重を有する十分に生長した雄
のラット、ＣＯ−ブリード（Ｃｏ−ｂｒｅｅｄ）　　（
スプラーグードーリー、チャールスリバー、カルコ：Ｓ
ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、Ｃｈａｒｌｅｓ　　Ｒｉ
ｖｅｒ、Ｃａ１ｃｏ）を恒温（２２±２℃）、恒湿（６
０±１０％）、人工光（１０時間暗；１０時間明）の下
、空調室中のプラスチック箱（２６ｘ４２ｘ１６ｃｍ）
中に保持した。食物および水を必要に応じ与えた。本発
明の活性物質および公知のイラクサの根抽出物の抗アン
ドロゲン効果を、十分に生長したラットで、増加するテ
ストステロン濃度の存在下および不存在下で、分析した
。この目的のためこの動物を去勢し、皮下にシラスティ
ック（シリコーン製の）インブラント（ダウコーニング
　カタログＮｏ、　　６０２−２６５．　１．　Ｄ、　
）を埋設した。 ［００１６］ インブラント調製： 血漿のテストステロン値０〜２　ｎｇ／ｍｌを達成する
ため、インブラントを、増加するテストステロン濃度（
Ｔ）で充たした。血漿のテストステロンを測定すると、
異ったテストステロン濃度（０〜１００％）およびコレ
ステロール（０〜１００％）を含むインブラントは、比
例した量のテストステロンを遊離し、テストステロンは
ある期間（４，１０，および１２日）一定で残存するこ
とがわかった。１％インブラントが、前立腺ガンを有し
、皐丸を除去した男性の場合に認められるテストステロ
ン量と似たテストステロン量を放出するので、この試験
のために選択した。同様に、１０％、２５％および５０
％インブラントも、これらのテストステロン濃度が、健
康な男性に見出されるのと幾分低いか、又はほぼ同じか
又は幾分高いテストステロン量を放出するので、さらに
は投与量−効果の関係に関する情報を得るために、選択
した。 手術前４８時間にインブラントをＮａＣ１（０，９％）
中、３７℃の温度で中和し、テストステロンの放出をイ
ンビトロで２４時間の間３時間ごとに測定した。その媒
体中のテストステロンのラジオイムノアッセイは、その
ステロイドが一定の期間、比例し、かつ一定の濃度で放
出されることを示した。 ［００１７］ 手術および処理 前記の動物を、それらの入手および新環境順応の後、少
くとも３日目に手術した。去勢はわずかなエーテルこん
睡下で行い、切開した後、インブラントを背中に埋設し
た。コントロール用に、去勢し十分生長した雄を、一方
ではテストステロン濃度なしに、他方では１％、１０％
、２５％および５０％の増加したテストステロン濃度で
調べた。試験物質はこれ等の動物に投与しなかった。 本発明による活性成分の影響を調査するため、増加する
テストステロン濃度を有する上に説明したインブラント
とともに、スティグマスター４−エン−３−オン（試験
物質）を、２つの異った濃度でその動物に投与した。活
性成分の濃度は０．１６■／ｋｇ体重および０．３２■
／ｋｇ体重であった。それぞれの試験は本発明の活性成
分をそれぞれ８匹のラットに用いて行った。 ［００１８］比較のため、市販のイラクサの根抽出物を
調べたが、ここでも増加するテストステロン濃度を有す
るインブラントも使用した。市販のイラクサの根抽出物
の濃度は、−の試験では１０■／ｋｇ体重、２番目の試
験では２０■／ｋｇであった。この試験物質を用いた時
も、それぞれのトライアルで８匹のラットを用いた。試
験物質の投与は、手術の日に始まり、引き続く１０日間
続けた。処理の１１１日目、最後の投与後１２時間にそ
の動物を移した。試験物質はすべて腹腔内に投与した。 その動物は斬首により殺した。血液はヘパリンを含む試
験管に集め、遠心分離し、血漿は、血漿テストステロン
測定のため一２０℃で保存した。腹部前立腺、精液小の
うおよび副腎を４℃で集め、精製し、更なる分析のため
一２０℃で保存した。 ［００１９］データはスチューデントーＴ−テストを用
いて分析した。試験物質はそれぞれ溶液の形で投与した
。イラクサの根抽出物からなる市場で入手出来る製品は
、１％ＮａＣ１ゼラチン（０，９％）を含有する溶液に
して１５ｇの量を、長期に投与した。本発明の活性物質
、スティグマスター４−エン−３−オンは１％ＮａＣ１
ゼラチン（０，９％）を含有するエタノール溶液の形で
４５０■の量長期に投与した。画情性物質の濃度は上に
述べた通りである。 （００２０］調査した８匹のラットについて、体重と腹
部前立腺重量（ｍｇで表わした）を、付加的なテストス
テロン濃度のない試験と、増加するテストステロン濃度
を有する試験の両方について測定した。得られた８つの
値から平均値をそれぞれの場合に計算した。かくして得
られた値を下の表１に示す。 ［００２１１

【表１］ 表−１ 去勢した、生長雄ラットの増加する（％）Ｔテストステ
ロンを放出するインブラントの場合の体重（ｇ）と腹部
前立腺重量（ｍｇ）［００２２］コントロール動物の場
合（試験化合物を与えない場合）、増加するテストステ
ロン投与を用いた処理は、テストステロン投与量０〜５
０％で、前立腺重量が９７．６■から５９６．２■と、
テストステロン投与量に依存して増加した。市販品のイ
ラクサの根抽出物の２０ｍｇ／ｋｇによる処理は、テス
トステロン濃度１％で始まって５０％濃度まで、上記コ
ントロールよりも前立腺重量の減少を招き、増加するテ
ストステロン投与量のインブラントの後、１４５〜４０
３ｍｇに達する値であった。１０■／ｋｇの対応する投
与は、前立腺重量により小さい阻止効果をもたらしたが
、いずれの場合にもテストステロンの１０．２５および
５０％投与で有意な結果を達成した。スティグマスター
４−エン−３−オンを用いた処理は、腹部前立腺重量を
、両投分量、すなわち０゜１６　ｍｇ／ｋｇおよび０．
３２ｍｇ／ｋｇで、かなり減少させた。より高濃度での
効果はより大きいことが見出された。この場合１％のテ
ストステロン濃度で良好な意義が達せられた。このよう
に得られた試験結果を比較すると、本発明による物質を
用いた時、極めて少量で市販品１０ｍｇ／ｋｇの投与と
ほとんど同一の効果を達成できることがわかる。 ［００２３］ 【発明の効果】以上述べたように本発明によれば、性ホ
ルモン依存性の疾病に有効な薬剤が提供された。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　スティグマスター４−エン−３−オンを
   有効成分として含む薬剤。
2. 【請求項２】　薬学的に受容し得るアディティブとして
   ラクトースおよび／またはマルトデキストリンをさらに
   含む、請求項１に記載の薬剤。
3. 【請求項３】　セルロース誘導体をさらに含む、請求項
   １または２に記載の薬剤。
4. 【請求項４】　セルロース誘導体がカルシウムカルボキ
   シルメチルセルロースである、請求項３に記載の薬剤。
5. 【請求項５】　スティグマスター４−エン−３−オンが
   ２〜８０■含まれる、請求項１に記載の薬剤。
6. 【請求項６】　アンドロゲン依存性の疾病にかかってい
   る患者またはかかりそうな患者に、有効量のスティグマ
   スター４−エン−３−オンを投与することよりなるアン
   ドロゲン依存性の疾病の治療方法。
7. 【請求項７】　アンドロゲン依存性の疾病が前立腺癌お
   よび／または皐丸腫瘍である、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】　アンドロゲン依存性の疾病が良性の前立
   腺肥大である、請求項６に記載の方法。