JPH0432062B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
請求の範囲
１ １−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ
化合物をジメチルスルホキシドと有機酸の混合物
で処理し、非アシル化１−ヒドロキシ−５，６−
シス−ビタミンＤ化合物とその５，６−トランス
−異性体とすることを特徴とする１−ヒドロキシ
ビタミンＤ化合物の調製方法。
化合物をジメチルスルホキシドと有機酸の混合物
で処理し、非アシル化１−ヒドロキシ−５，６−
シス−ビタミンＤ化合物とその５，６−トランス
−異性体とすることを特徴とする１−ヒドロキシ
ビタミンＤ化合物の調製方法。
２ 有機酸が酢酸またはギ酸である特許請求の範
囲第１項記載の方法。
囲第１項記載の方法。
３ １−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ
化合物が1a−ヒドロキシ−３，５−シクロビタ
ミンD3である特許請求の範囲第１項記載の方法。
化合物が1a−ヒドロキシ−３，５−シクロビタ
ミンD3である特許請求の範囲第１項記載の方法。
４ １−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ
化合物が1a−ヒドロキシ−３，５−シクロビタ
ミンD2である特許請求の範囲第１項記載の方法。
化合物が1a−ヒドロキシ−３，５−シクロビタ
ミンD2である特許請求の範囲第１項記載の方法。
５ １−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ
化合物が1a，25−ジヒドロキシ−３，５−シク
ロビタミンD3である特許請求の範囲第１項記載
の方法。
化合物が1a，25−ジヒドロキシ−３，５−シク
ロビタミンD3である特許請求の範囲第１項記載
の方法。
６ １−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ
化合物が1a，25−ジヒドロキシ−３，５−シク
ロビタミンD2または1α，25−ジヒドロキシ−３，
５−シクロ−24−エピビタミンD2である特許請
求の範囲第１項記載の方法。
化合物が1a，25−ジヒドロキシ−３，５−シク
ロビタミンD2または1α，25−ジヒドロキシ−３，
５−シクロ−24−エピビタミンD2である特許請
求の範囲第１項記載の方法。
７ ５，６−シス−および５，６−トランス−１
−ヒドロキシビタミンＤ異性体を分離して、５，
６−シス−１−ヒドロキシビタミンＤ化合物また
は／および５，６−トランス−１−ヒドロキシビ
タミンＤ化合物を得る特許請求の範囲第１項記載
の方法。
−ヒドロキシビタミンＤ異性体を分離して、５，
６−シス−１−ヒドロキシビタミンＤ化合物また
は／および５，６−トランス−１−ヒドロキシビ
タミンＤ化合物を得る特許請求の範囲第１項記載
の方法。
８ ５，６−シス−および５，６−トランス−１
−ヒドロキシビタミンＤ異性体の混合物の分離を
ジエノフイルを用いる処理により行う特許請求の
範囲第１項または第７項記載の方法。
−ヒドロキシビタミンＤ異性体の混合物の分離を
ジエノフイルを用いる処理により行う特許請求の
範囲第１項または第７項記載の方法。
９ ジエノフイルがマレイン酸、マレイン酸モノ
アルキルエステル、マレイン酸ジアルキルエステ
ル、無水マレイン酸、アセチレンジカルボン酸、
およびアセチレンジカルボン酸アルキルエステル
からなる群から選ばれるものである特許請求の範
囲第８項記載の方法。
アルキルエステル、マレイン酸ジアルキルエステ
ル、無水マレイン酸、アセチレンジカルボン酸、
およびアセチレンジカルボン酸アルキルエステル
からなる群から選ばれるものである特許請求の範
囲第８項記載の方法。
１０ ジエノフイルがN4−アルキルまたはフエ
ニル置換トリアゾリン−３，５−ジオン、マレイ
ミド、およびＮ−アルキルまたはフエニル置換マ
レイミドからなる群から選ばれるものである特許
請求の範囲第８項記載の方法。
ニル置換トリアゾリン−３，５−ジオン、マレイ
ミド、およびＮ−アルキルまたはフエニル置換マ
レイミドからなる群から選ばれるものである特許
請求の範囲第８項記載の方法。
１１ ジエノフイルを用いる処理の後、その処理
生成物をクロマトグラフイーにより分離処理する
特許請求の範囲第８項または第１０項記載の方
法。
生成物をクロマトグラフイーにより分離処理する
特許請求の範囲第８項または第１０項記載の方
法。
１２ ジエノフイルを用いる処理の後、その処理
生成物を塩基を用いる処理と水性液及び有機溶媒
間の分配により分離し、有機溶媒中に目的の１−
ヒドロキシビタミンＤ生成物を得る特許請求の範
囲第８項または第９項記載の方法。
生成物を塩基を用いる処理と水性液及び有機溶媒
間の分配により分離し、有機溶媒中に目的の１−
ヒドロキシビタミンＤ生成物を得る特許請求の範
囲第８項または第９項記載の方法。
明細書
この発明はザ・デパートメント・オブ・ヘル
ス・アンド・ヒユーマン・サービスにより授与さ
れたNIH補助金No.AM−14881を受けて政府の支
援により行なわれた。政府はこの発明に一定の権
利を有している。
ス・アンド・ヒユーマン・サービスにより授与さ
れたNIH補助金No.AM−14881を受けて政府の支
援により行なわれた。政府はこの発明に一定の権
利を有している。
技術分野
この発明はヒドロキシル化されたビタミンＤ化
合物に関する。より詳しくは、この発明は３，５
−シクロビタミンＤ中間体から１−ヒドロキシビ
タミンＤ化合物を調製する方法に関する。
合物に関する。より詳しくは、この発明は３，５
−シクロビタミンＤ中間体から１−ヒドロキシビ
タミンＤ化合物を調製する方法に関する。
背景技術
ビタミンＤの生理的機能、すなわち、カルシウ
ムおよびホスフエートのホメオスタシスの維持お
よび骨の適正なミネラル化は生体内でのビタミン
のヒドロキシル化誘導体への物質代謝に依存する
ことが知られている。特に重要なのは１−ヒドロ
キシル化ビタミンＤ代謝体であり、これらの１
つ、1α，25−ジヒドロキシビタミンD3は事実、
ビタミンD3の生理的に活性なホルモン形体であ
ると一般に見なされている。この化合物およびそ
の１−ヒドロキシル化された構造的類似化合物の
あるもの、例えば、1α−ヒドロキシビタミンD3、
1α−ヒドロキシビタミンD2、1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD2および関連化合物は、それゆえ、
カルシウム不均衡に関連した人間および動物の病
気の処置および予防に有用な治療剤として非常に
関心がもたれている。その結果、この種の１−ヒ
ドロキシビタミンＤ化合物の合成に対して多くの
努力がかたむけられ、各種有用な方法が特許およ
び他の文献において立証されている。
ムおよびホスフエートのホメオスタシスの維持お
よび骨の適正なミネラル化は生体内でのビタミン
のヒドロキシル化誘導体への物質代謝に依存する
ことが知られている。特に重要なのは１−ヒドロ
キシル化ビタミンＤ代謝体であり、これらの１
つ、1α，25−ジヒドロキシビタミンD3は事実、
ビタミンD3の生理的に活性なホルモン形体であ
ると一般に見なされている。この化合物およびそ
の１−ヒドロキシル化された構造的類似化合物の
あるもの、例えば、1α−ヒドロキシビタミンD3、
1α−ヒドロキシビタミンD2、1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD2および関連化合物は、それゆえ、
カルシウム不均衡に関連した人間および動物の病
気の処置および予防に有用な治療剤として非常に
関心がもたれている。その結果、この種の１−ヒ
ドロキシビタミンＤ化合物の合成に対して多くの
努力がかたむけられ、各種有用な方法が特許およ
び他の文献において立証されている。
本出願に関連したものとして、ジヤーナル・オ
ブ・オルガニツク・ケミストリー45、3253（1980）
にパーレンらにより、また米国特許第4195027号
と同第4260549号にデルーカらにより述べられた
合成法があり、これは炭素原子１の位置における
ヒドロキシル化によるビタミンＤ化合物からの
1α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体調製に関して
開示している。簡単に述べると、この方法はビタ
ミンＤ化合物をＣ−３−ヒドロキシ基の位置でト
シル化し、次にトシル置換により３，５−シクロ
ビタミンＤ誘導体を形成させた後、この中間体を
酸化して1α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタ
ミンＤとし、これをＣ−１−アシロキシ誘導体に
変え、その後に酸触媒下のソルボリシスにより
５，６−シス−と５，６−トランス−1α−ヒド
ロキシビタミンD1−Ｏ−アシレートの混合物を
得ることを包含している。これに代つて、遊離の
1α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ中
間体を酸媒体（例えば、ギ酸または酢酸の如き低
分子量の有機酸）中で直接ソルボリシスして５，
６−シス−および５，６−トランス−1α−ヒド
ロキシ−ビタミンD3−Ｏ−アシレートを得るこ
ともできる。この場合のアシル基は前記の使用媒
体に由来する。
ブ・オルガニツク・ケミストリー45、3253（1980）
にパーレンらにより、また米国特許第4195027号
と同第4260549号にデルーカらにより述べられた
合成法があり、これは炭素原子１の位置における
ヒドロキシル化によるビタミンＤ化合物からの
1α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体調製に関して
開示している。簡単に述べると、この方法はビタ
ミンＤ化合物をＣ−３−ヒドロキシ基の位置でト
シル化し、次にトシル置換により３，５−シクロ
ビタミンＤ誘導体を形成させた後、この中間体を
酸化して1α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタ
ミンＤとし、これをＣ−１−アシロキシ誘導体に
変え、その後に酸触媒下のソルボリシスにより
５，６−シス−と５，６−トランス−1α−ヒド
ロキシビタミンD1−Ｏ−アシレートの混合物を
得ることを包含している。これに代つて、遊離の
1α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ中
間体を酸媒体（例えば、ギ酸または酢酸の如き低
分子量の有機酸）中で直接ソルボリシスして５，
６−シス−および５，６−トランス−1α−ヒド
ロキシ−ビタミンD3−Ｏ−アシレートを得るこ
ともできる。この場合のアシル基は前記の使用媒
体に由来する。
ここで注目すべきことは、従来技術により教示
された方法は1α−ヒドロキシ−ビタミンＤ化合
物の１−または３−Ｏ−アシル誘導体を製造する
ものであり、遊離（未保護）の1α−ヒドロキシ
ビタミンが一般に所望される製品であるから、こ
れらのアシル基はその後の加水分解または還元段
階によつて除去されねばならないことである。
された方法は1α−ヒドロキシ−ビタミンＤ化合
物の１−または３−Ｏ−アシル誘導体を製造する
ものであり、遊離（未保護）の1α−ヒドロキシ
ビタミンが一般に所望される製品であるから、こ
れらのアシル基はその後の加水分解または還元段
階によつて除去されねばならないことである。
発明の開示
上記した公知の方法において必要な付加的なア
シル−除去段階を排除して所望の遊離の１−ヒド
ロキシビタミンＤ化合物を直接得る新しい方法が
ここに開示された。この方法は１−ヒドロキシ−
３，５−シクロビタミンＤ化合物を酸触媒下でソ
ルボリシスして１−ヒドロキシビタミンＤ（５，
６−シス化合物）と５，６−トランス−１−ヒド
ロキシビタミンＤの混合物、すなわち、遊離の、
非アシル化、ヒドロキシビタミンＤ化合物を直接
的に得ることからなつている。
シル−除去段階を排除して所望の遊離の１−ヒド
ロキシビタミンＤ化合物を直接得る新しい方法が
ここに開示された。この方法は１−ヒドロキシ−
３，５−シクロビタミンＤ化合物を酸触媒下でソ
ルボリシスして１−ヒドロキシビタミンＤ（５，
６−シス化合物）と５，６−トランス−１−ヒド
ロキシビタミンＤの混合物、すなわち、遊離の、
非アシル化、ヒドロキシビタミンＤ化合物を直接
的に得ることからなつている。
より具体的には、１−ヒドロキシ−３，５−シ
クロビタミンＤ化合物をジメチルスルホキシドと
例えば氷酢酸、ハロ置換酢酸またはギ酸などの低
分子量有機酸の混合液中に溶解する。ジメチルス
ルホキシドと酸のモル比は等モル比、または酸が
若干過剰の方が好ましい。反応混合物を次いで不
活性雰囲気下で完全な反応が達成されるのに十分
な時間約30゜から約100℃の範囲の温度に加温す
る。一般に、約50℃の反応温度および0.5から１
時間の反応時間が適切である。この条件下で、１
−ヒドロキシ−シクロビタミン誘導体はソルボリ
シスされて遊離のヒドロキシビタミンＤ生成物、
すなわち、１−ヒドロキシビタミンＤとその５，
６−トランス−異性体の約４：１の比の混合物が
得られる。
クロビタミンＤ化合物をジメチルスルホキシドと
例えば氷酢酸、ハロ置換酢酸またはギ酸などの低
分子量有機酸の混合液中に溶解する。ジメチルス
ルホキシドと酸のモル比は等モル比、または酸が
若干過剰の方が好ましい。反応混合物を次いで不
活性雰囲気下で完全な反応が達成されるのに十分
な時間約30゜から約100℃の範囲の温度に加温す
る。一般に、約50℃の反応温度および0.5から１
時間の反応時間が適切である。この条件下で、１
−ヒドロキシ−シクロビタミン誘導体はソルボリ
シスされて遊離のヒドロキシビタミンＤ生成物、
すなわち、１−ヒドロキシビタミンＤとその５，
６−トランス−異性体の約４：１の比の混合物が
得られる。
上記した方法において使用されるべき好ましい
３，５−シクロビタミンＤ化合物は下記の一般構
造式により特徴づけられる1α−ヒドロキシ−３，
５−シクロ−ビタミンＤ化合物である。
３，５−シクロビタミンＤ化合物は下記の一般構
造式により特徴づけられる1α−ヒドロキシ−３，
５−シクロ−ビタミンＤ化合物である。
ここに、Ｚはアルキル基であり、Ｒは下記の形
のステロイド側鎖である。
のステロイド側鎖である。
式中、R1、R2およびR3はそれぞれ水素、ヒド
ロキシ、保護されたヒドロキシおよびハロゲンか
らなる群から選ばれ、R4は水素、ハロゲンまた
はアルキルであり、R5およびR6は互いに独立に
水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシおよび
ハロゲンを表わすか、または互いに結合して炭素
−炭素結合を形成する。特に好ましいシクロビタ
ミン化合物は側鎖ＲがビタミンD3またはビタミ
ンD2の側鎖構造をもつたものである。また、好
ましい化合物はＲが25−ヒドロキシビタミンD3、
25−ヒドロキシビタミンD2、25−ヒドロキシ−
24−エピビタミンD2、24、25−ジヒドロキシ−
ビタミンD3および25、26−ジヒドロキシビタミ
ンD3中に存在するのと同じ側鎖であるものであ
る。
ロキシ、保護されたヒドロキシおよびハロゲンか
らなる群から選ばれ、R4は水素、ハロゲンまた
はアルキルであり、R5およびR6は互いに独立に
水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシおよび
ハロゲンを表わすか、または互いに結合して炭素
−炭素結合を形成する。特に好ましいシクロビタ
ミン化合物は側鎖ＲがビタミンD3またはビタミ
ンD2の側鎖構造をもつたものである。また、好
ましい化合物はＲが25−ヒドロキシビタミンD3、
25−ヒドロキシビタミンD2、25−ヒドロキシ−
24−エピビタミンD2、24、25−ジヒドロキシ−
ビタミンD3および25、26−ジヒドロキシビタミ
ンD3中に存在するのと同じ側鎖であるものであ
る。
この明細書および請求の範囲において用いられ
る用語「アルキル」はいかなる場合も炭素原子数
１から６のすべての形の異性体を含む炭素水素ラ
ジカルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を含み、「保護され
たヒドロキシ」はアシル、アルキルシリルまたは
エーテル基によつて保護されたヒドロキシ官能基
を意味する。そのような機能に適したアシル基
は、例えば、ホルミル、アセチル、ブチリル、ヘ
キサノイル基などの炭素原子数１から６のアルカ
ノイル基、またはベンゾイル、またはメチル−、
ハロ−、もしくはニトロ−置換ベンゾイルのごと
きアロイル基であり、他方適切なエーテル保護基
の例はメトキシメチル、エトキシメチル、テトラ
ヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基で
ある。
る用語「アルキル」はいかなる場合も炭素原子数
１から６のすべての形の異性体を含む炭素水素ラ
ジカルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を含み、「保護され
たヒドロキシ」はアシル、アルキルシリルまたは
エーテル基によつて保護されたヒドロキシ官能基
を意味する。そのような機能に適したアシル基
は、例えば、ホルミル、アセチル、ブチリル、ヘ
キサノイル基などの炭素原子数１から６のアルカ
ノイル基、またはベンゾイル、またはメチル−、
ハロ−、もしくはニトロ−置換ベンゾイルのごと
きアロイル基であり、他方適切なエーテル保護基
の例はメトキシメチル、エトキシメチル、テトラ
ヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基で
ある。
1α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ
は米国特許第4195027号に示された一般的な方法
によつて調製することができる。この調製方法は
対応する３，５シクロビタミンＤ化合物をクロロ
ホルムまたはメチレンクロリドの如き有機溶媒中
でSeO2およびヒドロペルオキシド（典型的には
ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）で処理すること
により１−ヒドロキシル化することからなる。所
望の1α−ヒドロキシ−３，５−シクロ−ビタミ
ンＤ生成物の収率は反応が実質的に無水のヒドロ
ペルオキシド（例えば、シヤープレスら、ジヤー
ナル・オブ・オルガニツク・ケミストリー48、
3607（1983）の方法に従つて調製されたトルエン
中の無水ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を用い
て、少量の窒素性塩基、例えばピリジンの存在下
で行われた時に増大する（そして、所望でない副
生物、例えば１−オキソ−化合物は実質的に減少
する）ことが見出された。例えば、メチレンクロ
リドのような有機溶媒にすべて溶解された0.5当
量のSeO2、２当量のｔ−ブチルヒドロペルオキ
シド（約3Mのトルエン溶液として）、１当量のピ
リジンおよび酸化されるべき１当量の３，５−シ
クロ−ビタミンＤ化合物を含有する反応混合物に
よれば所望の1α−ヒドロキシ３，５−シクロビ
タミンＤ化合物の収率は実質的に向上する。
は米国特許第4195027号に示された一般的な方法
によつて調製することができる。この調製方法は
対応する３，５シクロビタミンＤ化合物をクロロ
ホルムまたはメチレンクロリドの如き有機溶媒中
でSeO2およびヒドロペルオキシド（典型的には
ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）で処理すること
により１−ヒドロキシル化することからなる。所
望の1α−ヒドロキシ−３，５−シクロ−ビタミ
ンＤ生成物の収率は反応が実質的に無水のヒドロ
ペルオキシド（例えば、シヤープレスら、ジヤー
ナル・オブ・オルガニツク・ケミストリー48、
3607（1983）の方法に従つて調製されたトルエン
中の無水ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を用い
て、少量の窒素性塩基、例えばピリジンの存在下
で行われた時に増大する（そして、所望でない副
生物、例えば１−オキソ−化合物は実質的に減少
する）ことが見出された。例えば、メチレンクロ
リドのような有機溶媒にすべて溶解された0.5当
量のSeO2、２当量のｔ−ブチルヒドロペルオキ
シド（約3Mのトルエン溶液として）、１当量のピ
リジンおよび酸化されるべき１当量の３，５−シ
クロ−ビタミンＤ化合物を含有する反応混合物に
よれば所望の1α−ヒドロキシ３，５−シクロビ
タミンＤ化合物の収率は実質的に向上する。
上記に詳述したジメチルスルホキシド／有機酸
中の1α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミン
類のソルボリシスはそれぞれ次に示す構造、ただ
しＲは上記に定義した側鎖、により特徴づけられ
る1α−ヒドロキシビタミンＤおよび1α−ヒドロ
キシ−５，６−トランス−ビタミンＤからなる生
成物混合物を与える。
中の1α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミン
類のソルボリシスはそれぞれ次に示す構造、ただ
しＲは上記に定義した側鎖、により特徴づけられ
る1α−ヒドロキシビタミンＤおよび1α−ヒドロ
キシ−５，６−トランス−ビタミンＤからなる生
成物混合物を与える。
主として５，６−シス化合物からなるかかる生
成物混合物は治療目的などに使用できるが、ある
いは例えば高性能液体クロマトグラフイーのよう
なクロマトグラフイー法により分離して、いずれ
か一方を純粋な形で得ることもできる。しかし、
上述したように、かかる混合物の直接クロマトグ
ラフイーによる分離は特に製薬規模では非常に時
間がかかり、かつ困難なものである。かかる混合
物の分離に用いる好ましい方法は上記したソルボ
リシス法で得られた混合物を有機溶媒中でジエノ
フイルを用いて処理し、５，６−トランス化合物
のジエノフイル付加体と未反応５，６−シスビタ
ミン化合物を含有する混合物を得ることからなつ
ている。次いで、付加体と遊離の５，６−シス化
合物は標準クロマトグラフイーによつて容易に分
離され、１−ヒドロキシ−ビタミンＤ生成物が純
粋な形で得られる。適切なジエノフイルの例はア
クリル酸およびそのアルキルエステル、アセチレ
ン酸およびエステル、アセチレンジカルボン酸お
よびそのモノ−またはジ−アルキルエステル、マ
レイン酸および無水マレイン酸、マレイミド、Ｎ
−置換マレイミド、マレイン酸エステルなどのマ
レイン酸誘導体、ならびにN4−４アルキルまた
はN4−フエニル−置換トリアゾリン−３，５−
ジオンまたはアゾジカルボン酸アルキルエステル
の如き窒素ジエノフイルなどである。
成物混合物は治療目的などに使用できるが、ある
いは例えば高性能液体クロマトグラフイーのよう
なクロマトグラフイー法により分離して、いずれ
か一方を純粋な形で得ることもできる。しかし、
上述したように、かかる混合物の直接クロマトグ
ラフイーによる分離は特に製薬規模では非常に時
間がかかり、かつ困難なものである。かかる混合
物の分離に用いる好ましい方法は上記したソルボ
リシス法で得られた混合物を有機溶媒中でジエノ
フイルを用いて処理し、５，６−トランス化合物
のジエノフイル付加体と未反応５，６−シスビタ
ミン化合物を含有する混合物を得ることからなつ
ている。次いで、付加体と遊離の５，６−シス化
合物は標準クロマトグラフイーによつて容易に分
離され、１−ヒドロキシ−ビタミンＤ生成物が純
粋な形で得られる。適切なジエノフイルの例はア
クリル酸およびそのアルキルエステル、アセチレ
ン酸およびエステル、アセチレンジカルボン酸お
よびそのモノ−またはジ−アルキルエステル、マ
レイン酸および無水マレイン酸、マレイミド、Ｎ
−置換マレイミド、マレイン酸エステルなどのマ
レイン酸誘導体、ならびにN4−４アルキルまた
はN4−フエニル−置換トリアゾリン−３，５−
ジオンまたはアゾジカルボン酸アルキルエステル
の如き窒素ジエノフイルなどである。
５，６−シス−と５，６−トランス−1α−ヒ
ドロキシビタミンＤの混合物が上記のジエノフイ
ルで処理されると、混合物中のトランス化合物は
優先的に反応してジエノフイルと５，６−トラン
ス−化合物間のデイ−ルス−アルダー付加体を形
成する。この付加体はクロマトグラフイーによつ
て都合よく未反応の５，６−シス化合物から分離
され、後者が純粋な形で回収される。あるいはま
た、ジエノフイルが酸または加水分解可能のエス
テルまたは無水物基を含有するものである場合に
は、常に付加体と遊離の５，６−シス化合物の混
合物を塩基を用いて処理して、酸をカルボキシレ
ートに変え、無水物またはエステル基をカルボキ
シレート基にけん化することができ、これにより
５，６−トランス−ビタミンＤ化合物のジエノフ
イル付加体が水溶性になり、従つて、このトラン
ス−化合物は水と有機溶媒間の単純な分配により
除去され、有機溶媒中に所望の５，６−シス−１
−ヒドロキシビタミンＤ化合物が回収される。
ドロキシビタミンＤの混合物が上記のジエノフイ
ルで処理されると、混合物中のトランス化合物は
優先的に反応してジエノフイルと５，６−トラン
ス−化合物間のデイ−ルス−アルダー付加体を形
成する。この付加体はクロマトグラフイーによつ
て都合よく未反応の５，６−シス化合物から分離
され、後者が純粋な形で回収される。あるいはま
た、ジエノフイルが酸または加水分解可能のエス
テルまたは無水物基を含有するものである場合に
は、常に付加体と遊離の５，６−シス化合物の混
合物を塩基を用いて処理して、酸をカルボキシレ
ートに変え、無水物またはエステル基をカルボキ
シレート基にけん化することができ、これにより
５，６−トランス−ビタミンＤ化合物のジエノフ
イル付加体が水溶性になり、従つて、このトラン
ス−化合物は水と有機溶媒間の単純な分配により
除去され、有機溶媒中に所望の５，６−シス−１
−ヒドロキシビタミンＤ化合物が回収される。
シス／トランス−１−ヒドロキシビタミンＤ混
合物とジエノフイルとの反応は広範囲の有機溶媒
（例えば、脂肪族または芳香族炭化水素溶液、ハ
ローカーボン溶媒、エステル、または低分子量エ
ステル溶媒）中で行うことができ、反応の温度お
よび時間は５，６−トランス−化合物との完全な
反応が得られるよう調整される。完全な反応を保
証するため、ジエノフイルは混合物中に存在する
と見積つた５，６−トランス−化合物の量よりも
若干過剰に（例えばモル比1.5〜５倍）添加する
ことが好ましい。反応温度は０℃以下から溶媒の
沸点までの範囲が用いられるが、その温度と時間
はその技術分野で周知のように、選ばれたジエノ
フイル固有の反応性に応じて選択される。例え
ば、シス／トランス−1α−ヒドロキシビタミン
Ｄ混合物と無水マレイン酸との反応では、反応温
度30〜40℃、反応時間12〜24時間が適している。
より高温、例えば50〜60℃では１〜２時間の反応
時間が適しており、約80℃では反応時間は約10〜
30分間に減少される。
合物とジエノフイルとの反応は広範囲の有機溶媒
（例えば、脂肪族または芳香族炭化水素溶液、ハ
ローカーボン溶媒、エステル、または低分子量エ
ステル溶媒）中で行うことができ、反応の温度お
よび時間は５，６−トランス−化合物との完全な
反応が得られるよう調整される。完全な反応を保
証するため、ジエノフイルは混合物中に存在する
と見積つた５，６−トランス−化合物の量よりも
若干過剰に（例えばモル比1.5〜５倍）添加する
ことが好ましい。反応温度は０℃以下から溶媒の
沸点までの範囲が用いられるが、その温度と時間
はその技術分野で周知のように、選ばれたジエノ
フイル固有の反応性に応じて選択される。例え
ば、シス／トランス−1α−ヒドロキシビタミン
Ｄ混合物と無水マレイン酸との反応では、反応温
度30〜40℃、反応時間12〜24時間が適している。
より高温、例えば50〜60℃では１〜２時間の反応
時間が適しており、約80℃では反応時間は約10〜
30分間に減少される。
上述のソルボリシス処理法はまた下記の一般構
造式をもつ1β−ヒドロキシ−３，５−シクロビ
タミンＤ化合物に対しても適用することことがで
きる。
造式をもつ1β−ヒドロキシ−３，５−シクロビ
タミンＤ化合物に対しても適用することことがで
きる。
ここに、ＺおよびＲは上記に定義したとおりの
置換基を表わす。ジメチルスルホキシド／有機酸
中のこれら1β−ヒドロキシ−エピマーの上記に
特定した条件下でのソルボリシスは1β−ヒドロ
キシビタミンＤと1β−ヒドロキシ−５，６−ト
ランス−ビタミンＤの混合物を生成させるが、も
し所望なら、両者は前述の方法により分離するこ
とができる。さらに、1α−ヒドロキシ−と1β−
ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ化合物の
混合物ソルボリシスにより1α−ヒドロキシビタ
ミンＤとそれに対応する５，６−トランス−異性
体、および1β−ヒドロキシビタミンＤとその５，
６−トランス−異性体からなる混合物が得られ
る。もし、個々の化合物が望まれるならば、1α
−ヒドロキシ−エピマーは直接クロマトグラフイ
ー（例えば高圧液体クロマトグラフイー）によ
り、あるいは（米国特許4338250記載のように）
ボロネートエステル形成を経てクロマトグラフイ
により1β−ヒドロキシ化合物から分離すること
ができ、その後５，６−シス／トランスの対の化
合物は追加のクロマトグラフイーにより高性能カ
ラム上で、あるいは前述したジエノフイル−付加
体法によりそれぞれ分離することができる。
置換基を表わす。ジメチルスルホキシド／有機酸
中のこれら1β−ヒドロキシ−エピマーの上記に
特定した条件下でのソルボリシスは1β−ヒドロ
キシビタミンＤと1β−ヒドロキシ−５，６−ト
ランス−ビタミンＤの混合物を生成させるが、も
し所望なら、両者は前述の方法により分離するこ
とができる。さらに、1α−ヒドロキシ−と1β−
ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ化合物の
混合物ソルボリシスにより1α−ヒドロキシビタ
ミンＤとそれに対応する５，６−トランス−異性
体、および1β−ヒドロキシビタミンＤとその５，
６−トランス−異性体からなる混合物が得られ
る。もし、個々の化合物が望まれるならば、1α
−ヒドロキシ−エピマーは直接クロマトグラフイ
ー（例えば高圧液体クロマトグラフイー）によ
り、あるいは（米国特許4338250記載のように）
ボロネートエステル形成を経てクロマトグラフイ
により1β−ヒドロキシ化合物から分離すること
ができ、その後５，６−シス／トランスの対の化
合物は追加のクロマトグラフイーにより高性能カ
ラム上で、あるいは前述したジエノフイル−付加
体法によりそれぞれ分離することができる。
1β−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ
化合物は前述した二酸化セレンとｔ−ブチルヒド
ロペルオキシドを用いる１−ヒドロキシル化処理
の二次生成物として得られ、あるいは既知の１−
オキソ−３，５−シクロビタミンＤ化合物の標準
条件下での水素化物還元により得られる。
化合物は前述した二酸化セレンとｔ−ブチルヒド
ロペルオキシドを用いる１−ヒドロキシル化処理
の二次生成物として得られ、あるいは既知の１−
オキソ−３，５−シクロビタミンＤ化合物の標準
条件下での水素化物還元により得られる。
例 １
1α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンD3
のソルボリシス 1α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンD3
（１ｇ）のジメチルスルホキシド（10.64ml、0.15
モル）と氷酢酸（8.59ml、0.15モル）の混合中の
溶液をN2下で１時間50℃に加温した。次に、そ
の混合物を氷の上に注ぎ、エーテルを用いて（３
×75ml）抽出した。（これに代つて、エーテル抽
出前にNaHCO3溶液添加により混合物を中和す
ることもできる。）抽出液は統合して飽和
NaHCO3水溶液、水、および飽和NaCl溶液を用
いて洗浄し、その後MgSO4上で乾燥し、ろ過後
真空中での濃縮により1α−ヒドロキシビタミン
D3（５，６−シス−化合物）と５、６−トランス
−1α−ヒドロキシビタミンD3を約４対１で含有
する混合物を得た。
のソルボリシス 1α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンD3
（１ｇ）のジメチルスルホキシド（10.64ml、0.15
モル）と氷酢酸（8.59ml、0.15モル）の混合中の
溶液をN2下で１時間50℃に加温した。次に、そ
の混合物を氷の上に注ぎ、エーテルを用いて（３
×75ml）抽出した。（これに代つて、エーテル抽
出前にNaHCO3溶液添加により混合物を中和す
ることもできる。）抽出液は統合して飽和
NaHCO3水溶液、水、および飽和NaCl溶液を用
いて洗浄し、その後MgSO4上で乾燥し、ろ過後
真空中での濃縮により1α−ヒドロキシビタミン
D3（５，６−シス−化合物）と５、６−トランス
−1α−ヒドロキシビタミンD3を約４対１で含有
する混合物を得た。
例 ２
ジエノフイルを用いる反応による５，６−シス
とトランス−1α−ヒドロキシビタミンＤ化合
物の分離 上述の実施例１で得られた如き５，６−シス−
と５，６−トランス−1α−ヒドロキシビタミン
D3化合物の混合物を酢酸エチル（25ml）中に溶
解し、新たに再結晶させた無水マレイン酸を用い
て（存在する５，６−トランス−化合物の評価量
の４倍モル比）処理した。この反応混合物をN2
下で24時間35℃に加温した。真空下で溶媒を蒸発
させた後の、粗油を溶離剤として酢酸エチル／ヘ
キサン混合液を用いシリカゲルカラム（２×30
cm）クロマトグラフイーにかけた。所望とされる
1α−ヒドロキシビタミンD3を含有する留分を集
めて統合し、この物をギ酸メチルによりつくりか
えし結晶化させ純粋生成物を得た（融点135〜137
℃）。
とトランス−1α−ヒドロキシビタミンＤ化合
物の分離 上述の実施例１で得られた如き５，６−シス−
と５，６−トランス−1α−ヒドロキシビタミン
D3化合物の混合物を酢酸エチル（25ml）中に溶
解し、新たに再結晶させた無水マレイン酸を用い
て（存在する５，６−トランス−化合物の評価量
の４倍モル比）処理した。この反応混合物をN2
下で24時間35℃に加温した。真空下で溶媒を蒸発
させた後の、粗油を溶離剤として酢酸エチル／ヘ
キサン混合液を用いシリカゲルカラム（２×30
cm）クロマトグラフイーにかけた。所望とされる
1α−ヒドロキシビタミンD3を含有する留分を集
めて統合し、この物をギ酸メチルによりつくりか
えし結晶化させ純粋生成物を得た（融点135〜137
℃）。
例 ３
ジエノフイル−反応およびけん化による５，６
−シスとトランス1α−ヒドロキシビタミンD3
混合物の分離 酢酸エチルに溶解した５，６−シス−と５，６
−トランス−1α−ビタミンD3の混合物を、上記
実施例２における如く、無水マレイン酸と反応さ
せた。反応完了（35℃で24時間）後、溶媒を真空
下で除去し、得られた残留物を（５，６−トラン
ス−化合物の無水マレイン酸付加体をけん化する
ため）水酸化ナトリウム水溶液（25ml）で室温に
おいて10〜20分間処理した。次にエーテルを添加
し、分液漏斗で相を分離した。水の相をさらにエ
ーテル抽出し、エーテル相はまとめて10％
NaOH水溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄
し、MgSO4上で乾燥した。エーテル溶媒の蒸発
により1α−ヒドロキシビタミンD3粗生成物が、
これはクロマトグラフイーによりシリカゲル上で
精製（溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン混合物
使用）した後、ギ酸メチルからの結晶化により所
望とされる1α−ヒドロキシビタミンD3を得た。
−シスとトランス1α−ヒドロキシビタミンD3
混合物の分離 酢酸エチルに溶解した５，６−シス−と５，６
−トランス−1α−ビタミンD3の混合物を、上記
実施例２における如く、無水マレイン酸と反応さ
せた。反応完了（35℃で24時間）後、溶媒を真空
下で除去し、得られた残留物を（５，６−トラン
ス−化合物の無水マレイン酸付加体をけん化する
ため）水酸化ナトリウム水溶液（25ml）で室温に
おいて10〜20分間処理した。次にエーテルを添加
し、分液漏斗で相を分離した。水の相をさらにエ
ーテル抽出し、エーテル相はまとめて10％
NaOH水溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄
し、MgSO4上で乾燥した。エーテル溶媒の蒸発
により1α−ヒドロキシビタミンD3粗生成物が、
これはクロマトグラフイーによりシリカゲル上で
精製（溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン混合物
使用）した後、ギ酸メチルからの結晶化により所
望とされる1α−ヒドロキシビタミンD3を得た。
例 ４
３，５−シクロビタミンD3の改良1α−ヒドロ
キシル化 三ツ口フラスコ中の二酸化セレン（0.722ｇ、
6.5ミリモル）の乾燥メチレンクロライド（150
ml）懸濁液を撹拌しながらこれに無水tert−ブチ
ルヒドロペルオキシド（26ミリモル）のトルエン
（9.0ml）溶液を添加した。混合物は若干加圧した
窒素気下で３時間撹拌した。その後、ピリジン
（1.05ml、13ミリモル）を加えた後、３，５−シ
クロビタミンD3（13ミリモル）をメチレンクロラ
イド（50ml）溶液にして添加した。30分後、10％
NaOH水溶液（70ml）を加え、次にその反応混
合物をエーテル（500ml）で希釈し、相を分離し
た。有機相を10％NaOH（３×70ml）、次に水お
よび飽和NaCl溶液を用いて洗浄し、MgSO4上で
乾燥した。ろ過および溶媒蒸発後の1α−ヒドロ
キシ−３，５−シクロビタミンD3粗生成物をク
ロマトグラフイーによりフロリシル（６×35cmカ
ラム）上で精製した。、酢酸エチル／ヘキサン混
合液を用いる溶離および適当した留分の統合によ
り所望とされる1α−ヒドロキシ−３，５−シク
ロビタミンD3生成物3.65ｇ（純度約85〜90％）を
得た。
キシル化 三ツ口フラスコ中の二酸化セレン（0.722ｇ、
6.5ミリモル）の乾燥メチレンクロライド（150
ml）懸濁液を撹拌しながらこれに無水tert−ブチ
ルヒドロペルオキシド（26ミリモル）のトルエン
（9.0ml）溶液を添加した。混合物は若干加圧した
窒素気下で３時間撹拌した。その後、ピリジン
（1.05ml、13ミリモル）を加えた後、３，５−シ
クロビタミンD3（13ミリモル）をメチレンクロラ
イド（50ml）溶液にして添加した。30分後、10％
NaOH水溶液（70ml）を加え、次にその反応混
合物をエーテル（500ml）で希釈し、相を分離し
た。有機相を10％NaOH（３×70ml）、次に水お
よび飽和NaCl溶液を用いて洗浄し、MgSO4上で
乾燥した。ろ過および溶媒蒸発後の1α−ヒドロ
キシ−３，５−シクロビタミンD3粗生成物をク
ロマトグラフイーによりフロリシル（６×35cmカ
ラム）上で精製した。、酢酸エチル／ヘキサン混
合液を用いる溶離および適当した留分の統合によ
り所望とされる1α−ヒドロキシ−３，５−シク
ロビタミンD3生成物3.65ｇ（純度約85〜90％）を
得た。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US667296 | 1984-11-01 | ||
| US06/667,296 US4555364A (en) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Method for preparing 1-hydroxyvitamin D compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62500717A JPS62500717A (ja) | 1987-03-26 |
| JPH0432062B2 true JPH0432062B2 (ja) | 1992-05-28 |
Family
ID=24677643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60504750A Granted JPS62500717A (ja) | 1984-11-01 | 1985-10-15 | １−ヒドロキシビタミンｄの調製方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4555364A (ja) |
| EP (1) | EP0198892B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62500717A (ja) |
| KR (1) | KR920004488B1 (ja) |
| AU (1) | AU589580B2 (ja) |
| CA (1) | CA1233187A (ja) |
| DE (1) | DE3581200D1 (ja) |
| DK (1) | DK153943C (ja) |
| IE (1) | IE58164B1 (ja) |
| IL (1) | IL76754A (ja) |
| NZ (1) | NZ213844A (ja) |
| WO (1) | WO1986002649A1 (ja) |
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