JPH04321629A - 胃十二指腸粘膜を保護するための新規な製薬組成物 - Google Patents
胃十二指腸粘膜を保護するための新規な製薬組成物Info
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- JPH04321629A JPH04321629A JP3016833A JP1683391A JPH04321629A JP H04321629 A JPH04321629 A JP H04321629A JP 3016833 A JP3016833 A JP 3016833A JP 1683391 A JP1683391 A JP 1683391A JP H04321629 A JPH04321629 A JP H04321629A
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- Japan
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- human
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- human interleukin
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2006—IL-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、胃十二指腸の良性の再
発性潰瘍及び術後潰瘍を治療するための胃十二指腸粘膜
保護剤としてのヒトインターロイキン−１βの使用、並
びに治療有効量のヒトインターロイキン−１βを含む製
薬組成物に関する。
発性潰瘍及び術後潰瘍を治療するための胃十二指腸粘膜
保護剤としてのヒトインターロイキン−１βの使用、並
びに治療有効量のヒトインターロイキン−１βを含む製
薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ヒトイ
ンターロイキン−１β（以下、ｈｕＩＬ−１βと称され
る）は、活性マクロファージにより分泌されるリンホモ
ノカイン系統群に属するタンパク質である。このタンパ
ク質は種々の生物作用及び免疫作用を媒介し得る（Ｍｉ
ｚｅｌ．Ｓ．Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，６３巻
、５１〜７２頁、１９８２年；Ｄｕｒｕｍ，Ｓ．Ｋ．ら
、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３巻、２６３
〜２７０頁、１８９４年）。これに関し、ｈｕＩＬ−１
βはインターロイキン−２の放出を誘導し、Ｔ−細胞成
熟、ひいては抗体の生産を間接的に刺激し、こうして免
疫応答の増幅に寄与する。加えて、ｈｕＩＬ−１βはＢ
−細胞の成熟及び増殖を刺激し、組織損傷の場合には、
繊維芽細胞の成長を間接的に促進することにより回復機
構の活性化に関係する。ヒトＩＬ−１βは種々の細胞型
及び特にラットの分離した胃の中のプロスタグランジン
の生産を刺激し得る（Ｍｕｇｒｉｄｇｅら、１９８９年
、Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５０
巻、１１６２〜１１８８頁）。
ンターロイキン−１β（以下、ｈｕＩＬ−１βと称され
る）は、活性マクロファージにより分泌されるリンホモ
ノカイン系統群に属するタンパク質である。このタンパ
ク質は種々の生物作用及び免疫作用を媒介し得る（Ｍｉ
ｚｅｌ．Ｓ．Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，６３巻
、５１〜７２頁、１９８２年；Ｄｕｒｕｍ，Ｓ．Ｋ．ら
、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３巻、２６３
〜２７０頁、１８９４年）。これに関し、ｈｕＩＬ−１
βはインターロイキン−２の放出を誘導し、Ｔ−細胞成
熟、ひいては抗体の生産を間接的に刺激し、こうして免
疫応答の増幅に寄与する。加えて、ｈｕＩＬ−１βはＢ
−細胞の成熟及び増殖を刺激し、組織損傷の場合には、
繊維芽細胞の成長を間接的に促進することにより回復機
構の活性化に関係する。ヒトＩＬ−１βは種々の細胞型
及び特にラットの分離した胃の中のプロスタグランジン
の生産を刺激し得る（Ｍｕｇｒｉｄｇｅら、１９８９年
、Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５０
巻、１１６２〜１１８８頁）。
【０００３】
【課題を解決するための手段】今般、ヒトインターロイ
キン−１βは動物に投与される場合に、望ましくない副
作用を誘発することなく胃十二指腸粘膜に対して保護活
性を示し得ることが驚くことに見い出された。
キン−１βは動物に投与される場合に、望ましくない副
作用を誘発することなく胃十二指腸粘膜に対して保護活
性を示し得ることが驚くことに見い出された。
【０００４】かくして、本発明は製薬組成物中の胃十二
指腸粘膜保護のための活性成分として使用するためのヒ
トインターロイキン−１βのアミノ酸配列を相当するア
ミノ酸配列を有する化合物を提供する。
指腸粘膜保護のための活性成分として使用するためのヒ
トインターロイキン−１βのアミノ酸配列を相当するア
ミノ酸配列を有する化合物を提供する。
【０００５】また、本発明は活性成分として治療有効量
のヒトインターロイキン−１β及び製薬上許容し得る無
毒性無菌担体を含む製薬組成物を提供する。
のヒトインターロイキン−１β及び製薬上許容し得る無
毒性無菌担体を含む製薬組成物を提供する。
【０００６】更に、本発明は治療有効量のヒトインター
ロイキン−１βを含む製薬組成物を投与することを特徴
とするヒトの潰瘍の治療方法を提供する。
ロイキン−１βを含む製薬組成物を投与することを特徴
とするヒトの潰瘍の治療方法を提供する。
【０００７】本発明のその他の特徴は、以下の説明から
明らかである。それ故、本発明は、胃十二指腸の良性の
再発性潰瘍もしくは術後潰瘍の如きヒトの潰瘍を治療す
るため、または酸過分泌と関連する場合の肥厚性胃炎も
しくは胃十二指腸慢性胃炎を治療するために、製薬組成
物が有効投薬量で治療用に製剤化されることを可能にす
る。４５６８９ 本発明の製薬組成物に使用するため
の活性成分は、組換えヒトインターロイキン−１β及び
ヒト白血球から単離されたインターロイキン−１βから
選ぶことができる。
明らかである。それ故、本発明は、胃十二指腸の良性の
再発性潰瘍もしくは術後潰瘍の如きヒトの潰瘍を治療す
るため、または酸過分泌と関連する場合の肥厚性胃炎も
しくは胃十二指腸慢性胃炎を治療するために、製薬組成
物が有効投薬量で治療用に製剤化されることを可能にす
る。４５６８９ 本発明の製薬組成物に使用するため
の活性成分は、組換えヒトインターロイキン−１β及び
ヒト白血球から単離されたインターロイキン−１βから
選ぶことができる。
【０００８】ヒトＩＬ−１βは、経口投与、静脈内投与
または非経口投与に適した投薬形態の調製のため、製薬
組成物を製剤化する際に胃十二指腸の粘膜の保護のため
の活性成分として使用し得る。
または非経口投与に適した投薬形態の調製のため、製薬
組成物を製剤化する際に胃十二指腸の粘膜の保護のため
の活性成分として使用し得る。
【０００９】製薬組成物中に含まれるｈｕＩＬ−１βの
量は、組成物中に含まれる特別な化合物を含む組成物の
性質及び投与方法の如き種々のパラメーターに従って変
化し得る。しかしながら、上記の化合物の濃度は一般に
毎日体重１ｋｇ当り０．１〜１０μｇである。
量は、組成物中に含まれる特別な化合物を含む組成物の
性質及び投与方法の如き種々のパラメーターに従って変
化し得る。しかしながら、上記の化合物の濃度は一般に
毎日体重１ｋｇ当り０．１〜１０μｇである。
【００１０】本発明の組成物は、投与方法に応じて単位
投薬形態で製剤化し得る。活性成分としてのｈｕＩＬ−
１βの他に、本発明の製剤は、化合物そのものと適合性
のものから選ばれた製薬上許容し得る安定剤、アジュバ
ント、防腐剤、酸化防止剤、乳化剤、凝集防止剤、緩衝
剤及び崩壊剤を含み得る。
投薬形態で製剤化し得る。活性成分としてのｈｕＩＬ−
１βの他に、本発明の製剤は、化合物そのものと適合性
のものから選ばれた製薬上許容し得る安定剤、アジュバ
ント、防腐剤、酸化防止剤、乳化剤、凝集防止剤、緩衝
剤及び崩壊剤を含み得る。
【００１１】経口製剤の場合、製薬組成物は薬学で既知
の矯味矯臭薬を含んでもよく、全てが胃内の活性成分の
変質及び酵素分解を防止するための耐胃液性投薬形態ま
たは舌下錠剤もしくはペルバッカル（ｐｅｒｂｕｃｃａ
ｌ）錠剤の形態で製剤化される。
の矯味矯臭薬を含んでもよく、全てが胃内の活性成分の
変質及び酵素分解を防止するための耐胃液性投薬形態ま
たは舌下錠剤もしくはペルバッカル（ｐｅｒｂｕｃｃａ
ｌ）錠剤の形態で製剤化される。
【００１２】特に、経口投与の場合、ヒトインターロイ
キン−１βは、ヒトインターロイキン−１βのガストロ
レシブ（ｇａｓｔｒｏｌｅｓｉｖｅ）効果を拮抗するた
めの治療有効量の非ステロイド抗炎症薬と組合せて製剤
化し得る。一般に、抗炎症薬は、アセチルサリチル酸（
毎日１人に付き０．５〜１．０ｇの投薬量で）、インド
メタシン（毎日１人に付き１００〜２００ｍｇの投薬量
で）、イブプロフェン（毎日１人に付き０．４〜１．２
ｇの投薬量で）及びピロキシカム（毎日１０〜２０ｍｇ
の投薬量で）から選ばれる。
キン−１βは、ヒトインターロイキン−１βのガストロ
レシブ（ｇａｓｔｒｏｌｅｓｉｖｅ）効果を拮抗するた
めの治療有効量の非ステロイド抗炎症薬と組合せて製剤
化し得る。一般に、抗炎症薬は、アセチルサリチル酸（
毎日１人に付き０．５〜１．０ｇの投薬量で）、インド
メタシン（毎日１人に付き１００〜２００ｍｇの投薬量
で）、イブプロフェン（毎日１人に付き０．４〜１．２
ｇの投薬量で）及びピロキシカム（毎日１０〜２０ｍｇ
の投薬量で）から選ばれる。
【００１３】非経口投与用の製剤の場合、ｈｕＩＬ−１
βは毎日数回反覆される静脈内注射の形態で、または間
欠静脈内輸注により投与し得る。
βは毎日数回反覆される静脈内注射の形態で、または間
欠静脈内輸注により投与し得る。
【００１４】静脈内注射による投与に関し、凍結乾燥ｈ
ｕＩＬ−１βは生理溶液またはその他の静脈適合性溶液
で適当な最終濃度に希釈でき、その後５分以上の期間内
で注射できる。
ｕＩＬ−１βは生理溶液またはその他の静脈適合性溶液
で適当な最終濃度に希釈でき、その後５分以上の期間内
で注射できる。
【００１５】
【実施例】以下の実施例の目的は本発明を良く説明する
ことであり、本発明の範囲の限定と解するべきではない
。 実施例１ エタノールによりひき起こされる胃潰瘍の保護剤として
の組換えヒトインターロイキン−１βの使用１７５〜２
２５ｇに等しいか、またはほぼ等しい体重を有し、２４
時間絶食した４〜８匹の非近親の雄ウィスターラットの
群を、非発熱性無菌生理溶液単独（対照）または体重１
ｋｇ当り０．０１〜５μｇの濃度のＩＬ−１βを含むそ
の生理溶液による腹腔内（ｉ．ｐ．）投与により処置し
た。接種の２時間後に、動物は１ｍｌの無水エタノール
の経口投与（胃間管）を受け胃損傷を誘発させた。
ことであり、本発明の範囲の限定と解するべきではない
。 実施例１ エタノールによりひき起こされる胃潰瘍の保護剤として
の組換えヒトインターロイキン−１βの使用１７５〜２
２５ｇに等しいか、またはほぼ等しい体重を有し、２４
時間絶食した４〜８匹の非近親の雄ウィスターラットの
群を、非発熱性無菌生理溶液単独（対照）または体重１
ｋｇ当り０．０１〜５μｇの濃度のＩＬ−１βを含むそ
の生理溶液による腹腔内（ｉ．ｐ．）投与により処置し
た。接種の２時間後に、動物は１ｍｌの無水エタノール
の経口投与（胃間管）を受け胃損傷を誘発させた。
【００１６】エタノール投与の１５分間に、ラットを殺
し、胃損傷を、ワラス（Ｗａｌｌａｃｅ）及びホワイト
ル（Ｗｈｉｔｔｌｅ）著、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１１５巻、４５〜５２頁（１９８５年）に記載さ
れたような処置の無知の観察者による二重盲検試験で評
価した。
し、胃損傷を、ワラス（Ｗａｌｌａｃｅ）及びホワイト
ル（Ｗｈｉｔｔｌｅ）著、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１１５巻、４５〜５２頁（１９８５年）に記載さ
れたような処置の無知の観察者による二重盲検試験で評
価した。
【００１７】結果を全面積に対する損傷面積の％として
表わした。
表わした。
【００１８】対照動物（ｎ＝２８）の場合、この％は２
１．０±２．５％であった。表Ｉに示されるように、ｈ
ｕＩＬ−１βによる処置は統計上有意な投薬依存様式で
損傷を減少した。
１．０±２．５％であった。表Ｉに示されるように、ｈ
ｕＩＬ−１βによる処置は統計上有意な投薬依存様式で
損傷を減少した。
【００１９】
【表１】
処置
投薬量 胃損傷の減少率
（％）
（μｇ／ｋｇ）
───
─────────────────────────
─────── ＩＬ−１β
０．１ ４
９．４±５．５＊ 〃
〃 ０．５
５８．２±１．４＊
〃 〃
１．０ ６０．５±３．３＊
〃 〃
３．０ ６７
．０±１．５＊ 〃
〃 ５．０
７７．０±２．４＊ 結果を、
平均値±標準偏差として表わす。有意差を対照群に対し
て計算する。
投薬量 胃損傷の減少率
（％）
（μｇ／ｋｇ）
───
─────────────────────────
─────── ＩＬ−１β
０．１ ４
９．４±５．５＊ 〃
〃 ０．５
５８．２±１．４＊
〃 〃
１．０ ６０．５±３．３＊
〃 〃
３．０ ６７
．０±１．５＊ 〃
〃 ５．０
７７．０±２．４＊ 結果を、
平均値±標準偏差として表わす。有意差を対照群に対し
て計算する。
【００２０】
＊＝Ｐ＜０．０５；＊＊＝Ｐ＜０．０１実施例２
インドメタシンによりひき起こされる胃潰瘍の保護剤と
しての組換えヒトインターロイキン−１βの使用約１７
５〜２２５ｇの体重を有し２４時間絶食した５匹の非近
親の雄ウィスターラットの群を、２０ｍｇ／ｋｇの投薬
量のインドメタシンによる腹腔内投与により投与した。 インドメタシンのの与の１時間前及び１時間後に、ラッ
トを非発熱性の無菌生理溶液単独または体重１ｋｇ当り
０．１〜３μｇの濃度のヒトＩＬ−１βを含むその生理
溶液で腹腔内で処理した。
しての組換えヒトインターロイキン−１βの使用約１７
５〜２２５ｇの体重を有し２４時間絶食した５匹の非近
親の雄ウィスターラットの群を、２０ｍｇ／ｋｇの投薬
量のインドメタシンによる腹腔内投与により投与した。 インドメタシンのの与の１時間前及び１時間後に、ラッ
トを非発熱性の無菌生理溶液単独または体重１ｋｇ当り
０．１〜３μｇの濃度のヒトＩＬ−１βを含むその生理
溶液で腹腔内で処理した。
【００２１】インドメタシン投与の３時間後に、ラット
を殺し、胃を取り出して実施例１に記載したように調べ
た。表２に示された結果は全面積に対する損傷面積の％
として表わし、ヒトＩＬ−１βがインドメタシンにより
ひき起こされる損傷を投薬量依存様式で減少することを
示す。
を殺し、胃を取り出して実施例１に記載したように調べ
た。表２に示された結果は全面積に対する損傷面積の％
として表わし、ヒトＩＬ−１βがインドメタシンにより
ひき起こされる損傷を投薬量依存様式で減少することを
示す。
【００２２】
【表２】
処置 投
薬量 損傷面積
（μｇ／ｋｇ
） ％
────────────
──────────────────────
対照
− １７．５±４．９
ＩＬ−１β
０．１ １３
．７±５．０ 〃
〃 １．０
８．０±３．０
〃 〃
３．０ ７．８±２．
０ 結果を平均値±標準偏差実
施例３ システアミンによりひき起こされる十二指腸潰瘍の保護
剤としての組換えヒトインターロイキン−１βの使用約
１７５〜２２５ｇの体重を有し２４時間絶食した９匹の
非近親の雄ウィスターラットの二つの群を、２８０ｍｇ
／ｋｇのシステアミンで０時間目及び４時間後に経口で
処置した。二つの群のうちの一つは非発熱性の無菌生理
溶液のみで腹腔内で処理されており、一方、他の群は１
μｇ／ｋｇのＩＬ−１βを含む無菌４５４８７生理溶液
で腹腔内で処理されていた。初期のシステアミン投与の
２４時間後に、動物を殺し、十二指腸を取り出し、レイ
ツ（Ｌｅｉｔｚ）型式ワイルド（Ｗｉｌｄ）ＭＢ立体顕
微鏡により調べた。損傷を、以下のように０〜５で分類
した。
薬量 損傷面積
（μｇ／ｋｇ
） ％
────────────
──────────────────────
対照
− １７．５±４．９
ＩＬ−１β
０．１ １３
．７±５．０ 〃
〃 １．０
８．０±３．０
〃 〃
３．０ ７．８±２．
０ 結果を平均値±標準偏差実
施例３ システアミンによりひき起こされる十二指腸潰瘍の保護
剤としての組換えヒトインターロイキン−１βの使用約
１７５〜２２５ｇの体重を有し２４時間絶食した９匹の
非近親の雄ウィスターラットの二つの群を、２８０ｍｇ
／ｋｇのシステアミンで０時間目及び４時間後に経口で
処置した。二つの群のうちの一つは非発熱性の無菌生理
溶液のみで腹腔内で処理されており、一方、他の群は１
μｇ／ｋｇのＩＬ−１βを含む無菌４５４８７生理溶液
で腹腔内で処理されていた。初期のシステアミン投与の
２４時間後に、動物を殺し、十二指腸を取り出し、レイ
ツ（Ｌｅｉｔｚ）型式ワイルド（Ｗｉｌｄ）ＭＢ立体顕
微鏡により調べた。損傷を、以下のように０〜５で分類
した。
【００２３】０＝未損傷粘膜；１＝表在性充血；２＝表
在性単一潰瘍；３＝深部の単一潰瘍；４＝深部の多重潰
瘍；５＝穴あき潰瘍 表３に示された結果は、ＩＬ−１βが潰瘍の発生及び損
傷の重さの等級の両方を減少したことを示す。
在性単一潰瘍；３＝深部の単一潰瘍；４＝深部の多重潰
瘍；５＝穴あき潰瘍 表３に示された結果は、ＩＬ−１βが潰瘍の発生及び損
傷の重さの等級の両方を減少したことを示す。
【００２４】
【表３】
群
潰瘍の発生 損傷の等
級 ──────────────────────
──────────── システアミン
９／９（１００％） ３
．６±０．３ システアミン ＋ＩＬ−１β ３／９（３
３％） １．８±０．４＊結果を平均値
±標準偏差として表わす。
潰瘍の発生 損傷の等
級 ──────────────────────
──────────── システアミン
９／９（１００％） ３
．６±０．３ システアミン ＋ＩＬ−１β ３／９（３
３％） １．８±０．４＊結果を平均値
±標準偏差として表わす。
【００２５】＊＝Ｐ＜０．０５
Claims (7)
- 【請求項１】 製薬組成物の調製に於いて胃十二指腸
粘膜保護のための活性成分として使用するための、ヒト
インターロイキン−１βのアミノ酸配列に相当するアミ
ノ酸配列により特定される化合物。 - 【請求項２】 活性成分として治療有効量の請求項１
に記載のヒトインターロイキン−１βを含む製薬組成物
。 - 【請求項３】 ヒトインターロイキン−１βが組換え
ＩＬ−１βである請求項２に記載の製薬組成物。 - 【請求項４】 ヒトを含む哺乳類に治療有効量のヒト
インターロイキン−１β、賦形剤及び種々の製剤に適し
た添加剤を含む請求項２又は３の何れかに記載の製薬組
成物。 - 【請求項５】 活性成分として請求項１に記載のヒト
インターロイキン−１βを含む製薬組成物の経口投与用
の投薬形態であって、上記の活性成分が体重１ｋｇ当り
０．１〜１０μｇの量で含まれることを特徴とする上記
の経口投与用の投薬形態。 - 【請求項６】 治療有効量のアセチルサリチル酸、イ
ンドメタシン、イブプロフェン及びピロキシカムから選
ばれた抗炎症薬を含む請求項５に記載の経口投与用の投
薬形態。 - 【請求項７】 活性成分として体重１ｋｇ当り０．１
〜１０μｇの量のヒトインターロイキン−１βを含むこ
とを特徴とする製薬組成物の非経口投与用の投薬形態。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT01911090A IT1238070B (it) | 1990-01-19 | 1990-01-19 | Composizione farmaceutica per la protezione della mucosa gastro duodenale |
| IT19110A/90 | 1990-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04321629A true JPH04321629A (ja) | 1992-11-11 |
Family
ID=11154707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3016833A Pending JPH04321629A (ja) | 1990-01-19 | 1991-01-18 | 胃十二指腸粘膜を保護するための新規な製薬組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0438146A3 (ja) |
| JP (1) | JPH04321629A (ja) |
| CA (1) | CA2034520A1 (ja) |
| IT (1) | IT1238070B (ja) |
-
1990
- 1990-01-19 IT IT01911090A patent/IT1238070B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-01-17 EP EP19910100508 patent/EP0438146A3/en not_active Withdrawn
- 1991-01-18 JP JP3016833A patent/JPH04321629A/ja active Pending
- 1991-01-18 CA CA002034520A patent/CA2034520A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2034520A1 (en) | 1991-07-20 |
| IT9019110A0 (it) | 1990-01-19 |
| EP0438146A2 (en) | 1991-07-24 |
| IT9019110A1 (it) | 1991-07-19 |
| IT1238070B (it) | 1993-07-03 |
| EP0438146A3 (en) | 1992-01-22 |
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