JPH0432831B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0432831B2 JPH0432831B2 JP59230008A JP23000884A JPH0432831B2 JP H0432831 B2 JPH0432831 B2 JP H0432831B2 JP 59230008 A JP59230008 A JP 59230008A JP 23000884 A JP23000884 A JP 23000884A JP H0432831 B2 JPH0432831 B2 JP H0432831B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- desoxy
- reaction mixture
- item
- naltrexone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 7
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 5
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZWYXFLVCZWQGA-UHFFFAOYSA-N (6-methylidenecyclohexa-2,4-dien-1-yl)-diphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=C1C=CC=CC1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VZWYXFLVCZWQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 Alkali metal salts Chemical class 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明はナロキソンおよびナルトレキソンか
ら、各々６−デスオキシ−６−メチレンナロキソ
ンおよび６−デスオキシ−６−メチレンナルトレ
キソン（ナルメフエンとも呼ばれる）を製造する
ための改良ウイチツヒ反応に関する。
ら、各々６−デスオキシ−６−メチレンナロキソ
ンおよび６−デスオキシ−６−メチレンナルトレ
キソン（ナルメフエンとも呼ばれる）を製造する
ための改良ウイチツヒ反応に関する。
発明の背景
モルフインのような麻薬作用剤は、通常、激し
い痛みの混合に無痛を提供するのに用いられてい
る。よく知られているように、その使用には、通
常、麻薬中毒および薬剤乱用が伴なう。麻薬の作
用剤効果を反転させたり、遮断する能力を有する
薬剤である満足すべき麻薬拮抗剤の開発に対して
多くの努力がはらわれている。麻薬拮抗剤は、現
在、麻薬を投与した場合の副作用である呼吸抑圧
を反転させるのに用いられ、また、麻薬乱用に抵
抗するための予防的薬剤として試験されている。
後者の目的のためには、麻薬拮抗剤は、作用剤特
性を、ほとんどあるいは全く示さず、長い活性持
続期間を有し、かつ、好ましくは経口投与で有効
であることが必要とされる。これまでに合成され
た大部分の麻薬拮抗剤は、少なくともある程度の
作用剤活性を示す。
い痛みの混合に無痛を提供するのに用いられてい
る。よく知られているように、その使用には、通
常、麻薬中毒および薬剤乱用が伴なう。麻薬の作
用剤効果を反転させたり、遮断する能力を有する
薬剤である満足すべき麻薬拮抗剤の開発に対して
多くの努力がはらわれている。麻薬拮抗剤は、現
在、麻薬を投与した場合の副作用である呼吸抑圧
を反転させるのに用いられ、また、麻薬乱用に抵
抗するための予防的薬剤として試験されている。
後者の目的のためには、麻薬拮抗剤は、作用剤特
性を、ほとんどあるいは全く示さず、長い活性持
続期間を有し、かつ、好ましくは経口投与で有効
であることが必要とされる。これまでに合成され
た大部分の麻薬拮抗剤は、少なくともある程度の
作用剤活性を示す。
現在最もよく知られ、利用されている麻薬拮抗
剤は、ナロキソンおよびナルトレキソンであつて
後者は、幾分か強い作用剤活性を示すが、より大
きな能力およびより長い活性持続期間を有してい
る。これらの化合物の６−デスオキシ誘導体は麻
薬拮抗剤としてさらに有用であることが判明し
た。ハーンおよびフイツシユマン（Hahn and
Fishman，J.Med.Chem.Vol.18，No.３，pp.259〜
262（1975））は、６−デスオキシ−６−メチレン
ナロキソンおよび６−デスオキシ−６−メチレン
ナルトレキソンの製造および特性を記載してい
る。これらの化合物は、コーレーおよびチヤイコ
フスキー（Corey and Chaykovsky，J.Amer.
Chem.Soc.87，1345，（1965））の方法に従い、メ
チルトリフエニルホスホニウムブロマイド、水素
化ナトリウムおよびジメチルスルホキシドから系
内で予め調製したメチレントリフエニルホスホラ
ンを試薬として用い、各々ナロキソンおよびナル
トレキソンから小規模に製造された。
剤は、ナロキソンおよびナルトレキソンであつて
後者は、幾分か強い作用剤活性を示すが、より大
きな能力およびより長い活性持続期間を有してい
る。これらの化合物の６−デスオキシ誘導体は麻
薬拮抗剤としてさらに有用であることが判明し
た。ハーンおよびフイツシユマン（Hahn and
Fishman，J.Med.Chem.Vol.18，No.３，pp.259〜
262（1975））は、６−デスオキシ−６−メチレン
ナロキソンおよび６−デスオキシ−６−メチレン
ナルトレキソンの製造および特性を記載してい
る。これらの化合物は、コーレーおよびチヤイコ
フスキー（Corey and Chaykovsky，J.Amer.
Chem.Soc.87，1345，（1965））の方法に従い、メ
チルトリフエニルホスホニウムブロマイド、水素
化ナトリウムおよびジメチルスルホキシドから系
内で予め調製したメチレントリフエニルホスホラ
ンを試薬として用い、各々ナロキソンおよびナル
トレキソンから小規模に製造された。
ハーンおよびフイツシユマンにより記載された
調製法は複雑な温度操作を必要とする。例えば、
ジメシルアニオンを約75〜80℃で予め形成しなけ
ればならず反応混合物を室温に冷却し、メチルト
リフエニルホスホニウムブロマイドを加え、つい
でナルトレキソンを加え、55〜60℃で18時間維持
し、再び冷却し、クエンチングする。このハーン
およびフイツシユマンの方法のスケールアツプの
試みは、さして大きくないスケールでも失敗に終
つた。
調製法は複雑な温度操作を必要とする。例えば、
ジメシルアニオンを約75〜80℃で予め形成しなけ
ればならず反応混合物を室温に冷却し、メチルト
リフエニルホスホニウムブロマイドを加え、つい
でナルトレキソンを加え、55〜60℃で18時間維持
し、再び冷却し、クエンチングする。このハーン
およびフイツシユマンの方法のスケールアツプの
試みは、さして大きくないスケールでも失敗に終
つた。
発明の概要
本発明者らは、６−デスオキシ−６−メチレン
ナロキソンおよび６−デスオキシ−６−メチレン
ナルトレキソンの改良製法を見出した。エーテル
性溶媒およびアルコキシド塩基を用いてメチレン
トリフエニルホスホラン試薬を調製すると、３モ
ルよりわずかに過剰のメチルトリフエニルホスホ
ニウムブロマイドしか必要でなく、ハーンおよび
フイツシユマンの方法におけるような60モルも必
要としない。また、アルコキシドは水素化ナトリ
ウムよりも取扱いが容易で、かつ、安全で、反応
をより大きなスケールで行なうことが可能とな
る。
ナロキソンおよび６−デスオキシ−６−メチレン
ナルトレキソンの改良製法を見出した。エーテル
性溶媒およびアルコキシド塩基を用いてメチレン
トリフエニルホスホラン試薬を調製すると、３モ
ルよりわずかに過剰のメチルトリフエニルホスホ
ニウムブロマイドしか必要でなく、ハーンおよび
フイツシユマンの方法におけるような60モルも必
要としない。また、アルコキシドは水素化ナトリ
ウムよりも取扱いが容易で、かつ、安全で、反応
をより大きなスケールで行なうことが可能とな
る。
発明の詳説
一般に、６−デスオキシ−６−メチレン誘導体
は、本発明に従い、つぎのように製造される。ア
ルコキシド塩基である炭素数が６までの低級アル
コールのアルカリ金属塩、例えば、カリウムｔ−
ブトキシドまたはカリウムアミレートおよびメチ
ルトリフエニルホスホニウムブロマイドを容器に
充填する。炭素数が６までの低級アルキルエーテ
ル、例えば、テトラヒドロフランまたはジエチル
エーテルを、０〜60℃、好ましくは、20〜30℃で
導入し、懸濁液を攪拌する。同じエーテル中のナ
ロキソンまたはナルトレキソンの溶液を、０〜60
℃、より好ましくは、ほぼ室温で、攪拌しながら
加える。反応が完結するまで攪拌したのち、反応
混合物を水または水性塩化アンモウムにより、０
〜50℃、好ましくは、10〜20℃でクエンチングす
る。抽出前に反応混合物を適当なPHにするのに最
も都合よい方法であるので、水性塩化アンモニウ
ムによる分解が好ましく、さもないと、例えば、
水酸化アンモニウムのような塩基を加えて、PHを
８にする必要がある。得られた６−デスオキシ−
６−メチレン化合物は、有機溶媒、例えば、クロ
ロホルムで抽出し、シリカゲルに通して精製し、
適当な溶媒から結晶化させる。収率は理論値の約
90％である。このようにして得られた遊離塩基
は、常法により、その酸付加塩に変換することが
でき、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸
エチルのような溶媒中の塩化水素により対応する
塩酸塩が得られる。
は、本発明に従い、つぎのように製造される。ア
ルコキシド塩基である炭素数が６までの低級アル
コールのアルカリ金属塩、例えば、カリウムｔ−
ブトキシドまたはカリウムアミレートおよびメチ
ルトリフエニルホスホニウムブロマイドを容器に
充填する。炭素数が６までの低級アルキルエーテ
ル、例えば、テトラヒドロフランまたはジエチル
エーテルを、０〜60℃、好ましくは、20〜30℃で
導入し、懸濁液を攪拌する。同じエーテル中のナ
ロキソンまたはナルトレキソンの溶液を、０〜60
℃、より好ましくは、ほぼ室温で、攪拌しながら
加える。反応が完結するまで攪拌したのち、反応
混合物を水または水性塩化アンモウムにより、０
〜50℃、好ましくは、10〜20℃でクエンチングす
る。抽出前に反応混合物を適当なPHにするのに最
も都合よい方法であるので、水性塩化アンモニウ
ムによる分解が好ましく、さもないと、例えば、
水酸化アンモニウムのような塩基を加えて、PHを
８にする必要がある。得られた６−デスオキシ−
６−メチレン化合物は、有機溶媒、例えば、クロ
ロホルムで抽出し、シリカゲルに通して精製し、
適当な溶媒から結晶化させる。収率は理論値の約
90％である。このようにして得られた遊離塩基
は、常法により、その酸付加塩に変換することが
でき、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸
エチルのような溶媒中の塩化水素により対応する
塩酸塩が得られる。
実施例
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これに限定されるものではない。
明するが、これに限定されるものではない。
実施例
２つの栓およびマグネチツク攪拌棒を取付けた
２の乾燥三頸丸底フラスコに、カリウムｔ−ブ
トキシド61.1ｇ（0.545モル）およびメチレント
リフエニルホスホニウムブロマイド194.4ｇ
（0.544モル）を充填する。新たに蒸留したテトラ
ヒドフラン450mlを20℃で導入する。得られた濃
厚な明黄色の懸濁液を20℃で0.5時間攪拌し、さ
らに乾燥テトラヒドロフラン100mlを加える。乾
燥テトラヒドロフラン200ml中の乾燥ナルトレキ
ソン60.0ｇ（0.176モル）の溶液を、20℃に維持
した十分に攪拌した懸濁液に40分間を要して滴下
する。
２の乾燥三頸丸底フラスコに、カリウムｔ−ブ
トキシド61.1ｇ（0.545モル）およびメチレント
リフエニルホスホニウムブロマイド194.4ｇ
（0.544モル）を充填する。新たに蒸留したテトラ
ヒドフラン450mlを20℃で導入する。得られた濃
厚な明黄色の懸濁液を20℃で0.5時間攪拌し、さ
らに乾燥テトラヒドロフラン100mlを加える。乾
燥テトラヒドロフラン200ml中の乾燥ナルトレキ
ソン60.0ｇ（0.176モル）の溶液を、20℃に維持
した十分に攪拌した懸濁液に40分間を要して滴下
する。
同様な方法により、ナルトレキソン30ｇを用い
たもう１つの実験において、反応混合物をさらに
1.25時間攪拌し、ついで10℃に冷却し、20％水性
塩化アンモニウム溶液75ml、ついで水100mlでク
エンチングする。有機層を分離し、水層をクロロ
ホルム100mlで４回抽出する。テトラヒドロフラ
ン層および合したクロロホルム抽出液から溶媒を
蒸発させ、残渣を合し、2N塩酸を加えてPH２に
する。得られた沈殿物を過し、クロロホルム
100mlで４回洗浄し、クロロホルム500mlおよび水
250mlの混合液に懸濁させる。水酸化アンモニウ
ムを加えてPH８とし、水層を分離する。有機層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、溶媒を
真空下で除去する。得られた固体を酢酸エチル
1400mlに溶解し、溶液をシリカ・パツドに通して
過し、溶媒を蒸発させる。該生成物をクロロホ
ルムから再結晶させ、ヘキサンで洗浄して白色固
体の６−デスオキシ−６−メチレンナルトレキソ
ン27.0ｇを得る。収率88％。
たもう１つの実験において、反応混合物をさらに
1.25時間攪拌し、ついで10℃に冷却し、20％水性
塩化アンモニウム溶液75ml、ついで水100mlでク
エンチングする。有機層を分離し、水層をクロロ
ホルム100mlで４回抽出する。テトラヒドロフラ
ン層および合したクロロホルム抽出液から溶媒を
蒸発させ、残渣を合し、2N塩酸を加えてPH２に
する。得られた沈殿物を過し、クロロホルム
100mlで４回洗浄し、クロロホルム500mlおよび水
250mlの混合液に懸濁させる。水酸化アンモニウ
ムを加えてPH８とし、水層を分離する。有機層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、溶媒を
真空下で除去する。得られた固体を酢酸エチル
1400mlに溶解し、溶液をシリカ・パツドに通して
過し、溶媒を蒸発させる。該生成物をクロロホ
ルムから再結晶させ、ヘキサンで洗浄して白色固
体の６−デスオキシ−６−メチレンナルトレキソ
ン27.0ｇを得る。収率88％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、Ｒは後記と同じ］ で示される化合物をメチルトリフエニルホスホニ
ウムブロマイドと、エーテル性溶媒中、アルコキ
シドの存在下で反応させ、水を加えて該反応混合
物を分解し、得られた６−デスオキシ−６−メチ
レン化合物を回収することを特徴とする式： ［式中、ＲはCH2CH＝CH2または
【式】を意味する］ で示される６−デスオキシ−６−メチレン化合物
の製法。 ２ 反応混合物を分解するために用いる水が塩化
アンモニウムを含有する前記第１項の方法。 ３ ＲがCH2CH＝CH2である前記第１項の方法。 ４ Ｒが【式】である前記第１項の方 法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/547,676 US4535157A (en) | 1983-11-01 | 1983-11-01 | Process for making 6-desoxy-6-methylenenaloxone and 6-desoxy-6-methylenenaltrexone |
| US547676 | 1983-11-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60112792A JPS60112792A (ja) | 1985-06-19 |
| JPH0432831B2 true JPH0432831B2 (ja) | 1992-06-01 |
Family
ID=24185669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59230008A Granted JPS60112792A (ja) | 1983-11-01 | 1984-10-30 | ６―デスオキシー６―メチレンナロキソンおよび６―デスオキシー６―メチレンナルトレキソンの製法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4535157A (ja) |
| EP (1) | EP0140367A3 (ja) |
| JP (1) | JPS60112792A (ja) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3690457T1 (ja) * | 1985-09-06 | 1987-08-06 | ||
| US4722928A (en) * | 1985-12-02 | 1988-02-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxy morphinans and partial morphinans having improved oral bioavailability, pharmaceutical compositions, and processes |
| US5922705A (en) * | 1996-04-12 | 1999-07-13 | Intensive Narcotic Detoxification Centers Of America, Llc | Rapid narcotic detoxification |
| US5783583A (en) * | 1996-04-12 | 1998-07-21 | Simon; David Lew | 17-(cyclopropylmethyl)-4,5alpha-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14-diol, hydrochloride salt for the purpose of rapid narcotic detoxification |
| US5919760A (en) * | 1996-04-12 | 1999-07-06 | Intensive Narcotic Detoxification Centers Of America, Llc | Method for treating acute and severe diarrhea |
| US6271240B1 (en) | 1996-05-06 | 2001-08-07 | David Lew Simon | Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals |
| CN1050130C (zh) * | 1997-07-04 | 2000-03-08 | 卢正堂 | 纳洛酮酸脂和纳屈酮酸脂及系列物和制备方法 |
| CA2487577C (en) * | 2002-05-31 | 2014-11-18 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine |
| ATE444295T1 (de) * | 2002-11-08 | 2009-10-15 | Mallinckrodt Inc | Verfahren zur herstellung von quaternäre n-alkyl morphinan alkaloid salzen |
| US7323565B2 (en) * | 2002-11-11 | 2008-01-29 | Mallinckrodt Inc. | Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone |
| US7321038B2 (en) * | 2002-11-11 | 2008-01-22 | Mallinckrodt Inc. | Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone |
| US7399858B2 (en) * | 2002-11-11 | 2008-07-15 | Mallinckrodt Inc. | Method for the catalytic production of hydrocodone, hydromorphone, and derivatives thereof |
| SI1610791T1 (sl) * | 2003-03-31 | 2011-05-31 | Titan Pharmaceuticals Inc | Implantibilna polimerna naprava za zadržano sproščanje dopaminskega agonista |
| CA2580694A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
| US20080045610A1 (en) * | 2004-09-23 | 2008-02-21 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
| US8115002B2 (en) * | 2006-09-20 | 2012-02-14 | Mallinckrodt Llc | Preparation of substituted morphinan-6-ones and salts and intermediates thereof |
| US9040726B2 (en) * | 2007-03-06 | 2015-05-26 | Mallinckrodt Llc | Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts |
| NZ579469A (en) * | 2007-03-06 | 2011-02-25 | Mallinckrodt Inc | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts |
| EP2285780B1 (en) * | 2008-05-27 | 2015-08-26 | Mallinckrodt LLC | Processes and compounds for the preparation of normorphinans |
| US9458109B2 (en) | 2008-09-03 | 2016-10-04 | Mallinckrodt Llc | Substituted berbines and processes for their synthesis |
| UA102128C2 (en) | 2008-12-05 | 2013-06-10 | Х. Луннбек А/С | Nalmefene hydrochloride dihydrate |
| UA106752C2 (uk) * | 2009-05-25 | 2014-10-10 | Х. Луннбек А/С | Одержання налмефену гідрохлориду з налтрексону |
| CA2802295C (en) | 2010-06-11 | 2016-09-20 | Rhodes Technologies | Transition metal-catalyzed processes for the preparation of n-allyl compounds and use thereof |
| RS55777B1 (sr) | 2010-11-05 | 2017-07-31 | H Lundbeck As | Postupak za proizvodnju naltreksona |
| CN103012416B (zh) * | 2011-09-28 | 2015-07-01 | 辽宁海思科制药有限公司 | 一种盐酸纳美芬的制备方法 |
| TWI560170B (en) | 2011-12-06 | 2016-12-01 | Lundbeck & Co As H | Process for recovery of nalmefene hydrochloride |
| CN102584840A (zh) * | 2011-12-28 | 2012-07-18 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种制备纳美芬化合物的方法 |
| US20140155608A1 (en) | 2012-05-03 | 2014-06-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the manufacturing of naltrexone |
| US20140005217A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-02 | H. Lundbeck A/S | Nalmefene for reduction of alcohol consumption in specific target populations |
| CN103204859B (zh) * | 2013-04-25 | 2015-12-02 | 四川海思科制药有限公司 | 一种盐酸纳美芬化合物及其制备方法 |
| MX2016013889A (es) | 2014-04-22 | 2017-03-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Medicamento. |
| CN104513251A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-04-15 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 一种盐酸纳美芬的制备方法 |
| RU2712232C1 (ru) * | 2018-10-05 | 2020-01-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека" Федерального медико-биологического агентства | Улучшенный способ получения налмефена из налтрексона |
| US10927121B1 (en) | 2019-12-20 | 2021-02-23 | Southwest Research Institute | Technologies for removing residual solvent from nalmefene hydrochloride and producing crystalline nalmefene hydrochloride monohydrate, monosolvate, or crystalline nalmefene hydrochloride dihydrate |
| US20240109907A1 (en) | 2021-01-28 | 2024-04-04 | Rhodes Technologies | Process for crystallizing nalmefene hydrochloride |
| CN117986261B (zh) * | 2024-04-02 | 2024-06-18 | 成都瑞尔医药科技有限公司 | 一种盐酸纳美芬母液的回收套用方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3814768A (en) * | 1971-11-26 | 1974-06-04 | Lewenstein E | 6-methylene-6-desoxy dihydro morphine and codeine derivatives and pharmaceutically acceptable salts |
| US4322426A (en) * | 1980-04-28 | 1982-03-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 17-Substituted-6-desoxy-7,8-dihydro-6α-methylnoroxymorphone narcotic antagonists |
-
1983
- 1983-11-01 US US06/547,676 patent/US4535157A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-10-30 EP EP84113052A patent/EP0140367A3/en not_active Withdrawn
- 1984-10-30 JP JP59230008A patent/JPS60112792A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60112792A (ja) | 1985-06-19 |
| US4535157A (en) | 1985-08-13 |
| EP0140367A2 (en) | 1985-05-08 |
| EP0140367A3 (en) | 1988-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0432831B2 (ja) | ||
| JP5695296B2 (ja) | 低レベルのアルファ，ベータ−不飽和ケトン化合物を伴うモルフィナン−６−オン生成物の製造方法 | |
| US4272541A (en) | 7,8 and 7-8 Substituted 4,5α-epoxymorphinan-6-one compounds, and methods of treating pain and drug dependence with them | |
| US4912114A (en) | Morphinan derivatives | |
| JPS6051174A (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 | |
| PT1658293E (pt) | Método de preparação de oxicodona | |
| GB2175898A (en) | Morphinan derivatives | |
| SU982539A3 (ru) | Способ получени 3-аллил-7,8-диокси-6-галоид 1-(4-оксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепина или его соли | |
| JPH04504861A (ja) | Ｎ―ノル中間体を介するノルテバイン、ノルモルフィン、ノルオキシモルフォン鏡像異性体の全合成 | |
| EP0052932B1 (en) | 2-aminotetralin compounds and pharmaceutical compositions having central alpha1 agonist activity | |
| US3433804A (en) | Basic-substituted dithienylmethyl- and thienylphenylmethyl ethers and a process of making same | |
| JP2003518119A (ja) | ４−［アリール（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）］アミノ安息香酸誘導体 | |
| EP0106486A2 (en) | Improvements in or relating to novel octahydrobenz(f)isoquinolines | |
| JPH0373552B2 (ja) | ||
| US6972332B1 (en) | Process for the production of opiates | |
| AU683319B2 (en) | Process for the preparation of 2,4,5-tribromopyrrole-3-carbonitrile | |
| King et al. | 40. Synthetic mydriatics. Diphenylchloroacetyl chloride as a reagent for the preparation of benzilic esters of tertiary amino-alcohols | |
| JPS5919096B2 (ja) | ベンゾモルフィナン誘導体の製造法 | |
| JP2002506002A (ja) | ４，５−エポキシモルフィナン−６−オール類のグリコシド化 | |
| CA1328106C (en) | Anticholinergic compounds, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| JPS6212221B2 (ja) | ||
| CA1085834A (en) | 8-halodihydrocodeinone hydrohalide and process for their preparation | |
| KR810000658B1 (ko) | 샌드위신의 4급 유도체의 제조방법 | |
| US3649628A (en) | Process for producing substituted cyclohexene compounds | |
| KR810001894B1 (ko) | 3-페녹시-n-치환된 모르피난 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |