JPH0433785B2

JPH0433785B2 -

Info

Publication number: JPH0433785B2
Application number: JP24646489A
Authority: JP
Inventors: Masaaki Toda; Tsumoru Myamoto; Yoshinobu Arai
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-09-25
Filing date: 1989-09-25
Publication date: 1992-06-04
Also published as: JPH02138242A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はロイコトリエンに対する拮抗作用を有
する新規な縮合アリール（チオ）カルバモイル化
合物に関する。〔従来の技術〕プロスタグランジン（Prostaglandin、以下PG
と略記する。）研究の領域において、ここ数年の
間に相ついで幾つかの重大な発見が行なわれた。
そのためPG研究開発の流れにも近年大きな変化
が見られる。新しく発見され、または新たに構造
決定されたPGフアミリーの中で、特に強力かつ
ユニークな生物活性をもつたものとしてPGエン
ドパーオキサイド（PG endoperoxides、すなわ
ちPGG₂及びPH₂）、トロンボキサンA₂
（Thromboxane A₂、以下TXA₂と略記する。）、
プロスタサイクリン（Prostacyclin、すなわち
PGGI₂）およびロイコトリエンＣ、ＤおよびＥ
（以下、それぞれをLTC、LTDおよびLTEと略
記する。）などが挙げられる。これらの化合物に
加え、これまでにすでによく知られていた各種
PGを含むPGフアミリーのすべては、アラキドン
酸を共通の母体として生体内で生合成されるた
め、アラキドン酸に始まる代謝経路の全体はアラ
キドン酸カスケード（Arachidonate cascade）
と呼ばれている。各経路の詳しい説明や各生成物
の薬理的性質については医学のあゆみ、114，378
（1980）、同、114，462（1980）、同、114，866
（1980）、同、114，929（1980）、現代医療、12，
909（1980）、同、12，1029（1980）、同，12，1065
（1980）及び同，12，1105（1980）などに記載され
ている。アラキドン酸カスケードは、アラキドン酸にシ
クロオキシゲナーゼが作用してPGG₂、さらに
PGH₂を経て各種PG、例えばプロスタグランジ
ンF₂〓（以下PGF₂〓と略記する。）、プロスタグラン
ジンE₂（以下PGE₂と略記する。）、PGI₂、TXA₂
等に至る経路とアラキドン酸にリポキシゲナーゼ
が作用してハイドロパーオキシエイコサテトラエ
ノイツクアツシド
（hydroperoxyeicosatetraenoic acid、以下
HPETEと略記する。）を経てハイドロキシエイ
コサテトラエノイツクアツシド
（hydroxyeicosatetraenoic acid、以下HETEと
略記する。）あるいはロイコトリエンに至る経路
とに大別される。前者の経路については、すでによく知られてい
るのでここで詳細に述べることは避ける。詳細に
ついては鹿取信ら編、プロスタグランジン
（1978）、講談社発行を参照されたい。後者の経路については反応工程式Ｉに示される
経路により各種化合物が生成されることが知られ
ている。アラキドン酸は良く知られている経路、すなわ
ちPGエンドパーオキサイドを経る経路で代謝さ
れるほか、リポキシゲナーゼによつて全く別の経
路に入つて代謝される。すなわちアラキドン酸に
リポキシゲナーゼ、例えば５−リポキシゲナー
ゼ、12−リポキシゲナーゼあるいは15−リポキシ
ゲナーゼが作用して、それぞれ５−HPETE、12
−HPETEあるいは15−HPETEが生成される。これらのHPETEはパーオキシダーゼにより、
過酸化水素基が水酸基に変換されて５−HETE、
12−HETEあるいは15−HETEに変換される。
また、これらのHPETEのうち５−HPETEは脱
水されることによつてLTA₄に変換される。更にLTA₄は酵素的にロイコトリエンB₄（以下、
LTB₄と略記する。）またはLTC₄に変換される。そして、LTC₄はγ−グルタミルトランスペプ
チダーゼによりLTD₄に変換される。LTD₄は更
にLTE₄に代謝されることが最近明らかとなつて
いる〔Biochem.Biophys.Res.Commun.，91，
1266（1979）及びProstaglandins，19（５），645
（1980）参照〕。一方、SRSについて述べると、SRSとはSlow
Reacting Substanceの省略であり、この名称は
Feldbergらがコブラ毒の肺灌流またはコブラ毒
を卵黄とインキユベーシヨンした時に遊離する物
質に対して用いたもので、この物質は摘出モルモ
ツト回腸を緩徐に収縮し、その作用は長時間持続
することが報告されている〔J.Physiol.，94，187
（1938）参照〕。さらにKellawayらは感作モルモツト肺に灌流
時に抗原を感作させるとSRS−Ａ（Slow
Reacting Substance of Anaphylaxis）が遊離
することを示し、SRS−Ａとアレルギー反応との
関係を初めて示した〔Quant.J.Exp.Physiol.，
30，121（1940）参照〕。またBrocklehurstは特異
抗原のわかつている気管支喘息患者の手術によつ
て摘出した肺切片に抗原を作用させるとヒスタミ
ンとSRS−Ａが遊離し、気管支筋を強く収縮し、
この収縮は抗ヒスタミン剤によつて緩解されない
のでSRS−Ａは喘息発作時における重要な気管支
収縮物質（bronchoconstrictor）であることを示
唆した〔Progr.Allergy，６，539（1962）参照〕。その後、人の肺組織片から得られたSRS−Ａは正
常の人の気管支筋輪を収縮させる〔Int.Arch.
Allergy.Appl.Immunol.，38，217（1970）参照〕、
ラツトのSRS−Ａをモルモツトに静注すると肺気
道抵抗の増強が認められる〔J.Clin.Invest.，53，
1679（1974）参照〕、SRS−Ａをモルモツト、ラツ
ト、サルの皮内に注射すると血管の透過性を亢進
させる。〔Advances in Immunology，10，105
（1969）、J.Allergy Clin.Immunol.，621，371
（1978）、Prostaglandins，19(5)，779（1980）等参
照〕など多くの報告がある。上記のように、SRSは、免疫反応が関与して遊
離してくるものをSRS−Ａ、カルシウムイオノフ
ア（calcium ionophore）処理など免疫反応によ
らないで遊離してくるものをSRSと２種類に区別
されているが、両者の間には多くの類似点があり
同一の物質である可能性が強いと考えられてい
る。また、さらにLTC₄およびLTD₄はSRSあるい
はSRS−Ａと同一の物質であることが明らかとな
り、そのためにこれらロイコトリエンの薬理的性
質はSRSまたはSRS−Ａの薬理的性質と置換えて
考えることができる〔Proc.Natl.Acad.Sci.USA，
76，4275（1979）、Biochem.Biophys.Res.
Commun.，91，1266（1979）、Proc.Natl.Acad.
Sci.USA 77，2014（1980）、Nature，285，104
（1980）参照〕。このような多くの研究結果に基づいて、現在は
アラキドン酸からLTA₄を経て生合成される各種
ロイコトリエン〔LTC₄、LTD₄やLTE₄および今
後さらに新しく構造決定されるかも知れないロイ
コトリエン）は、アレルギー性の気管および気管
支または肺の疾患、アレルギー性シヨツクあるい
はアレルギー性の各種炎症の発現に関与する重要
な因子と考えられている。従つて、これらのロイコトリエンを抑制するこ
とにより人間を含めた哺乳動物、特に人間におけ
るアレルギー性の気管、気管支、肺の疾患、例え
ば喘息、アレルギー性の疾患、アレルギー性シヨ
ツク、アレルギー性の各種疾患の予防および／ま
たは治療に有効である。また、アラキドン酸はホスホリパーゼ
（phospholipase）の作用によつて、リン脂質より
遊離されるが、詳しく見ると２つの経路、すなわ
ち(1)ホスフアチジルコリン（phosphatidyl
choline）にホスホリパーゼA₂が作用する経路と
(2)ホスフアチジルイノシトール（phosphatidyl
inositol）にホスホリパーゼＣが作用して１，２
−ジグリセライド（１，２−diglyceride）が生
成され、これにさらにジグリセライドリパーゼ
（diglyceridelipase）、次いでモノグリセライドリ
パーゼ（monoglyceridelipase）が作用し遊離さ
れる経路が一般的に考えられている〔化学と生
物，21，154（1983）参照〕。遊離されたアラキドン酸は、さらに２つの経路
すなわち(1)シクロオキシゲナーゼ
（cyclooxygenase）代謝経路により、プロスタグ
ランジン（PG）やトロンボキサンA₂（TXA₂）な
どの生理活性物質に代謝されるか、または(2)リポ
キシゲナーゼ（lipoxygenase）代謝経路により、
SRS−Ａ（Slow Reacting Substances of
Anaphylaxis）、ヒドロキシエイコサテトラエン
酸（HETE）やロイコトリエンB₄
（LeukotrieneB₄）などの生理活性物質に代謝さ
れることが知られている（化学と生物 21，154
（1983）参照〕。これらの代謝物は、例えばTXA₂は強力な血小
板凝集および血管収縮作用を持つ物質であるこ
と、SRS−Ａは喘息のケミカルメデイエータ
（chemical mediator）であること、LTB₄は痛風
などの炎症のケミカルメデイエータであること、
またPGは炎症における血管拡張作用、発痛作用、
発熱作用、白血球遊走作用を持つケミカルメデイ
エータであることが知られている〔代謝20，317
（1983）、The Lancet 1122（1982）、鹿取信ら編
プロスタグランジン（1987）講談社参照〕。このようにしてアラキドン酸は生体内で生理的
に重要な役割を果たすケミカルメデイエータに変
換代謝されるが、これらメデイエータのバランス
が崩れることにより数々の疾病が引き起こされる
ことが知らされている。また、これらSRSの拮抗剤としてはFISONS社
によつて、一般式〔式中、R¹〜R⁵およびR⁷は水素原子、水酸基、
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアル
コキシ基、アミノ基、アシル基、炭素数２〜６の
アシルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル基、
ハロゲン原子またはフエニル−（炭素数１〜６の）
アルコキシ基を表わし、Ｘは水酸基で置換されて
いてもよい炭素数１〜10のハイドロカルビル基を
表わし、Ａは酸素原子を表わすか存在せず、Ｑは
炭素数２〜６の分枝していてもよいアルキレン、
アルケニレンまたはアルキニレン基を表わし、Ｄ
はカルボキシ基、５−テトラゾリル、カルバミド
−５−テトラゾリル基を表わす。〕で示される一
群の化合物の特許出願がなされている〔特開昭55
−127384号明細書〕。また、本発明者らによつても（チオ）アミド化
合物の特許出願がなされている。概略を述べる
と、１本願一般式（）で示される信号Ｂが開環
し、R⁴が式−OCH₂COORで示される基である化
合物群（特開昭60−97946号、同60−116657号、
同60−142941号、および同60−146855号明細書参
照〕。２下記一般式(A)で示される化合物群（特開昭61
−50977号明細書参照〕。すなわち、一般式［式中、R^1aは一般式またはで表わされる基、または（）炭素数１〜20の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす。（式中のR^5aおよびR^6aはおのおの独立して、水
素原子またはハロゲン原子、または任意の１つ、
２つまたは３つの炭素原子が酸素原子、硫黄原
子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオ
フエン環、炭素数４〜７の炭素環、カルボニル
基、カルボニルオキシ基、水酸基、カルボキシ
基、アジド基、ニトロ基で置き換えられていても
よい炭素数１〜20の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、アルケニルまたはアルキニル基で表わす。） R^2aは水素原子、または炭素数１〜６の直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を表わす。 R^3aは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ
基、一般式−COOR^7a（式中、R^7aは水素原子また
は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基
を表わす。）で示される基、炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖のアルキル、アルコキシまたはアル
キルチオ基を表わす。 R^4aは一般式−COOR^8aまたは −CH₂COOR^8a（式中、R^8aは水素原子または炭素
数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わ
す。）で示される基、２−テトラゾリル基または
２−テトラゾリルメチル基を表わす。記号A′は単結合または炭素数１〜10の直鎖また
は分枝鎖のアルキル基もしくはフエニル基で置換
されていてもよいメチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレ
ン、ブテニレン、ブタジエニレンまたはエチニレ
ン基を表わす。記号【式】は、式【式】【式】または【式】で示される環を表わす。記号T′は酸素原子または硫黄原子を表わす。〕で
示される新規な縮合アリール（チオ）カルバモイ
ルおよびその非毒性塩である。この２に挙げた出願においては、多数の化合物
が合成され、薬理活性試験も行なわれているが、
これらの各置換基（特に左端のR^1a基）はいずれ
の基であつても十分医療として使用できる活性を
有していることが述べられている。また、さらに右のB′で示される環部分が
【式】【式】および【式】である場合、いずれの環である化合物も十分な薬
理活性を有していることも述べられている〔該出
願明細書、122−129頁〕。〔発明の開示〕今回、本発明者らは式(A)で示される縮合ベンズ
（チオ）アミドの環部分の変換を試み、これらの
化合物を合成し、薬理活性の測定を行なつた結
果、下記一般式（）で示される化合物群が後述
するようにロイコトリエン（SRS）拮抗剤として
非常に有用であることを見出し、本発明を完成し
た。すなわち、本発明は一般式［式中、記号Ａは単結合、または炭素数１〜10の
アルキル基もしくはフエニル基で置換されていて
もよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレ
ン、ブタジエニレンまたはエチニレン基を表わ
す。記号Ｂは１つ、２つまたは３つの炭素原子が、酸
素原子、窒素原子、硫黄原子でおきかれられてい
てもよい４〜８員環の炭化水素環（この環は、さ
らにオキソ、チオキソ、水酸基で置換されていて
もよいが、式【式】【式】および【式】で示される環を除く。）を表わす。記号Ｔは酸素原子または硫黄原子を表わす。 R¹は一般式で表わされる基、または（）炭素数１〜20のアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基を表わす（式中のR⁵およびR⁶
はおのおの独立して、水素原子またはハロゲン原
子、または任意の１つ、２つ、３つ、４つまたは
５つの炭素原子が硫黄原子、ハロゲン原子、窒素
原子、ベンゼン環、チオフエン環、ナフタレン
環、炭素数４〜７の炭素環、カルボニル基、カル
ボニルオキシ基、水酸基、アルボキシ基、アジド
基、ニトロ基で置き換えられていてもよい炭素数
１〜20のアルキル、アルケニルまたはアルキニル
基を表わす。）。 R²は水素原子、または炭素数１〜６のアルキル
基を表わす。 R³は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ
基、一般式−COOR⁷（式中、R⁷は水素原子または
炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）で示され
る基、炭素数１〜６のアルキル、アルコキシまた
はアルキルチオ基を表わす。 R⁴は一般式 −Ｕ−（CH₂）ｎ−COOR⁸、 −（CH₂）ｐ−COOR⁸または
【式】（式中、記号Ｕは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、R⁸は水素原子または炭素数１〜６のアルキ
ル基を表わす。ｎおよびｍはそれぞれ１〜10の整
数の表わし、ｐおよびｑはそれぞれ０または１〜
10の整数を表わす。）で示される基を表わす。］で示される新規な縮合アリール（チオ）カルバモ
イルおよびその非毒性塩に関する。また、本発明化合物はホスホリパーゼを阻害
し、リン脂質からアラキドン酸の遊離を抑制する
ため人間を含めた哺乳動物、特に人間におけるア
ラキドン酸代謝物、例えばTXA₂、PG、ロイコ
トリエンに起因する症病の予防および／または治
療に有効である。対象となる症病の例としては、前記したロイコ
トリエンに起因するアレルギー性の各種疾患およ
び血栓症、例えば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷
に起因する血栓症、炎症、例えば関節炎、リウマ
チなどが挙げられる〔循環科学３，484（1983）お
よび薬局34，167（1983）参照〕。さらに本発明化合物には前述したロイコトリエ
ン拮抗剤、ホスホリパーゼ阻害剤としての用途の
他に、下記のような5α−リダクターゼ阻害作用
も見出されている。 5α−リダクターゼは小胞体および核酸中に存
在し、標的組織に摂取されたテストステロンを活
性型の5α−ジヒドロテストステロンに変換する
作用を有するが、この活性型の5α−ジヒドロテ
ストステロンは細胞内の受容体に結合することに
より細胞増殖を引き起こし、この作用が亢進する
と、前立腺肥大症、脱毛症あるいは座瘡の発病を
もたらすとされている。本発明化合物は勿論ホルモン特有の作用を有さ
ず、しかも5α−リダクターゼを阻害し、5α−ジ
ヒドロテストステロンの増加を抑えて、細胞増殖
を抑制するため、人間を含めた哺乳動物、特に人
間の前立腺肥大症、脱毛症および座瘡を有効に予
防および／または治療しうるものである。さらに、本発明化合物には下記のようなアルド
ース還元酵素阻害作用も見出されている。アルドース還元酵素は、人間その他の動物にお
けるアルドース（グルコース、ガラクトース等）
を対応するポリオール（ソルビトール、ガラクチ
トール等）に還元する酵素であり、この酵素の働
きにより生じたソルビトールやガラクチトール
が、糖尿病患者（ガラクトース血症患者を含む）
の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その結
果、合併症として、例えば網膜症、糖尿病性白内
障、神経障害、腎障害を引き起こすことが知られ
ている〔Jap.JOpthalmol.，20，399（1976），Int.
Congr.Ser Excerpta Med.，403，594（1977）、
およびMetabolism，23，456（1979）参照〕。本発明化合物は、アルドース還元酵素を阻害す
るため、人間を含めた哺乳動物、特に人間におけ
る前述のような糖尿病合併症の予防および／また
は治療に有効である。一般的（）中、R⁵およびR⁶が表わす基とし
ては、例えば、以下に示されるものが挙げられ
る。・水素原子、ハロゲン原子、・炭素数１〜20のアルキル基、・炭素数２〜20のアルケニル、アルキニル基、・炭素数１〜19のアルコキシ、アルキルチオ
基、・炭素数３〜19のアルケニルオキシ、アルケニ
ルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ
基、・炭素数１〜19のハロゲン原子または水
酸基で置換されたアルキル基、・炭素数２〜19のハロゲン原子または水酸基で
置換されたアルケニル、アルキニル基、・炭素数１〜18のハロゲン原子または水酸基で
置換されたアルコキシ、アルキルチオ基、・炭素数３〜18のハロゲン原子または水酸基で
置換されたアルケニルオキシ、アルケニルチ
オ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ基、・炭素数２〜19のアルキルオキシアルキル、ア
ルケニルオキシアルキル、アルキルオキシアル
ケニル基、・炭素数４〜７のシクロアルキル、シクロアル
キルオキシ、シクロアルキルチオ基、・フエニル、フエノキシ、フエニルチオ基、・炭素数４〜７の炭化水素環、ベンゼン環、ナ
フタレン環またはチオフエン環を中間は末端に
有する炭素数１〜19のアルキル、アルケニル、
アルキニル基、・炭素数４〜７の炭化素環、ベンゼン環、ナフ
タレン環またはチオフエン環を中間または末端
に有する炭素数１〜18のアルコキシ、アルキル
チオ、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、ア
ルキニルオキシ、アルキニルチオ基、・フエニルチオアルコキシまたはフエニルオキ
シアルキルオキシ（アルキル部分は炭素数１〜
17）基、・炭素数２〜19のカルボキシアルキルオキシ、
アルコキシカルボニルアルキルオキシ基、・炭素数３〜19のアルキルカルボニルオキシ、
アルキルオキシ基、・炭素数３〜20のアルケニルカルボニルオキシ
基、・炭素数２〜20のアルキルカルボニル基、・炭素数１〜19のアジドアルキル、ニトロアル
キル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル基、・炭素数１〜18のアジドアルキルオキシ、ニト
ロアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、ア
ルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミ
ノアルキルオキシ基、・炭素数３〜19のアルケニルカルボニルアミノ
基、・炭素数１〜19のアルキルアミノ基。これらのうち、R⁵およびR⁶として好ましい基
としては、以下に示される基が挙げられる。・水素原子、・ハロゲン原子、・炭素数１〜20のアルキル基、・炭素数１〜19のアルコキシ基、・炭素数３〜19のアルケニルオキシ基、・炭素数３〜19のアルキニルオキシ基、・炭素数１〜19のアルキルチオ基、・ハロゲン原子で置換されている炭素数１〜18
のアルキルオキシ基、・炭素数２〜19のアルキルオキシアルキル基、・炭素数１〜８のアルキル基で置換されていて
もよい炭素数４〜７のシクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル（アルキル部分は炭素数１〜
８）、シクロアルキルアルキルオキシ（アルキ
ル部分は炭素数１〜８）基、・炭素数１〜８のアルキル基またはハロゲン原
子で置換されていてもよいフエニル、フエニル
アルキル（アルキル部分は炭素数１〜８）、フ
エニルアルキルオキシ（アルキル部分と炭素数
１〜８）、フエニルアルケニルオキシ（アルケ
ニル部分は炭素数２〜８）基、・炭素数１〜８のアルキル基またはハロゲン原
子で置換されていてもよいナフチル、ナフチル
アルキル（アルキル部分は炭素数１〜８）、ナ
フチルアルキルオキシ（アルキル部分は炭素数
１〜８）、ナフチルアルケニル、ナフチルアル
ケニルオキシ（アルケニル部分は炭素数２〜
８）基、・カルボニル基、カルボニルオキシ基または水
酸基で置き換えられている炭素数１〜18のアル
コキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコ
キシ基、・フエノキシまたはフエニルチオ基で置換され
ている炭素数１〜17のアルコキシ基、・チオフエン環で置換されている炭素数１〜18
のアルコキシ基、・アジド基、ニトロ基または炭素数１〜６のア
ルキル基で置換されていてもよいアミノ（ジア
ルキルアミノも含む）基で置換されている炭素
数１〜18のアルキル、アルケニル、アルコキシ
またはアルケニルオキシ基、・カルボニル基およびアミノ基の２つの基で置
き換えられている炭素数１〜18のアルキル、ア
ルケニル、アルコキシまたはアルケニルオキシ
基。本発明でいう炭素数１〜20のアルキル基とは、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシ
ル基、トリデシル基、デトラデシル基、ペンタデ
シル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オク
タデシル基、ノナデシル基、エイコシル基および
これらの異性体をさし、また炭素数１〜20のアル
ケニル、アルキニル基とは上記の基に相当する基
をさす。本発明でいう炭素数１〜６のアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基およびその異性体が挙げられる。本発明でいう炭素数４〜７のシクロアルキル基
としては、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルおよびシクロヘプチル基が挙げられ
る。本発明でいうハロゲン原子としては、塩素、臭
素、ヨウ素またはフツ素原子が挙げられる。一般式（）中、記号Ｂが表わす（）１つ、
２つまたは３つの炭素原子が酸素原子、窒素原
子、硫黄原子で置き換えられていてもよい４〜８
員環の炭化水素環（この環は、さらにオキソ、チ
オキソ、水酸基で置換されていてもよい）とは、
例えば以下の式で示されるものが挙げられる。【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】［これらの環は、水酸基で置換されていてもよ
い。］ここでいう、炭化水素環とは飽和であつても不
飽和のものであつてもよく、また芳香環であつて
もなくてもよい。これらの環はいずれも好ましいが、ベンゼン環
と一緒になつた場合、特に以下に示される縮合ベ
ンゼン環が好ましい。すなわち、一般式
【式】で示される縮合ベンゼン環が、式【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】で示される環である。また本発明中、「炭素原子が他の原子、環また
は基におきかわる」とは、化学的、物理的に許容
されるならばいずれの炭素原子であつてもよい。
例えば、イソブチル基が中間または末端にベンゼ
ン環を有するとは、イソプロピルフエニル、ジメ
チルフエニルメチル、２−フエニルプロピル基を
表わすものである。但し、置き換えにあつたて
は、水素原子は適当に加除されるものとする。例
えばペンチル基の２位を窒素原子で置き換えると
は、Ｎ−プロピルアミノメチル基を表わすものと
する。〔本発明化合物の製造方法(1)〕本発明は、化合物自体、その非毒性塩、その用
途、用法のみにかかわるものではなく、化合物の
製造方法をも包含する。本発明に従えば、一般式（）で示される本発
明化合物は、一般式 R¹−Ａ−COOH （）［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。］で示されるカルボン酸または相当するジチオン酸
と一般式［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。］で示されるアミンを反応させてアミド結合を形成
させ、必要によりケン化反応、エステル化反応に
付すことにより得ることができる。酸とアミンからアミド結合を形成させる反応は
公知であり、例えば、 (A) 混合酸無水物を用いる方法、 (B) 酸ハライドを用いる方法、 (C) DCCを用いる方法等が挙げられる。これらの方法を具体的に説明すると、(A)混合酸
無水物を用いる方法は、例えば一般式（）で示
される酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、THF等）中また
は無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチル
アミン、ピコリン等）の存在下、酸ハライド（ピ
バロイルクロライド、チオニルクロライド、トシ
ルクロライド、メシルクロライド、オキサリルク
ロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸イソブチル等）と、０℃〜40℃で
反応させ、得られた混合酸無水物と一般式（）
で示されるアミンを不活性有機溶媒（上記と同
じ）中、０℃〜40℃で反応させることにより行な
われる。 (B)酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式
（）で示される酸を不活性有機溶媒（上記と同
じ）中、または無溶媒で、酸ハライド（上記と同
じ）と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸
ハライドを三級アミン（上記と同じ）の存在下、
もしくは非存在下、一般式（）で示されるアミ
ンと不活性有機溶媒（上記と同じ）中、０℃〜40
℃で反応させることにより行なわれる。 (C)DCCを用いる方法は、例えば、一般式（）
で示される酸と一般式（）で示されるアミン
を、不活性有機溶媒（上記と同じ）中、または無
溶媒で三級アミン（上記と同じ）の存在下もしく
は非存在下、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド）を用いて、０℃〜40℃で反応させることに
より行なわれる。これら(A)、(B)および(C)の反応は、いずれも不活
性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件
で行なうことが好ましい。〔本発明化合物の製造方法(2)〕本発明化合物のうち、一般式［式中、R²⁰は一般式−Ｕ−（CH₂）ｍ−または−
（CH₂）ｑ−（式中、すべての記号は前記と同じ意
味を表わす。）で示される基を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす。］で示される化合物は、一般式［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。］で示される化合物をアジドと反応させることによ
り得ることができる。シアノ基をアジドと反応させ、２−テトラゾリ
ル基に誘導する反応は公知であり、例えば無水条
件下、不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリドン等）中、弱酸（ピリジウム
クロライド、塩化アンモニウム、ジメチルアニリ
ン塩酸塩等）の存在下、アジド（アジ化ナトリウ
ム、アジ化リチウム、アジ化カリウム等）を用い
て加熱することにより行なわれる。〔本発明化合物の製造方法(3)〕さらに、一般式（）で示される本発明化合物
のうち、特定の化合物は相当する本発明化合物か
ら導びき出すことができる。例えば、下記の反応式および反応工程式(A)を挙
げることができる。この場合ビニレン基にかえてブタジエニレン基、
ブテニレン基でも同様に行ない得るし、またこれ
らにアルキルまたはフエニル基が置換されていて
も同様である。［おのおのの□は置換基R¹全体を表わし、その
中の記号はおのおのR¹に含まれ、反応により変
換されたことを表わす。次の工程式においても同
様である。R³⁰は炭素数１〜18のアルキル、アル
ケニルまたはアルキニル基を表わす。］【表】前ページの反応工程式(A)中の各記号は以下のと
おりの意味を表わし、その他の記号は前記と同じ
意味を表わす。 R⁴¹，R⁴² −炭素数１〜18のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基、 R⁴⁵ −水素原子または炭素数１〜18のアルキ
ル、アルケニルまたはアルキニル基、 T¹⁰ −酸素または硫黄原子またはイミド基、 X¹¹ −ハロゲン原子、 M¹⁰ −リチウム、カリウムまたはナトリウム原
子。本発明化合物の製造方法において、エステル
化、ケン化の反応は次のようにして行なわれる。酸をエステルに変換する反応（エステル化）は
公知であり、例えば、 (1) ジアゾアルカンを用いる方法、 (2) アルキルハライドを用いる方法、 (3) DMF−ジアルキルアセタールを用いる方法、 (4) 相当するアルカノールは反応させる方法等が
挙げられる。これらの反応を具体的に説明すると、(1)ジアゾ
アルカンを用いる方法は、例えば不活性有機溶媒
（ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、
アセトン、メタノール、エタノール等）中、相当
するジアゾアルカンを用いて行なわれる。 (2) アルキルハライドを用いる方法は、例えば有
機溶媒（アセトン、DMF、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、DMSO等）中、塩基（炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、酸化カルシウム等）の
存在下、相当するアルキルハライドを用いて行
なわれる。 (3) DMF−ジアルキルアセタールを用いる方法
は、例えば不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエ
ン等）中、相当するDMF−ジアルキルアセタ
ートを用いて行なわれる。 (4) 相当するアルカノールと反応させる方法は、
例えば相当するアルカノール中、酸（塩酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素ガス
等）または縮合剤（DCC、ピバロイルハライ
ド、アリールスルホニルハライド、アルキルス
ルホニルハライド等）を用いて行なわれる。これらの反応は通常−10℃〜100℃の温度で行
なわれ、また、更に、反応に関与しない不活性有
機溶媒（THF、塩化メチレン等）加えて行なつ
てもよい。エステルを酸に変換する反応（ケン化）は公知
であり、例えば、(1)水と混和しうる有機溶媒
（THF、ジオキサン、エタノール、メタノール
等）中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等）の水溶液を用いるか、(2)アルカノー
ル（メタノール、エタノール等）中、上記のアル
カリを用いて無水条件で行なわれる。これらの反応は通常−10℃〜100℃の温度で行
なわれる。反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下
または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケ
イ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラ
フイ、薄層クロマトグラフイ、あるいは、カラム
クロマトグラフイまたは洗浄、再結晶等の方法に
より精製することができる。精製は各反応ごとに
行なつてもよいし、いくつかの反応終了後行なつ
てもよい。〔中間体の製造方法〕先に述べた一般式（）、（）および（）で
示される化合物は、次の反応工程式(B)に従つて合
成することができる。なお、反応工程式中の各記
号はおのおの下記の意味を表わす。 R²²，R⁸⁰ −炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
のアルキル基、 R²⁵ −一般式−Ｕ−（CH₂）ｎ−または−（CH₂）
ｐ−で示される基（式中、すべての記号は前記
と同じ意味を表わす。）、 R⁵⁰ −トリフルオロアセチル基、 X²⁰，X³⁰，X⁴⁰，X⁵⁰ −ハロゲン原子。なお、記号Ｂがイミノ基を含む場合、トリフル
オロアセチル基等で保護し、適当な段階で保護基
をはずすことが好ましい。また、一般式（ｄ）で示される化合物は一般
式（ａ）で示される化合物から一般式（ｂ）
で示される化合物を合成する方法と同様の操作に
より得ることができる。【表】【表】【表】【表】〔出発物質〕本発明に用いられている各出発物質および各試
薬は、すべてそれ自身公知であるかまたは公知の
方法により合成することができる。例えば、一般式（）で示されるカルボン酸
は、特開昭60−97946号、同60−116657号、同60
−142936号、同60−142941号または同60−146855
号等明細書記載の方法により、合成することがで
きる。一般式（）で示される化合物は、一般式
（）で示される化合物より、合成することがで
きる。一般式（）、（）および（XI）で示される
化合物それ自身公知であるかまたは公知の方法に
より合成することができる。例えば、記号Ｂがモ
ルホリン環である化合物は、J.O.Chem.，32，
4155（1967）、２，３，４，５−テトラヒドロフラ
ン環である化合物は、Chem.Abst.98，179352q
（1983）、ヒドロキシピリジン環である化合物は、
J.O.Chem.，32，4155（1967）、３，４，５，６−
テトラヒドロ−2H−ピラン環である化合物は、
Chem.Abst.84，58747z記載の方法またはそれら
の自明な類似の方法により製造することができ
る。〔本発明化合物における塩〕一般式（）で示される本発明化合物は、テト
ラゾリルまたはカルボン酸部分において塩を形成
することができる。塩に変換することにより本発明化合物の水に対
する溶解性が上がるため、医薬品として投与する
際に有用である。本発明化合物は後述する公知の方法等により容
易に塩に変換することができる。本発明における塩は非毒性であることが好まし
い。ここでいう非毒性の塩とは、動物の組織に対
して比較的無害であり、しかも治療に必要な量を
用いたとき、一般式（）で示される化合物の有
効な薬理的性質がそのカチオンにより生じた副作
用によつて損なわれないようなカチオンからなる
塩を意味する。また、塩は水溶性であることが好
ましい。適当な塩としては、例えばナトリウムまたはカ
リウムの如きアルカル金属の塩、カルシウムまた
はマグネシウムの如きアルカル土類金属の塩、ア
ンモニウム塩および薬学的に許容される（非毒性
の）アミン塩が含まれる。カルボン酸とそのよう
な塩を形成する適当なアミンはよく知られてお
り、例えば理論上アンモニアの１個あるいはそれ
以上の水素原子を他の基に置き換えて得られるア
ミンが含まれる。その基は１個以上の水素原子が
置換されているときは同じでも異なつていてもよ
いが、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
１〜３のヒドロキシアルキル基から選ばれる。適
当な非毒性アミン塩としては、テトラメチルアン
モニウムの如きテトラアルキルアンモニウムの
塩、およびメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、
シクロペンチルアミン青、ベンジルアミン塩、フ
エネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノー
ルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リジン塩、
アルギニン塩の如き有機アミン塩が挙げられる。本発明化合物の塩は、一般式（）で示される
本発明化合物を公知の方法、例えば適当な溶媒中
で適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物あるいは炭酸塩または有機
アミンと反応させることにより得られる。塩は溶液を凍結乾燥するか、減圧濃縮するかあ
るいは反応溶液に充分不溶ならば濾過するか、あ
るいは必要ならば溶媒を一部除去したのち濾過す
ることにより単離される。〔本発明化合物の薬理活性〕一般式（）で示される本発明化合物は、前述
したようにロイコトリエン拮抗作用、ホスホリパ
ーゼ阻害作用、5α−リダクターゼ阻害作用およ
びアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、例え
ば実験室の実験では、次に示されるような結果を
得た。 in vitroの系におけるLTD₄拮抗作用本発明化合物はLTD₄に対し、in vitroの系
（後述）において次表に示されるような拮抗作用
を示した。【表】【表】 in vitroにおける本発明化合物のLTD₄に対す
る拮抗作用のIC₅₀値は、以下の実験系を用いて求
めた。体重300〜400gの雄性モルモツトより摘出した
回腸（2.5cm）を37℃のTyrode液中、酸素（95
％）−二酸化炭素（５％）の混合ガス通気のマグ
ヌス管に懸垂し、約30分間安定させたのち、
LTD₄を５×10^-9ｇ／mlの濃度で加え、この時の
収縮に対して、本発明化合物を濃度を変えて加え
た際の収縮長を測定し、これによりIC₅₀を算出し
た。〔医療品への適応〕人間を含めた哺乳動物、特に人間において、ロ
イコトリエンを抑制することにより、アレルギー
性の気管・気管支の疾患、例えば喘息、アレルギ
ー性の肺の疾患、アレルギー性のシヨツク、アレ
ルギー性の各種疾患の予防および／または治療に
有効であり、またホスホリパーゼ（ホスホリパー
ゼA₂および／またはホスホリパーゼＣ）を阻害
することにより、上記ロイコトリエンも含めたア
ラキドン酸代謝物に起因する疾患、例えば血栓
症、例えば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷による
血栓症、各種の炎症、例えば関節炎、リウマチの
予防および／または治療に有効である。さらに
5α−リダクターゼを阻害することは、前立腺肥
大症、脱毛症、座瘡の予防および／または治療に
有効である。また、アルドース変換酵素を阻害することによ
り、糖尿病合併症、例えば網膜症、白内障、神経
障害、腎障害の予防または治療に有効である。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または
その非毒性塩を上記の目的で用いるには、おのお
のにつき、通常全身的あるいは局所的に、経口ま
たは非経口で投与される。投与量は年令、体重、
症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異
なるが、通常成人ひとり当り、各々につき１回に
0.1mg〜100mg、好ましくは２mg〜20mgの範囲で、
１日１回から数回経口投与されるか、または成人
ひとり当り、各々につき１回に10μg〜10mg、好
ましくは0.1mg〜１mgの範囲で、１日１回から数
回非経口投与される。もちろん前記したように投
与量は種々の条件で変動するので、上記投与範囲
より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を
越えて投与する必要のある場合もある。本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従つて、不活性な希釈剤意外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤
骨剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩
壊剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必
要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
イルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被
膜してもよい。さらにゼラチンのような吸収され
うる物質のカプセルも包含される。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。こ
の組成物は不活性な希釈剤意外に湿潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。本発明による非経口投与のための注射剤として
は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、
乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤として
は例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれ
る。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば
プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、エタノールのよ
うなアルコール類、ポリソルベート80（登録商標）
等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んで
もよい。これらは例えばバクテリア保留フイルタ
ーを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によつて
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒
に溶解して使用することもできる。非経口投与のためのその他の組成物としては、
ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方される外用液剤、軟コウ
のような塗布剤、坐剤およびペツサリー等が含ま
れる。〔命名法および除外化合物〕特許請求の範囲を含む本明細書中において、本
発明化合物は、下記のように各種の縮合ベンゼン
環またはベンゼン環を母核として命名されてい
る。ベンゾフラン環【式】２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン環
【式】キノリン環【式】１，３−ベンゾジオキソール環
【式】ナフタレン環【式】３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾジオ
キセピン環【式】２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン
環【式】３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン環
【式】また、特許請求の範囲を含む本明細書中におい
て、特に限定されない立体配置（不斉炭素、二重
結合等）により生じる異性体はすべて含まれる。但し、本発明において、化学的または物理的に
存在し得ない化合物（例えば、酸素、窒素、硫黄
原子に隣接しての炭素−炭素の多重結合を有する
こと等）は除外される。〔実施例〕本発明化合物の製造の一例を実施例により詳述
するが、勿論これにより発明を限定するものでは
ない。なお、実施例中の「TLC」、「IR」、「NMR」お
よび「Mass」は、おのおの「薄層クロマトグラ
フイ」、「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペ
クトル」および「質量分析」を表わす。クロマトフラフイによる分離の箇所に記載され
ている溶媒の割合は体積比を表わし、カツコ内の
溶媒は使用された展開溶媒または溶出溶媒を示し
ている。また、特別の記載がない場合には、赤外吸収ス
ペクトルはKBr錠剤法で、核磁気共鳴スペクト
ルは重クロロホルムと重メタノールの混合溶液中
でおのおの測定している。実施例１１−［ｐ−（６−クロロヘキシルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］−７−（５−テトラゾリル）ナフタレン
の合成ｐ−（６−クロロヘキシルオキシ）安息香酸（128
mg）にオキサリルクロライド（0.5ml）を加え、
室温で１時間かくはんしたのち、減圧により過剰
のオキサリルクロライドを除去した。１−アミノ
−７−（５−テトラゾリル）ナフタレン（124mg）
の無水塩化メチレン（５ml）とピリジン（0.5ml）
の混合溶液に、上記の酸クロライドの無水塩化メ
チレン（３ml）溶液を−20℃でゆつくり加え、同
温度で40分間、さらに０℃で30分間かくはんし
た。反応後、溶媒を減圧下で除去した。残留物に
2N塩酸（30ml）を加えたのち、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、TLC（メタノール：塩化
メチレン＝１：５）により精製し、下記の物性値
を有する標題化合物（58mg）を得た。 TLC：Rf 0.40（塩化メチレン：メタノール＝
５：１）； IR：ν 3400，2920，1615，1605，1480，
1300，1250，1170，830，750cm^-1； NMR：δ 8.31（1H，ｓ）、7.94（2H，ｄ）、
7.86（1H，ｄ）、7.72（1H，ｄ）、7.68（1H，ｄ）、
7.57（1H，ｄ）、7.41（1H，ｔ）、6.90（1H，ｄ）、
3.96（2H，ｔ）、3.55（2H，ｔ）； Mass：ｍ／Ｚ 239；形状：黄色粉末。実施例１(a)−１(y) 実施例１と同様の操作により、相当するカルボ
ル酸と相当するアミノを用いて次表［］に示さ
れる化合物を合成した。【表】【表】【表】【表】【表】【表】【表】【表】【表】実施例２８−［ｐ−（2E，７−オクタジエニルオキシ）ベ
ンゾイルアミノ］−４−ヒドロキシノリン−２−
カルボン酸の合成アルゴン雰囲気下、ｐ−（2E，７−オクタジエ
ニルオキシ）安息香酸（540g）にオキサリルキ
ロライド（4.9ml）を加え、室温で30分間かくは
んした。減圧濃縮し、過剰のオキサリルクロライ
ドを除去し、残留物をメチレンクロライド（15
ml）に溶かした。アルゴン雰囲気下、この溶液に
８−アミノ−４−ヒドロキシキノリン−２−カル
ボン酸メチルエステル塩酸塩（225mg）の塩化メ
チレン−ピリジン容器（10ml：3.5ml）を０℃で
ゆつくり加え、同温度で１時間30分間、さらに室
温で１時間かくはんした。反応後、2N塩酸（50
ml）加えたのち、クロロホルム（60ml）で抽出し
た。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（ク
ロロホルム）で精製し、黄色粉末を得た。これを
メタノール−テトラヒドロフラン（４ml：10ml）
の混合溶媒に溶かし、1N水酸化ナトリウム水溶
液（2.0ml）を加え、60℃で３時間かくはんした。
反応後、大部分の溶媒を減圧下除去し、1N塩酸
（2.5ml）を加えた。析出した固体をろ別により集
め、水およびエタノールで順次洗浄し、乾燥し
て、下記の物性値を有する標題化合物（100mg）
を得た。 TLC：Rf 0.05（クロロホルム：メタノール＝
４：１）； IR：ν 3280，2950，1640，1605，1590，
1500，1260，1180，1000，760cm^-1； NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）：δ 10.70（1H，
ｓ）、8.50（1H，dd）、8.00（3H，ｍ）、7.50
（2H，ｍ）、7.02（2H，ｄ）、5.60−6.00（3H，
ｍ）、4.85−5.10（2H，ｍ）、4.58（2H，ｄ）、
2.10（4H，ｍ）、1.50（2H，ｍ）；形状：淡黄色粉末。実施例２(a)−２(d) 実施例２と同様の操作により、相当するカルボ
ン酸とアミンを用いて、次表［］に示される化
合物を合成した。【表】【表】実施例３８−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイルア
ミノ］−２−（５−テトラゾリル）−２，３−ジヒ
ドロベンゾオキサジンアルゴン雰囲気下、８−［ｐ−（４−フエニルブ
トキシ）ベンゾイルアミノ］−Ｎ−トリフルオロ
アセチル−２，３−ジヒドロベンゾオキサジン−
２−ニトリル（316mg）、アジ化ナトリウム（196
mg）、塩化アンモニウム（161mg）およびジメチル
ホルムアミド（2.5ml）の混合物を100℃で１時間
かくはんした。反応後、反応液を氷−希塩酸中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、
無水硫酸マグネシウムを乾燥し、減圧濃縮した。
残留物をアンモニア飽和のメタノール（50ml）に
溶かし、室温で20時間かくはんしたのち、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフイ
（クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製し、
下記の物性値を有する標題化合物（207ml）を得
た。 TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝
３：１）； IR：ν 3600−2300，1630，1600，1500，
1465，1250，1170cm^-1； Mass：ｍ／ｚ 470（m⁺）、376，358，253；形状：茶色粉末。実施例３(a)−３(e) 実施例３と同様にして、相当するニトリルを用
いて次表［］に示される化合物を合成した。【表】【表】参考例１４−［２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナモ
イル）アミノフエノキシ］ブタン酸およびそのエ
チルエステルの合成２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナモイル）
アミノフエノール（267mg）、４−ブロモブタン酸
エチルエステル（322mg）、炭酸カリウム（135mg）
およびアセトン（２ml）の混合液を、一夜加熱還
流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、
沈澱をろ過により除去した。ろ過を減圧濃縮し、
下記の物性値を有する標題化合物（エステル）を
得た。 TLC：Rf 0.66（トルエン：酢酸エチル＝
10：）； Mass：ｍ／ｚ 437（m⁺）。得られたエステルをメタノール（3.2ml）に溶
かし、これに2N水酸化ナトリウム水溶液（1.6
ml）を加え、40℃で１時間半かくはんした。反応
後希塩酸で酸性に調整したのち、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水洗し、乾燥し、減圧濃縮して下
記の物性値を有する標題化合物（酸；285mg）を
得た。 TLC：Rf 0.60（CH₂Cl₂：CH₃OH＝５：１； IR：ν 3470，3200−2300，1710，1670，
1620，1600，1530，1450，750cm^-1； NMR（CDCl₃）：δ 8.44（1H，dd）、8.28（1H，
ｓ）、7.45（1H，ｓ）、7.30（2H，ｄ）、7.18（2H，
ｄ）、7.10−6.90（2H，ｍ）、6.85（1H，dd）、
4.11（2H，ｔ）； Mass：ｍ／ｚ 409（m⁺）、215，187；形状：白色粉末。参考例１ (a) 参考例１と同様の操作により、相当するフエノ
ールを用いて下記の化合物を得た。１(a)： TLC：Rf 0.4（塩化メチレン：メタノール＝
５：１）； IR：ν 1655，1600，1520，1445cm^-1； Mass：ｍ／ｚ 445（m⁺）、363、345、255、
191、147；形状：淡黄色粉末。参考例２８−（ｐペンチルシンナモイル）アミノ−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
エチルエステルの合成ｐ−ペンチル桂皮酸（327mg）にオキサリンクロ
ライド（3.4ml）を加え、室温で30分間かくはん
したのち、減圧下、過剰のオキサリルクロライ
ドを除去した。残留物を塩化メチレン（５ml）に
溶かし、これにアルゴン雰囲気下、０℃で、塩化
メチレン（５ml）とトリエチルアミン（0.6ml）
の混合溶媒に溶かした８−アミノ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル
エステル（420mg）をゆつくり加えた。反応液を
室温で１時間かくはんしたのち、0.1N塩酸に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：３）で精製し、下記の物性値を有する標題
化合物（140mg）を得た。 TLC：Rf 0.60（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）； NMR（CDCl₃）： δ8.76（1H，dd）、8.23（1H，
ｓ）、7.72（1H，dd）、7.65（（1H，ｄ）、7.38
（2H，ｄ）、7.27（1H，ｔ）、7.07（2H，ｄ）、
7.00（1H，ｓ）、6.52（1H，ｄ）ppm； IR：ν 3270，2930，1730，1660，1630，
1530，1430，1290，1260，1180，770cm^-1； Mass：ｍ／ｚ 443（m⁺）、404、388、376、
360、318、233、201、131；形状：白色粉末。参考例３８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボン
酸の合成８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸エチルエステル（132mg：参考例２で製造）
をエタノール（110ml）に溶かし、炭酸水素ナト
リウム（126mg）の水溶液（１ml）を加え、15分
間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水
（20ml）と1N塩酸（２ml）を加えたのち、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１）の混合溶媒で洗浄し、乾
燥し、下記の物性値を有する標題化合物（62mg）
を得た。 TLC：Rf 0.25（酢酸エチル：メタノール＝
５：１）； NMR：δ 8.66（1H，dd）、7.86（1H，dd）、
7.73（1H，ｄ）、7.53（2H，ｄ）、7.43（1H，ｔ）、
7.22（2H，ｄ）、7.15（1H，ｓ）、7.08（1H，ｄ）
ppm； IR：ν 3400，2930，1635，1520，1430，
1360cm^-1； Mass：ｍ／ｚ 405（m⁺）、361、201、181、
169、131、69；形状：黄色粉末。参考例４(a)−４（ｌ）参考例２および３と同様の操作により、相当す
るカルボン酸と相当するアミンを用いて、次表
［］に示される化合物を合成した。【表】【表】【表】実施例４８−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル］
アミノ−２−（５−テトラゾリル）−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１−ベンゾピランナトリウム塩の
合成８−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイ
ル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）−３，４−
ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン（40mg；実施
例１（ｕ）で合成。）をメタノール（0.5ml）に溶
かし、1N水酸化ナトリウム水溶液当量を加え、
かくはんしたのち、減圧乾固して標題化合物（41
mg）を得た。実施例５実施例４と同様の操作により、実施例１、１
（ａ）−（ｕ）、１（ｗ）−１（ｙ）、２、２（ａ）−
（ｂ）
および３の化合物についても、相当するナトリウ
ム塩を合成した。参考例５８−［ｐ−［４−（２−チエニル）ブトキシ］ベ
ンゾイル］アミノ−４−ヒドロキシキノリン−２
−カルボン酸0.5g、繊維素グリコール酸カルシウ
ム（崩壊剤）200mg、ステアリン酸マグネシウム
（潤滑剤）100mgおよび微結晶セルロース9.2gを常
法により混合、打錠して、一錠中に５mgの活性成
分を含有する錠剤100錠を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、記号Ａは単結合、または炭素数１〜10の
アルキル基もしくはフエニル基で置換されていて
もよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレ
ン、ブタジエニレンまたはエチニレン基を表わ
す。記号Ｂは１つ、２つまたは３つの炭素原子が、酸
素原子、窒素原子、硫黄原子でおきかれられてい
てもよい４〜８員環の炭化水素環（この環は、さ
らにオキソ、チオキソ、水酸基で置換されていて
ももよいが、式【式】【式】および【式】で示される環を除く。）を表わす。記号Ｔは酸素原子または硫黄原子を表わす。 R¹は一般式またはで表わされる基、または（）炭素数１〜20のアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基を表わす（式中のR⁵およびR⁶
はおのおの独立して、水素原子またはハロゲン原
子、または任意の１つ、２つ、３つ、４つまたは
５つの炭素原子が酸素原子、硫黄原子、ハロゲン
原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフエン環、ナ
フタレン環、炭素数４〜７の炭素環、カルボニル
基、カルボニルオキシ基、水酸基、カルボキシ
基、アジド基、ニトロ基で置き換えられていても
よい炭素数１〜20のアルキル、アルケニルまたは
アルキニル基を表わす。）。 R²は水素原子、または炭素数１〜６のアルキル
基を表わす。 R³は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ
基、一般式−COOR⁷（式中、R⁷は水素原子または
炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）で示され
る基、炭素数１〜６のアルキル、アルコキシまた
はアルキルチオ基を表わす。 R⁴は一般式 −Ｕ−（CH₂）ｎ−COOR⁸、【式】−（CH₂）ｐ− COOR⁸ または【式】（式中、記号Ｕは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、R⁸は水素原子または炭素数１〜６のアルキ
ル基を表わす。ｎおよびｍはそれぞれ１〜10の整
数を表わし、ｐおよびｑはそれぞれ０または１〜
10の整数を表わす。）で示される基を表わす。］で示される新規な縮合アリール（チオ）カルバモ
イル化合物またはその非毒性塩。２Ａが単結合またはメチル基で置換されていて
もよいビニレン基であり、Ｔが酸素原子である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。３ R¹が一般式［式中、R⁵およびR⁶は特許請求の範囲第１項記
載と同じ意味を表わす。］で示される基である特許請求の範囲第１項または
第２項記載の化合物。４ R⁵が水素原子であり、R⁶がハロゲン原子で
置換されていてもよい炭素数３〜12のアルキル、
アルコキシ、アルケニルまたはアルケニルオキシ
基である特許請求の範囲第１項、第２項または第
３項記載の化合物。５ R⁶がペンチル、ヘキシルオキシ、ペプチル
オキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、２−オ
クテニルオキシ、２，７−オクタジエニルオキ
シ、７−オクテニルオキシまたは６−クロロヘキ
シルオキシ基である特許請求の範囲第４項記載の
化合物。６ R⁵が水素原子であり、R⁶がハロゲン原子で
置換されていてもよいフエニル基またはチオフエ
ニル基で置換されている炭素数１〜10のアルキ
ル、アルコキシ、アルケニルまたはアルケニルオ
キシ基である特許請求の範囲第１項、第２項また
は第３項記載の化合物。７ R⁶が２−フエニルエトキシ、４−フエニル
ブトキシ、４−（ｐ−クロロフエニル）ブトキシ
または４−（２−チオフエニル）ブトキシ基であ
る特許請求の範囲第６項記載の化合物。８記号Ｂが式【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】または【式】［これらの環は水酸基で置換されていてもよい。］で示される環である特許請求の範囲第１項から第
７項までのいずれかの項記載の化合物。９Ｂが２，３−ジヒドロフラン環（すなわち、
【式】）である特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれかの項記載の化合物。１０７−（ｐ−ヘキシルオキシベンゾイル）ア
ミノ−２−（５−テトラゾリル）ベンゾフランま
たはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。１１７−（ｐ−オクチルオキシベンゾイル）ア
ミノ−２−（５−テトラゾリル）ベンゾフランま
たはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。１２７−（ｐ−ヘプチルオキシベンゾイル）ア
ミノ−２−（５−テトラゾリル）ベンゾフランま
たはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。１３７−（ｐ−ノニルオキシベンゾイル）アミ
ノ−２−（５−テトラゾリル）ベンゾフランまた
はそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。１４７−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾ
イル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）ベンゾ
フランまたはそのナトリウム塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。１５７−［ｐ−（2E，７−オクタジエニル）ベ
ンゾイル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）ベ
ンゾフランまたはそのナトリウム塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。１６７−［ｐ−（６−クロロヘキシルオキシ）ベ
ンゾイル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）ベ
ンゾフランまたはそのナトリウム塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。１７７−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ
−２−（５−テトラゾリル）ベンゾフランまたは
そのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。１８Ｂが２，３，４，５−テトラヒドロフラン
環（すなわち、【式】）である特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれかの項記載の化
合物。１９７−（ｐ−ヘキシルオキシベンゾイル）ア
ミノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾフランまたはそのナトリウム塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。２０７−（ｐ−ヘプチルオキシベンゾイル）ア
ミノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾフランまたはそのナトリウム塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。２１７−（ｐ−オクチルオキシベンゾイル）ア
ミノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾフランまたはそのナトリウム塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。２２７−（ｐ−ノニルオキシベンゾイル）アミ
ノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾフランまたはそのナトリウム塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。２３７−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ
−２−（５−テトラゾリル）−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾフランまたはそのナトリウム塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。２４Ｂが水酸基で置換されていてもよいピリジ
ン環（すなわち、【式】または【式】）である特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれかの項記載の化合物。２５８−［ｐ−（2E，７−オクタジエニルオキ
シ）ベンゾイル］アミノ−２−（５−テトラゾリ
ル）キノリンまたはそのナトリウム塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。２６８−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾ
イル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）キノリ
ンまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。２７８−［ｐ−（６−クロロヘキシルオキシ）ベ
ンゾイル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）キ
ノリンまたはそのナトリウム塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。２８８−［ｐ−（2E，７−オクタジエニルオキ
シ）ベンゾイル］アミノ−４−ヒドロキシキノリ
ン−２−カルボン酸またはそのナトリウム塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。２９８−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾ
イル］アミノ−４−ヒドロキシキノリン−２−カ
ルボン酸またはそのナトリウム塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。３０８−［ｐ−［４−（２−チエニル）ブトキシ］
ベンゾイル］アミノ−４−ヒドロキシキノリン−
２−カルボン酸またはそのナトリウム塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。３１８−［ｐ−（2E，７−オクタジエニルオキ
シ）ベンゾイル］アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（５−テトラゾリル）キノリンまたはそのナトリ
ウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。３２８−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾ
イル］アミノ−４−ヒドロキシ−２−（５−テト
ラゾリル）キノリンまたはそのナトリウム塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。３３Ｂが４，５−ジヒドロジオキソール環（す
なわち、【式】）である特許請求の範囲第１項から第８項のいずれかの項記載の化合物。３４４−（ｐ−ヘプチルオキシベンゾイル）ア
ミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，３−ベンゾ
ジオキソールまたはそのナトリウム塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。３５４−［ｐ−ヘキシルオキシベンゾイル］ア
ミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，３−ベンゾ
ジオキソールまたはそのナトリウム塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。３６４−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾ
イル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，３
−ベンゾジオキソールまたはそのナトリウム塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。３７４−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ
−２−（５−テトラゾリル）−１，３−ベンゾジオ
キソールまたはそのナトリウム塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。３８Ｂがベンゼン環（すなわち、【式】）である特許請求の範囲第１項から第８項のいずれ
かの項記載の化合物。３９８−［ｐ−（６−クロロヘキシルオキシ）ベ
ンゾイル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）ナ
フタレンまたはそのナトリウム塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。４０８−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾ
イル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）ナフタ
レンまたはそのナトリウム塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。４１８−［ｐ−（７−オクテニルオキシ）ベンゾ
イル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）メトキ
シナフタレンまたはそのナトリウム塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。４２８−［ｐ−（２−フエニルエトキシ）ベンゾ
イル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）メトキ
シナフタレンまたはそのナトリウム塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。４３８−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾ
イル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）メトキ
シナフタレンまたはそのナトリウム塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。４４Ｂが２，３，６，７−テトラヒドロ−5H
−１，４−ジオキセピン環（すなわち、
【式】）である特許請求の範囲第１項から第８項のいずれかの項記載の化合物。４５９−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾ
イル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）−３，４
−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾジオキセピン
またはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。４６９−［ｐ−（2E，７−オクタジエニルオキ
シ）ベンゾイル］アミノ−２−（５−テトラゾリ
ル）−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾジ
オキセピンまたはそのナトリウム塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。４７９−［ｐ−（７−オクテニルオキシ）ベンゾ
イル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）−３，４
−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾジオキセピン
またはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。４８Ｂがモルホリン環（すなわち、
【式】）である特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれかの項記載の化合物。４９８−（ｐ−ヘプチルオキシベンゾイル）ア
ミノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾオキサジンまたはそのナトリ
ウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。５０８−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾ
イル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジンまたはそ
のナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。５１Ｂが３，４，５，６−テトラヒドロ−2H
−ピラン環（すなわち、【式】）である特許請求の範囲第１項から第８項のいずれかの項記
載の化合物。５２８−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾ
イル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）−３，４
−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピランまたはその
ナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。５３８−［ｐ−（７−オクテニルオキシ）ベンゾ
イル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）−３，４
−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピランまたはその
ナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。