JPH0247989B2 - - Google Patents
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- JPH0247989B2 JPH0247989B2 JP59246363A JP24636384A JPH0247989B2 JP H0247989 B2 JPH0247989 B2 JP H0247989B2 JP 59246363 A JP59246363 A JP 59246363A JP 24636384 A JP24636384 A JP 24636384A JP H0247989 B2 JPH0247989 B2 JP H0247989B2
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はロイコトリエンに対する拮抗作用また
は5α−リダクターゼ阻害作用を有する新規なア
リールカルバモイル化合物に関する。 〔従来の技術〕 プロスタグランジン（Prostaglandin、以下PG
と略記する）研究の領域において、ここ数年の間
に相ついで幾つかの重大な発見が行なわれた。そ
のためPG研究開発の流れにも近年大きな変化が
見られる。新しく発見され、または新たに構造決
定されたPGフアミリーの中で、特に強力かつユ
ニークな生物活性をもつたものとしてPGエンド
パーオキサイド（PG endoperoxides、すなわち
PGG2及びPGH2）、トロンボキサンA2
（Thromboxane A2、以下TXA2と略記する）、
プロスタサイクリン（Prostacyclin、すなわち
PGI2）およびロイコトリエンＣ、ＤおよびＥ（以
下、それぞれをLTC、LTDおよびLTEと略記す
る）などが挙げられる。これらの化合物に加え、
これまでにすでによく知られていた各種PGを含
むPGフアミリーのすべては、アラキドン酸を共
通の母体として生体内で生合成されるため、アラ
キドン酸に始まる代謝経路の全体はアラキドン酸
カスケード（Arachidonate cascade）と呼ばれ
ている。各経路の詳しい説明や各生成物の薬理的
性質については医学のあゆみ、114、378（1980）、
同、114、462（1980）、同、114、866（1980）、同、
114、929（1980）、現代医療、12、909（1980）、同、
12、1029（1980）、同、12、1065（1980）及び同、
12、1105（1980）などに記載されている。 アラキドン酸カスケードは、アラキドン酸にシ
クロオキシゲナーゼが作用してPGG2、さらに
PGH2を経て各種PG、例えばプロスタグランジ
ンF2〓（以下PGF2〓と略記する）、プロスタグラン
ジンE2（以下PGE2と略記する。）、PGI2、TXA2
等に至る経路とアラキドン酸にリポキシゲナーゼ
が作用してハイドロパーオキシエイコサテトラエ
ノイツクアツシド
（hydroperoxyeicosatetraenoic acid、以下
HPETEと略記する）を経てハイドロキシエイコ
サテトラエノイツクアツシド
（hydroxyeicosatetraenoic acid、以下HETEと
略記する。）あるいはロイコトリエンに至る経路
とに大別される。 前者の経路については、すでによく知られてい
るのでここに詳細に述べることは避ける。詳細に
ついては鹿取信ら編、プロスタグランジン
（1978）、講談社発行を参照されたい。 後者の経路については反応工程式に示される
経路により各種化合物が生成されることが知られ
ている。 アラキドン酸はよく知られている経路、すなわ
ちPGエンドパーオキサイドを経る経路で代謝さ
れるほか、リポキシゲナーゼによつて全く別の経
路に入つて代謝される。すなわちアラキドン酸に
リポキシゲナーゼ、、例えば５−リポキシゲナー
ゼ、12−リポキシゲナーゼあるいは15−リポキシ
ゲナーゼが作用して、それぞれ５−HPETE、12
−HPETEあるいは15−HPETEが生成される。 これらのHPETEはパーオキシダーゼにより、
過酸化水素基が水酸基に変換されて５−HETE、
12−HETEあるいは15HETEに変換される。ま
た、これらのHPETEのうち５−HPETEは脱水
されることによつてLTA4に変換される。 更にLTA4は酵素的にロイコトリエンB4（以下、
LTB4と略記する）またはLTC4に変換される。 そして、LTC4はγ−グルタミルトランスペプ
チダーゼによりLTD4に変換される。 LTD4は更にLTE4に代謝されることが最近明
らかとなつている〔Biochem.Biophys.Res.
Commun.、91、1266（1979）及び
Prostaglandins、19(5)、645（1980）参照〕。 一方、SRSについて述べると、SRSとはSlow
Reacting Substanceの省略であり、この名称は
「eldbergらがコブラ毒の肺潅流またはコブラ毒を
卵黄とインキユベーシヨンした時に遊離する物質
に対して用いたもので、この物質は摘出モルモツ
ト回腸を緩徐に収縮し、その作用は長時間持続す
ることが報告されている〔J.Physiol.、94、187
（1938）参照〕。 さらにKellawayらは感作モルモツト肺の潅流
時に抗原を感作させるとSRS−Ａ（Slow
Reacting Substance of Anaphylaxis）が遊離
することを示し、SRS−Ａとアレルギー反応との
関係を初めて示した〔Quant.J.Exp.Physiol.、
30、121（1940）参照〕。またBrocklehurstは特異
抗原のわかつている気管支喘息患者の手術によつ
て摘出した肺切片に抗原を作用させるとヒスタミ
ンとSRS−Ａが遊離し、気管支筋を強く収縮し、
この収縮は抗ヒスタミン剤によつて緩解されない
のでSRS−Ａは喘息発作時における重要な気管支
収縮物質（bronchoconstrictor）であることを示
唆した〔Progr.Allergy、６、539（1962）参照〕。
その後、人の肺組織片から得られたSRS−Ａは正
常な人の気管支筋輪を収縮させる〔Int.Arch.
Allergy.Appl.Immunol.、38、217（1970）参照〕、
ラツトのSRS−Ａをモルモツトに静注すると肺気
道抵抗の増強が認められる〔J.Clin.Invest.、53、
1679（1974）参照〕、SRS−Ａをモルモツト、ラツ
ト、サルの皮内に注射すると血管の透過性を亢進
させる〔Advances in Immounology、10、105
（1969）、J.Allergy Clin.Immunol.、621、371
（1978）、Prostaglandins、19(5)、779（1980）等参
照〕など多くの報告がある。 上記のように、SRSは、免疫反応が関与して遊
離してくるものをSRS−Ａ、カルシウムイオノフ
ア（calcium ionophore）処理など免疫反応によ
らないで遊離してくるものをSRSと２種類に区別
されているが、両者の間には多くの類似点があり
同一の物質である可能性が強いと考えられてい
る。 また、さらにLTC4およびLTD4はSRSあるい
はSRS−Ａと同一の物質であることが明らかとな
り、そのためこれらロイコトリエンの薬理的性質
はSRSまたはSRS−Ａの薬理的性質と置換えて考
えることができる〔Proc.Natl.Acad.Sci.USA、
76、4275（1979）、Biochem.Biophys.Pes.
Commum.、91、1266（1979）、Proc.Natl.Acad.
Sci.USA、77、2014（1980）、Nature、285、104
（1980）参照〕。 このような多くの研究結果に基づいて、現在で
はアラキドン酸からLTA4を経て生合成される各
種ロイコトリエン（LTC4、LTD4やLTE4および
今後さらに新しく構造決定されるかも知れないロ
イコトリエン）は、アレルギー性の気管および気
管支または肺の疾患、アレルギー性シヨツクある
いはアレルギー性の各種炎症の発現の関与する重
要な因子と考えられている。 従つて、これらのロイコトリエンを抑制するこ
とにより人間を含めた哺乳動物、特に人間におけ
るアレルギー性の気管、気管支、肺の疾患、例え
ば喘息、アレルギー性の疾患、アレルギー性シヨ
ツク、アレルギー性の各種疾患の予防および／ま
たは治療に有効である。 また、アラキドン酸はホスホリパーゼ
（phospholipase）の作用によつて、リン脂質より
遊離されるが、詳しく見ると２つの経路、すなわ
ち(1)ホスフアチジル コリン（phosphatidyl
choline）にホスホリパーゼA2が作用する経路と
(2)ホスフアチジルイノシトール（phosphatidyl
inositol）にホスホリパーゼＣが作用して１，２
−ジグリセライド（１，２−diglyceride）が生
成され、これにさらにジグリセライドリパーゼ
（diglyceridelipase）、次いでモノグリセライドリ
パーゼ（monoglyceridelipase）が作用し遊離さ
れる経路が一般的に考えられている〔化学と生
物、21、154（1983）参照〕。 遊離されたアラキドン酸は、さらに２つの経路
すなわち(1)シクロオキシゲナーゼ
（cyclooxygenase）代謝経路により、プロスタグ
ランジン（PG）やトロンボキサンA2（TXA2）な
どの生理活性物質に代謝されるか、または(2)リポ
キシゲナーゼ（lipoxygenase）代謝経路により、
SRS−Ａ（Slow Reacting Substances of
Anaphylaxis）、ヒドロキシエイコサテトラエン
酸（HETE）がロイコトリエンB4（Leukotriene
B4）などの生理活性物質に代謝されることが知
られている〔化学と生物21、154（1983）参照〕。 これらの代謝物は、例えばTXA2は強力な血小
板凝集および血管収縮作用を持つ物質であるこ
と、SRS−Ａは喘息のケミカルメデイエータ
（chemicalmediator）であること、LTB4は痛風
などの炎症のケミカルメデイエータであること、
またPGは炎症における血管拡張作用、発痛作用、
発熱作用、白血球遊走作用を持つケミカルメデイ
エータであることが知らている〔代謝20、317
（1983）、The Lancet1122（1982）、鹿取信ら編プ
ロスタグランジン（1978）講談社参照〕。 このようにしてアラキドン酸は生体内で生理的
に重要な役割を果たすケミカルメデイエータに変
換代謝されるが、これらのメデイエータのバラン
スが崩れることにより数々の症病が引き起こされ
ることが知られている。 また、これらSRSの拮抗剤としてはFISONS社
によつて、一般式 〔式中、R1〜R5およびR7は水素原子、水酸基、
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアル
コキシ基、アミノ基、アシル基、炭素数２〜６の
アシルアミノ基、炭素数２〜６アルケニル基、ハ
ロゲン原子またはフエニル−（炭素数１〜６の）
アルコキシ基を表わし、Ｘは水酸基で置換されて
いてもよい炭素数１〜10のハイドロカルビル基を
表わし、Ａは酸素原子を表わすか存在せず、Ｑは
炭素数２〜６の分枝していてもよいアルキレン、
アルケニレンまたはアルキニレン基を表わし、Ｄ
はカルボキシ基、５−テトラゾリル、カルバミド
−５−テトラゾリル基を表わす〕で示される一群
の化合物の特許出願がなされている〔特開昭55−
127384号明細書〕。 また、本発明者らによつてもアリールカルバモ
イル化合物の特許出願がなされている。 概略を述べると、 １） 本願一般式（）で示される記号−Ｂ−
R4が式−OCH2COORで示される基である化合
物群〔特開昭60−97946号、同60−116657号、
同60−142941号、および同60−146855号明細書
参照〕。 ２） 下記一般式(A)で示される化合物群〔特開昭
61−50977号明細書参照〕。 すなわち、一般式 〔式中、R1aは一般式 または で表わされる基、または (iv) 炭素数１〜20の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、アリケニルまたはアルキニル基を表わ
す。 （式中のR5aおよび6aはおのおの独立して、水
素原子またはハロゲン原子、または任意の１
つ、２つまたは３つの炭素原子が酸素原子、硫
黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン
環、チオフエン環、炭素数４〜７の炭素環、カ
ルボニル基、カルボニルオキシ基、水酸基、カ
ルボキシ基、アジド基、ニトロ基で置換えられ
ていてもよい炭素数１〜20の直鎖または分枝鎖
のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を
表わす。） R2aは水素原子、または炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖のアルキル基を表わす。 R3aは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、一般式−COOR7a（式中、R7aは水素原
子または炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基を表わす）で示される基、炭素数１〜
６の直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ
またはアルキルチオ基を表わす。 R4aは一般式−COOR8aまたは−CH2COOR8a
（式中、R8aは水素原子または炭素数１〜６の
直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす）で示
される基、２−テトラゾリル基または２−テト
ラゾリルメチル基を表わす。 記号A′は単結合または炭素数１〜10の直鎖
または分枝鎖のアルキル基もしくはフエニル基
で置換されていてもよいメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、プ
ロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレンまた
はエチニレン基を表わす。 記号【式】は、式【式】 【式】または【式】で示さ れる環を表わす。 記号T′は酸素原子または硫黄原子を表わ
す。〕で示される新規なアリール（チオ）カル
バモイル化合物およびその非毒性塩である。 この２）に挙げた出願においては、多数の化合
物が合成され、薬理活性試験も行なわれている
が、これらの各置換基（特に左端のR1a基）はい
ずれの基であつても十分医療として使用できる活
性を有していることが述べられている。 また、さらに右のB′で示される環部分が
【式】【式】および【式】 である場合、いずれの環である化合物も十分な薬
理活性を有していることも述べられている〔該出
願明細書、122−129頁〕。 〔発明の開示〕 今回、本発明者らは式(A)で示されるアリール
（チオ）カルバモイル化合物の環部分の変換を試
み、これらの化合物を合成し、薬理活性の測定を
行なつた結果、下記一般式（）で示される化合
物群が後述するようにロイコトリエン（SRS）拮
抗剤または5α−リダクターゼ阻害剤として非常
に有用であることを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は一般式 〔式中、記号Ａは単結合、または炭素数１〜４の
アルキル基もしくはフエニル基で置換されていて
もよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレ
ン、ブタジエニレンまたはエチニレン基を表わ
す。 記号Ｂは式【式】または【式】で示さ れる二価の基を表わす。 記号Ｔは酸素原子を表わす。 R1は一般式 （式中のR5およびR6はおのおの独立して、水素
原子またはハロゲン原子、または任意の１つ、２
つ、３つ、４つ、または５つの炭素原子が酸素原
子、硫黄原子、ハロゲン原子、ベンゼン環、炭素
数４〜７の炭素環で置換えられていてもよい炭素
数１〜20のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基を表わす。） R2は水素原子、または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表わす。 R3は水素原子またはハロゲン原子を表わす。 R4′は一般式 −（CH2）s−COOR8または
【式】 （式中、R8は水素原子または炭素数１〜４のア
ルキル基を表わす。 Ｓは、１〜４の整数を表わし、 ｑは、０または１〜４の整数を表わす。） ただし、次の一般式で表される化合物 （式中、A′は単結合または置換されていないか
もしくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキ
ルで置換されているビニレンまたはエチレン基を
表わし、 R4′は一般式 −（CH2）sCOOR8 （式中、R8およびｓは前記と同じ意味を表わ
す。） を表わし、 R1′は一般式 （式中、R5′およびR6′はおのおの独立して、水素
原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭
素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキ
シ、またはアシルオキシ基もしくは炭素数３〜６
のシクロアルキル基を表わす。）で示される基を
表わす。 R3′は、水素原子またはハロゲン原子を表わ
す。）は除く。〕 で示される新規なアリールカルバモイル化合物お
よびその非毒性塩に関する。 また、本発明化合物はホスホリパーゼを阻害
し、リン脂質からアラキドン酸の遊離を抑制する
ため人間を含めた哺乳動物、特に人間におけるア
ラキドン酸代謝物、例えばTXA2、PG、ロイコ
トリエンに起因する疾病の予防および／または治
療に有効である。 対象となる症病の例としては、前記したロイコ
トリエンに起因するアレルギー性の各種疾患およ
び血栓症、例えば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷
に起因する血栓症、炎症、例えば関節炎、リウマ
チなどが挙げられる〔循環科学３、484（1983）お
よび薬局34、167（1983）参照〕。 また、5α−リダクターゼは小胞体および核酸
中に存在し、標的組織に摂取されたテストステロ
ンを活性型の5α−ジヒドロテストステロンに変
換する作用を有するが、この活性型の5α−ジヒ
ドロテストステロンは細胞内の受容体を結合する
ことにより細胞増殖を引き起こし、この作用が亢
進すると、前立線肥大症、脱毛症あるいは座瘡の
発病をもたらすとされている。 本発明化合物は勿論ホルモン特有の作用を有さ
ず、しかも5α−リダクターゼを阻害し、5α−ジ
ヒドロテストステロンの増加を抑えて、細胞増殖
を抑制するため、人間を含めた哺乳動物、特に人
間の前立線肥大症、脱毛症および座瘡を有効に予
防および／または治療しうるものである。 さらに、本発明化合物には下記のようなアルド
ース還元酵素阻害作用も見出されている。 アルドース還元酵素は、人間その他の動物にお
けるアルドース（グルコース、ガラクトース等）
を対応するポリオール（ソルビトール、ガラクチ
トール等）に還元する酵素であり、この酵素の働
きにより生じたソルビトールやガラクチトール
が、糖尿病患者（ガラクトース血症患者を含む）
の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その結
果、合併症として、例えば網膜症、糖尿病性白内
障、神経障害、腎障害を引き起こすことが知られ
ている〔Jap.J.Opthalmol.、20、399（1976）、Int.
Congr.Ser Excerpta Med.、403、594（1977）、
およびMetabolism、23、456（1979）参照〕。 本発明化合物は、アルドース還元酵素を阻害す
るため、人間を含めた哺乳動物、特に人間におけ
る前述のような糖尿病合併症の予防および／また
は治療に有効である。 一般式（）中、R5およびR6が表わす基とし
ては、例えば、以下に示されるものが挙げられ
る。 Γ水素原子、ハロゲン原子、 Γ炭素数１〜20のアルキル基、 Γ炭素数２〜20のアルケニル、アルキニル基、 Γ炭素数１〜19のアルコキシ、アルキルチオ基、 Γ炭素数３〜19のアルケニルオキシ、アルケニル
チオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ基、 Γ炭素数１〜19のハロゲン原子で置換されたアル
キル基、 Γ炭素数２〜19のハロゲン原子で置換されたアル
ケニル、アルキニル基、 Γ炭素数１〜18のハロゲン原子で置換されたアル
コキシ、アルキルチオ基、 Γ炭素数３〜18のハロゲン原子で置換されたアル
ケニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルオ
キシ、アルキニルチオ基、 Γ炭素数２〜19のアルキルオキシアルキル、アル
ケニルオキシアルキル、アルキルオキシアルケ
ニル基、 Γ炭素数４〜７のシクロアルキル、シクロアルキ
ルオキシ、シクロアルキルチオ基、 Γフエニル、フエノキシ、フエニルチオ基、 Γ炭素数４〜７の炭化水素環、ベンゼン環を中間
または末端に有する炭素数１〜19のアルキル、
アルケニル、アルキニル、 Γ炭素数４〜７の炭化水素環、ベンゼン環を中間
または末端に有する炭素数１〜18のアルコキ
シ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルケ
ニルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ
基、 Γフエニルチオアルコキシまたはフエニルオキシ
アルキルオキシ（アルキル部分は炭素数１〜
17）基。 これらのうち、R5およびR6として好ましい基
としては、以下に示される基が挙げられる。 Γ水素原子、 Γハロゲン原子、 Γ炭素数１〜20のアルキル基、 Γ炭素数１〜19のアルコキシ基、 Γ炭素数３〜19のアルケニルオキシ基、 Γ炭素数３〜19のアルキニルオキシ基、 Γ炭素数１〜19のアルキルチオ基、 Γハロゲン原子で置換されている炭素数１〜18の
アルキルオキシ基、 Γ炭素数２〜19のアルキルオキシアルキル基、 Γ炭素数１〜８のアルキル基で置換されていても
よい炭素数４〜７のシクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル（アルキル部分は炭素数１〜
８）、シクロアルキルアルキルオキシ（アルキ
ル部分は炭素数１〜８）基、 Γ炭素数１〜８のアルキル基またはハロゲン原子
で置換されていてもよいフエニル、フエニルア
ルキル（アルキル部分は炭素数１〜８）、フエ
ニルアルキルオキシ（アルキル部分は炭素数１
〜８）、フエニルアルケニルオキシ（アルケニ
ル部分は炭素数２〜８）基、 Γフエノキシまたはフエニルチオ基で置換されて
いる炭素数１〜17の直鎖または分枝鎖のアルコ
キシ基。 本発明でいう炭素数１〜20のアルキル基とは、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシ
ル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデ
シル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オク
タデシル基、ノナデシル基、エイコシル基および
これらの異性体をさし、また炭素数１〜20のアル
ケニル、アルキニル基とは上記の基に相当する基
をさす。 本発明でいう炭素数１〜４のアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基および
その異性体が挙げられる。 本発明でいう炭素数４〜７のシクロアルキル基
としては、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルおよびシクロヘプチル基が挙げられ
る。本発明でいうハロゲン原子としては、塩素、
臭素、ヨウ素またはフツ素原子が挙げられる。 また本発明中、「炭素原子が他の原子、環また
は基におきかわる」とは、化学的、物理的に許容
されるならばいずれの炭素であつてもよい。例え
ば、イソプチル基が中間または末端にベンゼン環
を有するとは、イソプロピルフエニル、ジメチル
フエニルメチル、２−フエニルプロピル基を表わ
すものである。但し、置換えにあたつては、水素
原子は適当に加除されるものとする。例えばペン
チル基の２位を酸素原子で置換えるとは、プロピ
ルオキシメチル基を表わすものとする。 〔本発明化合物の製造方法(1)〕 一般式（）で示される本発明化合物は、一般
式 R1−Ａ−COOH （） 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わ
す〕 で示されるカルボン酸と一般式 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わ
す〕 で示されるアミンを反応させてアミド結合を形成
させ、必要によりケン化反応、エステル化反応に
付すことにより得ることができる。 酸とアミンからアミド結合を形成させる反応は
公知であり、例えば、 (A) 混合酸無水物を用いる方法、 (B) 酸ハライドを用いる方法、 (C) DCCを用いる方法 等が挙げられる。 これらの方法を具体的に説明すると、(A)混合酸
無水物を用いる方法は、例えば一般式（）で示
される酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、THF等）中また
は無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチル
アミン、ピコリン等）の存在下、酸ハライド（ピ
バロイルクロライド、トシルクロライド、メシル
クロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エ
チル、クロロギ酸イソブチル等）と、０℃〜40℃
で反応させ、得られた混合酸無水物と一般式
（）で示されるアミンを不活性有機溶媒（上記
と同じ）中、０℃〜40℃で反応させることにより
行なわれる。 (B)酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式
（）で示される酸を不活性有機溶媒（上記と同
じ）中、または無溶媒で、酸ハライド（オキサリ
ルクロライド、チオニルクロライド等）と−20℃
〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三
級アミン（上記と同じ）の存在下、もしくは非存
在下、一般式で示されるアミンと不活性有機溶
媒（上記と同じ）中、０℃〜40℃で反応させるこ
とにより行なわれる。 (C)DCCを用いる方法は、例えば、一般式（）
で示される酸と一般式（）で示されるアミン
を、不活性有機溶媒（上記と同じ）中、または無
溶媒で三級アミン（上記と同じ）の存在下もしく
は非存在下、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド）を用いて、０℃〜40℃で反応させることに
より行なわれる。 これら(A)、(B)および(C)の反応は、いずれも不活
性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件
で行なうことが好ましい。 〔本発明化合物の製造方法(2)〕 本発明化合物のうち、一般式 〔式中、R20は一般式−（CH2）q−（式中、すべて
の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表
わす。〕 で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物をアジドと反応させることによ
り得ることができる。 シアノ基をアジドと反応させ、２−テトラゾリ
ル基に誘導する反応は公知であり、例えば無水条
件下、不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリドン等）中、弱酸（ピリジウム
クロライド、塩化アンモニウム、ジメチルアニリ
ンの塩酸塩等）の存在下、アジド（アジ化ナトリ
ウム、アジ化リチウム、アジ化カリウム等）を用
いて加熱することにより行なわれる。 〔本発明化合物の製造方法(3)〕 一般式（）で示される本発明化合物は、一般
式 〔式中、記号Ｕは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕
で示される化合物と一般式 X10−CH2−R4 （） 〔式中、X10はハロゲン原子を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を反応させ、必要により、ケン
化またはエステル化反応に付すことにより得るこ
とができる。 このＯ−アルキル化またはＳ−アルキル化反応
は公知であり、例えば非プロトン性極性溶媒（ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン
等）中、無水条件で、塩基（水素化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の存在下、０
℃〜100℃の温度で反応させることにより行なわ
れる。 〔本発明化合物の製造方法(4)〕 さらに、一般式（）で示される本発明化合物
のうち、特定の化合物は相当する本発明化合物か
ら導き出すことができる。 例えば、下記の反応式および反応工程式(A)を挙
げることができる。 この場合ビニレン基にかえてブタジエニレン
基、ブテニレン基でも同様に行ない得るし、また
これらにアルキルまたはフエニル基が置換されて
いても同様である。 〔おのおののは置換基R′全体を表わし、そ
の中の記号はおのおののR′に含まれ、反応によ
り変換されたことを表わす。〕 前ページの反応工程式(A)中の各記号は以下の通
りの意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意
味を表わす。 R45−水素原子または炭素数１〜18のアルキ
ル、アルケニルまたはアルキニル基、 T10−酸素または硫黄原子、 X11−ハロゲン原子。 本発明化合物の製造方法において、エステル
化、ケン化の反応は次のようにして行なわれる。 酸をエステルに変換する反応（エステル化）は
公知であり、例えば、 (1) ジアゾアルカンを用いる方法、 (2) アルキルハライドを用いる方法、 (3) DMF−ジアルキルアセタールを用いる方法、 (4) 相当するアルカノールと反応させる方法 等が挙げられる。 これらの反応を具体的に説明すると、 (1) ジアゾアルカンを用いる方法は、例えば不活
性有機溶媒（ジエチルエーテル、酢酸エチル、
塩化メチレン、アセトン、メタノール、エタノ
ール等）中、相当するジアゾアルカンを用いて
行なわれる。 (2) アルキルハライドを用いる方法は、例えば有
機溶媒（アセトン、DMF、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、DMSO等）中、塩基（炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、酸化カルシウム等）の
存在下、相当するアルキルハライドを用いて行
なわれる。 (3) DMF−ジアルキルアセタールを用いる方法
は、例えば不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエ
ン等）中、相当するDMF−ジアルキルアセタ
ールを用いて行なわれる。 (4) 相当するアルカノールと反応させる方法は、
例えば相当するアルカノール中、酸（塩酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素ガス
等）または縮合剤（DCC、ピバロイルハライ
ド、アリールスルホニルハライド、アルキルス
ルホニルハライド等）を用いて行なわれる。 これらの反応は通常−10℃〜100℃の温度で行
なわれ、また、更に、反応に関与しない不活性有
機溶媒（THF、塩化メチレン等）加えて行なつ
てもよい。 エステルを酸に変換する反応（ケン化）は公知
であり、例えば、(1)水と混和しうる有機溶媒
（THF、ジオキサン、エタノール、メタノール
等）中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等）の水溶液を用いるか、(2)アルカノー
ル（メタノール、エタノール等）中、上記のアル
カリを用いて無水条件で行なわれる。 これらの反応は通常−10℃〜100℃の温度で行
なわれる。 反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下
または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケ
イ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラ
フイ、薄層クロマトグラフイ、あるいは、カラム
クロマトグラフイまたは洗浄、再結晶等の方法に
より精製することができる。精製は各反応ごとに
行なつてもよいし、いくつかの反応終了後行なつ
てもよい。 〔中間体の製造方法〕 先に述べた一般式（）、（）および（）で
示される化合物は、次の反応工程式(B)に従がつて
合成することができる。尚、反応工程式中の各記
号はおのおの下記の意味を表わす。 R10−一般式−（CH2）r−で示される基 （式中、ｒは０または１〜４の整数を表わす。）、 R22，R80−炭素数１〜４のアルキル基、 R25−一般式−（CH2）s−で示される基 （式中、ｓは前記と同じ意味を表わす。）、 R50−トリフルオロアセチル基、 X20，X30，X40，X50−ハロゲン原子、 M10−リチウム、カリウムまたはナトリウム原
子。 また、一般式（ｄ）で示される化合物は一般
式（ａ）で示される化合物から一般式（ｂ）
で示される化合物を合成する方法と同様の操作に
より得ることができる。 【表】 【表】 〔出発物質〕 本発明に用いられている各出発物質および各試
薬は、すべてそれ自身公知であるかまたは公知の
方法により合成することができる。 例えば、一般式（）で示されるカルボン酸
は、特開昭60−97946号、同60−116657号、同60
−142936号、同60−142941号または同60−146855
号等明細書記載の方法により合成することができ
る。 一般式（）で示される化合物は、一般式
（）で示される化合物より合成することができ
る。 一般式（）、（）および（）で示される化
合物それ自身公知であるかまたは公知の方法によ
り合成することができる。 〔本発明化合物における塩〕 一般式（）で示される本発明化合物は、テト
ラゾリルまたはカルボン酸部分において塩を形成
することができる。 塩に変換することにより本発明化合物の水に対
する溶解性が上がるため、医薬品として投与する
際に有用である。 本発明化合物は後述する公知の方法等により容
易に塩に変換することができる。 本発明における塩は非毒性であることが好まし
い。ここでいう非毒性の塩とは、動物の組織に対
して比較的無害であり、しかも治療に必要な量を
用いたとき、一般式（）で示される化合物の有
効な薬理的性質がそのカチオンにより生じた副作
用によつて損なわれないようなカチオンからなる
塩を意味する。また、塩は水溶性であることが好
ましい。 適当な塩としては、例えばナトリウムまたはカ
リウムの如きアルカリ金属の塩、カルシウムまた
はマグネシウムの如きアルカリ土類金属の塩、ア
ンモニウム塩及び薬学的に許容される（非毒性
の）アミン塩が含まれる。カルボン酸とそのよう
な塩を形成する適当なアミンはよく知られてお
り、例えば理論上アンモニアの１個あるいはそれ
以上の水素原子を他の基に置換えて得られるアミ
ンが含まれる。その基は１個以上の水素原子が置
換されているときは同じでも異なつていてもよい
が、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１
〜３のヒドロキシアルキル基から選ばれる。適当
な非毒性アミン塩としては、テトラメチルアンモ
ニウムの如きテトラアルキルアンモニウムの塩、
及びメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロ
ペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フエネチ
ルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミ
ン塩、ジエタノールアミン塩、リジン塩、アルギ
ニン塩の如き有機アミン塩が挙げられる。 本発明化合物の塩は、一般式（）で示される
本発明化合物を公知の方法、例えば適当な溶媒中
で適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物あるいは炭酸塩または有機
アミンと反応させることにより得られる。 塩は溶液を凍結乾燥するか、減圧濃縮するかあ
るいは反応溶液に充分不溶ならば濾過するか、あ
るいは必要ならば溶媒を一部除去したのち濾過す
ることにより単離される。 〔本発明化合物の薬理活性〕 一般式（）で示される本発明化合物は、前述
したようにロイコトリエン拮抗作用、ホスホリパ
ーゼ阻害作用、5α−リダクターゼ阻害作用およ
びアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、例え
ば実験室の実験では、次に示されるような結果を
得た。 (1) in vitroの系におけるLTD4拮抗作用 本発明化合物はLTD4に対し、in vitroの系
（後述）において、次表に示されるような拮
抗作用を示した。 【表】 in vitroの系における本発明化合物のLTD4
に対する拮抗作用のIC50値は、以下の実験系を
用いて求めた。 体重300〜400ｇの雄性モルモツトより摘出し
た回腸（2.5cm）を37℃のTyrode液中、酸素
（95％）−二酸化炭素（５％）の混合ガス通気の
マグヌス管に懸垂し、約30分間安定させたの
ち、LTD4を５×10-9ｇ/mlの濃度で加え、こ
の時の収縮に対して、本発明化合物を変えて加
えた際の収縮長を測定し、これらよりIC50値を
算出した。 (2) in vitroの系における5α−リダクターゼ阻害
作用 本発明化合物は5α−リダクターゼに対し、in
vitroの系（後述）において、次表に示される
ような阻害作用を示した。 【表】 in vitroの系における本発明化合物の5α−リ
ダクターゼ阻害作用のIC50値は、以下の実験系
を用いて求めた。 0.09M Hepes（PH7.4）、0.22Mシヨ糖、５×
10-3M NADPH、5μM［４−14C］テストステ
ロン、5α−リダクターゼおよび本発明化合物
の混合液を用いて反応を37℃で60分間行ない、
反応停止にはクロロホルム−メタノール（１：
２）を用いた。反応液を遠心分離し、上清をシ
リカゲル薄層プレート（クロロホルム：メタノ
ール：酢酸＝99.2：0.6：0.2）を用いて分離し、
生成したジヒドロテストステロンの放射活性を
TLCスキヤナーを用いて測定して得た酵素活
性阻害率よりIC50値を算出した〔Endocrinal、
Japon.、18、179（1971）参照〕。 〔医薬品への適応〕 人間を含めた哺乳動物、特に人間において、ロ
イコトロリエンを抑制することにより、アレルギ
ー性の気管・気管支の疾患、例えば喘息、アレル
ギー性の肺の疾患、アレルギー性のシヨツク、ア
レルギー性の各種疾患の予防および／または治療
に有効であり、またホスホリパーゼ（ホスホリパ
ーゼA2および／またはホスホリパーゼＣ）を阻
害することにより、上記ロイコトリエンも含めた
アラキドン酸代謝物に基因する疾患、例えば血栓
症、例えば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷による
血栓症、各種の炎症、例えば関節炎、リウマチの
予防および／または治療に有効である。さらに
5α−リダクターゼを阻害することは、前立線肥
大症、脱毛症、座瘡の予防および／または治療に
有効である。 また、アルドース変換酵素を阻害することによ
り、糖尿病合併症、例えば網膜症、白内障、神経
障害、腎障害の予防または治療に有効である。 一般式（）で示される本発明化合物、または
その非毒性塩を上記の目的で用いるには、おのお
のにつき、通常全身的あるいは局所的に、経口ま
たは非経口で投与される。投与量は年令、体重、
症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異
なるが、通常成人一人当り、各々につき一回に
0.1mg〜100mg、好ましくは２mg〜20mgの範囲で、
１日１回から数回経口投与されるか、または成人
一人当り、各々につき１回に10μｇ〜10mg、好ま
しくは0.1mg〜１mgの範囲で、１日１回から数回
非経口投与される。もちろん前記したように投与
量は種々の条件で変動するので、上記投与範囲よ
り少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越
えて投与する必要のある場合もある。 本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈
剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒド
ロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、
デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、
常法に従つて、不活性な希釈剤以外の添加剤、例
えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤を
含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシピロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルロースフタレート
などの胃溶性あるいは腸溶性物質のフイルムで被
膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよ
い。さらにゼラチンのような吸収されうる物質の
カプセルも包含される。 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、一
つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。 本発明による非経口投与のための注射剤として
は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、
乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤として
は例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ
る。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば
プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、エタノールのよ
うなアルコール類、ポリソルベート80（登録商標）
等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んで
もよい。これらは例えばバクテリア保留フイルタ
ーを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によつて
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒
に溶解して使用することもできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、
一つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のよ
うな塗布剤、坐剤及びペツサリー等が含まれる。 また、特許請求の範囲を含む本明細書中におい
て、特に限定されない立体配置（不斉炭素、二重
結合等）により生じる異性体はすべて含まれる。 但し、本発明において、化学的または物理的に
存在し得ない化合物（例えば、酸素、硫黄原子に
隣接しての炭素−炭素の多重結合を有すること
等）は除外される。 〔実施例〕 本発明化合物の製造の一例を実施例により詳述
するが、勿論これにより発明を限定するものでは
ない。 なお、実施例中の「TLC」、「IR」、「NMR」お
よび「Mass」は、おのおの「薄層クロマトグラ
フイ」、「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペ
クトル」および「質量分析」を表わす。 クロマトグラフイによる分離の箇所に記載され
ている溶媒の割合は体積比を表わし、カツコ内の
溶媒は使用された展開溶媒または溶出溶媒を示し
ている。 また、特別の記載がない場合には、赤外吸収ス
ペクトルはKBr錠剤法で、核磁気共鳴スペクト
ルは重クロロホルムと重メタノールの混合溶液中
でおのおの測定している。 参考例 １ ８−［ｐ−（2E、７−オクタジエニルオキシ）
ベンゾイルアミノ］−４−ヒドロキシキノリン
−カルボン酸の合成 アルゴン雰囲気下、ｐ−（2E、７−オクタジエ
ニルオキシ）安息香酸（540mg）にオキサリルク
ロライド（4.9ml）を加え、室温で30分間かくは
んした。減圧濃縮し、過剰のオキサリルクロライ
ドを除去し、残留物をメチレンクロライド（15
ml）に溶かした。アルゴン雰囲気下、この溶液に
８−アミノ−４−ヒドロキシキノリン−２−カル
ボン酸メチルエステル塩酸塩（225mg）の塩化メ
チレン−ピリジン溶液（10ml：3.5ml）を０℃で
ゆつくり加え、同温度で１時間30分間、さらに室
温で１時間かくはんした。反応後、2N塩酸（50
ml）を加えたのち、クロロホルム（60ml）で抽出
した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（クロロホルム）で精製し、黄色粉末を得た。こ
れをメタノール−テトラヒドロフラン（４ml：10
ml）の混合溶媒に溶かし、1N水酸化ナトリウム
水溶液（2.0ml）を加え、60℃で３時間かくはん
した。反応後、大部分の溶媒を減圧下除去し、
1N塩酸（2.5ml）を加えた。析出した固体をろ別
により集め、水およびエタノールで順次洗浄し、
乾燥して、下記の物性値を有する標題化合物
（100mg）を得た。 TLC：Rf 0.05（クロロホルム：メタノール＝
４：１）； IR：ν 3280、2950、1640、1605、1590、1500、
1260、1180、1000、760cm-1； NMR（CDCl3＋DMSO−d6）：δ 10.70（1H、
ｓ）、8.50（1H、dd）、8.00（3H、ｍ）、7.50
（2H、ｍ）、7.02（2H、ｄ）、5.60−6.00
（3H、ｍ）、4.85−5.10（2H、ｍ）、4.58
（2H、ｄ）、2.10（4H、ｍ）、1.50（2H、
ｍ）、ppm； 形状：淡黄色粉末。 実施例 １(a)−１(c) 参考例１と同様の操作により、相当するカルボ
ン酸と相当するアミンを用いて、次表［］に示
される化合物を合成した。 【表】 参考例 ２ ８−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル
アミノ］−２−（５−テトラゾリル）−２，３−
ジヒドロベンゾオキサジン アルゴン雰囲気下、８−［ｐ（４−フエニルブト
キシ）ベンゾイルアミノ］−Ｎ−トリフルオロア
セチル−２，３−ジヒドロベンゾオキサジン−２
−ニトリル（316mg）、アジ化ナトリウム（196
mg）、塩化アンモニウム（161mg）およびジメチル
ホルムアミド（2.5ml）の混合物を100℃で１時間
かくはんした。反応後、反応液を氷−希塩酸中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残留物をアンモニア飽和のメタノール（50ml）に
溶かし、室温で20時間かくはんしたのち、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイ（クロロホルム：メタノール＝３：１）で精
製し、下記の物性値を有する標題化合物（207mg）
を得た。 TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝
３：１）； IR：ν 3600−2300、1630、1600、1500、1465、
1250、1170cm-1； Mass：ｍ／ｚ 470（M+）、376、358、253； 形状：茶色粉末。 実施例 ２(a)−２(b) 参考例２と同様にして、相当するニトリルを用
いて次表［］に示される化合物を合成した。 【表】 実施例 ３ ４−［２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナモ
イル）アミノフエノキシ］ブタン酸およびその
エチルエステルの合成 ２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナモイル）
アミノフエノール（267mg）、４−ブロモブタン酸
エチルエステル（322mg）、炭酸カリウム（135mg）
およびアセトン（２ml）の混合液を、一夜加熱還
流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、
沈澱を濾過により除去した。ろ液を減圧濃縮し、
下記の物性値を有する標題化合物（エステル）を
得た。 TLC：Rf 0.66（トルエン：酢酸エチル＝10：
１）； Mass：ｍ／ｚ 437（M+）。 得られたエステルをメタノール（3.2ml）に溶
かし、これに2N水酸化ナトリウム水溶液（1.64
ml）を加え、40℃で１時間半かくはんした。反応
後希塩酸で酸性に調整したのち、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水洗し、乾燥し、減圧濃縮して下
記の物性値を有する標題化合物（酸；285mg）を
得た。 TLC：Rf 0.60（CH2Cl2：CH3OH＝５：１）； IR：ν 3470、3200−2300、1710、1670、1620、
1600、1530、1450、750cm-1； NMR（CDCl3）：δ 8.44（1H、dd、）、8.28（1H、
ｓ）、7.45（1H、ｓ）、7.30（2H、ｄ）、7.18
（2H、ｄ）、7.10−6.90（2H、ｍ）、6.85
（1H、dd）、4.11（2H、ｔ）ppm； Mass：ｍ／ｚ 409（M+）、215、187； 形状：白色粉末 実施例 ４(a)−(b) 実施例３と同様の操作により、相当するフエノ
ールを用いて下記の化合物を得た。 ４(a)： TLC：Rf 0.48（酢酸エチル）； IR：ν 3320、2300−2300、1700、1660、1630、
1610、1540cm-1； NMR（CDCl3）：δ 8.40（1H、ｄ）、8.22（1H、
ｓ）、7.60（1H、ｄ）、7.34（2H、ｓ）、7.04
（2H、ｄ）、6.85（1H、dd）、6.76（1H、
ｄ）、6.99（1H、dd）ppm； Mass：ｍ／ｚ 395（M+）、201、195； 形状：白色粉末。 ４(b)： TLC：0.4（塩化メチレン：メタノール＝５：
１）； IR：ν 1655、1600、1520、1445cm-1； Mass：ｍ／ｚ 445（M+）、363、345、255、191、
147； 形状：淡黄色粉末。 参考例 ３ ３−（ｍ−メトキシ−ｐ−ペンチルオキシシン
ナモイル）アミノピロカテコールの合成 ｍ−メトキシｐ−ペンチルオキシ安息香酸
（258mg）にオキサリルクロライド（4.5ml）を加
え、アルゴン雰囲気下、室温で30分間かくはん
し、減圧濃縮した。残留物を塩化メチレン（10
ml）に溶解し、これをアルゴン雰囲気下、３−ア
ミノピロカテコール（275mg）の塩化メチレン
（10ml）とピリジン（３ml）の混合溶液に、氷冷
下滴下し、同温度で１時間かくはんした。さらに
室温で２時間かくはん後、1N塩酸に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順
次洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体
をヘキサンで洗浄し乾燥し、下記の物性値を有す
る標題化合物（700mg）を得た。 TLC：Rf 0.20（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２）； NMR（CDCl3）：δ 10.00（1H、ｓ）、7.75（1H、
ｄ）、7.60（1H、ｓ）、6.30−7.25（7H、
ｍ）、6.10（1H、ｓ）、4.10（2H、ｔ）、1.90
（3H、ｓ）ppm； Mass：ｍ／ｚ 371（M+）、247、177、145、125、
117、89。 参考例 ４ ８−（ｍ−メトキシ−ｐ−ペンチルオキシシン
ナモイル）アミノ−１，４−ジオキサン−２−
カルボニトリルの合成 ３−（ｍ−メトキシ−ｐ−ペンチルオキシシン
ナモイル）アミノピロカテコール（690mg；参考
例３で合成した。）のアセトン（10ml）溶液に無
水炭酸カリウム（770mg）と２−クロロアクリロ
ニトリル（0.30ml）を加え、アルゴン雰囲気下、
３時間加熱還流した。室温まで冷却した反応液を
氷水（50ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（塩化メチレン：酢酸エ
チル＝10：１）を用いて精製し、下記の物性値を
有する標題化合物（565mg）を得た。 TLC：Rf 0.15（酢酸エチル：ヘキサン〕１：
２）； NMR（CDCl3）：δ 8.25（1H、dd）、7.70（1H、
ｄ）、7.55（1H、ｓ）、7.00−7.25（2H、
ｍ）、6.90（1H、ｄ）、6.85（1H、ｄ）、6.70
（1H、dd）、6.45（1H、ｄ）、5.20（1H、
dd）、4.30−4.55（2H、ｍ）、4.05（2H、
ｔ）、3.93（3H、ｓ）ppm； Mass：ｍ／ｚ 422（M+）、247、177、145、117。 参考例 ５ ８−（３−メトキシ−４−ペンチルオキシシン
ナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−
１，４−ベンゾオキサンの合成 ８−（３−メトキシ−４−ペンチルオキシシン
ナモイル）アミノ−１，４−ベンゾジオキサン−
２−カルボニトリル（560mg：参考例４で合成し
た。）の無水ジメチルホルムアミド（３ml）溶液
にアジ化ナトリウム（490mg）と塩化ピリジニウ
ム（870mg）を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で
1.5時間かくはんした。室温まで冷却した反応液
を1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残留物を酢酸エチルより再結晶し、下記の
物性値を有する化合物（390mg）を得た。 TLC：Rf 0.10（クロロホルム：メタノール＝
５：１）； NMR：δ 7.69（1H、ｄ）、7.68（1H、ｓ）、7.05
−7.25（2H、ｍ）、6.80−7.00（2H、ｍ）、
6.74（1H、ｍ）、6.65（1H、ｄ）、5.73（1H、
ｍ）、4.69（1H、dd）、4.51（1H、dd）、4.05
（2H、ｔ）、3.92（3H、ｓ）、1.87（2H、
ｍ）、1.30−1.55（4H、ｍ）、0.94（3H、ｔ）
ppm； IR：ν 2940、2850、1655、1600、1540、1505、
1450、1260cm-1； Mass：ｍ／ｚ 465（M+）、247、177、145。 実施例 ５(a)−５(b) 参考例５と同様の操作により、相当するニトリ
ロ化合物を用いて、次の化合物を合成した。 ５(a) TLC：0.3（塩化メチレン：メタノール＝５：
１）； IR：ν 1655、1615、1600、1540、1490cm-1； Mass：ｍ／ｚ 391（M+）、349、309、217、201、
191； 形状；淡黄色粉末。 ５(b) TLC：0.22（クロロホルム：メタノール＝９：
１）； IR：ν 3300−2300、2920、1655、1620、1540、
1470、1350、1045、980cm-1； Mass：ｍ／ｚ 407（M+）、324、292、201； 形状；淡黄色粉末。 参考例 ６ ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸エチルエステルの合成 ｐ−ペンチル桂皮酸（327mg）にオキサリルク
ロライド（3.4ml）を加え、室温で30分間かくは
んしたのち、減圧下、過剰のオキサリルクロライ
ドを除去した。残留物を塩化メチレン（５ml）に
溶かし、これにアルゴン雰囲気下、０℃で、塩化
メチレン（５ml）とトリエチルアミン（0.6ml）
の混合溶媒に溶かした８−アミノ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル
エステル（420mg）をゆつくり加えた。反応液を
室温で１時間かくはんしたのち、0.1N塩酸に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：３）で精製し、下記の物性値を有する標題
化合物（140mg）を得た。 TLC：Rf 0.60（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）； NMR（CDCl3）：δ 8.76（1H、dd）、8.23（1H、
ｓ）、7.72（1H、dd）、7.65（1H、ｄ）、7.38
（2H、ｄ）、7.27（1H、ｔ）、7.07（2H、
ｄ）、7.00（1H、ｓ）、6.52（1H、ｄ）
ppm； IR：ν 3270、2930、1730、1660、1630、1530、
1430、1290、1260、1180、770cm-1； Mass：ｍ／ｚ 433（M+）、404、388、376、360、
318、233、201、131； 形状：白色粉末。 参考例 ７ ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸の合成 ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸エチルエステル（132mg：参考例６で製造）
をエタノール（10ml）に溶かし、炭酸水素ナトリ
ウム（126mg）の水溶液（１ml）を加え、15分間
加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水（20
ml）と1N塩酸（２ml）を加えたのち、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１）の混合溶液で洗浄し、乾
燥し、下記の物性値を有する標題化合物（62mg）
を得た。 TLC：Rf 0.25（酢酸エチル：メタノール＝５：
１）； NMR：δ 8.66（1H、dd）、7.86（1H、dd）、7.73
（1H、ｄ）、7.53（2H、ｄ）、7.43（1H、
ｔ）、7.22（2H、ｄ）、7.15（1H、ｓ）、7.08
（1H、ｄ）ppm； IR：ν 3400、2930、1635、1520、1430、1360
cm-1； Mass：ｍ／ｚ 405（M+）、361、201、181、169、
131、69； 形状：黄色粉末。 実施例 ６(a)−６（ｒ） 参考例６および７と同様の操作により、相当す
るカルボン酸と相当するアミンを用いて、次表
［］に示される化合物を合成した。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 ７ ４−［２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナモ
イル）アミノフエニルチオ］ブタン酸ナトリウ
ム塩の合成 ４−［２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナモ
イル）アミノフエニルチオ］ブタン酸（35mg；実
施例１(a)で合成。）をメタノール（0.5ml）に溶か
し、1N水酸化ナトリウム水溶液当量を加え、か
くはんしたのち、減圧乾固して標題化合物（36
mg）を得た。 実施例 ７(a)−７(b) 実施例７と同様の操作により、実施例１(b)、１
(c)の化合物について相当するナトリウム塩を合成
した。
は5α−リダクターゼ阻害作用を有する新規なア
リールカルバモイル化合物に関する。 〔従来の技術〕 プロスタグランジン（Prostaglandin、以下PG
と略記する）研究の領域において、ここ数年の間
に相ついで幾つかの重大な発見が行なわれた。そ
のためPG研究開発の流れにも近年大きな変化が
見られる。新しく発見され、または新たに構造決
定されたPGフアミリーの中で、特に強力かつユ
ニークな生物活性をもつたものとしてPGエンド
パーオキサイド（PG endoperoxides、すなわち
PGG2及びPGH2）、トロンボキサンA2
（Thromboxane A2、以下TXA2と略記する）、
プロスタサイクリン（Prostacyclin、すなわち
PGI2）およびロイコトリエンＣ、ＤおよびＥ（以
下、それぞれをLTC、LTDおよびLTEと略記す
る）などが挙げられる。これらの化合物に加え、
これまでにすでによく知られていた各種PGを含
むPGフアミリーのすべては、アラキドン酸を共
通の母体として生体内で生合成されるため、アラ
キドン酸に始まる代謝経路の全体はアラキドン酸
カスケード（Arachidonate cascade）と呼ばれ
ている。各経路の詳しい説明や各生成物の薬理的
性質については医学のあゆみ、114、378（1980）、
同、114、462（1980）、同、114、866（1980）、同、
114、929（1980）、現代医療、12、909（1980）、同、
12、1029（1980）、同、12、1065（1980）及び同、
12、1105（1980）などに記載されている。 アラキドン酸カスケードは、アラキドン酸にシ
クロオキシゲナーゼが作用してPGG2、さらに
PGH2を経て各種PG、例えばプロスタグランジ
ンF2〓（以下PGF2〓と略記する）、プロスタグラン
ジンE2（以下PGE2と略記する。）、PGI2、TXA2
等に至る経路とアラキドン酸にリポキシゲナーゼ
が作用してハイドロパーオキシエイコサテトラエ
ノイツクアツシド
（hydroperoxyeicosatetraenoic acid、以下
HPETEと略記する）を経てハイドロキシエイコ
サテトラエノイツクアツシド
（hydroxyeicosatetraenoic acid、以下HETEと
略記する。）あるいはロイコトリエンに至る経路
とに大別される。 前者の経路については、すでによく知られてい
るのでここに詳細に述べることは避ける。詳細に
ついては鹿取信ら編、プロスタグランジン
（1978）、講談社発行を参照されたい。 後者の経路については反応工程式に示される
経路により各種化合物が生成されることが知られ
ている。 アラキドン酸はよく知られている経路、すなわ
ちPGエンドパーオキサイドを経る経路で代謝さ
れるほか、リポキシゲナーゼによつて全く別の経
路に入つて代謝される。すなわちアラキドン酸に
リポキシゲナーゼ、、例えば５−リポキシゲナー
ゼ、12−リポキシゲナーゼあるいは15−リポキシ
ゲナーゼが作用して、それぞれ５−HPETE、12
−HPETEあるいは15−HPETEが生成される。 これらのHPETEはパーオキシダーゼにより、
過酸化水素基が水酸基に変換されて５−HETE、
12−HETEあるいは15HETEに変換される。ま
た、これらのHPETEのうち５−HPETEは脱水
されることによつてLTA4に変換される。 更にLTA4は酵素的にロイコトリエンB4（以下、
LTB4と略記する）またはLTC4に変換される。 そして、LTC4はγ−グルタミルトランスペプ
チダーゼによりLTD4に変換される。 LTD4は更にLTE4に代謝されることが最近明
らかとなつている〔Biochem.Biophys.Res.
Commun.、91、1266（1979）及び
Prostaglandins、19(5)、645（1980）参照〕。 一方、SRSについて述べると、SRSとはSlow
Reacting Substanceの省略であり、この名称は
「eldbergらがコブラ毒の肺潅流またはコブラ毒を
卵黄とインキユベーシヨンした時に遊離する物質
に対して用いたもので、この物質は摘出モルモツ
ト回腸を緩徐に収縮し、その作用は長時間持続す
ることが報告されている〔J.Physiol.、94、187
（1938）参照〕。 さらにKellawayらは感作モルモツト肺の潅流
時に抗原を感作させるとSRS−Ａ（Slow
Reacting Substance of Anaphylaxis）が遊離
することを示し、SRS−Ａとアレルギー反応との
関係を初めて示した〔Quant.J.Exp.Physiol.、
30、121（1940）参照〕。またBrocklehurstは特異
抗原のわかつている気管支喘息患者の手術によつ
て摘出した肺切片に抗原を作用させるとヒスタミ
ンとSRS−Ａが遊離し、気管支筋を強く収縮し、
この収縮は抗ヒスタミン剤によつて緩解されない
のでSRS−Ａは喘息発作時における重要な気管支
収縮物質（bronchoconstrictor）であることを示
唆した〔Progr.Allergy、６、539（1962）参照〕。
その後、人の肺組織片から得られたSRS−Ａは正
常な人の気管支筋輪を収縮させる〔Int.Arch.
Allergy.Appl.Immunol.、38、217（1970）参照〕、
ラツトのSRS−Ａをモルモツトに静注すると肺気
道抵抗の増強が認められる〔J.Clin.Invest.、53、
1679（1974）参照〕、SRS−Ａをモルモツト、ラツ
ト、サルの皮内に注射すると血管の透過性を亢進
させる〔Advances in Immounology、10、105
（1969）、J.Allergy Clin.Immunol.、621、371
（1978）、Prostaglandins、19(5)、779（1980）等参
照〕など多くの報告がある。 上記のように、SRSは、免疫反応が関与して遊
離してくるものをSRS−Ａ、カルシウムイオノフ
ア（calcium ionophore）処理など免疫反応によ
らないで遊離してくるものをSRSと２種類に区別
されているが、両者の間には多くの類似点があり
同一の物質である可能性が強いと考えられてい
る。 また、さらにLTC4およびLTD4はSRSあるい
はSRS−Ａと同一の物質であることが明らかとな
り、そのためこれらロイコトリエンの薬理的性質
はSRSまたはSRS−Ａの薬理的性質と置換えて考
えることができる〔Proc.Natl.Acad.Sci.USA、
76、4275（1979）、Biochem.Biophys.Pes.
Commum.、91、1266（1979）、Proc.Natl.Acad.
Sci.USA、77、2014（1980）、Nature、285、104
（1980）参照〕。 このような多くの研究結果に基づいて、現在で
はアラキドン酸からLTA4を経て生合成される各
種ロイコトリエン（LTC4、LTD4やLTE4および
今後さらに新しく構造決定されるかも知れないロ
イコトリエン）は、アレルギー性の気管および気
管支または肺の疾患、アレルギー性シヨツクある
いはアレルギー性の各種炎症の発現の関与する重
要な因子と考えられている。 従つて、これらのロイコトリエンを抑制するこ
とにより人間を含めた哺乳動物、特に人間におけ
るアレルギー性の気管、気管支、肺の疾患、例え
ば喘息、アレルギー性の疾患、アレルギー性シヨ
ツク、アレルギー性の各種疾患の予防および／ま
たは治療に有効である。 また、アラキドン酸はホスホリパーゼ
（phospholipase）の作用によつて、リン脂質より
遊離されるが、詳しく見ると２つの経路、すなわ
ち(1)ホスフアチジル コリン（phosphatidyl
choline）にホスホリパーゼA2が作用する経路と
(2)ホスフアチジルイノシトール（phosphatidyl
inositol）にホスホリパーゼＣが作用して１，２
−ジグリセライド（１，２−diglyceride）が生
成され、これにさらにジグリセライドリパーゼ
（diglyceridelipase）、次いでモノグリセライドリ
パーゼ（monoglyceridelipase）が作用し遊離さ
れる経路が一般的に考えられている〔化学と生
物、21、154（1983）参照〕。 遊離されたアラキドン酸は、さらに２つの経路
すなわち(1)シクロオキシゲナーゼ
（cyclooxygenase）代謝経路により、プロスタグ
ランジン（PG）やトロンボキサンA2（TXA2）な
どの生理活性物質に代謝されるか、または(2)リポ
キシゲナーゼ（lipoxygenase）代謝経路により、
SRS−Ａ（Slow Reacting Substances of
Anaphylaxis）、ヒドロキシエイコサテトラエン
酸（HETE）がロイコトリエンB4（Leukotriene
B4）などの生理活性物質に代謝されることが知
られている〔化学と生物21、154（1983）参照〕。 これらの代謝物は、例えばTXA2は強力な血小
板凝集および血管収縮作用を持つ物質であるこ
と、SRS−Ａは喘息のケミカルメデイエータ
（chemicalmediator）であること、LTB4は痛風
などの炎症のケミカルメデイエータであること、
またPGは炎症における血管拡張作用、発痛作用、
発熱作用、白血球遊走作用を持つケミカルメデイ
エータであることが知らている〔代謝20、317
（1983）、The Lancet1122（1982）、鹿取信ら編プ
ロスタグランジン（1978）講談社参照〕。 このようにしてアラキドン酸は生体内で生理的
に重要な役割を果たすケミカルメデイエータに変
換代謝されるが、これらのメデイエータのバラン
スが崩れることにより数々の症病が引き起こされ
ることが知られている。 また、これらSRSの拮抗剤としてはFISONS社
によつて、一般式 〔式中、R1〜R5およびR7は水素原子、水酸基、
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアル
コキシ基、アミノ基、アシル基、炭素数２〜６の
アシルアミノ基、炭素数２〜６アルケニル基、ハ
ロゲン原子またはフエニル−（炭素数１〜６の）
アルコキシ基を表わし、Ｘは水酸基で置換されて
いてもよい炭素数１〜10のハイドロカルビル基を
表わし、Ａは酸素原子を表わすか存在せず、Ｑは
炭素数２〜６の分枝していてもよいアルキレン、
アルケニレンまたはアルキニレン基を表わし、Ｄ
はカルボキシ基、５−テトラゾリル、カルバミド
−５−テトラゾリル基を表わす〕で示される一群
の化合物の特許出願がなされている〔特開昭55−
127384号明細書〕。 また、本発明者らによつてもアリールカルバモ
イル化合物の特許出願がなされている。 概略を述べると、 １） 本願一般式（）で示される記号−Ｂ−
R4が式−OCH2COORで示される基である化合
物群〔特開昭60−97946号、同60−116657号、
同60−142941号、および同60−146855号明細書
参照〕。 ２） 下記一般式(A)で示される化合物群〔特開昭
61−50977号明細書参照〕。 すなわち、一般式 〔式中、R1aは一般式 または で表わされる基、または (iv) 炭素数１〜20の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、アリケニルまたはアルキニル基を表わ
す。 （式中のR5aおよび6aはおのおの独立して、水
素原子またはハロゲン原子、または任意の１
つ、２つまたは３つの炭素原子が酸素原子、硫
黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン
環、チオフエン環、炭素数４〜７の炭素環、カ
ルボニル基、カルボニルオキシ基、水酸基、カ
ルボキシ基、アジド基、ニトロ基で置換えられ
ていてもよい炭素数１〜20の直鎖または分枝鎖
のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を
表わす。） R2aは水素原子、または炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖のアルキル基を表わす。 R3aは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、一般式−COOR7a（式中、R7aは水素原
子または炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基を表わす）で示される基、炭素数１〜
６の直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ
またはアルキルチオ基を表わす。 R4aは一般式−COOR8aまたは−CH2COOR8a
（式中、R8aは水素原子または炭素数１〜６の
直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす）で示
される基、２−テトラゾリル基または２−テト
ラゾリルメチル基を表わす。 記号A′は単結合または炭素数１〜10の直鎖
または分枝鎖のアルキル基もしくはフエニル基
で置換されていてもよいメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、プ
ロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレンまた
はエチニレン基を表わす。 記号【式】は、式【式】 【式】または【式】で示さ れる環を表わす。 記号T′は酸素原子または硫黄原子を表わ
す。〕で示される新規なアリール（チオ）カル
バモイル化合物およびその非毒性塩である。 この２）に挙げた出願においては、多数の化合
物が合成され、薬理活性試験も行なわれている
が、これらの各置換基（特に左端のR1a基）はい
ずれの基であつても十分医療として使用できる活
性を有していることが述べられている。 また、さらに右のB′で示される環部分が
【式】【式】および【式】 である場合、いずれの環である化合物も十分な薬
理活性を有していることも述べられている〔該出
願明細書、122−129頁〕。 〔発明の開示〕 今回、本発明者らは式(A)で示されるアリール
（チオ）カルバモイル化合物の環部分の変換を試
み、これらの化合物を合成し、薬理活性の測定を
行なつた結果、下記一般式（）で示される化合
物群が後述するようにロイコトリエン（SRS）拮
抗剤または5α−リダクターゼ阻害剤として非常
に有用であることを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は一般式 〔式中、記号Ａは単結合、または炭素数１〜４の
アルキル基もしくはフエニル基で置換されていて
もよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレ
ン、ブタジエニレンまたはエチニレン基を表わ
す。 記号Ｂは式【式】または【式】で示さ れる二価の基を表わす。 記号Ｔは酸素原子を表わす。 R1は一般式 （式中のR5およびR6はおのおの独立して、水素
原子またはハロゲン原子、または任意の１つ、２
つ、３つ、４つ、または５つの炭素原子が酸素原
子、硫黄原子、ハロゲン原子、ベンゼン環、炭素
数４〜７の炭素環で置換えられていてもよい炭素
数１〜20のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基を表わす。） R2は水素原子、または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表わす。 R3は水素原子またはハロゲン原子を表わす。 R4′は一般式 −（CH2）s−COOR8または
【式】 （式中、R8は水素原子または炭素数１〜４のア
ルキル基を表わす。 Ｓは、１〜４の整数を表わし、 ｑは、０または１〜４の整数を表わす。） ただし、次の一般式で表される化合物 （式中、A′は単結合または置換されていないか
もしくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキ
ルで置換されているビニレンまたはエチレン基を
表わし、 R4′は一般式 −（CH2）sCOOR8 （式中、R8およびｓは前記と同じ意味を表わ
す。） を表わし、 R1′は一般式 （式中、R5′およびR6′はおのおの独立して、水素
原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭
素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキ
シ、またはアシルオキシ基もしくは炭素数３〜６
のシクロアルキル基を表わす。）で示される基を
表わす。 R3′は、水素原子またはハロゲン原子を表わ
す。）は除く。〕 で示される新規なアリールカルバモイル化合物お
よびその非毒性塩に関する。 また、本発明化合物はホスホリパーゼを阻害
し、リン脂質からアラキドン酸の遊離を抑制する
ため人間を含めた哺乳動物、特に人間におけるア
ラキドン酸代謝物、例えばTXA2、PG、ロイコ
トリエンに起因する疾病の予防および／または治
療に有効である。 対象となる症病の例としては、前記したロイコ
トリエンに起因するアレルギー性の各種疾患およ
び血栓症、例えば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷
に起因する血栓症、炎症、例えば関節炎、リウマ
チなどが挙げられる〔循環科学３、484（1983）お
よび薬局34、167（1983）参照〕。 また、5α−リダクターゼは小胞体および核酸
中に存在し、標的組織に摂取されたテストステロ
ンを活性型の5α−ジヒドロテストステロンに変
換する作用を有するが、この活性型の5α−ジヒ
ドロテストステロンは細胞内の受容体を結合する
ことにより細胞増殖を引き起こし、この作用が亢
進すると、前立線肥大症、脱毛症あるいは座瘡の
発病をもたらすとされている。 本発明化合物は勿論ホルモン特有の作用を有さ
ず、しかも5α−リダクターゼを阻害し、5α−ジ
ヒドロテストステロンの増加を抑えて、細胞増殖
を抑制するため、人間を含めた哺乳動物、特に人
間の前立線肥大症、脱毛症および座瘡を有効に予
防および／または治療しうるものである。 さらに、本発明化合物には下記のようなアルド
ース還元酵素阻害作用も見出されている。 アルドース還元酵素は、人間その他の動物にお
けるアルドース（グルコース、ガラクトース等）
を対応するポリオール（ソルビトール、ガラクチ
トール等）に還元する酵素であり、この酵素の働
きにより生じたソルビトールやガラクチトール
が、糖尿病患者（ガラクトース血症患者を含む）
の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その結
果、合併症として、例えば網膜症、糖尿病性白内
障、神経障害、腎障害を引き起こすことが知られ
ている〔Jap.J.Opthalmol.、20、399（1976）、Int.
Congr.Ser Excerpta Med.、403、594（1977）、
およびMetabolism、23、456（1979）参照〕。 本発明化合物は、アルドース還元酵素を阻害す
るため、人間を含めた哺乳動物、特に人間におけ
る前述のような糖尿病合併症の予防および／また
は治療に有効である。 一般式（）中、R5およびR6が表わす基とし
ては、例えば、以下に示されるものが挙げられ
る。 Γ水素原子、ハロゲン原子、 Γ炭素数１〜20のアルキル基、 Γ炭素数２〜20のアルケニル、アルキニル基、 Γ炭素数１〜19のアルコキシ、アルキルチオ基、 Γ炭素数３〜19のアルケニルオキシ、アルケニル
チオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ基、 Γ炭素数１〜19のハロゲン原子で置換されたアル
キル基、 Γ炭素数２〜19のハロゲン原子で置換されたアル
ケニル、アルキニル基、 Γ炭素数１〜18のハロゲン原子で置換されたアル
コキシ、アルキルチオ基、 Γ炭素数３〜18のハロゲン原子で置換されたアル
ケニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルオ
キシ、アルキニルチオ基、 Γ炭素数２〜19のアルキルオキシアルキル、アル
ケニルオキシアルキル、アルキルオキシアルケ
ニル基、 Γ炭素数４〜７のシクロアルキル、シクロアルキ
ルオキシ、シクロアルキルチオ基、 Γフエニル、フエノキシ、フエニルチオ基、 Γ炭素数４〜７の炭化水素環、ベンゼン環を中間
または末端に有する炭素数１〜19のアルキル、
アルケニル、アルキニル、 Γ炭素数４〜７の炭化水素環、ベンゼン環を中間
または末端に有する炭素数１〜18のアルコキ
シ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルケ
ニルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ
基、 Γフエニルチオアルコキシまたはフエニルオキシ
アルキルオキシ（アルキル部分は炭素数１〜
17）基。 これらのうち、R5およびR6として好ましい基
としては、以下に示される基が挙げられる。 Γ水素原子、 Γハロゲン原子、 Γ炭素数１〜20のアルキル基、 Γ炭素数１〜19のアルコキシ基、 Γ炭素数３〜19のアルケニルオキシ基、 Γ炭素数３〜19のアルキニルオキシ基、 Γ炭素数１〜19のアルキルチオ基、 Γハロゲン原子で置換されている炭素数１〜18の
アルキルオキシ基、 Γ炭素数２〜19のアルキルオキシアルキル基、 Γ炭素数１〜８のアルキル基で置換されていても
よい炭素数４〜７のシクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル（アルキル部分は炭素数１〜
８）、シクロアルキルアルキルオキシ（アルキ
ル部分は炭素数１〜８）基、 Γ炭素数１〜８のアルキル基またはハロゲン原子
で置換されていてもよいフエニル、フエニルア
ルキル（アルキル部分は炭素数１〜８）、フエ
ニルアルキルオキシ（アルキル部分は炭素数１
〜８）、フエニルアルケニルオキシ（アルケニ
ル部分は炭素数２〜８）基、 Γフエノキシまたはフエニルチオ基で置換されて
いる炭素数１〜17の直鎖または分枝鎖のアルコ
キシ基。 本発明でいう炭素数１〜20のアルキル基とは、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシ
ル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデ
シル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オク
タデシル基、ノナデシル基、エイコシル基および
これらの異性体をさし、また炭素数１〜20のアル
ケニル、アルキニル基とは上記の基に相当する基
をさす。 本発明でいう炭素数１〜４のアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基および
その異性体が挙げられる。 本発明でいう炭素数４〜７のシクロアルキル基
としては、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルおよびシクロヘプチル基が挙げられ
る。本発明でいうハロゲン原子としては、塩素、
臭素、ヨウ素またはフツ素原子が挙げられる。 また本発明中、「炭素原子が他の原子、環また
は基におきかわる」とは、化学的、物理的に許容
されるならばいずれの炭素であつてもよい。例え
ば、イソプチル基が中間または末端にベンゼン環
を有するとは、イソプロピルフエニル、ジメチル
フエニルメチル、２−フエニルプロピル基を表わ
すものである。但し、置換えにあたつては、水素
原子は適当に加除されるものとする。例えばペン
チル基の２位を酸素原子で置換えるとは、プロピ
ルオキシメチル基を表わすものとする。 〔本発明化合物の製造方法(1)〕 一般式（）で示される本発明化合物は、一般
式 R1−Ａ−COOH （） 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わ
す〕 で示されるカルボン酸と一般式 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わ
す〕 で示されるアミンを反応させてアミド結合を形成
させ、必要によりケン化反応、エステル化反応に
付すことにより得ることができる。 酸とアミンからアミド結合を形成させる反応は
公知であり、例えば、 (A) 混合酸無水物を用いる方法、 (B) 酸ハライドを用いる方法、 (C) DCCを用いる方法 等が挙げられる。 これらの方法を具体的に説明すると、(A)混合酸
無水物を用いる方法は、例えば一般式（）で示
される酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、THF等）中また
は無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチル
アミン、ピコリン等）の存在下、酸ハライド（ピ
バロイルクロライド、トシルクロライド、メシル
クロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エ
チル、クロロギ酸イソブチル等）と、０℃〜40℃
で反応させ、得られた混合酸無水物と一般式
（）で示されるアミンを不活性有機溶媒（上記
と同じ）中、０℃〜40℃で反応させることにより
行なわれる。 (B)酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式
（）で示される酸を不活性有機溶媒（上記と同
じ）中、または無溶媒で、酸ハライド（オキサリ
ルクロライド、チオニルクロライド等）と−20℃
〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三
級アミン（上記と同じ）の存在下、もしくは非存
在下、一般式で示されるアミンと不活性有機溶
媒（上記と同じ）中、０℃〜40℃で反応させるこ
とにより行なわれる。 (C)DCCを用いる方法は、例えば、一般式（）
で示される酸と一般式（）で示されるアミン
を、不活性有機溶媒（上記と同じ）中、または無
溶媒で三級アミン（上記と同じ）の存在下もしく
は非存在下、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド）を用いて、０℃〜40℃で反応させることに
より行なわれる。 これら(A)、(B)および(C)の反応は、いずれも不活
性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件
で行なうことが好ましい。 〔本発明化合物の製造方法(2)〕 本発明化合物のうち、一般式 〔式中、R20は一般式−（CH2）q−（式中、すべて
の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表
わす。〕 で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物をアジドと反応させることによ
り得ることができる。 シアノ基をアジドと反応させ、２−テトラゾリ
ル基に誘導する反応は公知であり、例えば無水条
件下、不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリドン等）中、弱酸（ピリジウム
クロライド、塩化アンモニウム、ジメチルアニリ
ンの塩酸塩等）の存在下、アジド（アジ化ナトリ
ウム、アジ化リチウム、アジ化カリウム等）を用
いて加熱することにより行なわれる。 〔本発明化合物の製造方法(3)〕 一般式（）で示される本発明化合物は、一般
式 〔式中、記号Ｕは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕
で示される化合物と一般式 X10−CH2−R4 （） 〔式中、X10はハロゲン原子を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を反応させ、必要により、ケン
化またはエステル化反応に付すことにより得るこ
とができる。 このＯ−アルキル化またはＳ−アルキル化反応
は公知であり、例えば非プロトン性極性溶媒（ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン
等）中、無水条件で、塩基（水素化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の存在下、０
℃〜100℃の温度で反応させることにより行なわ
れる。 〔本発明化合物の製造方法(4)〕 さらに、一般式（）で示される本発明化合物
のうち、特定の化合物は相当する本発明化合物か
ら導き出すことができる。 例えば、下記の反応式および反応工程式(A)を挙
げることができる。 この場合ビニレン基にかえてブタジエニレン
基、ブテニレン基でも同様に行ない得るし、また
これらにアルキルまたはフエニル基が置換されて
いても同様である。 〔おのおののは置換基R′全体を表わし、そ
の中の記号はおのおののR′に含まれ、反応によ
り変換されたことを表わす。〕 前ページの反応工程式(A)中の各記号は以下の通
りの意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意
味を表わす。 R45−水素原子または炭素数１〜18のアルキ
ル、アルケニルまたはアルキニル基、 T10−酸素または硫黄原子、 X11−ハロゲン原子。 本発明化合物の製造方法において、エステル
化、ケン化の反応は次のようにして行なわれる。 酸をエステルに変換する反応（エステル化）は
公知であり、例えば、 (1) ジアゾアルカンを用いる方法、 (2) アルキルハライドを用いる方法、 (3) DMF−ジアルキルアセタールを用いる方法、 (4) 相当するアルカノールと反応させる方法 等が挙げられる。 これらの反応を具体的に説明すると、 (1) ジアゾアルカンを用いる方法は、例えば不活
性有機溶媒（ジエチルエーテル、酢酸エチル、
塩化メチレン、アセトン、メタノール、エタノ
ール等）中、相当するジアゾアルカンを用いて
行なわれる。 (2) アルキルハライドを用いる方法は、例えば有
機溶媒（アセトン、DMF、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、DMSO等）中、塩基（炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、酸化カルシウム等）の
存在下、相当するアルキルハライドを用いて行
なわれる。 (3) DMF−ジアルキルアセタールを用いる方法
は、例えば不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエ
ン等）中、相当するDMF−ジアルキルアセタ
ールを用いて行なわれる。 (4) 相当するアルカノールと反応させる方法は、
例えば相当するアルカノール中、酸（塩酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素ガス
等）または縮合剤（DCC、ピバロイルハライ
ド、アリールスルホニルハライド、アルキルス
ルホニルハライド等）を用いて行なわれる。 これらの反応は通常−10℃〜100℃の温度で行
なわれ、また、更に、反応に関与しない不活性有
機溶媒（THF、塩化メチレン等）加えて行なつ
てもよい。 エステルを酸に変換する反応（ケン化）は公知
であり、例えば、(1)水と混和しうる有機溶媒
（THF、ジオキサン、エタノール、メタノール
等）中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等）の水溶液を用いるか、(2)アルカノー
ル（メタノール、エタノール等）中、上記のアル
カリを用いて無水条件で行なわれる。 これらの反応は通常−10℃〜100℃の温度で行
なわれる。 反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下
または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケ
イ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラ
フイ、薄層クロマトグラフイ、あるいは、カラム
クロマトグラフイまたは洗浄、再結晶等の方法に
より精製することができる。精製は各反応ごとに
行なつてもよいし、いくつかの反応終了後行なつ
てもよい。 〔中間体の製造方法〕 先に述べた一般式（）、（）および（）で
示される化合物は、次の反応工程式(B)に従がつて
合成することができる。尚、反応工程式中の各記
号はおのおの下記の意味を表わす。 R10−一般式−（CH2）r−で示される基 （式中、ｒは０または１〜４の整数を表わす。）、 R22，R80−炭素数１〜４のアルキル基、 R25−一般式−（CH2）s−で示される基 （式中、ｓは前記と同じ意味を表わす。）、 R50−トリフルオロアセチル基、 X20，X30，X40，X50−ハロゲン原子、 M10−リチウム、カリウムまたはナトリウム原
子。 また、一般式（ｄ）で示される化合物は一般
式（ａ）で示される化合物から一般式（ｂ）
で示される化合物を合成する方法と同様の操作に
より得ることができる。 【表】 【表】 〔出発物質〕 本発明に用いられている各出発物質および各試
薬は、すべてそれ自身公知であるかまたは公知の
方法により合成することができる。 例えば、一般式（）で示されるカルボン酸
は、特開昭60−97946号、同60−116657号、同60
−142936号、同60−142941号または同60−146855
号等明細書記載の方法により合成することができ
る。 一般式（）で示される化合物は、一般式
（）で示される化合物より合成することができ
る。 一般式（）、（）および（）で示される化
合物それ自身公知であるかまたは公知の方法によ
り合成することができる。 〔本発明化合物における塩〕 一般式（）で示される本発明化合物は、テト
ラゾリルまたはカルボン酸部分において塩を形成
することができる。 塩に変換することにより本発明化合物の水に対
する溶解性が上がるため、医薬品として投与する
際に有用である。 本発明化合物は後述する公知の方法等により容
易に塩に変換することができる。 本発明における塩は非毒性であることが好まし
い。ここでいう非毒性の塩とは、動物の組織に対
して比較的無害であり、しかも治療に必要な量を
用いたとき、一般式（）で示される化合物の有
効な薬理的性質がそのカチオンにより生じた副作
用によつて損なわれないようなカチオンからなる
塩を意味する。また、塩は水溶性であることが好
ましい。 適当な塩としては、例えばナトリウムまたはカ
リウムの如きアルカリ金属の塩、カルシウムまた
はマグネシウムの如きアルカリ土類金属の塩、ア
ンモニウム塩及び薬学的に許容される（非毒性
の）アミン塩が含まれる。カルボン酸とそのよう
な塩を形成する適当なアミンはよく知られてお
り、例えば理論上アンモニアの１個あるいはそれ
以上の水素原子を他の基に置換えて得られるアミ
ンが含まれる。その基は１個以上の水素原子が置
換されているときは同じでも異なつていてもよい
が、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１
〜３のヒドロキシアルキル基から選ばれる。適当
な非毒性アミン塩としては、テトラメチルアンモ
ニウムの如きテトラアルキルアンモニウムの塩、
及びメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロ
ペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フエネチ
ルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミ
ン塩、ジエタノールアミン塩、リジン塩、アルギ
ニン塩の如き有機アミン塩が挙げられる。 本発明化合物の塩は、一般式（）で示される
本発明化合物を公知の方法、例えば適当な溶媒中
で適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物あるいは炭酸塩または有機
アミンと反応させることにより得られる。 塩は溶液を凍結乾燥するか、減圧濃縮するかあ
るいは反応溶液に充分不溶ならば濾過するか、あ
るいは必要ならば溶媒を一部除去したのち濾過す
ることにより単離される。 〔本発明化合物の薬理活性〕 一般式（）で示される本発明化合物は、前述
したようにロイコトリエン拮抗作用、ホスホリパ
ーゼ阻害作用、5α−リダクターゼ阻害作用およ
びアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、例え
ば実験室の実験では、次に示されるような結果を
得た。 (1) in vitroの系におけるLTD4拮抗作用 本発明化合物はLTD4に対し、in vitroの系
（後述）において、次表に示されるような拮
抗作用を示した。 【表】 in vitroの系における本発明化合物のLTD4
に対する拮抗作用のIC50値は、以下の実験系を
用いて求めた。 体重300〜400ｇの雄性モルモツトより摘出し
た回腸（2.5cm）を37℃のTyrode液中、酸素
（95％）−二酸化炭素（５％）の混合ガス通気の
マグヌス管に懸垂し、約30分間安定させたの
ち、LTD4を５×10-9ｇ/mlの濃度で加え、こ
の時の収縮に対して、本発明化合物を変えて加
えた際の収縮長を測定し、これらよりIC50値を
算出した。 (2) in vitroの系における5α−リダクターゼ阻害
作用 本発明化合物は5α−リダクターゼに対し、in
vitroの系（後述）において、次表に示される
ような阻害作用を示した。 【表】 in vitroの系における本発明化合物の5α−リ
ダクターゼ阻害作用のIC50値は、以下の実験系
を用いて求めた。 0.09M Hepes（PH7.4）、0.22Mシヨ糖、５×
10-3M NADPH、5μM［４−14C］テストステ
ロン、5α−リダクターゼおよび本発明化合物
の混合液を用いて反応を37℃で60分間行ない、
反応停止にはクロロホルム−メタノール（１：
２）を用いた。反応液を遠心分離し、上清をシ
リカゲル薄層プレート（クロロホルム：メタノ
ール：酢酸＝99.2：0.6：0.2）を用いて分離し、
生成したジヒドロテストステロンの放射活性を
TLCスキヤナーを用いて測定して得た酵素活
性阻害率よりIC50値を算出した〔Endocrinal、
Japon.、18、179（1971）参照〕。 〔医薬品への適応〕 人間を含めた哺乳動物、特に人間において、ロ
イコトロリエンを抑制することにより、アレルギ
ー性の気管・気管支の疾患、例えば喘息、アレル
ギー性の肺の疾患、アレルギー性のシヨツク、ア
レルギー性の各種疾患の予防および／または治療
に有効であり、またホスホリパーゼ（ホスホリパ
ーゼA2および／またはホスホリパーゼＣ）を阻
害することにより、上記ロイコトリエンも含めた
アラキドン酸代謝物に基因する疾患、例えば血栓
症、例えば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷による
血栓症、各種の炎症、例えば関節炎、リウマチの
予防および／または治療に有効である。さらに
5α−リダクターゼを阻害することは、前立線肥
大症、脱毛症、座瘡の予防および／または治療に
有効である。 また、アルドース変換酵素を阻害することによ
り、糖尿病合併症、例えば網膜症、白内障、神経
障害、腎障害の予防または治療に有効である。 一般式（）で示される本発明化合物、または
その非毒性塩を上記の目的で用いるには、おのお
のにつき、通常全身的あるいは局所的に、経口ま
たは非経口で投与される。投与量は年令、体重、
症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異
なるが、通常成人一人当り、各々につき一回に
0.1mg〜100mg、好ましくは２mg〜20mgの範囲で、
１日１回から数回経口投与されるか、または成人
一人当り、各々につき１回に10μｇ〜10mg、好ま
しくは0.1mg〜１mgの範囲で、１日１回から数回
非経口投与される。もちろん前記したように投与
量は種々の条件で変動するので、上記投与範囲よ
り少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越
えて投与する必要のある場合もある。 本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈
剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒド
ロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、
デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、
常法に従つて、不活性な希釈剤以外の添加剤、例
えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤を
含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシピロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルロースフタレート
などの胃溶性あるいは腸溶性物質のフイルムで被
膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよ
い。さらにゼラチンのような吸収されうる物質の
カプセルも包含される。 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、一
つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。 本発明による非経口投与のための注射剤として
は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、
乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤として
は例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ
る。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば
プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、エタノールのよ
うなアルコール類、ポリソルベート80（登録商標）
等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んで
もよい。これらは例えばバクテリア保留フイルタ
ーを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によつて
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒
に溶解して使用することもできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、
一つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のよ
うな塗布剤、坐剤及びペツサリー等が含まれる。 また、特許請求の範囲を含む本明細書中におい
て、特に限定されない立体配置（不斉炭素、二重
結合等）により生じる異性体はすべて含まれる。 但し、本発明において、化学的または物理的に
存在し得ない化合物（例えば、酸素、硫黄原子に
隣接しての炭素−炭素の多重結合を有すること
等）は除外される。 〔実施例〕 本発明化合物の製造の一例を実施例により詳述
するが、勿論これにより発明を限定するものでは
ない。 なお、実施例中の「TLC」、「IR」、「NMR」お
よび「Mass」は、おのおの「薄層クロマトグラ
フイ」、「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペ
クトル」および「質量分析」を表わす。 クロマトグラフイによる分離の箇所に記載され
ている溶媒の割合は体積比を表わし、カツコ内の
溶媒は使用された展開溶媒または溶出溶媒を示し
ている。 また、特別の記載がない場合には、赤外吸収ス
ペクトルはKBr錠剤法で、核磁気共鳴スペクト
ルは重クロロホルムと重メタノールの混合溶液中
でおのおの測定している。 参考例 １ ８−［ｐ−（2E、７−オクタジエニルオキシ）
ベンゾイルアミノ］−４−ヒドロキシキノリン
−カルボン酸の合成 アルゴン雰囲気下、ｐ−（2E、７−オクタジエ
ニルオキシ）安息香酸（540mg）にオキサリルク
ロライド（4.9ml）を加え、室温で30分間かくは
んした。減圧濃縮し、過剰のオキサリルクロライ
ドを除去し、残留物をメチレンクロライド（15
ml）に溶かした。アルゴン雰囲気下、この溶液に
８−アミノ−４−ヒドロキシキノリン−２−カル
ボン酸メチルエステル塩酸塩（225mg）の塩化メ
チレン−ピリジン溶液（10ml：3.5ml）を０℃で
ゆつくり加え、同温度で１時間30分間、さらに室
温で１時間かくはんした。反応後、2N塩酸（50
ml）を加えたのち、クロロホルム（60ml）で抽出
した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（クロロホルム）で精製し、黄色粉末を得た。こ
れをメタノール−テトラヒドロフラン（４ml：10
ml）の混合溶媒に溶かし、1N水酸化ナトリウム
水溶液（2.0ml）を加え、60℃で３時間かくはん
した。反応後、大部分の溶媒を減圧下除去し、
1N塩酸（2.5ml）を加えた。析出した固体をろ別
により集め、水およびエタノールで順次洗浄し、
乾燥して、下記の物性値を有する標題化合物
（100mg）を得た。 TLC：Rf 0.05（クロロホルム：メタノール＝
４：１）； IR：ν 3280、2950、1640、1605、1590、1500、
1260、1180、1000、760cm-1； NMR（CDCl3＋DMSO−d6）：δ 10.70（1H、
ｓ）、8.50（1H、dd）、8.00（3H、ｍ）、7.50
（2H、ｍ）、7.02（2H、ｄ）、5.60−6.00
（3H、ｍ）、4.85−5.10（2H、ｍ）、4.58
（2H、ｄ）、2.10（4H、ｍ）、1.50（2H、
ｍ）、ppm； 形状：淡黄色粉末。 実施例 １(a)−１(c) 参考例１と同様の操作により、相当するカルボ
ン酸と相当するアミンを用いて、次表［］に示
される化合物を合成した。 【表】 参考例 ２ ８−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル
アミノ］−２−（５−テトラゾリル）−２，３−
ジヒドロベンゾオキサジン アルゴン雰囲気下、８−［ｐ（４−フエニルブト
キシ）ベンゾイルアミノ］−Ｎ−トリフルオロア
セチル−２，３−ジヒドロベンゾオキサジン−２
−ニトリル（316mg）、アジ化ナトリウム（196
mg）、塩化アンモニウム（161mg）およびジメチル
ホルムアミド（2.5ml）の混合物を100℃で１時間
かくはんした。反応後、反応液を氷−希塩酸中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残留物をアンモニア飽和のメタノール（50ml）に
溶かし、室温で20時間かくはんしたのち、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイ（クロロホルム：メタノール＝３：１）で精
製し、下記の物性値を有する標題化合物（207mg）
を得た。 TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝
３：１）； IR：ν 3600−2300、1630、1600、1500、1465、
1250、1170cm-1； Mass：ｍ／ｚ 470（M+）、376、358、253； 形状：茶色粉末。 実施例 ２(a)−２(b) 参考例２と同様にして、相当するニトリルを用
いて次表［］に示される化合物を合成した。 【表】 実施例 ３ ４−［２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナモ
イル）アミノフエノキシ］ブタン酸およびその
エチルエステルの合成 ２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナモイル）
アミノフエノール（267mg）、４−ブロモブタン酸
エチルエステル（322mg）、炭酸カリウム（135mg）
およびアセトン（２ml）の混合液を、一夜加熱還
流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、
沈澱を濾過により除去した。ろ液を減圧濃縮し、
下記の物性値を有する標題化合物（エステル）を
得た。 TLC：Rf 0.66（トルエン：酢酸エチル＝10：
１）； Mass：ｍ／ｚ 437（M+）。 得られたエステルをメタノール（3.2ml）に溶
かし、これに2N水酸化ナトリウム水溶液（1.64
ml）を加え、40℃で１時間半かくはんした。反応
後希塩酸で酸性に調整したのち、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水洗し、乾燥し、減圧濃縮して下
記の物性値を有する標題化合物（酸；285mg）を
得た。 TLC：Rf 0.60（CH2Cl2：CH3OH＝５：１）； IR：ν 3470、3200−2300、1710、1670、1620、
1600、1530、1450、750cm-1； NMR（CDCl3）：δ 8.44（1H、dd、）、8.28（1H、
ｓ）、7.45（1H、ｓ）、7.30（2H、ｄ）、7.18
（2H、ｄ）、7.10−6.90（2H、ｍ）、6.85
（1H、dd）、4.11（2H、ｔ）ppm； Mass：ｍ／ｚ 409（M+）、215、187； 形状：白色粉末 実施例 ４(a)−(b) 実施例３と同様の操作により、相当するフエノ
ールを用いて下記の化合物を得た。 ４(a)： TLC：Rf 0.48（酢酸エチル）； IR：ν 3320、2300−2300、1700、1660、1630、
1610、1540cm-1； NMR（CDCl3）：δ 8.40（1H、ｄ）、8.22（1H、
ｓ）、7.60（1H、ｄ）、7.34（2H、ｓ）、7.04
（2H、ｄ）、6.85（1H、dd）、6.76（1H、
ｄ）、6.99（1H、dd）ppm； Mass：ｍ／ｚ 395（M+）、201、195； 形状：白色粉末。 ４(b)： TLC：0.4（塩化メチレン：メタノール＝５：
１）； IR：ν 1655、1600、1520、1445cm-1； Mass：ｍ／ｚ 445（M+）、363、345、255、191、
147； 形状：淡黄色粉末。 参考例 ３ ３−（ｍ−メトキシ−ｐ−ペンチルオキシシン
ナモイル）アミノピロカテコールの合成 ｍ−メトキシｐ−ペンチルオキシ安息香酸
（258mg）にオキサリルクロライド（4.5ml）を加
え、アルゴン雰囲気下、室温で30分間かくはん
し、減圧濃縮した。残留物を塩化メチレン（10
ml）に溶解し、これをアルゴン雰囲気下、３−ア
ミノピロカテコール（275mg）の塩化メチレン
（10ml）とピリジン（３ml）の混合溶液に、氷冷
下滴下し、同温度で１時間かくはんした。さらに
室温で２時間かくはん後、1N塩酸に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順
次洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体
をヘキサンで洗浄し乾燥し、下記の物性値を有す
る標題化合物（700mg）を得た。 TLC：Rf 0.20（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２）； NMR（CDCl3）：δ 10.00（1H、ｓ）、7.75（1H、
ｄ）、7.60（1H、ｓ）、6.30−7.25（7H、
ｍ）、6.10（1H、ｓ）、4.10（2H、ｔ）、1.90
（3H、ｓ）ppm； Mass：ｍ／ｚ 371（M+）、247、177、145、125、
117、89。 参考例 ４ ８−（ｍ−メトキシ−ｐ−ペンチルオキシシン
ナモイル）アミノ−１，４−ジオキサン−２−
カルボニトリルの合成 ３−（ｍ−メトキシ−ｐ−ペンチルオキシシン
ナモイル）アミノピロカテコール（690mg；参考
例３で合成した。）のアセトン（10ml）溶液に無
水炭酸カリウム（770mg）と２−クロロアクリロ
ニトリル（0.30ml）を加え、アルゴン雰囲気下、
３時間加熱還流した。室温まで冷却した反応液を
氷水（50ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（塩化メチレン：酢酸エ
チル＝10：１）を用いて精製し、下記の物性値を
有する標題化合物（565mg）を得た。 TLC：Rf 0.15（酢酸エチル：ヘキサン〕１：
２）； NMR（CDCl3）：δ 8.25（1H、dd）、7.70（1H、
ｄ）、7.55（1H、ｓ）、7.00−7.25（2H、
ｍ）、6.90（1H、ｄ）、6.85（1H、ｄ）、6.70
（1H、dd）、6.45（1H、ｄ）、5.20（1H、
dd）、4.30−4.55（2H、ｍ）、4.05（2H、
ｔ）、3.93（3H、ｓ）ppm； Mass：ｍ／ｚ 422（M+）、247、177、145、117。 参考例 ５ ８−（３−メトキシ−４−ペンチルオキシシン
ナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−
１，４−ベンゾオキサンの合成 ８−（３−メトキシ−４−ペンチルオキシシン
ナモイル）アミノ−１，４−ベンゾジオキサン−
２−カルボニトリル（560mg：参考例４で合成し
た。）の無水ジメチルホルムアミド（３ml）溶液
にアジ化ナトリウム（490mg）と塩化ピリジニウ
ム（870mg）を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で
1.5時間かくはんした。室温まで冷却した反応液
を1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残留物を酢酸エチルより再結晶し、下記の
物性値を有する化合物（390mg）を得た。 TLC：Rf 0.10（クロロホルム：メタノール＝
５：１）； NMR：δ 7.69（1H、ｄ）、7.68（1H、ｓ）、7.05
−7.25（2H、ｍ）、6.80−7.00（2H、ｍ）、
6.74（1H、ｍ）、6.65（1H、ｄ）、5.73（1H、
ｍ）、4.69（1H、dd）、4.51（1H、dd）、4.05
（2H、ｔ）、3.92（3H、ｓ）、1.87（2H、
ｍ）、1.30−1.55（4H、ｍ）、0.94（3H、ｔ）
ppm； IR：ν 2940、2850、1655、1600、1540、1505、
1450、1260cm-1； Mass：ｍ／ｚ 465（M+）、247、177、145。 実施例 ５(a)−５(b) 参考例５と同様の操作により、相当するニトリ
ロ化合物を用いて、次の化合物を合成した。 ５(a) TLC：0.3（塩化メチレン：メタノール＝５：
１）； IR：ν 1655、1615、1600、1540、1490cm-1； Mass：ｍ／ｚ 391（M+）、349、309、217、201、
191； 形状；淡黄色粉末。 ５(b) TLC：0.22（クロロホルム：メタノール＝９：
１）； IR：ν 3300−2300、2920、1655、1620、1540、
1470、1350、1045、980cm-1； Mass：ｍ／ｚ 407（M+）、324、292、201； 形状；淡黄色粉末。 参考例 ６ ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸エチルエステルの合成 ｐ−ペンチル桂皮酸（327mg）にオキサリルク
ロライド（3.4ml）を加え、室温で30分間かくは
んしたのち、減圧下、過剰のオキサリルクロライ
ドを除去した。残留物を塩化メチレン（５ml）に
溶かし、これにアルゴン雰囲気下、０℃で、塩化
メチレン（５ml）とトリエチルアミン（0.6ml）
の混合溶媒に溶かした８−アミノ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル
エステル（420mg）をゆつくり加えた。反応液を
室温で１時間かくはんしたのち、0.1N塩酸に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：３）で精製し、下記の物性値を有する標題
化合物（140mg）を得た。 TLC：Rf 0.60（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）； NMR（CDCl3）：δ 8.76（1H、dd）、8.23（1H、
ｓ）、7.72（1H、dd）、7.65（1H、ｄ）、7.38
（2H、ｄ）、7.27（1H、ｔ）、7.07（2H、
ｄ）、7.00（1H、ｓ）、6.52（1H、ｄ）
ppm； IR：ν 3270、2930、1730、1660、1630、1530、
1430、1290、1260、1180、770cm-1； Mass：ｍ／ｚ 433（M+）、404、388、376、360、
318、233、201、131； 形状：白色粉末。 参考例 ７ ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸の合成 ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸エチルエステル（132mg：参考例６で製造）
をエタノール（10ml）に溶かし、炭酸水素ナトリ
ウム（126mg）の水溶液（１ml）を加え、15分間
加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水（20
ml）と1N塩酸（２ml）を加えたのち、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１）の混合溶液で洗浄し、乾
燥し、下記の物性値を有する標題化合物（62mg）
を得た。 TLC：Rf 0.25（酢酸エチル：メタノール＝５：
１）； NMR：δ 8.66（1H、dd）、7.86（1H、dd）、7.73
（1H、ｄ）、7.53（2H、ｄ）、7.43（1H、
ｔ）、7.22（2H、ｄ）、7.15（1H、ｓ）、7.08
（1H、ｄ）ppm； IR：ν 3400、2930、1635、1520、1430、1360
cm-1； Mass：ｍ／ｚ 405（M+）、361、201、181、169、
131、69； 形状：黄色粉末。 実施例 ６(a)−６（ｒ） 参考例６および７と同様の操作により、相当す
るカルボン酸と相当するアミンを用いて、次表
［］に示される化合物を合成した。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 ７ ４−［２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナモ
イル）アミノフエニルチオ］ブタン酸ナトリウ
ム塩の合成 ４−［２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナモ
イル）アミノフエニルチオ］ブタン酸（35mg；実
施例１(a)で合成。）をメタノール（0.5ml）に溶か
し、1N水酸化ナトリウム水溶液当量を加え、か
くはんしたのち、減圧乾固して標題化合物（36
mg）を得た。 実施例 ７(a)−７(b) 実施例７と同様の操作により、実施例１(b)、１
(c)の化合物について相当するナトリウム塩を合成
した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、記号Ａは単結合、または炭素数１〜４の
のアルキル基もしくはフエニル基で置換されてい
てもよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニ
レン、ブタジエニレンまたはエチニレン基を表わ
す。 記号Ｂは式【式】または【式】で示さ れる二価の基を表わす。 記号Ｔは酸素原子を表わす。 R1は一般式 （式中のR5およびR6はおのおの独立して、水素
原子またはハロゲン原子、または任意の１つ、２
つ、３つ、４つまたは５つの炭素原子が酸素原
子、硫黄原子、ハロゲン原子、ベンゼン環、炭素
数４〜７の炭素環で置き換えられていてもよい炭
素数１〜20のアルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル基を表わす。）を表わす。 R2は水素原子、または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表わす。 R3は水素原子またはハロゲン原子を表わす。 R4は −（CH2）sCOOR8または
【式】 （式中、R8は水素原子または炭素数１〜４のア
ルキル基を表わす。ｓは１〜４の整数を表わし、
ｑはそれぞれ０または１〜４の整数を表わす。）
を表わす。 ただし、次の一般式で示される化合物 （式中、A′は単結合または置換されていないか
もしくは炭素数１〜４のアルキルで置換されてい
るビニレンまたはエチレン基を表わし、 R4′は一般式−（CH2）sCOOR8 （式中、R8およびｓは前記と同じ意味を表わ
す。） を表わし、 R1′は一般式 （式中、R5′およびR6′はおのおの独立して、水素
原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭
素数１〜４のアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシまたはアルケニルオキシ、もしく
は炭素数３〜６のシクロアルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。 R3′は水素原子またはハロゲン原子を表わす。）
は除く。］ で示される新規なアリールカルバモイル化合物ま
たはその非毒性塩。 ２ Ａが単結合またはメチル基で置換されていて
もよいビニレン基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ R5が水素原子であり、R6がハロゲン原子で
置換されていてもよい炭素数３〜12のアルキル、
アルコキシ、アルケニルまたはアルケニルオキシ
基である特許請求の範囲第１項または第２項記載
の化合物。 ４ R6がペンチル、ヘキシルオキシ、ヘプチル
オキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、２−オ
クテニルオキシ、２，７−オクタジエニルオキ
シ、７−オクテニルオキシまたは６−クロロヘキ
シルオキシ基である特許請求の範囲第３項記載の
化合物。 ５ R5が水素原子であり、R6がハロゲン原子で
置換されていてもよいフエニル基またはフエニル
チオ基で置換されている炭素数１〜10のアルキ
ル、アルコキシ、アルケニルまたはアルケニルオ
キシ基である特許請求の範囲第１項または第２項
記載の化合物。 ６ R6が２−フエニルエトキシ、４−フエニル
ブトキシまたは４−（ｐ−クロロフエニル）ブト
キシ基である特許請求の範囲第５項記載の化合
物。 ７ Ｎ−［ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイ
ル］−２−（５−テトラゾリル）メトキシアニリド
またはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ８ Ｎ−［ｐ−（2E−オクテニルオキシ）ベンゾ
イル］−２−（５−テトラゾリル）メトキシアニリ
ドまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ９ ４−［２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナ
モイル）アミノフエニルチオ］ブタン酸またはそ
のナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １０ ４−［２−（ｐ−ペンチルシンナモイル）ア
ミノフエノキシ］ブタン酸またはそのナトリウム
塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ ４−［２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシン
ナモイル）アミノフエニルチオ］ブタン酸または
そのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １２ ４−［２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシン
ナモイル）アミノフエノキシ］ブタン酸またはそ
のナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １３ ４−［２−（ｐ−ペンチルシンナモイル）ア
ミノフエニルチオ］ブタン酸またはそのナトリウ
ム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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| JPS511439A (ja) * | 1974-04-18 | 1976-01-08 | Kissei Pharmaceutical | Hokozokuamidokarubonsan no seiho |
| JPS5632981B2 (ja) * | 1974-04-18 | 1981-07-31 | ||
| JPS511440A (ja) * | 1974-04-18 | 1976-01-08 | Kissei Pharmaceutical | Shinkihokozokukarubonsanjudotai no seizohoho |
-
1984
- 1984-11-22 JP JP59246363A patent/JPS61126061A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61126061A (ja) | 1986-06-13 |
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