JPH0425955B2 - - Google Patents
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- JPH0425955B2 JPH0425955B2 JP24341284A JP24341284A JPH0425955B2 JP H0425955 B2 JPH0425955 B2 JP H0425955B2 JP 24341284 A JP24341284 A JP 24341284A JP 24341284 A JP24341284 A JP 24341284A JP H0425955 B2 JPH0425955 B2 JP H0425955B2
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ロイコトリエンに対する拮抗作用を
有する新規なベンズ（チオ）アミドに関する。 〔従来の技術〕 プロスタグランジン（Prostaglandin、以下PG
と略記する。）研究の領域において、ここ数年の
間に相ついでいくつかの重大な発見が行なわれ
た。そのためPG研究開発の流れにも近年大きな
変化が見られる。新しく発見され、または新たに
構造決定されたPGフアミリーの中で、特に強力
かつユニークな生物活性をもつたものとしてPG
エンドパーオキサイド（PG endoperoxides、す
なわちPGG2及びPGH2）、トロンボキサンA2
（ThromboxaneA2、以下TXA2と略記する。）、
プロスタサイクリン（Prostacyclin、すなわち
PGI2）およびロイコトリエンＣ、ＤおよびＥ（以
下、それぞれをLTC、LTDおよびLTEと略記す
る。）などがあげられる。これらの化合物に加え、
これまでにすでによく知られていた各種PGを含
むPGフアミリーのすべては、アラキドン酸を共
通の母体として生体内で生合成されるため、アラ
キドン酸に始まる代謝経路の全体はアラキドン酸
カスケード（Arachidonatecascade）と呼ばれて
いる。各経路の詳しい説明や各生成物の薬理的性
質については医学のあゆみ、114、378（1980）、
同、114、462（1980）、同、114、866（1980）、同、
114、929（1980）、現代医療、12、909（1980）、同、
12、1029（1980）、同、12、1065（1980）及び同、
12、1105（1980）などに記載されている。 アラキドン酸カスゲートは、アラキドン酸にシ
クロオキシゲナーゼが作用してPGG2、さらに
PGH2を経て各種PG、例えばプロスタグランジ
ンF2〓（以下PGF2〓と略記する。）、プロスタグラン
ジンE2（以下PGE2と略記する。）、PGI2、TXA2
等に至る経路とアラキドン酸にリポキシゲナーザ
が作用してハイドロパーオキシエイコサテトラエ
ノイツクアシツド（hydroperoxyicosatetraenoic
acid、以下HPETEと略記する。）を経てハイド
ロキシエイコサテトラエノイツクアシツド
（hydroxyeicosatetraenoic acid、以下HETEと
略記する。）あるいはロイコトリエンに至る経路
とに大別される。 前者の経路については、すでによく知られてい
るのでここで詳細に述べることは避ける。詳細に
ついては鹿取信ら編、プロスタグランジン
（1978）、講談社発行を参照されたい。 後者の経路については反応工程式に示される
経路により各種化合物が生成されることが知られ
ている。 アラキドン酸は良く知られている経路、すなわ
ちPGエンドパーオキサイドを経る経路で代謝さ
れるほか、リポキシゲナーゼによつて全く別の経
路に入つて代謝される。すなわちアラキドン酸に
リポキシゲナーゼ、例えば５−リポキシゲナー
ゼ、12−リポキシゲナーゼあるいは15−リポキシ
ゲナーゼが作用して、それぞれ５−HPETE、12
−HPETEあるいは15−HPETEが生成される。 これらのHPETEはパーオキシダーゼにより、
過酸化水素基が水酸基に変換されて５−HETE、
12−HETEあるいは15−HETEに変換される。
また、これらのHPETEのうち５−HPETEは脱
水されることによつてLTA4に変換される。 さらにLTA4は酵素的にロイコトリエンB4（以
下、LTB4と略記する。）またはLTC4に変換され
る。 そして、LTC4はγ−グルタミルトランスペプ
チダーゼによりLTD4に変換される。LTD4はさ
らにLTE4に代謝されることが最近明らかとなつ
ている〔Biochem.Biophys.Res.Commun.、91、
1266（1979）及びProstaglandins、19(5)、645
（1980）参照〕。 一方、SRSについて述べると、SRSとはSlow
Reacting Substanceの省略であり、この名称は
Feldbergらがコブラ毒の肺潅流またはコブラ毒
を卵黄とインキユベーシヨンした時に遊離する物
質に対して用いたもので、この物質は摘出モルモ
ツト回腸を緩徐に収縮し、その作用は長時間持続
することが報告されている〔J.Physiol.、94、187
（1938）参照〕。 さらにKellawayらは感作モルモツト肺の潅流
時に抗原を感作せるとSRS−Ａ（Slow Reacting
Substance of Anaphylaxis）が遊離することを
示し、SRS−Ａとアレルギー反応との関係をはじ
めて示した〔Quant.J.Exp.Physiol.、30、121
（1940）参照〕。またBrocklehurstは特異抗原の
わかつている気管支喘息患者の手術によつて摘出
した肺切片に抗原を作用させるとヒスタミンと
SRS−Ａが遊離し、気管支筋を強く収縮し、この
収縮は抗ヒスタミン剤によつて緩解されないので
SRS−Ａは喘息発作時における重要な気管支収縮
物質（bronchoconstrictor）であることを示唆し
た〔Progr.Allergy、６、539（1962）参照〕。その
後、人の肺組織片から得られたSRS−Ａは正常な
人の気管支筋輪を収縮させる〔Int.Arch.Allergy.
Appl.Immunol.、38、217、（1970）参照〕、ラツ
トのSRS−Ａをモルモツトに静注すると肺気道抵
抗の増強が認められる〔J.Clin.Invest.、53、1679
（1974）参照〕、SRS−Ａをモルモツト、ラツト、
サルの皮内に注射すると血管の透過性を亢進させ
る〔Advances in Immunology、10、105
（1969）、J.Allergy Clin.Immunol.、621、371
（1978）、Prostaglandins、19(5)、779（1980）参照
等〕など多くの報告がある。 上記のように、SRSは、免疫反応が関与して遊
離してくるものをSRS−Ａ、カルシウムイオノフ
ア（calcium ionophore）処理など免疫反応によ
らないで遊離してくるものをSRSと２種類に区別
されているが、両者の間には多くの類似点があり
同一の物質である可能性が強いと考えられてい
る。 また、さらにLTC4およびLTD4はSRSあるい
はSRS−Ａと同一の物質であることが明らかとな
り、そのためこれらロイコトリエンの薬理性質は
SRSまたはSRS−Ａの薬理的性質と置き換えて考
えることができる〔Proc.Natl.Acad.Sci.USA、
76、4275（1979）、Biochem.Biophys.Res.
Commun.、91、1266（1979）、Proc.Natl.Acad.
Sci.USA、77、2014（1980）、Nature、285、104
（1980）参照〕。 このような多くの研究結果に基づいて、現在で
はアラキドン酸からLTA4を経て生合成される各
種ロイコトリエン（LTC4、LTD4やLTE4および
今後さらに新しく構造決定されるかも知れないロ
イコトリエン）は、アレルギー性の気管および気
管支または肺の疾患、アレルギー性シヨツクある
いはアレルギー性の各種炎症の発現に関与する重
要な因子と考えられている。 従つて、これらのロイコトリエンを抑制するこ
とにより人間を含めた哺乳動物、特に人間におけ
るアレルギー性の気管、気管支、肺の疾患、例え
ば喘息、アレルギー性の肺の疾患、アレルギー性
のシヨツク、アレルギー性の各種疾患の予防およ
び／または治療に有効である。 また、アラキドン酸はホスホリパーゼ
（phospholipass）の作用によつて、リン脂質より
遊離されるが、詳しく見ると２つの経路、すなわ
ち(1)ホスフアチジル コリン（phosphatidyl
choline）にホスホリパーゼA2が作用する経路と
(2)ホスフアチジル イノシトール（phosphatidyl
inositol）にホスホリパーゼＣが作用して１，２
−ジグリセライド（１，２−diglyceride）が生
成され、これにさらにジグリセライドリパーゼ
（diglyceridelipase）、次いでモノグリセライドリ
パーゼ（monoglyceridelipase）が作用し遊離さ
れる経路が一般的に考えられている〔化学と生
物、21、154（1983）参照〕。 遊離されたアラキドン酸は、さらに２つの経路
すなわち(1)シクロオキシゲナーゼ
（cyclooxygenase）代謝経路により、プロスタグ
ランジン（PG）やトロンボキサンA2（TXA2）な
どの生理活性物質に代謝されるか、または(2)リポ
キシゲナーゼ（lipoxygenase）代謝経路により、
SRS−Ａ（Slow Reacting Substances of
Anaphylaxis）、ヒドロキシエイコサテトラエン
酸（HETE）やロイコトリエンB4
（LeukotrieneB4）などの生理活性物質に代謝さ
れることが知られている〔化学と生物21、154
（1983）参照〕。 これらの代謝物は、例えばTXA2は強力な血小
板凝集および血管収縮作用を持つ物質であるこ
と、SRS−Ａは喘息のケミカルメデイエータ
（chemicalmediator）であること、LTB4は痛風
などの炎症のケミカルメデイエータであること、
また、PGは炎症における血管拡張作用、発痛作
用、発熱作用、白血球遊走作用を持つケミカルメ
デイエータであることが知られている〔代謝20、
317（1983）、The Lancet1122（1982）、鹿取信ら
編プロスタグランジン（1978）講談社参照〕。 このようにしてアラキドン酸は生体内で生理的
に重要な役割を果たすケミカルメデイエータに変
換代謝されるが、これらメデイエータのバランス
が崩れることにより数々の症病が引き起こされる
ことが知られている。 また、これらSRSの拮抗剤としてはFISONS社
によつて、一般式 〔式中、R1a〜R5aおよびR7aは水素原子、水酸
基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
アルコキシ基、アミノ基、アシル基、炭素数２〜
６のアシルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル
基、ハロゲン原子またはフエニル−（炭素数１〜
６の）アルコキシ基を表わし、Xaは水酸基で置
換されていてもよい炭素数１〜10のハイドロカル
ビル基を表わし、Aaは酸素原子を表わすか存在
せず、Qaは炭素数２〜６の分枝していてもよい
アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基
を表わし、Daはカルボキシ基、５−テトラゾリ
ル、カルバミド−５−テトラゾリル基を表わす。〕
で示される一群の化合物の特許出願がなされてい
る〔特開昭55−127384号明細書参照〕。 また、本発明者らは今までに一般式 〔式中、R1bは一般式 または で表わされる基、または （）炭素数１〜20の直鎖または分枝鎖のアル
キル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす
（式中のR5bおよびR6bはおのおの独立して、水素
原子またはハロゲン原子、または任意の１つ、２
つまたは３つの水素原子が酸素原子、硫黄原子、
ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフエ
ン環、炭素数４〜７の炭素環、カルボニル基、カ
ルボニルオキシ基、水酸基、カルボキシ基、アジ
ド基、ニトロ基で置き換えられていてもよい炭素
数１〜20の直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基を表わす）。 R2bは水素原子、または炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基を表わす。 R3bは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニト
ロ基、一般式−COOR7b（式中、R7bは水素原子ま
たは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル
基を表わす。）で示される基、炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシまたはア
ルキルチオ基を表わす。 R4bは一般式−COOR8bまたは−CH2COOR8b
（式中、R8bは水素原子または炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示さ
れる基、２−テトラゾリル基または２−テトラゾ
リルメチル基を表わす。 記号Abは単結合、または炭素数１〜10の直鎖
または分枝鎖のアルキル基もしくはフエニル基で
置換されていてもよいメチレン、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニ
レン、ブテニレン、ブタジエニレンまたはエチニ
レン基を表わす。 記号【式】は式【式】 【式】または【式】で示され る環を表わす。記号Tbは酸素原子または硫黄原
子を表わす。〕で示される縮合ベンズ（チオ）ア
ミドおよびその非毒性塩がLTD4に対する拮抗作
用を有していることを見い出した（特開昭61−
50977号明細書参照のこと）。 〔発明の開示〕 今回、本発明者らは、先に提案した一般式(B)で
示される縮合ベンズ（チオ）アミド誘導体中の
R1bの置換基であるR5b及び／またはR6bがナフタ
レン環によつて置換されているアルキル、アルケ
ニル、アルキニル基を表わす場合、あるいは４つ
以上の炭素原子が置換基によつて置換されている
アルキル、アルケニル、アルキニル基を表わす場
合においても、一般式(B)で示される化合物同様
LTD4に対する拮抗作用を有していることを見い
出し、本発明を完成した。 また、本発明化合物はホスホリパーゼを阻害
し、リン脂質からアラキドン酸の遊離を抑制する
ため人間を含めた哺乳動物、特に人間におけるア
ラキドン酸代謝物、例えばTXA2、PG、ロイコ
トリエンに起因する症病の予防および／または治
療に有効である。 対象となる症病の例としては、前記したロイコ
トリエンに起因するアレルギー性の各種疾患およ
び血栓症、例えば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷
に起因する血栓症、炎症、例えば関節炎、リウマ
チなどが挙げられる〔循環科学３、484（1983）お
よび薬局34、167（1983）参照〕。 さらに本発明化合物には前述したロイコトリエ
ン拮抗剤、ホスホリパーゼ阻害剤としての用途の
他に、下記のような5α−リダクターゼ阻害作用
も見出されている。 5α−リダクターゼは小胞体および核酸中に存
在し、標的組織に摂取されたテストステロンを活
性型の5α−ジヒドロテストテロンに変換する作
用を有するが、この活性型の5α−ジヒドロテス
トステロンは細胞内の受容体を結合することによ
り細胞増殖を引き起こし、この作用が亢進する
と、前立腺肥大症、脱毛症あるいは〓瘡の発病を
もたらすとされている。 本発明化合物はもちろんホルモン特有の作用を
有さず、しかも5α−リダクターゼを阻害し、5α
−ジヒドロテストステロンの増加を抑えて、細胞
増殖を抑制するため、人間を含めた哺乳動物特に
人間の前立腺肥大症、脱毛症および〓瘡を有効に
予防および／または治療しうるものである。 さらに、本発明化合物には下記のようなアルド
ース還元酸素阻害作用も見出されている。 アルドース還元酵素は、人間その他の動物にお
けるアルドース（グルコース、ガラクトース等）
を対応するポリオール（ソルビトール、ガラクチ
トール等）に還元する酵素であり、この酵素の働
きにより生じたソルビトールやガラクチトール
が、糖尿病患者（ガラクトース血症患者を含む）
の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その結
果、合併症として、例えば網膜症、糖尿病性白内
障、神経障害、腎障害を引起すことが知られてい
る〔Jap.J.Opthalmol.、20、399（1976）、Int.
Congr.Ser Excerpta Med.、403、594（1977）お
よびMetabolism、28、456（1979）参照〕。 本発明化合物は、アルドース還元酵素を阻害す
るため、人間を含めた哺乳動物、特に人間におけ
る前述のような糖尿病合併症の予防および／また
は治療に有効である。 すなわち本発明は一般式 〔式中、R1は一般式 で表わされる基を表わす。 （式中のR5およびR6はおのおの独立して、水素
原子またはハロゲン原子、または任意の１つ、２
つ、３つ、４つまたは５つの炭素原子が置換可能
基（すなわち、酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原
子、窒素原子、ベンゼン環、ナフタレン環、チオ
フエン環、炭素数４〜７の炭化水素環、カルボニ
ル基、カルボニルオキシ基、水酸基、カルボキシ
基、アジド基またはニトロ基から任意に選ばれる
基）で置き換えられていてもよい炭素数１〜20の
直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたは
アルキニル基を表わす。ただし、R5またはR6の
うち少なくとも一方は次の条件を満たすものとす
る。 () 少なくとも１つの炭素原子が置換可能基で
あるナフタレン環で必ず置き換えられている炭
素数１〜20の直鎖または分枝鎖のアルキル、ア
ルケニルまたはアルキニル基を表わすこと、あ
るいは () 任意の４つまたは５つの炭素原子が置換可
能基で置き換えられている炭素数１〜20の直鎖
または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはア
ルキニル基を表わすこと。）で表わされる基を
表わす。 R2は水素原子、または炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基を表わす。 R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニト
ロ基、一般式−COOR7（式中、R7は水素原子また
は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基
を表わす。）で示される基、炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖のアルキル、アルコキシまたはアル
キルチオ基を表わす。 R4は一般式−COOR8または−CH2COOR8（式
中、R8は水素原子または炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示される
基、２−テトラゾリル基または２−テトラゾリル
メチル基を表わす。 記号Ａは単結合または炭素数１〜６の直鎖また
は分枝鎖のアルキル基もしくはフエニル基で置換
されていてもよいメチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレ
ン、ブテニレン、ブタジエニレンまたはエチニレ
ン基を表わす。 記号【式】は式【式】 【式】または【式】で示され る環を表わす。 記号Ｔは酸素原子または硫黄原子を表わす。〕
で示される新規な縮合ベンズ（チオ）アミド、そ
の非毒性塩、さらにそれらの製造方法およびそれ
らを有効成分として含有する薬剤に関する。 本発明化合物(1)はベンゼン環および／またはク
ロモン骨格を含みうるが、中間部分に（チオ）ア
ミドを有することが必須要件の１つであり、この
点から一般式(A)で示されるSRS拮抗剤とは化学構
造を異にし、全く新規な化合物群であると言え
る。また本発明者らが既に提案した一般式(B)で示
される化合物との比較においては、置換基R5及
びR6部分が異なる。すなわち、一般式(B)ではR5b
及びR6bとしてナフタレン環で置換されたアルキ
ル基等を表わす場合及び４つ以上の炭素原子が置
換可能基で置換されたアルキル基等を表わす場合
は含み得ないが、本発明化合物(1)ではそれが必須
要件となつている点で異なり、従つて、この点か
らも本発明化合物は全く新規な化合物群であると
言える。 本発明化合物は、記号Ｂで表わされる環の種類
により以下の３つの化合物群に大別することがで
きる。 すなわち、本発明は一般式 および 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕で示される化合物を包含する。 一般式(1)中、R5およびR6が表わす基としては、
例えば以下に示されるものが挙げられる。 Γ水素原子、ハロゲン原子、 Γ炭素数１〜20のアルキル基、 Γ炭素数２〜20のアルケニル、アルキニル基、 Γ炭素数１〜19のアルコキシ、アルキルチオ基、 Γ炭素数３〜19のアルケニルオキシ、アルケニル
チオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ基、 Γ炭素数１〜19のハロゲン原子または水酸基で置
換されたアルキル基、 Γ炭素数２〜19のハロゲン原子または水酸基で置
換されたアルケニル、アルキニル基、 Γ炭素数１〜18のハロゲン原子または水酸基で置
換されたアルコキシ、アルキルチオ基、 Γ炭素数３〜18のハロゲン原子または水酸基で置
換されたアルケニルオキシ、アルケニルチオ、
アルキニルオキシ、アルキニルチオ基、 Γ炭素数２〜19のアルキルオキシアルキル、アル
ケニルオキシアルキル、アルキルオキシアルケ
ニル基、 Γ炭素数４〜７のシクロアルキル（炭化水素環）、
シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ
基、 Γフエニル、フエノキシ、フエニルチオ基、 Γ炭素数４〜７の炭化水素環、ベンゼン環、ナフ
タレン環、またはチオフエン環を中間または末
端に有する炭素数１〜19のアルキル、アルケニ
ル、アルキニル基、 Γ炭素数４〜７の炭化水素環、ベンゼン環、ナフ
タレン環、またはチオフエン環を中間または末
端に有する炭素数１〜18のアルコキシ、アルキ
ルチオ、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、
アルキニルオキシ、アルキニルチオ基、 Γフエニルチオアルコキシまたはフエニルオキシ
アルキルオキシ（アルキル部分の炭素数１〜
17）基、 Γ炭素数２〜19のカルボキシアルキルオキシ、ア
ルコキシカルボニルアルキルオキシ基、 Γ炭素数３〜19のアルキルカルボニルオキシアル
キルオキシ基、 Γ炭素数３〜20のアルケニルカルボニルオキシ
基、 Γ炭素数２〜20のアルキルカルボニル基、 Γ炭素数１〜19のアジドアルキル、ニトロアルキ
ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル基、 Γ炭素数１〜18のアジドアルキルオキシ、ニトロ
アルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アル
キルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノ
アルキルオキシ基、 Γ炭素数１〜19のアルケニルカルボニルアミノ
基、 Γ炭素数１〜19のアルキルアミノ基。 これらのうち、R5およびR6として好ましい基
としては、以下に示される基が挙げられる。 Γ水素原子、 Γハロゲン原子、 Γ炭素数１〜20の直鎖または分枝鎖のアルキル
基、 Γ炭素数１〜19の直鎖または分枝鎖のアルコキシ
基、 Γ炭素数３〜19の直鎖または分枝鎖のアルケニル
オキシ基、 Γ炭素数３〜19の直鎖または分枝鎖のアルキニル
オキシ基、 Γ炭素数３〜19の直鎖または分枝鎖のアルキルチ
オ基、 Γハロゲン原子で置換されている炭素数１〜18の
直鎖または分枝鎖のアルキルオキシ基、 Γ炭素数２〜19の直鎖または分枝鎖のアルキルオ
キシアルキル基、 Γ炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基
で置換されていてもよい炭素数４〜７のシクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル（アルキル
部分は炭素数１〜８）、シクロアルキルアルキ
ルオキシ（アルキル部分は炭素数１〜８）基、 Γ炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル
基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基またはカ
ルボキシ基で置換されていてもよいフエニルま
たはナフチル、フエニルアルキルまたはナフチ
ルアルキル（アルキル部分は炭素数１〜８）、
フエニルアルキルオキシまたはナフチルアルキ
ルオキシ（アルキル部分は炭素数１〜８）、フ
エニルアルケニルオキシまたはナフチルアルケ
ニルオキシ（アルケニル部分は炭素数２〜８）
基、 Γカルボニル基、カルボニルオキシ基または水酸
基で置き換えられている炭素数１〜18の直鎖ま
たは分枝鎖のアルコキシ、アルケニルオキシ、
アルコキシアルコキシ基、 Γフエノキシまたはフエニルチオ基で置換されて
いる炭素数１〜17の直鎖または分枝鎖のアルコ
キシ基、 Γチオフエン環で置換されている炭素数１〜18の
直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、 Γアジド基、ニトロ基または炭素数１〜６のアル
キル基で置換されていてもよいアミノ（ジアル
キルアミノも含む）基で置換されている炭素数
１〜18の直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケ
ニル、アルコキシまたはアルケニルオキシ基、 Γカルボニル基およびアミノ基の２つの基で置き
換えられている炭素数１〜18の直鎖または分枝
鎖のアルキル、アルケニル、アルコキシまたは
アルケニルオキシ基。 さらに、より好ましいR5およびR6としては、
いずれか一方が水素原子を表わし、他方が Γ炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル
基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基またはカ
ルボキシル基で置換されていてもよいナフチ
ル、ナフチルアルキル、ナフチルアルキルオキ
シ（アルキル部分は炭素数１〜８）、ナフチル
アルケニルまたはナフチルアルケニルオキシ
（アルケニル部分は炭素数２〜８）基、あるい
は Γ炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル
基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基またはカ
ルボキシ基から選ばれる基２つまたは３つによ
り置換されているフエニルアルキルオキシ（ア
ルキル部分は炭素数１〜８）またはフエニルア
ルケニルオキシ（アルケニル部分は炭素数２〜
８）基 を表わす場合である。 本発明でいう炭素数１〜20のアルキル基とは、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシ
ル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデ
シル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オク
タデシル基、ノナデシル基、エイコシル基および
これらの異性体をさし、また炭素数１〜20のアル
ケニル、アルキニル基とは上記の基に相当する基
をさす。 本発明でいう炭素数１〜６のアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基およびその異性体が挙げられる。 本発明でいうハロゲン原子としては、塩素、臭
素、ヨウ素またはフツ素原子が挙げられる。 各記号が表わすすべての基は本発明の好ましい
態様であるが、より好ましくは、R1が式
【式】で表わされる基（式中のR5およ びR6は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、R2
が水素原子を表わし、R3が水素原子または炭素
数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わ
し、R4が２−テトラゾリル基またはカルボキシ
基を表わし、Ａが単結合またはビニレン基を表わ
し、Ｂが式【式】または 【式】で表わされる基を表わし、Ｔが 酸素原子を表わす場合である。 また本発明中、「炭素原子が他の原子、環また
は基におきかわる」とは、化学的、物理的に許容
されるならばいずれの炭素原子であつてもよい。
例えばイソブチル基が中間または末端にベンゼン
環を有するとは、イソプロピルフエニル、ジメチ
ルフエニルメチル、２−フエニルプロピル基を表
わすものである。ただし、おきかえにあたつて
は、水素原子は適当に加除されるものとする。た
とえばペンチル基の２位を窒素原子でおきかえる
とは、Ｎ−プロピルアミノメチル基を表わすもの
とする。 一般式(1)で示される本発明化合物のうち、好ま
しいものとしては、例えば、 ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベン
ゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，
４−ベンゾジオキサン、 ８−｛ｐ−〔３−（２−ナフチル）プロポキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−
１，４−ベンゾジオキサン、 ８−｛ｐ−〔４−（２−ナフチル）ブトキシ〕ベン
ゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，
４−ベンゾジオキサン、 ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン、 ８−｛ｐ−〔３−（２−ナフチル）プロポキシ〕
ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン、 ８−｛ｐ−〔３−（２−ナフチル）ブトキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン、 ８−｛ｐ−〔２−（３，４−ジクロロフエニル）
エトキシ〕ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テト
ラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン、 ８−｛ｐ−〔３−（３，４−ジクロロフエニル）
プロポキシ〕ベンゾイル｝アミノ− ２−（５−
テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン、 ８−｛ｐ−〔４−（３，４−ジクロロフエニル）ブ
トキシ〕ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラ
ゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン、 ８−｛ｐ−〔２−（３，４−ジクロロフエニル）
エトキシ〕ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テト
ラゾリル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ン、 ８−｛ｐ−〔３−（３，４−ジクロロフエニル）
プロポキシ〕ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テ
トラゾリル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ン、 ８−｛ｐ−〔４−（３，４−ジクロロフエニル）
ブトキシ〕ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テト
ラゾリル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ン、 及びそれらに相当するシンナモイル体（記号Ａ
がビニレン基を表わす場合）、及びそれらに相当
する６−メチル体（記号R3がメチル基を表わす
場合）、及びそれらに相当する２−カルボキシ体
（記号R4がカルボキシ基を表わす場合）、及びそ
れらの非毒性塩が挙げられる。 〔本発明化合物の製造方法(1)〕 一般式(1)で示される本発明化合物は、一般式 R1−Ａ−COOH （） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕で示される化合物または相当するジチオン
酸と一般式 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物を反応させてアミド結合を形成
させ、必要によりケン化反応、エステル化反応に
付すことにより得ることができる。 酸とアミンからアミド結合を形成させる反応は
公知であり、例えば、 (A) 混合酸無水物を用いる方法、 (B) 酸ハライドを用いる方法、 (C) DCCを用いる方法 等が挙げられる。 これらの方法を具体的に説明すると、 (A) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば一般式
（）で示される酸を不活性有機溶媒（クロロ
ホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、
THF等）中または無溶媒で、三級アミン（ピ
リジン、トリエチルアミン、ピコリン等）の存
在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、チ
オニルクロライド、トシルクロライド、メシル
クロライド、オキサリルクロライド等）、また
は酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イ
ソブチル等）と、０℃〜40℃で反応させ、得ら
れた混合酸無水物と一般式（）で示されるア
ミンを不活性有機溶媒（上記と同じ）中、０℃
〜40℃で反応させることにより行なわれる。 (B) 酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式
（）で示される酸を不活性有機溶媒（上記と
同じ）中、または無溶媒で、酸ハライド（上記
と同じ）と−20℃〜還流温度で反応させ、得ら
れた酸ハライドを三級アミン（上記と同じ）の
存在下、もしくは非存在下、一般式（）で示
されるアミンと不活性有機溶媒（上記と同じ）
中、０℃〜40℃で反応させることにより行なわ
れる。 (C) DCCを用いる方法は、例えば、一般式
（）で示される一般式（）で示されるアミ
ンを、不活性有機溶媒（上記と同じ）中、また
は無溶媒で三級アミン（上記と同じ）の存在下
もしくは非存在下、DCC（ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド）を用いて、０℃〜40℃で反応さ
せることにより行なわれる。 これら(A)、(B)および(C)の反応は、いずれも不活
性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件
で行なうことが好ましい。 〔本発明化合物の製造方法(2)〕 本発明化合物のうち、一般式 〔式中、R20はメチレン基または単結合を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕で示される化合物をアジドと反応させるこ
とにより得ることができる。 シアノ基をアジドと反応させ、２−テトラゾリ
ル基に誘導する反応は公知であり、例えば無水条
件下、不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリドン等）中、弱酸（ピリジウム
クロライド、塩化アンモニウム、ジメチルアニリ
ンの塩酸塩等）の存在下、アジド（アジ化ナトリ
ウム、アジ化リチウム、アジ化カリウム等）を用
いて加熱することにより行なわれる。 〔本発明化合物の製造方法(3)〕 本発明化合物のうち、一般式 〔式中、R55は水素原子または炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物と、一般式 または 〔各式中、X10およびX20はハロゲン原子を表わ
し、R50は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アル
キル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。〕 で示される化合物を反応させ、必要によりエステ
ル化反応またはケン化反応に付すことにより得る
ことができる。 カテコールを閉環し、ベンゾジオキサン環を形
成させる反応は公知であり、例えば無水条件下、
不活性有機溶媒（アセトン、メチルエチルケト
ン、ジオキサン等）中、縮合剤（炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム等）の存在下加熱することにより
行なわれる。 〔本発明化合物の製造方法(4)〕 さらに、一般式(1)で示される本発明化合物のう
ち、特定の化合物は相当する本発明化合物から導
びき出すことができる。 例えば、下記の反応式および反応工程式〔Ａ〕
を挙げることができる。 〔この場合ビニレン基にかえてブタジエニレン
基、ブテニレン基でも同様に行ないうるし、又こ
れらにアルキル又はフエニル基が置換されていて
も同様である。〕 〔おのおのの〓は置換基R1全体を表わし、その
中の記号はおのおのR1に含まれ、反応により変
換されたことを表わす。次の工程式においても同
様である。R30は炭素数１〜18のアルキル、アル
ケニルまたはアルキニル基を表わす。〕 【表】 前ページの反応工程式〔Ａ〕中の各記号は以下
のとおりの意味を表わし、その他の記号は前記と
同じ意味を表わす。 R40、R41−炭素数１〜18のアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基。 R45−水素原子または炭素数１〜18のアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基。 T10−酸素または硫黄原子またはイミド基。 M10−リチウム、カリウムまたはナトリウム原
子。 X1−ハロゲン原子。 〔中間体の製造方法〕 先に述べた一般式（）、（）および（）で
示される中間体は、おのおの次の反応工程式で示
される操作により得ることができる。 反応工程式中の各記号は次の意味を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。 R21−炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル
基。 R51、R52、R53、R53−炭素数１〜６の直鎖また
は分枝鎖のアルキル基。 R54−水素原子または炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖のアルキル基。 R70、R71−トリフルオロアセチル基。 X10、X20、X30、X40−ハロゲン原子。 【表】 【表】 【表】 【表】 さらに、１，４−ジチアナフタレン骨格の中間
体も式（）の化合物に加えて、一般式 〔式中、R3は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を加水分解して得られる一般式 〔式中、R3は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を用いることにより得ることが
できる。 本発明化合物の製造方法において、エステル
化、ケン化の反応は次のようにして行なわれる。 酸をエステルに変換する反応（エスエル化）は
公知であり、例えば、 (1) ジアゾアルカンを用いる方法、 (2) アルキルハライドを用いる方法、 (3) DMF−ジアルキルアセタールを用いる方法、 (4) 相当するアルカノールと反応させる方法 等が挙げられる。 これらの反応を具体的に説明すると、 (1) ジアゾアルカンを用いる方法は、例えば不活
性有機溶媒（ジエチルエーテル、酢酸エチル、
塩化メチレン、アセトン、メタノール、エタノ
ール等）中、相当するジアゾアルカンを用いて
行なわれる。 (2) アルキルハライドを用いる方法は、例えば
有機用媒（アセトン、DMF、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、DMSO等）中、塩基（炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、酸化カルシウム等）の
存在下、相当するアルキルハライドを用いて行
なわれる。 (3) DMF−ジアルキルアセタールを用いる方法
は、例えば不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエ
ン等）中、相当するDMF−ジアルキルアセタ
ールを用いて行なわれる。 (4) 相当するアルカノールと反応させる方法は、
例えば相当するアルカノール中、酸（塩酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素ガス
等）または縮合剤（DCC、ピバロイルハライ
ド、アリールスルホニルハライド、アルキルス
ルホニルハライド等）を用いて行なわれる。 これらの反応は通常−10℃〜100℃の温度で行
なわれ、また、さらに、反応に関与しない不活性
有機溶媒（THF、塩化メチレン等）を加えて行
なつてもよい。 エステルを酸に変換する反応（ケン化）は公知
であり、例えば(1)水と混和しうる有機溶媒
（THF、ジオキサン、エタノール、メタノール
等）中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等）の水溶液を用いるか、(2)アルカノー
ル（メタノール、エタノール等）中、上記のアル
カリを用いて無水条件で行なわれる。 これらの反応は通常−10℃〜100℃の温度で行
なわれる。 反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下
または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケ
イ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラ
フイー、薄層クロマトグラフイー、あるいは、カ
ラムクロマトグラフイまたは洗浄、再結晶等の方
法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なつてもよいし、いくつかの反応終了後行
なつてもよい。 〔出発物質〕 本発明における各出発物質および各試薬はすべ
てそれ自身公知であるかまたは公知の方法により
合成することができる。 例えば、一般式（）で示されるカルボン酸
は、特開昭60−97946号、同60−116657号、同60
−142936号、同60−142941号または同60−146855
号等明細書記載の方法により、合成することがで
きる。 一般式（）で示される化合物でR3が水素原
子であるものは、J.Med.Chem.、８、446（1965）
に記載されている。 一般式（）で示されている化合物で、R3
が水素原子であるものは、J.Am.Chem.Soc.、
75、3277（1953）に記載されている。 一般式（）で示される化合物はJ.Med.
Chem.、20、371（1977）に記載されている方法に
より合成することができる。 一般式（XI）で示される化合物のうち、
R3が水素原子であるものは、J.Org.Chem.、42、
1925（1977）に記載されている。 〔本発明化合物における塩〕 一般式(1)で示される本発明化合物は、テトラゾ
リルまたはカルボン酸部分において塩を形成する
ことができる。 塩に変換することにより本発明化合物の水に対
する溶解性が上がるため、医薬品として投与する
際に有用である。 本発明化合物は後述する公知の方法等により容
易に塩に変換することができる。 本発明における塩は非毒性であることが好まし
い。ここでいう非毒性の塩とは、動物の組織に対
して比較的無害であり、しかも治療に必要な量を
用いたとき、一般式(1)で示される化合物の有効な
薬理的性質がそのカチオンにより生じた副作用に
よつて損なわれないようなカチオンからなる塩を
意味する。また、塩は水溶性であることが好まし
い。 適当な塩としては、例えばナトリウム又はカリ
ウムの如きアルカリ金属の塩、カルシウム又はマ
グネシウムの如きアルカリ土類金属の塩、アンモ
ニウム塩及び薬学的に許容される（非毒性の）ア
ミン塩が含まれる。カルボン酸とそのような塩を
形成する適当なアミンはよく知られており、例え
ば理論上アンモニアの１個あるいはそれ以上の水
素原子を他の基に置き換えて得られるアミンが含
まれる。その基は１個以上の水素原子が置換され
ているときは同じでも異なつてもよいが、例えば
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜３のヒド
ロキシアルキル基から選ばれる。適当な非毒性ア
ミン塩としては、テトラメチルアンモニウムの如
きテトラアルキルアンモニウムの塩、及びメチル
アミン、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミ
ン塩、ベンジルアミン塩、フエネチルアミン塩、
ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタ
ノールアミン塩、リジン塩、アルギニン塩の如き
有機アミン塩が挙げられる。 本発明化合物の塩は、一般式(1)で示される本発
明化合物の公知の方法、例えば適当な溶媒中で適
当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物あるいは炭酸塩または有機アミ
ンと反応させることにより得られる。 塩は溶液を凍結乾燥するか、減圧濃縮するかあ
るいは反応溶液に充分不溶ならばろ過するか、あ
るいは必要ならば溶媒を一部除去したのちろ過す
ることにより単離される。 〔本発明化合物の薬理活性〕 本発明化合物は、前述したようにロイコトリエ
ン拮抗作用、ホスホリパーゼ阻害活性、5α−リ
ダクターゼ阻害活性およびアルドースリダクター
ゼ阻害活性を有し、例えば実験室の実験では、次
表に示されるような作用を示した。 本発明化合物は、LTD4に対しin vitroの系
（後述）で次表に示されるような拮抗作用を示し
た。 【表】 表１よりＲがナフチルアルキルオキシ基及びジ
−置換フエニルアルキルオキシ基を表わす一般式
（1B′）で示される化合物は十分なLTD4拮抗作用
を有していることがわらう。このことにより、一
般式（1B）中のR1の置換基としてのR5及び／ま
たはR6がナフタレン環を含む基あるいはジ−ま
たはトリ−置換フエニル−アルキルオキシまたは
−アルケニルオキシ基である化合物も医薬として
十分有用なLTD4拮抗作用を有していることが予
測される。 さらに本発明者等はその他の部分の変換（例え
ば、記号R2、R3、R4、Ａ、Ｔ及びＢ部分の変換）
によつて得られた化合物でも、LTD4拮抗作用が
十分維持されることを確認している（特開昭61−
50977号明細書参照のこと）。 従つて、表１に示される化合物群がLTD4拮抗
作用を有することが確認されれば、上記のことよ
りすべての本発明化合物は医薬として十分有用な
LTD4拮抗作用を有していることが容易に推測さ
れる。 本発明化合物のLTD4に対する拮抗作用は以下
の実験方法により測定した。 体重300〜400ｇの雄性モルモツトより摘出した
回腸（2.5cm）を、37℃でTyrode液中、酸素（95
％）、二酸化炭素（５％）の混合ガス通気のマグ
ヌス管に懸垂し、約30分間安定させたのち、
LTD4を５×10-9ｇ／ml濃度で加え、この時の収
縮に対して、本発明化合物の濃度を変えて加え、
収縮高を測定し、これよりIC50値を算出した。 〔医薬品への適応〕 人間を含めた哺乳動物、特に人間において、ロ
イコトリエンを抑制することにより、アレルギー
性の気管・気管支の疾患、例えば喘息、アレルギ
ー性の肺の疾患、アレルギー性のシヨツク、アレ
ルギー性の各種疾患の予防および／または治療に
有効であり、またホスホリパーゼ（ホスホリパー
ゼA2および／またはホスホリパーゼＣ）を阻害
することにより、上記ロイコトリエンも含めたア
ラキドン酸代謝物に起因する疾患、例えば血栓
症、例えば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷による
血栓症、各種の炎症、例えば関節炎、リウマチの
予防および／または治療に有効である。さらに
5α−リダクターゼを阻害することは、前立腺肥
大症、脱毛症、〓瘡の予防および／または治療に
有効である。 また、アルドース変換酵素を阻害することによ
り、糖尿病合併症、例えば網膜症、白内障、神経
障害、腎障害の予防または治療に有効である。 一般式(1)で示される本発明化合物、またはその
非毒性塩を上記の目的で用いるには、おのおのに
つき、通常全身的あるいは局所的に、経口または
非経口で投与される。投与量は年令、体重、小
乗、治療効果、投与方法、処理時間等により異な
るが、通常成人ひとり当り、各々につき１回に
0.1mg〜100mg、好ましくは２mg〜20mgの範囲で、
１日１回から数回経口投与されるか、または成人
ひとり当り、各々につき１回に10μｇ／10mg、好
ましくは0.1mg〜１mgの範囲で、１日１回から数
回日経口投与される。もちろん前記したように投
与量は種々の条件で変動するので、上記投与範囲
より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を
越えて投与する必要のある場合もある。 経口投与のための固体組成物としては、錠剤、
散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成
物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質
が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば
乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、
ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は、常法に従つ
て、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グル
コン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していて
もよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラ
チン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃
溶性あるいは腸溶性物質のフイルムで被膜しても
よいし、また２以上の層で被膜してもよい。さら
にゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル
も包含される。 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。 非経口投与のための注射剤としては、無菌の水
性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含
する。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射
用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール
類、ポリゾルベート80（登録商標）等がある。こ
のような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤のような補助剤を含んでもよい。これ
らは例えばバクテリア保留フイルターを通す
過、殺菌剤の配合または照射によつて無菌化され
る。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、
ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方される、外用液剤、軟コ
ウのような塗布剤、坐剤及びペツサリー等が含ま
れる。 〔命名法および除外化合物〕 特許請求の範囲を含む本明細書において、本発
明化合物は１，４−ベンゾジオキサン、4H−１
−ベンゾピランまたは１，４−ジチアナフタレン
を母核として命名されている。 また、特許請求の範囲を含む本明細書中におい
て、特に限定されない立体配置（不斉炭素、二重
結合等）により生じる異性体はすべて含まれる。 ただし、本発明において、化学的または物理的
に存在しえない化合物（例えば、酸素、窒素、硫
黄原子に隣接しての炭素−炭素の多重結合を有す
ること等）は除外される。 〔実施例〕 本発明化合物の製造の一例を実施例により詳述
するが、もちろんこれにより発明を限定するもの
ではない。 なお、実施例中の「TLC」、「IR」、「NMR」お
よび「Mass」は、おのおの「薄層クロマトグラ
フイ」、赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペ
クトル」および「質量分析」を表わす。 クロマトグラフイによる分離の箇所に記載され
ている溶媒の割合は体積比を表わし、カツコ内の
溶媒は使用された展開溶媒または溶出溶媒を示し
ている。 また、特別の記載がない場合には、赤外吸収ス
ペクトルはKBr錠剤法で、核磁気共鳴スペクト
ルは重クロロホルムと重メタノールの混合溶液中
でおのおの測定している。 実施例 １ ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピランの合成 ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸
（55mg）とオキサリルクロライド（0.5ml）を室温
で１時間かくはん後、減圧下、過剰のオキサリル
クロライドを除去した。残留物を真空ポンプで乾
燥後塩化メチレン（１ml）に溶解した。 アルゴン雰囲気下、氷冷した８−アミノ−２−
（５−テトラゾリル）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン塩酸塩（50mg）の塩化メチレン（３
ml）とピリジン（0.3ml）の混合溶液に上記の溶
液を滴下した。滴下後、反応液を室温で１時間か
くはんし減圧濃縮した。残留物に1N塩酸（10ml）
を加え、生成した固体を取し、水及びメタノー
ルで洗浄し、乾燥して、下記の物性値を有する標
題化合物（41mg）を得た。 TLC：Rf 0.23（塩化メチレン：メタノール＝
５：１）； NMR：δ 8.76（1H、dd）、8.01（2H、ｄ）、7.96
（1H、dd）、7.80（4H、ｍ）、7.47（4H、ｍ）、
7.23（1H、ｓ）、7.06（2H、ｄ）、4.38（2H、ｔ）、
3.11（2H、ｔ）； IR：ν 3400、3050、1650、1580、1500、1430、
1370、1340、1250、1160、1060、1020、880、
850、810、750cm-1； Mass：ｍ／ｅ 275； 形状：黄色粉末。 実施例 １(1)−１(5) 実施例１と同様の操作により、相当するカルボ
ン酸と相当する置換基R3を有する８−アミノ−
２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン塩酸塩を用いて、次表〔１〕に示
される化合物を合成した。 【表】 実施例 ２ ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−
１，４−ベゾジオキサンの合成 実施例１と同様の操作により、ｐ−〔２−（２−
ナフチル）エトキシ〕安息香酸と８−アミノ−２
−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサ
ン塩酸塩を用いて、下記の物性値を有する標題化
合物を得た。 TLC：Rf 0.30（塩化メチレン：メタノール＝
５：１）； NMR：δ 7.86（2H、ｄ）、7.80（3H、ｍ）、7.72
（1H、ｓ）、7.58（1H、dd）、7.44（3H、ｍ）、
6.95（2H、ｄ）、6.90（1H、ｔ）、6.73（1H、
dd）、5.68（1H、ｔ）、4.55（2H、ｄ）； IR：ν 3700〜2300、1650、1610、1520、1510、
1455、1260cm-1； Mass：ｍ／ｅ 493（M+）、450、437、399、
275； 形状：白色粉末。 実施例 ３ ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピランナトリウム塩
の合成 ８｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベン
ゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン（100mg；実施例
１で合成。）にエタノール（５ml）と、1N水酸化
ナトリウム当量を加えて、かくはんし溶かしたの
ち、減圧乾固し、標題化合物（104mg）を得た。 実施例 ３(1) 実施例３と同様の操作により、実施例１(1)〜１
(3)および２の化合物についても、相当するナトリ
ウム塩を合成した。 実施例 ４ ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４
−オキソ−4H−１−ベゾピラン0.5ｇ、繊維素グ
ルコン酸カルシウム（崩壊剤）200mg、ステアリ
ン酸マグネシウム（潤滑剤）100mgおよび微結晶
セルロース9.2ｇを常法により混合し、打錠して、
一錠中に５mgの活性成分を含有する錠剤100錠を
得た。
有する新規なベンズ（チオ）アミドに関する。 〔従来の技術〕 プロスタグランジン（Prostaglandin、以下PG
と略記する。）研究の領域において、ここ数年の
間に相ついでいくつかの重大な発見が行なわれ
た。そのためPG研究開発の流れにも近年大きな
変化が見られる。新しく発見され、または新たに
構造決定されたPGフアミリーの中で、特に強力
かつユニークな生物活性をもつたものとしてPG
エンドパーオキサイド（PG endoperoxides、す
なわちPGG2及びPGH2）、トロンボキサンA2
（ThromboxaneA2、以下TXA2と略記する。）、
プロスタサイクリン（Prostacyclin、すなわち
PGI2）およびロイコトリエンＣ、ＤおよびＥ（以
下、それぞれをLTC、LTDおよびLTEと略記す
る。）などがあげられる。これらの化合物に加え、
これまでにすでによく知られていた各種PGを含
むPGフアミリーのすべては、アラキドン酸を共
通の母体として生体内で生合成されるため、アラ
キドン酸に始まる代謝経路の全体はアラキドン酸
カスケード（Arachidonatecascade）と呼ばれて
いる。各経路の詳しい説明や各生成物の薬理的性
質については医学のあゆみ、114、378（1980）、
同、114、462（1980）、同、114、866（1980）、同、
114、929（1980）、現代医療、12、909（1980）、同、
12、1029（1980）、同、12、1065（1980）及び同、
12、1105（1980）などに記載されている。 アラキドン酸カスゲートは、アラキドン酸にシ
クロオキシゲナーゼが作用してPGG2、さらに
PGH2を経て各種PG、例えばプロスタグランジ
ンF2〓（以下PGF2〓と略記する。）、プロスタグラン
ジンE2（以下PGE2と略記する。）、PGI2、TXA2
等に至る経路とアラキドン酸にリポキシゲナーザ
が作用してハイドロパーオキシエイコサテトラエ
ノイツクアシツド（hydroperoxyicosatetraenoic
acid、以下HPETEと略記する。）を経てハイド
ロキシエイコサテトラエノイツクアシツド
（hydroxyeicosatetraenoic acid、以下HETEと
略記する。）あるいはロイコトリエンに至る経路
とに大別される。 前者の経路については、すでによく知られてい
るのでここで詳細に述べることは避ける。詳細に
ついては鹿取信ら編、プロスタグランジン
（1978）、講談社発行を参照されたい。 後者の経路については反応工程式に示される
経路により各種化合物が生成されることが知られ
ている。 アラキドン酸は良く知られている経路、すなわ
ちPGエンドパーオキサイドを経る経路で代謝さ
れるほか、リポキシゲナーゼによつて全く別の経
路に入つて代謝される。すなわちアラキドン酸に
リポキシゲナーゼ、例えば５−リポキシゲナー
ゼ、12−リポキシゲナーゼあるいは15−リポキシ
ゲナーゼが作用して、それぞれ５−HPETE、12
−HPETEあるいは15−HPETEが生成される。 これらのHPETEはパーオキシダーゼにより、
過酸化水素基が水酸基に変換されて５−HETE、
12−HETEあるいは15−HETEに変換される。
また、これらのHPETEのうち５−HPETEは脱
水されることによつてLTA4に変換される。 さらにLTA4は酵素的にロイコトリエンB4（以
下、LTB4と略記する。）またはLTC4に変換され
る。 そして、LTC4はγ−グルタミルトランスペプ
チダーゼによりLTD4に変換される。LTD4はさ
らにLTE4に代謝されることが最近明らかとなつ
ている〔Biochem.Biophys.Res.Commun.、91、
1266（1979）及びProstaglandins、19(5)、645
（1980）参照〕。 一方、SRSについて述べると、SRSとはSlow
Reacting Substanceの省略であり、この名称は
Feldbergらがコブラ毒の肺潅流またはコブラ毒
を卵黄とインキユベーシヨンした時に遊離する物
質に対して用いたもので、この物質は摘出モルモ
ツト回腸を緩徐に収縮し、その作用は長時間持続
することが報告されている〔J.Physiol.、94、187
（1938）参照〕。 さらにKellawayらは感作モルモツト肺の潅流
時に抗原を感作せるとSRS−Ａ（Slow Reacting
Substance of Anaphylaxis）が遊離することを
示し、SRS−Ａとアレルギー反応との関係をはじ
めて示した〔Quant.J.Exp.Physiol.、30、121
（1940）参照〕。またBrocklehurstは特異抗原の
わかつている気管支喘息患者の手術によつて摘出
した肺切片に抗原を作用させるとヒスタミンと
SRS−Ａが遊離し、気管支筋を強く収縮し、この
収縮は抗ヒスタミン剤によつて緩解されないので
SRS−Ａは喘息発作時における重要な気管支収縮
物質（bronchoconstrictor）であることを示唆し
た〔Progr.Allergy、６、539（1962）参照〕。その
後、人の肺組織片から得られたSRS−Ａは正常な
人の気管支筋輪を収縮させる〔Int.Arch.Allergy.
Appl.Immunol.、38、217、（1970）参照〕、ラツ
トのSRS−Ａをモルモツトに静注すると肺気道抵
抗の増強が認められる〔J.Clin.Invest.、53、1679
（1974）参照〕、SRS−Ａをモルモツト、ラツト、
サルの皮内に注射すると血管の透過性を亢進させ
る〔Advances in Immunology、10、105
（1969）、J.Allergy Clin.Immunol.、621、371
（1978）、Prostaglandins、19(5)、779（1980）参照
等〕など多くの報告がある。 上記のように、SRSは、免疫反応が関与して遊
離してくるものをSRS−Ａ、カルシウムイオノフ
ア（calcium ionophore）処理など免疫反応によ
らないで遊離してくるものをSRSと２種類に区別
されているが、両者の間には多くの類似点があり
同一の物質である可能性が強いと考えられてい
る。 また、さらにLTC4およびLTD4はSRSあるい
はSRS−Ａと同一の物質であることが明らかとな
り、そのためこれらロイコトリエンの薬理性質は
SRSまたはSRS−Ａの薬理的性質と置き換えて考
えることができる〔Proc.Natl.Acad.Sci.USA、
76、4275（1979）、Biochem.Biophys.Res.
Commun.、91、1266（1979）、Proc.Natl.Acad.
Sci.USA、77、2014（1980）、Nature、285、104
（1980）参照〕。 このような多くの研究結果に基づいて、現在で
はアラキドン酸からLTA4を経て生合成される各
種ロイコトリエン（LTC4、LTD4やLTE4および
今後さらに新しく構造決定されるかも知れないロ
イコトリエン）は、アレルギー性の気管および気
管支または肺の疾患、アレルギー性シヨツクある
いはアレルギー性の各種炎症の発現に関与する重
要な因子と考えられている。 従つて、これらのロイコトリエンを抑制するこ
とにより人間を含めた哺乳動物、特に人間におけ
るアレルギー性の気管、気管支、肺の疾患、例え
ば喘息、アレルギー性の肺の疾患、アレルギー性
のシヨツク、アレルギー性の各種疾患の予防およ
び／または治療に有効である。 また、アラキドン酸はホスホリパーゼ
（phospholipass）の作用によつて、リン脂質より
遊離されるが、詳しく見ると２つの経路、すなわ
ち(1)ホスフアチジル コリン（phosphatidyl
choline）にホスホリパーゼA2が作用する経路と
(2)ホスフアチジル イノシトール（phosphatidyl
inositol）にホスホリパーゼＣが作用して１，２
−ジグリセライド（１，２−diglyceride）が生
成され、これにさらにジグリセライドリパーゼ
（diglyceridelipase）、次いでモノグリセライドリ
パーゼ（monoglyceridelipase）が作用し遊離さ
れる経路が一般的に考えられている〔化学と生
物、21、154（1983）参照〕。 遊離されたアラキドン酸は、さらに２つの経路
すなわち(1)シクロオキシゲナーゼ
（cyclooxygenase）代謝経路により、プロスタグ
ランジン（PG）やトロンボキサンA2（TXA2）な
どの生理活性物質に代謝されるか、または(2)リポ
キシゲナーゼ（lipoxygenase）代謝経路により、
SRS−Ａ（Slow Reacting Substances of
Anaphylaxis）、ヒドロキシエイコサテトラエン
酸（HETE）やロイコトリエンB4
（LeukotrieneB4）などの生理活性物質に代謝さ
れることが知られている〔化学と生物21、154
（1983）参照〕。 これらの代謝物は、例えばTXA2は強力な血小
板凝集および血管収縮作用を持つ物質であるこ
と、SRS−Ａは喘息のケミカルメデイエータ
（chemicalmediator）であること、LTB4は痛風
などの炎症のケミカルメデイエータであること、
また、PGは炎症における血管拡張作用、発痛作
用、発熱作用、白血球遊走作用を持つケミカルメ
デイエータであることが知られている〔代謝20、
317（1983）、The Lancet1122（1982）、鹿取信ら
編プロスタグランジン（1978）講談社参照〕。 このようにしてアラキドン酸は生体内で生理的
に重要な役割を果たすケミカルメデイエータに変
換代謝されるが、これらメデイエータのバランス
が崩れることにより数々の症病が引き起こされる
ことが知られている。 また、これらSRSの拮抗剤としてはFISONS社
によつて、一般式 〔式中、R1a〜R5aおよびR7aは水素原子、水酸
基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
アルコキシ基、アミノ基、アシル基、炭素数２〜
６のアシルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル
基、ハロゲン原子またはフエニル−（炭素数１〜
６の）アルコキシ基を表わし、Xaは水酸基で置
換されていてもよい炭素数１〜10のハイドロカル
ビル基を表わし、Aaは酸素原子を表わすか存在
せず、Qaは炭素数２〜６の分枝していてもよい
アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基
を表わし、Daはカルボキシ基、５−テトラゾリ
ル、カルバミド−５−テトラゾリル基を表わす。〕
で示される一群の化合物の特許出願がなされてい
る〔特開昭55−127384号明細書参照〕。 また、本発明者らは今までに一般式 〔式中、R1bは一般式 または で表わされる基、または （）炭素数１〜20の直鎖または分枝鎖のアル
キル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす
（式中のR5bおよびR6bはおのおの独立して、水素
原子またはハロゲン原子、または任意の１つ、２
つまたは３つの水素原子が酸素原子、硫黄原子、
ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフエ
ン環、炭素数４〜７の炭素環、カルボニル基、カ
ルボニルオキシ基、水酸基、カルボキシ基、アジ
ド基、ニトロ基で置き換えられていてもよい炭素
数１〜20の直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基を表わす）。 R2bは水素原子、または炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基を表わす。 R3bは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニト
ロ基、一般式−COOR7b（式中、R7bは水素原子ま
たは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル
基を表わす。）で示される基、炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシまたはア
ルキルチオ基を表わす。 R4bは一般式−COOR8bまたは−CH2COOR8b
（式中、R8bは水素原子または炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示さ
れる基、２−テトラゾリル基または２−テトラゾ
リルメチル基を表わす。 記号Abは単結合、または炭素数１〜10の直鎖
または分枝鎖のアルキル基もしくはフエニル基で
置換されていてもよいメチレン、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニ
レン、ブテニレン、ブタジエニレンまたはエチニ
レン基を表わす。 記号【式】は式【式】 【式】または【式】で示され る環を表わす。記号Tbは酸素原子または硫黄原
子を表わす。〕で示される縮合ベンズ（チオ）ア
ミドおよびその非毒性塩がLTD4に対する拮抗作
用を有していることを見い出した（特開昭61−
50977号明細書参照のこと）。 〔発明の開示〕 今回、本発明者らは、先に提案した一般式(B)で
示される縮合ベンズ（チオ）アミド誘導体中の
R1bの置換基であるR5b及び／またはR6bがナフタ
レン環によつて置換されているアルキル、アルケ
ニル、アルキニル基を表わす場合、あるいは４つ
以上の炭素原子が置換基によつて置換されている
アルキル、アルケニル、アルキニル基を表わす場
合においても、一般式(B)で示される化合物同様
LTD4に対する拮抗作用を有していることを見い
出し、本発明を完成した。 また、本発明化合物はホスホリパーゼを阻害
し、リン脂質からアラキドン酸の遊離を抑制する
ため人間を含めた哺乳動物、特に人間におけるア
ラキドン酸代謝物、例えばTXA2、PG、ロイコ
トリエンに起因する症病の予防および／または治
療に有効である。 対象となる症病の例としては、前記したロイコ
トリエンに起因するアレルギー性の各種疾患およ
び血栓症、例えば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷
に起因する血栓症、炎症、例えば関節炎、リウマ
チなどが挙げられる〔循環科学３、484（1983）お
よび薬局34、167（1983）参照〕。 さらに本発明化合物には前述したロイコトリエ
ン拮抗剤、ホスホリパーゼ阻害剤としての用途の
他に、下記のような5α−リダクターゼ阻害作用
も見出されている。 5α−リダクターゼは小胞体および核酸中に存
在し、標的組織に摂取されたテストステロンを活
性型の5α−ジヒドロテストテロンに変換する作
用を有するが、この活性型の5α−ジヒドロテス
トステロンは細胞内の受容体を結合することによ
り細胞増殖を引き起こし、この作用が亢進する
と、前立腺肥大症、脱毛症あるいは〓瘡の発病を
もたらすとされている。 本発明化合物はもちろんホルモン特有の作用を
有さず、しかも5α−リダクターゼを阻害し、5α
−ジヒドロテストステロンの増加を抑えて、細胞
増殖を抑制するため、人間を含めた哺乳動物特に
人間の前立腺肥大症、脱毛症および〓瘡を有効に
予防および／または治療しうるものである。 さらに、本発明化合物には下記のようなアルド
ース還元酸素阻害作用も見出されている。 アルドース還元酵素は、人間その他の動物にお
けるアルドース（グルコース、ガラクトース等）
を対応するポリオール（ソルビトール、ガラクチ
トール等）に還元する酵素であり、この酵素の働
きにより生じたソルビトールやガラクチトール
が、糖尿病患者（ガラクトース血症患者を含む）
の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その結
果、合併症として、例えば網膜症、糖尿病性白内
障、神経障害、腎障害を引起すことが知られてい
る〔Jap.J.Opthalmol.、20、399（1976）、Int.
Congr.Ser Excerpta Med.、403、594（1977）お
よびMetabolism、28、456（1979）参照〕。 本発明化合物は、アルドース還元酵素を阻害す
るため、人間を含めた哺乳動物、特に人間におけ
る前述のような糖尿病合併症の予防および／また
は治療に有効である。 すなわち本発明は一般式 〔式中、R1は一般式 で表わされる基を表わす。 （式中のR5およびR6はおのおの独立して、水素
原子またはハロゲン原子、または任意の１つ、２
つ、３つ、４つまたは５つの炭素原子が置換可能
基（すなわち、酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原
子、窒素原子、ベンゼン環、ナフタレン環、チオ
フエン環、炭素数４〜７の炭化水素環、カルボニ
ル基、カルボニルオキシ基、水酸基、カルボキシ
基、アジド基またはニトロ基から任意に選ばれる
基）で置き換えられていてもよい炭素数１〜20の
直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたは
アルキニル基を表わす。ただし、R5またはR6の
うち少なくとも一方は次の条件を満たすものとす
る。 () 少なくとも１つの炭素原子が置換可能基で
あるナフタレン環で必ず置き換えられている炭
素数１〜20の直鎖または分枝鎖のアルキル、ア
ルケニルまたはアルキニル基を表わすこと、あ
るいは () 任意の４つまたは５つの炭素原子が置換可
能基で置き換えられている炭素数１〜20の直鎖
または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはア
ルキニル基を表わすこと。）で表わされる基を
表わす。 R2は水素原子、または炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基を表わす。 R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニト
ロ基、一般式−COOR7（式中、R7は水素原子また
は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基
を表わす。）で示される基、炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖のアルキル、アルコキシまたはアル
キルチオ基を表わす。 R4は一般式−COOR8または−CH2COOR8（式
中、R8は水素原子または炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示される
基、２−テトラゾリル基または２−テトラゾリル
メチル基を表わす。 記号Ａは単結合または炭素数１〜６の直鎖また
は分枝鎖のアルキル基もしくはフエニル基で置換
されていてもよいメチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレ
ン、ブテニレン、ブタジエニレンまたはエチニレ
ン基を表わす。 記号【式】は式【式】 【式】または【式】で示され る環を表わす。 記号Ｔは酸素原子または硫黄原子を表わす。〕
で示される新規な縮合ベンズ（チオ）アミド、そ
の非毒性塩、さらにそれらの製造方法およびそれ
らを有効成分として含有する薬剤に関する。 本発明化合物(1)はベンゼン環および／またはク
ロモン骨格を含みうるが、中間部分に（チオ）ア
ミドを有することが必須要件の１つであり、この
点から一般式(A)で示されるSRS拮抗剤とは化学構
造を異にし、全く新規な化合物群であると言え
る。また本発明者らが既に提案した一般式(B)で示
される化合物との比較においては、置換基R5及
びR6部分が異なる。すなわち、一般式(B)ではR5b
及びR6bとしてナフタレン環で置換されたアルキ
ル基等を表わす場合及び４つ以上の炭素原子が置
換可能基で置換されたアルキル基等を表わす場合
は含み得ないが、本発明化合物(1)ではそれが必須
要件となつている点で異なり、従つて、この点か
らも本発明化合物は全く新規な化合物群であると
言える。 本発明化合物は、記号Ｂで表わされる環の種類
により以下の３つの化合物群に大別することがで
きる。 すなわち、本発明は一般式 および 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕で示される化合物を包含する。 一般式(1)中、R5およびR6が表わす基としては、
例えば以下に示されるものが挙げられる。 Γ水素原子、ハロゲン原子、 Γ炭素数１〜20のアルキル基、 Γ炭素数２〜20のアルケニル、アルキニル基、 Γ炭素数１〜19のアルコキシ、アルキルチオ基、 Γ炭素数３〜19のアルケニルオキシ、アルケニル
チオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ基、 Γ炭素数１〜19のハロゲン原子または水酸基で置
換されたアルキル基、 Γ炭素数２〜19のハロゲン原子または水酸基で置
換されたアルケニル、アルキニル基、 Γ炭素数１〜18のハロゲン原子または水酸基で置
換されたアルコキシ、アルキルチオ基、 Γ炭素数３〜18のハロゲン原子または水酸基で置
換されたアルケニルオキシ、アルケニルチオ、
アルキニルオキシ、アルキニルチオ基、 Γ炭素数２〜19のアルキルオキシアルキル、アル
ケニルオキシアルキル、アルキルオキシアルケ
ニル基、 Γ炭素数４〜７のシクロアルキル（炭化水素環）、
シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ
基、 Γフエニル、フエノキシ、フエニルチオ基、 Γ炭素数４〜７の炭化水素環、ベンゼン環、ナフ
タレン環、またはチオフエン環を中間または末
端に有する炭素数１〜19のアルキル、アルケニ
ル、アルキニル基、 Γ炭素数４〜７の炭化水素環、ベンゼン環、ナフ
タレン環、またはチオフエン環を中間または末
端に有する炭素数１〜18のアルコキシ、アルキ
ルチオ、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、
アルキニルオキシ、アルキニルチオ基、 Γフエニルチオアルコキシまたはフエニルオキシ
アルキルオキシ（アルキル部分の炭素数１〜
17）基、 Γ炭素数２〜19のカルボキシアルキルオキシ、ア
ルコキシカルボニルアルキルオキシ基、 Γ炭素数３〜19のアルキルカルボニルオキシアル
キルオキシ基、 Γ炭素数３〜20のアルケニルカルボニルオキシ
基、 Γ炭素数２〜20のアルキルカルボニル基、 Γ炭素数１〜19のアジドアルキル、ニトロアルキ
ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル基、 Γ炭素数１〜18のアジドアルキルオキシ、ニトロ
アルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アル
キルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノ
アルキルオキシ基、 Γ炭素数１〜19のアルケニルカルボニルアミノ
基、 Γ炭素数１〜19のアルキルアミノ基。 これらのうち、R5およびR6として好ましい基
としては、以下に示される基が挙げられる。 Γ水素原子、 Γハロゲン原子、 Γ炭素数１〜20の直鎖または分枝鎖のアルキル
基、 Γ炭素数１〜19の直鎖または分枝鎖のアルコキシ
基、 Γ炭素数３〜19の直鎖または分枝鎖のアルケニル
オキシ基、 Γ炭素数３〜19の直鎖または分枝鎖のアルキニル
オキシ基、 Γ炭素数３〜19の直鎖または分枝鎖のアルキルチ
オ基、 Γハロゲン原子で置換されている炭素数１〜18の
直鎖または分枝鎖のアルキルオキシ基、 Γ炭素数２〜19の直鎖または分枝鎖のアルキルオ
キシアルキル基、 Γ炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基
で置換されていてもよい炭素数４〜７のシクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル（アルキル
部分は炭素数１〜８）、シクロアルキルアルキ
ルオキシ（アルキル部分は炭素数１〜８）基、 Γ炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル
基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基またはカ
ルボキシ基で置換されていてもよいフエニルま
たはナフチル、フエニルアルキルまたはナフチ
ルアルキル（アルキル部分は炭素数１〜８）、
フエニルアルキルオキシまたはナフチルアルキ
ルオキシ（アルキル部分は炭素数１〜８）、フ
エニルアルケニルオキシまたはナフチルアルケ
ニルオキシ（アルケニル部分は炭素数２〜８）
基、 Γカルボニル基、カルボニルオキシ基または水酸
基で置き換えられている炭素数１〜18の直鎖ま
たは分枝鎖のアルコキシ、アルケニルオキシ、
アルコキシアルコキシ基、 Γフエノキシまたはフエニルチオ基で置換されて
いる炭素数１〜17の直鎖または分枝鎖のアルコ
キシ基、 Γチオフエン環で置換されている炭素数１〜18の
直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、 Γアジド基、ニトロ基または炭素数１〜６のアル
キル基で置換されていてもよいアミノ（ジアル
キルアミノも含む）基で置換されている炭素数
１〜18の直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケ
ニル、アルコキシまたはアルケニルオキシ基、 Γカルボニル基およびアミノ基の２つの基で置き
換えられている炭素数１〜18の直鎖または分枝
鎖のアルキル、アルケニル、アルコキシまたは
アルケニルオキシ基。 さらに、より好ましいR5およびR6としては、
いずれか一方が水素原子を表わし、他方が Γ炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル
基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基またはカ
ルボキシル基で置換されていてもよいナフチ
ル、ナフチルアルキル、ナフチルアルキルオキ
シ（アルキル部分は炭素数１〜８）、ナフチル
アルケニルまたはナフチルアルケニルオキシ
（アルケニル部分は炭素数２〜８）基、あるい
は Γ炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル
基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基またはカ
ルボキシ基から選ばれる基２つまたは３つによ
り置換されているフエニルアルキルオキシ（ア
ルキル部分は炭素数１〜８）またはフエニルア
ルケニルオキシ（アルケニル部分は炭素数２〜
８）基 を表わす場合である。 本発明でいう炭素数１〜20のアルキル基とは、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシ
ル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデ
シル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オク
タデシル基、ノナデシル基、エイコシル基および
これらの異性体をさし、また炭素数１〜20のアル
ケニル、アルキニル基とは上記の基に相当する基
をさす。 本発明でいう炭素数１〜６のアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基およびその異性体が挙げられる。 本発明でいうハロゲン原子としては、塩素、臭
素、ヨウ素またはフツ素原子が挙げられる。 各記号が表わすすべての基は本発明の好ましい
態様であるが、より好ましくは、R1が式
【式】で表わされる基（式中のR5およ びR6は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、R2
が水素原子を表わし、R3が水素原子または炭素
数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わ
し、R4が２−テトラゾリル基またはカルボキシ
基を表わし、Ａが単結合またはビニレン基を表わ
し、Ｂが式【式】または 【式】で表わされる基を表わし、Ｔが 酸素原子を表わす場合である。 また本発明中、「炭素原子が他の原子、環また
は基におきかわる」とは、化学的、物理的に許容
されるならばいずれの炭素原子であつてもよい。
例えばイソブチル基が中間または末端にベンゼン
環を有するとは、イソプロピルフエニル、ジメチ
ルフエニルメチル、２−フエニルプロピル基を表
わすものである。ただし、おきかえにあたつて
は、水素原子は適当に加除されるものとする。た
とえばペンチル基の２位を窒素原子でおきかえる
とは、Ｎ−プロピルアミノメチル基を表わすもの
とする。 一般式(1)で示される本発明化合物のうち、好ま
しいものとしては、例えば、 ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベン
ゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，
４−ベンゾジオキサン、 ８−｛ｐ−〔３−（２−ナフチル）プロポキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−
１，４−ベンゾジオキサン、 ８−｛ｐ−〔４−（２−ナフチル）ブトキシ〕ベン
ゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，
４−ベンゾジオキサン、 ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン、 ８−｛ｐ−〔３−（２−ナフチル）プロポキシ〕
ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン、 ８−｛ｐ−〔３−（２−ナフチル）ブトキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン、 ８−｛ｐ−〔２−（３，４−ジクロロフエニル）
エトキシ〕ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テト
ラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン、 ８−｛ｐ−〔３−（３，４−ジクロロフエニル）
プロポキシ〕ベンゾイル｝アミノ− ２−（５−
テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン、 ８−｛ｐ−〔４−（３，４−ジクロロフエニル）ブ
トキシ〕ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラ
ゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン、 ８−｛ｐ−〔２−（３，４−ジクロロフエニル）
エトキシ〕ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テト
ラゾリル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ン、 ８−｛ｐ−〔３−（３，４−ジクロロフエニル）
プロポキシ〕ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テ
トラゾリル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ン、 ８−｛ｐ−〔４−（３，４−ジクロロフエニル）
ブトキシ〕ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テト
ラゾリル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ン、 及びそれらに相当するシンナモイル体（記号Ａ
がビニレン基を表わす場合）、及びそれらに相当
する６−メチル体（記号R3がメチル基を表わす
場合）、及びそれらに相当する２−カルボキシ体
（記号R4がカルボキシ基を表わす場合）、及びそ
れらの非毒性塩が挙げられる。 〔本発明化合物の製造方法(1)〕 一般式(1)で示される本発明化合物は、一般式 R1−Ａ−COOH （） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕で示される化合物または相当するジチオン
酸と一般式 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物を反応させてアミド結合を形成
させ、必要によりケン化反応、エステル化反応に
付すことにより得ることができる。 酸とアミンからアミド結合を形成させる反応は
公知であり、例えば、 (A) 混合酸無水物を用いる方法、 (B) 酸ハライドを用いる方法、 (C) DCCを用いる方法 等が挙げられる。 これらの方法を具体的に説明すると、 (A) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば一般式
（）で示される酸を不活性有機溶媒（クロロ
ホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、
THF等）中または無溶媒で、三級アミン（ピ
リジン、トリエチルアミン、ピコリン等）の存
在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、チ
オニルクロライド、トシルクロライド、メシル
クロライド、オキサリルクロライド等）、また
は酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イ
ソブチル等）と、０℃〜40℃で反応させ、得ら
れた混合酸無水物と一般式（）で示されるア
ミンを不活性有機溶媒（上記と同じ）中、０℃
〜40℃で反応させることにより行なわれる。 (B) 酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式
（）で示される酸を不活性有機溶媒（上記と
同じ）中、または無溶媒で、酸ハライド（上記
と同じ）と−20℃〜還流温度で反応させ、得ら
れた酸ハライドを三級アミン（上記と同じ）の
存在下、もしくは非存在下、一般式（）で示
されるアミンと不活性有機溶媒（上記と同じ）
中、０℃〜40℃で反応させることにより行なわ
れる。 (C) DCCを用いる方法は、例えば、一般式
（）で示される一般式（）で示されるアミ
ンを、不活性有機溶媒（上記と同じ）中、また
は無溶媒で三級アミン（上記と同じ）の存在下
もしくは非存在下、DCC（ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド）を用いて、０℃〜40℃で反応さ
せることにより行なわれる。 これら(A)、(B)および(C)の反応は、いずれも不活
性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件
で行なうことが好ましい。 〔本発明化合物の製造方法(2)〕 本発明化合物のうち、一般式 〔式中、R20はメチレン基または単結合を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕で示される化合物をアジドと反応させるこ
とにより得ることができる。 シアノ基をアジドと反応させ、２−テトラゾリ
ル基に誘導する反応は公知であり、例えば無水条
件下、不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリドン等）中、弱酸（ピリジウム
クロライド、塩化アンモニウム、ジメチルアニリ
ンの塩酸塩等）の存在下、アジド（アジ化ナトリ
ウム、アジ化リチウム、アジ化カリウム等）を用
いて加熱することにより行なわれる。 〔本発明化合物の製造方法(3)〕 本発明化合物のうち、一般式 〔式中、R55は水素原子または炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物と、一般式 または 〔各式中、X10およびX20はハロゲン原子を表わ
し、R50は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アル
キル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。〕 で示される化合物を反応させ、必要によりエステ
ル化反応またはケン化反応に付すことにより得る
ことができる。 カテコールを閉環し、ベンゾジオキサン環を形
成させる反応は公知であり、例えば無水条件下、
不活性有機溶媒（アセトン、メチルエチルケト
ン、ジオキサン等）中、縮合剤（炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム等）の存在下加熱することにより
行なわれる。 〔本発明化合物の製造方法(4)〕 さらに、一般式(1)で示される本発明化合物のう
ち、特定の化合物は相当する本発明化合物から導
びき出すことができる。 例えば、下記の反応式および反応工程式〔Ａ〕
を挙げることができる。 〔この場合ビニレン基にかえてブタジエニレン
基、ブテニレン基でも同様に行ないうるし、又こ
れらにアルキル又はフエニル基が置換されていて
も同様である。〕 〔おのおのの〓は置換基R1全体を表わし、その
中の記号はおのおのR1に含まれ、反応により変
換されたことを表わす。次の工程式においても同
様である。R30は炭素数１〜18のアルキル、アル
ケニルまたはアルキニル基を表わす。〕 【表】 前ページの反応工程式〔Ａ〕中の各記号は以下
のとおりの意味を表わし、その他の記号は前記と
同じ意味を表わす。 R40、R41−炭素数１〜18のアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基。 R45−水素原子または炭素数１〜18のアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基。 T10−酸素または硫黄原子またはイミド基。 M10−リチウム、カリウムまたはナトリウム原
子。 X1−ハロゲン原子。 〔中間体の製造方法〕 先に述べた一般式（）、（）および（）で
示される中間体は、おのおの次の反応工程式で示
される操作により得ることができる。 反応工程式中の各記号は次の意味を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。 R21−炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル
基。 R51、R52、R53、R53−炭素数１〜６の直鎖また
は分枝鎖のアルキル基。 R54−水素原子または炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖のアルキル基。 R70、R71−トリフルオロアセチル基。 X10、X20、X30、X40−ハロゲン原子。 【表】 【表】 【表】 【表】 さらに、１，４−ジチアナフタレン骨格の中間
体も式（）の化合物に加えて、一般式 〔式中、R3は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を加水分解して得られる一般式 〔式中、R3は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を用いることにより得ることが
できる。 本発明化合物の製造方法において、エステル
化、ケン化の反応は次のようにして行なわれる。 酸をエステルに変換する反応（エスエル化）は
公知であり、例えば、 (1) ジアゾアルカンを用いる方法、 (2) アルキルハライドを用いる方法、 (3) DMF−ジアルキルアセタールを用いる方法、 (4) 相当するアルカノールと反応させる方法 等が挙げられる。 これらの反応を具体的に説明すると、 (1) ジアゾアルカンを用いる方法は、例えば不活
性有機溶媒（ジエチルエーテル、酢酸エチル、
塩化メチレン、アセトン、メタノール、エタノ
ール等）中、相当するジアゾアルカンを用いて
行なわれる。 (2) アルキルハライドを用いる方法は、例えば
有機用媒（アセトン、DMF、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、DMSO等）中、塩基（炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、酸化カルシウム等）の
存在下、相当するアルキルハライドを用いて行
なわれる。 (3) DMF−ジアルキルアセタールを用いる方法
は、例えば不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエ
ン等）中、相当するDMF−ジアルキルアセタ
ールを用いて行なわれる。 (4) 相当するアルカノールと反応させる方法は、
例えば相当するアルカノール中、酸（塩酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素ガス
等）または縮合剤（DCC、ピバロイルハライ
ド、アリールスルホニルハライド、アルキルス
ルホニルハライド等）を用いて行なわれる。 これらの反応は通常−10℃〜100℃の温度で行
なわれ、また、さらに、反応に関与しない不活性
有機溶媒（THF、塩化メチレン等）を加えて行
なつてもよい。 エステルを酸に変換する反応（ケン化）は公知
であり、例えば(1)水と混和しうる有機溶媒
（THF、ジオキサン、エタノール、メタノール
等）中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等）の水溶液を用いるか、(2)アルカノー
ル（メタノール、エタノール等）中、上記のアル
カリを用いて無水条件で行なわれる。 これらの反応は通常−10℃〜100℃の温度で行
なわれる。 反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下
または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケ
イ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラ
フイー、薄層クロマトグラフイー、あるいは、カ
ラムクロマトグラフイまたは洗浄、再結晶等の方
法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なつてもよいし、いくつかの反応終了後行
なつてもよい。 〔出発物質〕 本発明における各出発物質および各試薬はすべ
てそれ自身公知であるかまたは公知の方法により
合成することができる。 例えば、一般式（）で示されるカルボン酸
は、特開昭60−97946号、同60−116657号、同60
−142936号、同60−142941号または同60−146855
号等明細書記載の方法により、合成することがで
きる。 一般式（）で示される化合物でR3が水素原
子であるものは、J.Med.Chem.、８、446（1965）
に記載されている。 一般式（）で示されている化合物で、R3
が水素原子であるものは、J.Am.Chem.Soc.、
75、3277（1953）に記載されている。 一般式（）で示される化合物はJ.Med.
Chem.、20、371（1977）に記載されている方法に
より合成することができる。 一般式（XI）で示される化合物のうち、
R3が水素原子であるものは、J.Org.Chem.、42、
1925（1977）に記載されている。 〔本発明化合物における塩〕 一般式(1)で示される本発明化合物は、テトラゾ
リルまたはカルボン酸部分において塩を形成する
ことができる。 塩に変換することにより本発明化合物の水に対
する溶解性が上がるため、医薬品として投与する
際に有用である。 本発明化合物は後述する公知の方法等により容
易に塩に変換することができる。 本発明における塩は非毒性であることが好まし
い。ここでいう非毒性の塩とは、動物の組織に対
して比較的無害であり、しかも治療に必要な量を
用いたとき、一般式(1)で示される化合物の有効な
薬理的性質がそのカチオンにより生じた副作用に
よつて損なわれないようなカチオンからなる塩を
意味する。また、塩は水溶性であることが好まし
い。 適当な塩としては、例えばナトリウム又はカリ
ウムの如きアルカリ金属の塩、カルシウム又はマ
グネシウムの如きアルカリ土類金属の塩、アンモ
ニウム塩及び薬学的に許容される（非毒性の）ア
ミン塩が含まれる。カルボン酸とそのような塩を
形成する適当なアミンはよく知られており、例え
ば理論上アンモニアの１個あるいはそれ以上の水
素原子を他の基に置き換えて得られるアミンが含
まれる。その基は１個以上の水素原子が置換され
ているときは同じでも異なつてもよいが、例えば
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜３のヒド
ロキシアルキル基から選ばれる。適当な非毒性ア
ミン塩としては、テトラメチルアンモニウムの如
きテトラアルキルアンモニウムの塩、及びメチル
アミン、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミ
ン塩、ベンジルアミン塩、フエネチルアミン塩、
ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタ
ノールアミン塩、リジン塩、アルギニン塩の如き
有機アミン塩が挙げられる。 本発明化合物の塩は、一般式(1)で示される本発
明化合物の公知の方法、例えば適当な溶媒中で適
当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物あるいは炭酸塩または有機アミ
ンと反応させることにより得られる。 塩は溶液を凍結乾燥するか、減圧濃縮するかあ
るいは反応溶液に充分不溶ならばろ過するか、あ
るいは必要ならば溶媒を一部除去したのちろ過す
ることにより単離される。 〔本発明化合物の薬理活性〕 本発明化合物は、前述したようにロイコトリエ
ン拮抗作用、ホスホリパーゼ阻害活性、5α−リ
ダクターゼ阻害活性およびアルドースリダクター
ゼ阻害活性を有し、例えば実験室の実験では、次
表に示されるような作用を示した。 本発明化合物は、LTD4に対しin vitroの系
（後述）で次表に示されるような拮抗作用を示し
た。 【表】 表１よりＲがナフチルアルキルオキシ基及びジ
−置換フエニルアルキルオキシ基を表わす一般式
（1B′）で示される化合物は十分なLTD4拮抗作用
を有していることがわらう。このことにより、一
般式（1B）中のR1の置換基としてのR5及び／ま
たはR6がナフタレン環を含む基あるいはジ−ま
たはトリ−置換フエニル−アルキルオキシまたは
−アルケニルオキシ基である化合物も医薬として
十分有用なLTD4拮抗作用を有していることが予
測される。 さらに本発明者等はその他の部分の変換（例え
ば、記号R2、R3、R4、Ａ、Ｔ及びＢ部分の変換）
によつて得られた化合物でも、LTD4拮抗作用が
十分維持されることを確認している（特開昭61−
50977号明細書参照のこと）。 従つて、表１に示される化合物群がLTD4拮抗
作用を有することが確認されれば、上記のことよ
りすべての本発明化合物は医薬として十分有用な
LTD4拮抗作用を有していることが容易に推測さ
れる。 本発明化合物のLTD4に対する拮抗作用は以下
の実験方法により測定した。 体重300〜400ｇの雄性モルモツトより摘出した
回腸（2.5cm）を、37℃でTyrode液中、酸素（95
％）、二酸化炭素（５％）の混合ガス通気のマグ
ヌス管に懸垂し、約30分間安定させたのち、
LTD4を５×10-9ｇ／ml濃度で加え、この時の収
縮に対して、本発明化合物の濃度を変えて加え、
収縮高を測定し、これよりIC50値を算出した。 〔医薬品への適応〕 人間を含めた哺乳動物、特に人間において、ロ
イコトリエンを抑制することにより、アレルギー
性の気管・気管支の疾患、例えば喘息、アレルギ
ー性の肺の疾患、アレルギー性のシヨツク、アレ
ルギー性の各種疾患の予防および／または治療に
有効であり、またホスホリパーゼ（ホスホリパー
ゼA2および／またはホスホリパーゼＣ）を阻害
することにより、上記ロイコトリエンも含めたア
ラキドン酸代謝物に起因する疾患、例えば血栓
症、例えば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷による
血栓症、各種の炎症、例えば関節炎、リウマチの
予防および／または治療に有効である。さらに
5α−リダクターゼを阻害することは、前立腺肥
大症、脱毛症、〓瘡の予防および／または治療に
有効である。 また、アルドース変換酵素を阻害することによ
り、糖尿病合併症、例えば網膜症、白内障、神経
障害、腎障害の予防または治療に有効である。 一般式(1)で示される本発明化合物、またはその
非毒性塩を上記の目的で用いるには、おのおのに
つき、通常全身的あるいは局所的に、経口または
非経口で投与される。投与量は年令、体重、小
乗、治療効果、投与方法、処理時間等により異な
るが、通常成人ひとり当り、各々につき１回に
0.1mg〜100mg、好ましくは２mg〜20mgの範囲で、
１日１回から数回経口投与されるか、または成人
ひとり当り、各々につき１回に10μｇ／10mg、好
ましくは0.1mg〜１mgの範囲で、１日１回から数
回日経口投与される。もちろん前記したように投
与量は種々の条件で変動するので、上記投与範囲
より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を
越えて投与する必要のある場合もある。 経口投与のための固体組成物としては、錠剤、
散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成
物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質
が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば
乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、
ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は、常法に従つ
て、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グル
コン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していて
もよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラ
チン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃
溶性あるいは腸溶性物質のフイルムで被膜しても
よいし、また２以上の層で被膜してもよい。さら
にゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル
も包含される。 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。 非経口投与のための注射剤としては、無菌の水
性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含
する。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射
用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール
類、ポリゾルベート80（登録商標）等がある。こ
のような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤のような補助剤を含んでもよい。これ
らは例えばバクテリア保留フイルターを通す
過、殺菌剤の配合または照射によつて無菌化され
る。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、
ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方される、外用液剤、軟コ
ウのような塗布剤、坐剤及びペツサリー等が含ま
れる。 〔命名法および除外化合物〕 特許請求の範囲を含む本明細書において、本発
明化合物は１，４−ベンゾジオキサン、4H−１
−ベンゾピランまたは１，４−ジチアナフタレン
を母核として命名されている。 また、特許請求の範囲を含む本明細書中におい
て、特に限定されない立体配置（不斉炭素、二重
結合等）により生じる異性体はすべて含まれる。 ただし、本発明において、化学的または物理的
に存在しえない化合物（例えば、酸素、窒素、硫
黄原子に隣接しての炭素−炭素の多重結合を有す
ること等）は除外される。 〔実施例〕 本発明化合物の製造の一例を実施例により詳述
するが、もちろんこれにより発明を限定するもの
ではない。 なお、実施例中の「TLC」、「IR」、「NMR」お
よび「Mass」は、おのおの「薄層クロマトグラ
フイ」、赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペ
クトル」および「質量分析」を表わす。 クロマトグラフイによる分離の箇所に記載され
ている溶媒の割合は体積比を表わし、カツコ内の
溶媒は使用された展開溶媒または溶出溶媒を示し
ている。 また、特別の記載がない場合には、赤外吸収ス
ペクトルはKBr錠剤法で、核磁気共鳴スペクト
ルは重クロロホルムと重メタノールの混合溶液中
でおのおの測定している。 実施例 １ ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピランの合成 ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸
（55mg）とオキサリルクロライド（0.5ml）を室温
で１時間かくはん後、減圧下、過剰のオキサリル
クロライドを除去した。残留物を真空ポンプで乾
燥後塩化メチレン（１ml）に溶解した。 アルゴン雰囲気下、氷冷した８−アミノ−２−
（５−テトラゾリル）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン塩酸塩（50mg）の塩化メチレン（３
ml）とピリジン（0.3ml）の混合溶液に上記の溶
液を滴下した。滴下後、反応液を室温で１時間か
くはんし減圧濃縮した。残留物に1N塩酸（10ml）
を加え、生成した固体を取し、水及びメタノー
ルで洗浄し、乾燥して、下記の物性値を有する標
題化合物（41mg）を得た。 TLC：Rf 0.23（塩化メチレン：メタノール＝
５：１）； NMR：δ 8.76（1H、dd）、8.01（2H、ｄ）、7.96
（1H、dd）、7.80（4H、ｍ）、7.47（4H、ｍ）、
7.23（1H、ｓ）、7.06（2H、ｄ）、4.38（2H、ｔ）、
3.11（2H、ｔ）； IR：ν 3400、3050、1650、1580、1500、1430、
1370、1340、1250、1160、1060、1020、880、
850、810、750cm-1； Mass：ｍ／ｅ 275； 形状：黄色粉末。 実施例 １(1)−１(5) 実施例１と同様の操作により、相当するカルボ
ン酸と相当する置換基R3を有する８−アミノ−
２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン塩酸塩を用いて、次表〔１〕に示
される化合物を合成した。 【表】 実施例 ２ ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−
１，４−ベゾジオキサンの合成 実施例１と同様の操作により、ｐ−〔２−（２−
ナフチル）エトキシ〕安息香酸と８−アミノ−２
−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサ
ン塩酸塩を用いて、下記の物性値を有する標題化
合物を得た。 TLC：Rf 0.30（塩化メチレン：メタノール＝
５：１）； NMR：δ 7.86（2H、ｄ）、7.80（3H、ｍ）、7.72
（1H、ｓ）、7.58（1H、dd）、7.44（3H、ｍ）、
6.95（2H、ｄ）、6.90（1H、ｔ）、6.73（1H、
dd）、5.68（1H、ｔ）、4.55（2H、ｄ）； IR：ν 3700〜2300、1650、1610、1520、1510、
1455、1260cm-1； Mass：ｍ／ｅ 493（M+）、450、437、399、
275； 形状：白色粉末。 実施例 ３ ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピランナトリウム塩
の合成 ８｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベン
ゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン（100mg；実施例
１で合成。）にエタノール（５ml）と、1N水酸化
ナトリウム当量を加えて、かくはんし溶かしたの
ち、減圧乾固し、標題化合物（104mg）を得た。 実施例 ３(1) 実施例３と同様の操作により、実施例１(1)〜１
(3)および２の化合物についても、相当するナトリ
ウム塩を合成した。 実施例 ４ ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４
−オキソ−4H−１−ベゾピラン0.5ｇ、繊維素グ
ルコン酸カルシウム（崩壊剤）200mg、ステアリ
ン酸マグネシウム（潤滑剤）100mgおよび微結晶
セルロース9.2ｇを常法により混合し、打錠して、
一錠中に５mgの活性成分を含有する錠剤100錠を
得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は一般式 （式中のR5およびR6はおのおの独立して、水素
原子またはハロゲン原子、または任意の１つ、２
つ、３つ、４つまたは５つの炭素原子が置換可能
基（すなわち、酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原
子、窒素原子、ベンゼン環、ナフタレン環、チオ
フエン環、炭素数１〜４の炭化水素環、カルボニ
ル基、カルボニルオキシ基、水酸基、カルボキシ
基、アジド基またはニトロ基から任意に選ばれる
基）で置き換えられていてもよい炭素数１〜20の
直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、また
はアルキニル基を表わす。ただし、R5またはR6
のうち少なくとも一方は次の条件を満たすものと
する。 () 少なくとも１つの炭素原子が置換可能基で
あるナフタレン環で必ず置き換えられている炭
素数１〜20の直鎖または分枝鎖のアルキル、ア
ルケニルまたはアルキニル基を表わすこと、あ
るいは () 任意の４つまたは５つの炭素原子が置換可
能基で置き換えられている炭素数１〜20の直鎖
または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはア
ルキニル基を表わすこと。）で表わされる基を
表わす。 R2は水素原子、または炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基を表わす。 R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニト
ロ基、一般式−COOR7（式中、R7は水素原子また
は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基
を表わす。）で示される基、炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖のアルキル、アルコキシまたはアル
キルチオ基を表わす。 R4は一般式−COOR8または−CH2COOR8（式
中、R8は水素原子または炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示される
基、２−テトラゾリル基または２−テトラゾリル
メチル基を表わす。 記号Ａは単結合、または炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基もしくはフエニル基で置
換されていてもよいメチレン、エチレン、トリメ
チレン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレ
ン、ブテニレン、ブタジエニレンまたはエチニレ
ン基を表わす。 記号【式】は式【式】 【式】または【式】で示され る環を表わす。 記号Ｔは酸素原子または硫黄原子を表わす。］
で示される縮合ベンズ（チオ）アミド、またはそ
の非毒性塩。 ２ 一般式 ［式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記
載と同じ意味を表わす。］ で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式 ［式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記
載と同じ意味を表わす。］ で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 記号Ａが単結合またはビニレン基であり、記
号Ｔが酸素原子である特許請求の範囲第１項乃至
第３項のいずれかの項に記載の化合物。 ５ R4が２−テトラゾリル基またはカルボキシ
ル基である特許請求の範囲第１項乃至第４項のい
ずれかの項に記載の化合物。 ６ R5およびR6のいずれか一方が水素原子を表
わし、他方が炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖の
アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基ま
たはカルボキシ基で置換されていてよいナフチ
ル、ナフチルアルキル、ナフチルアルキルオキシ
（アルキル部分は炭素数１〜８）、ナフチルアルケ
ニルまたはナフチルアルケニルオキシ（アルケニ
ル部分は炭素数２〜８）基である特許請求の範囲
第１項乃至第５項のいずれかの項に記載の化合
物。 ７ 化合物が ８−｛ｐ−［２−（２−ナフチル）エトキシ］ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−
１，４−ベンゾジオキサンまたはそのナトリウム
塩、 ８−｛ｐ−［２−（２−ナフチル）エトキシ］ベ
ンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピランまたはそのナ
トリウム塩、または ６−メチル−８−｛ｐ−［２−（２−ナフチル）
エトキシ］ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テト
ラゾリル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン
またはそのナトリウム塩 である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８ R5およびR6のいずれか一方が水素原子を表
わし、他方が炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖の
アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基ま
たはカルボキシ基から選ばれる基２つまたは３つ
により置換されているフエニルアルキルオキシ
（アルキル部分は炭素数１〜８）またはフエニル
アルケニルオキシ（アルケニル部分は炭素数２〜
８）基である特許請求の範囲第１項乃至第５項の
いずれかの項に記載の化合物。 ９ 化合物が ８−｛ｐ−［３−（３，４−ジクロロフエニル）
プロポキシ］ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テ
トラゾリル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ンまたはそのナトリウム塩、または ６−メチル−８−｛ｐ−［３−（３，４−ジクロ
ロフエニル）プロポキシ］ベンゾイル｝アミノ−
２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランまたはそのナトリウム塩 である特許請求の範囲第８項記載の化合物。
Priority Applications (33)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59243412A JPS61143371A (ja) | 1984-11-20 | 1984-11-20 | 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド |
| CA000488741A CA1261835A (en) | 1984-08-20 | 1985-08-14 | (fused) benz(thio)amides |
| DE85305802T DE3587671T2 (de) | 1984-08-20 | 1985-08-15 | (Kondensierte) Benz(thio)amide. |
| AT85305802T ATE97897T1 (de) | 1984-08-20 | 1985-08-15 | (kondensierte) benz(thio)amide. |
| AT91114142T ATE123019T1 (de) | 1984-08-20 | 1985-08-15 | Aminophenylderivate. |
| DE3588025T DE3588025T2 (de) | 1984-08-20 | 1985-08-15 | Aminophenylderivate. |
| EP91114142A EP0463638B1 (en) | 1984-08-20 | 1985-08-15 | Aminophenyl derivatives |
| EP85305802A EP0173516B1 (en) | 1984-08-20 | 1985-08-15 | (Fused)benz(thio)amides |
| HU853184A HU208133B (en) | 1984-08-20 | 1985-08-17 | Process for producing condensed benzamide and benzthiamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| NO853261A NO159447C (no) | 1984-08-20 | 1985-08-19 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (kondenserte)benz(tio)-amider. |
| YU1321/85A YU45002B (en) | 1984-08-20 | 1985-08-19 | Process for preparing (condensed) benz(thio)amides |
| ES546269A ES8609217A1 (es) | 1984-08-20 | 1985-08-19 | Benzo(tio)amidas (fusionadas) nuevas |
| FI853178A FI87782C (fi) | 1984-08-20 | 1985-08-19 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kondenserade bens(tio)amider |
| IE203585A IE64552B1 (en) | 1984-08-20 | 1985-08-19 | (Fused)benz(thio)amides |
| SI8511321A SI8511321A8 (sl) | 1984-08-20 | 1985-08-19 | Postopek za pripravo (kondenziranih) benz(tio)amidov |
| PT80986A PT80986B (pt) | 1984-08-20 | 1985-08-19 | Processo para a preparacao de benzo(tio)amidas (condensadas) e de composicoes farmaceuticas que as contem |
| KR1019850005970A KR920006237B1 (ko) | 1984-08-20 | 1985-08-19 | 융합된 벤즈(티오)아미드의 제조방법 |
| IE940268A IE74959B1 (en) | 1984-08-20 | 1985-08-19 | Aminophenyl derivatives |
| DK198503753A DK174022B1 (da) | 1984-08-20 | 1985-08-19 | Kondenserede benz(thio)amider, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af lægemidler |
| GR852014A GR852014B (ja) | 1984-08-20 | 1985-08-20 | |
| US06/767,538 US4780469A (en) | 1984-08-20 | 1985-08-20 | (Fused) benz(thio)amides and pharmaceutical use |
| AU46462/85A AU579398B2 (en) | 1984-08-20 | 1985-08-20 | (Fused) Benz (Thio) Amides |
| ES552747A ES8704455A1 (es) | 1984-08-20 | 1986-03-06 | Un procedimiento para la preparacion de nuevas benzo(tio)amidas (fusionadas) |
| ES552746A ES8704476A1 (es) | 1984-08-20 | 1986-03-06 | Un procedimiento para la preparacion de nuevas benzo(tio)amidas (fusionadas) |
| ES552745A ES8800211A1 (es) | 1984-08-20 | 1986-03-06 | Un procedimiento para la preparacion de nuevas benzo(tio)amidas (fusionadas) |
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| YU01446/87A YU144687A (en) | 1984-08-20 | 1987-07-31 | Process for preparing benz(thio)amides |
| YU01448/87A YU144887A (en) | 1984-08-20 | 1987-08-31 | Process for preparing benz(thio)amides |
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| US07/332,930 US4939141A (en) | 1984-08-20 | 1989-04-04 | (Fused) benz (thio) amides and pharmaceutical compositions, thereof |
| US07/800,253 US5446058A (en) | 1984-08-20 | 1991-11-29 | (Fused) benz(thio)amides |
| US08/327,825 US5459134A (en) | 1984-08-20 | 1994-10-21 | (Fused) benz (thio) amides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59243412A JPS61143371A (ja) | 1984-11-20 | 1984-11-20 | 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61143371A JPS61143371A (ja) | 1986-07-01 |
| JPH0425955B2 true JPH0425955B2 (ja) | 1992-05-06 |
Family
ID=17103477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59243412A Granted JPS61143371A (ja) | 1984-08-20 | 1984-11-20 | 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61143371A (ja) |
-
1984
- 1984-11-20 JP JP59243412A patent/JPS61143371A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61143371A (ja) | 1986-07-01 |
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