JPH043400B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明はセフアロスポリン誘導体の製造法に関
する。さらに詳しくは本発明はセフアロスポリン
系抗生物質の中間体として有用は化合物の製造法
に関する。すなわちセフアロスポリン化合物の３
位メチル基に種々の求核性残基を導入するための
中間体として有用な３−ヨードメチルセフアロス
ポリン化合物の製造法に関するものである。

＜従来技術とその問題点＞ 従来、３−アシルオキシメチルセフアロスポリ
ン化合物から３−ヨードメチルセフアロスポリン
化合物を得る方法としては、例えば特開昭57−
126492号公報に記載されている如く、硫酸，スル
ホン酸等の強酸とNaI等のヨウ化水素酸の塩を用
いる方法が知られている。しかしながらかかる方
法で、収率よく目的の３−ヨードメチル体を得る
ためには、例えば高価なトリクロロメタンスルホ
ン酸をかなり過剰に用いる必要があるなど必ずし
も経済的な方法ではなく、さらに出発物質の３−
アシルオキシメチルセフアロスポリン化合物の７
位は実質的に遊離のアミンであることが必要であ
り、使用する原料化合物に制限がある。一方特公
昭57−13553号公報には３−アシルオキシメチル
セフアロスポリン化合物に３−ハロゲン化ホウ素
を作用させて３−ハロメチルセフアロスポリン化
合物を製造する方法が記載されているが、３−ヨ
ードメチルセフアロスポリンを得るためには、３
−ヨウ化ホウ素の調製が必要であり〔文献アンゲ
バンテ・ケミー〔Augew.Chem.），69，P478
（1957）〕工業的に有利な方法とは言い難い。

＜発明の目的＞ 本発明者等は３−アシルオキシセフアロスポリ
ン化合物から３−ヨードメチルセフアロスポリン
化合物をさらに工業的に有利な方法で製造する方
法を種々検討した結果、３−アシルオキシセフア
ロスポリン化合物に、３−フツ化ホウ素の存在下
に、ヨウ化水素酸またはその塩を反応せしめるこ
とにより、３−ヨードメチルセフアロスポリン化
合物が工業的に有利に得ることを見出し本発明の
到達したものである。

＜発明の開示＞ 本発明は下記式〔〕 〔式中、R₁はアミノ基，保護されたアミノ基、
またはアシルアミノ基を表わし、R₂はアシルオ
キシ基を表わす。〕 で表わされる３−アシルオキシメチルセフアロス
ポリン化合物またはその塩またはそのエステル
に、３−フツ化ホウ素の存在下に、ヨウ化水素酸
またはその塩を反応せしめることを特徴とする下
記式〔〕 〔式中、R₁は上記定義に同じ。〕 で表わされる３−ヨードメチルセフアロスポリン
化合物またはその塩またはそのエステルの製造法
である。

本発明の出発物質である式〔〕の化合物にお
けるR₁はアミノ基，保護されたアミノ基または
アシルアミノ基を示すが、通常は最も簡便な遊離
のアミノ基のまま反応に供せられる。しかし、該
アミノ基は適当な保護基で保護されていても良い
し、アシル基でアシル化されていても良い。かか
る保護基としては有機合成反応で一般にアミノ基
に用いられる保護基があげられる。具体的な例と
しては、メチルカルバメート，ｐ−フルオレニル
メチルカルバメート，２，２，２−トリクロルエ
チルカルバメート，ｔ−ブチルカルバメート，フ
エニルカルバメート，ベンジルカルバメート，各
種置換ベンジルカルバメート，ｓ−ベンジルカル
バメート等のカルバメート保護基；N′−ピペリ
ジニルカルボニルウレア，N′−ｐ−トルエンス
ルホニルアミノカルボニルウレア等の尿素タイプ
保護基；ホルムアミド，アセトアミド，クロルア
セトアミド，トリクロロアセトアミド，フエニル
アセトアミド，フエノキシアセトアミド，置換Ｎ
−プロピオニルアセトアミド，ベンツアミド，フ
タルイミド等のアシルアミド保護基；Ｎ−アリー
ル，Ｎ−フエナシル，Ｎ−ベンジル，Ｎ−トリチ
ル，Ｎ−ベンジルオキシメチル等のＮ−置換アル
キル保護基；Ｎ−（N′，N′−ジメチルアミノメチ
レン），Ｎ，N′−イソプロピリデンジアミノ，Ｎ
−ベンジリデン等のイミノ基保護基；Ｎ−ニトロ
ン，Ｎ−オキシドやジフエニルホスフイン等の異
項原子保護基；トリメチルシリル等のシリル保護
基；トリフロロ酢酸，ギ酸，ｐ−トルエンスルホ
ン酸等との塩などがあげられる。またアシルアミ
ノ基のアシル基としては上述の保護基として用い
られるものの他、セフアロスポリンの７位に抗菌
力増強等抗生物質本来の目的に用いられるアシル
基であつて良い。かかるアシル基としては例えば
これまで公知のペニシリンおよびセフアロスポリ
ンのそれぞれ６位および７位に用いられているも
のから選んでよい。この様なアシル基の例として
は、以下のものが挙げられる。

(A) 式〔Ａ〕 R³−CO− ………〔A〕 〔式中、R³は水素原子，アルキル，アリル
または複素環基を表わす。〕 で表わされる基。

(B) 式〔〕 〔式中、R⁴は水素原子，アミノ酸残基また
はアミノ基の保護基を表わす。R⁵はアルキル，
アリルまたは複素環基を表わす。〕 で表わされる塩。

(C) 式〔〕 〔式中、R⁶はアリル又は複素還基，ｎは０
〜２の整数を表わす。R⁵は上記定義に同じ。〕 で表わされる基。

(D) 式〔Ｄ〕 〔式中、R⁷はアルキル，アリルまたは複素
環基を表わす。R⁸は水素原子またはアルキル
を表わす。〕 で表わされる基。

(E) 式〔Ｅ〕 〔式中、R⁷は上記定義に同じ。R⁹はアルキ
レンまたはアルケニレンを表わす。R¹⁰はアリ
ル，複素環基，カルボキシルもしくはそのエス
テル、またはモノもしくはジアルキルアミノ基
を表わす。

で表わされる基。

(F) 式〔Ｆ〕 〔式中、R¹¹は水素原子またはカルボキシル
基の保護基を表わす。R⁷は上記定義に同じ。〕 (G) 式〔Ｇ〕 〔式中、R⁷は上記定義に同じ。〕 で表わされる基。

(H) 式〔Ｈ〕 R¹²−R¹³−CH₂−CO− ………〔H〕 〔式中、R¹²はシアノ，アリル，フエノキ
シ，アルキル，アシルオキシ，アルケニルまた
は複素環基を表わす。R¹³は単なる結合手また
は−Ｓ−を表わす。〕 で表わされる基。

式〔Ａ〕〜〔Ｈ〕のR₃，R⁵，R⁷，R⁸，R¹²に
おけるアルキルとしては、直鎖状または分枝状の
炭素数１〜６のアルキルがよく、例えばメチル，
エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ−ブ
チル，iso−ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，
ｎ−ペンチル，iso−ペンチル，ｎ−ヘキシル，
イソヘキシルなどが挙げられる。R¹²のアルケニ
ルとしては、例えばビニール，アリール，イソプ
ロペニルなどが挙げられる。R³，R⁵，R⁶，R⁷，
R¹⁰の複素環基としては、窒素，酸素，硫黄など
のヘテロ原子を１〜数個含む５〜８員数またはそ
の縮合環などで炭素原子に結合手を有するものが
用いられ、たとえば２−または３−フリル，２−
アミノチアゾール，２−アミノ−３，５−チアゾ
ール，２−または３−チエニル，２−または３−
ピロリジニル，２−，３−または４−ピリジル，
Ｎ−オキシド−２−，３−または４−ピリジル，
２−，３−または４−ピペリジニル，２−，３−
または４−ピラニル，２−，３−または４−チオ
ピラニル，ピラジニル，２−，４−または５−チ
アゾリル，２−，４−または５−オキサゾリル，
３−，４−または５−イソチアゾリル，３−，４
−または５−イソオキサゾリル，２−，４−また
は５−イミダゾリル，３−，４−または５−ピラ
ゾリル，３−または４−ピリダジニル，Ｎ−オキ
シド−３−または４−ピリダジニル，２−，４−
または５−ピリミジニル，Ｎ−オキシド−３−，
４−または５−ピリミジニル，ピペラジニル，４
−または５−（１，２，３−チアジアゾリル），３
−または５−（１，２，４−チアジアゾリル），
１，３，４−チアジアゾリル，１，２，５−チア
ジアゾリル，４−または５−（１，２，３−オキ
サジアゾリル），３−または５−（１，２，４−オ
キサジアゾリル），１，３，４−オキサジアゾリ
ル，１，２，５−オキサジアゾリル，１，２，３
−または１，２，４−トリアゾリル，1Hまたは
2H−テトラゾリル，ピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジル，ベンゾピラニル，１，３−，１，５−，
１，６−，１，７−，２，７−または２，６−ナ
フチリジル，キノリル，チエノ（２，３−ｂ〕ピ
リジルなどがあげられる。

R³，R⁵，R⁶，R⁷，R¹⁰，R¹²のアリルとしては
フエニル，α−ナフチル，β−ナフチル，ビフエ
ニル，アントリルなどがあげられる。

R⁹のアルキレンとしては、例えばメチレン，
エチレン，トリメチレン，テトラメチレンなどが
あげられる。

R⁹のアルケニレンとしては、例えばビニレン，
イソプロペニレンなどが挙げられる。

これらアルキル，アルケニル，アリル，複素環
基，アルキレン，アルケニレンには１個または複
数個の同一もしくは異なる種類の置換基を有して
いても良いが、かかる置換基としては、例えばア
ルキル，アルコキシ，アルケニル，アリル，アラ
ルキル，メルカプト，アルキルチオ，アリルチ
オ，アラルキルチオ，アルキルスルホニル，アリ
ルスルホニル，ヒドロキシ，オキソ，チオキソ，
ハロゲン，ニトロ，アミノ，モノアルキルアミ
ノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，シアノ，
カルバモイル，カルバモイルオキシ，カルボキ
シ，アシル，アシルオキシ，置換アルキルなどが
用いられる。

R⁴のアミノ酸残基としては、例えばグリシン，
アラニン，アスパラギン酸などのアミノ酸の残基
が挙げられる。

R⁴のアミノ基の保護基としては、例えばトリ
クロロエトキシカルボニル，ベンジルオキシカル
ボニル，ｐ−トルエンスルホニル，トリチル，ホ
ルミルなどが挙げられる。

R¹⁰のカルボキシルのエステルとしては、例え
ばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ｎ
−ブトキシカルボニルなどのエステルが挙げられ
る。

R¹⁰のモノアルキルアミノ基としては、例えば
メチルアミノ，エチルアミノ，ｎ−プロピルアミ
ノ基などが挙げられ、ジアルキルアミノ基として
は、例えばジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジ
−ｎ−プロピルアミノ基などが挙げられる。

R¹¹のカルボキシル基の保護基としては、例え
ばメチル，エチル，プロピルなどのアルキル基な
どが挙げられる。

R¹²のアシルオキシ基としては、例えばアセチ
ルオキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキ
シ，バレリルオキシ基などが挙げられる。

式〔〕の化合物におけるR₂はアシルオキシ
基であり通常はセフアロスポリン系抗生物質の基
礎原料であるセフアロスポリンＣ由来のアセトキ
シ基が最も普通に用いられる。他のアシルオキシ
基としては、例えばトリフルオロアセチルオキ
シ，トリクロロアセチルオキシ，プロピオニルオ
キシ，３−カルボキシプロピオニルオキシ，３−
エトキシカルバモイルオキシ基などが挙げられ
る。

本発明の出発物質である式〔〕の化合物の４
位は通常遊離のカルボン酸のまま反応に供せられ
るが、該カルボキシル基は塩またはエステル化さ
れていてもさしつかえない。塩としてはナトリウ
ム，カリウム，リチウム等のアルカリ金属塩；ア
ンモニウムトリアルキルアンモニウム等有機アミ
ン塩があげられる。エステルとしては反応に不活
性で通常有機化学の分野でカルボキシル基の保護
基として用いられるもので利用できる。例えばメ
チル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｔ
−ブチル，ｔ−アミル，ベンジル，ｐ−ニトロベ
ンジル，ｐ−メトキシベンジル，ベンツヒドリ
ル，１−インダニル，フエナンシ，フエニル，ｐ
−ニトロフエニル，メトキシメチル，ベンジルオ
キシメチル，テトラヒドロピラニル，ジアシルメ
チル，222−トリクロルエチル，２−トリメチル
シリルエチル，２−メチルチオエチル，２−（ｐ
−トルエンスルホニル）エチル，トリメチルシリ
ル，ｔ−ブチルジメチルシリル，ｓ−ｔ−ブチ
ル，ｓ−フエニル，ｓ−２−ピリジル等のエステ
ル残基；トリメチルシリル，ｔ−ブチルジメチル
シリルなどのシリル基；チオエステル基などが用
いられる。

本発明によれば上記原料物質〔〕を３−フツ
化ホウ素の存在下に、ヨウ化水素酸またはその塩
と反応せしめることにより目的とする式〔〕の
化合物を得ることができる。ヨウ化水素酸の塩と
しては、ヨウ化リチウム，ヨウ化ナトリウム，ヨ
ウ化カリウム等アルカリ金属塩；ヨウ化テトラメ
チルアンモニウム，ヨウ化テトラエチルアンモニ
ウム，ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム等の
有機アンモニウム塩が挙げられる。これらヨウ化
水素酸またはその塩の用いる量は通常、原料物質
（）に対し等モルもしくはやや過剰に用いられ
る。

もう一方の反応試薬である３−フツ化ホウ素は
無水遊離系のままでも、エチルエーテルなどのエ
ーテル，メタノール，エタノールなどのアルコー
ル，酢酸，トリフルオロ酢酸，プロピオン酸など
の有機酸、アセトニトリルなどのニトリルアミド
等の溶媒和物の形でも用いることができる。３−
フツ化ホウ素の原料物質(1)に対し用いる量は通常
0.5〜５倍モル、好ましくは１〜４倍モル用いら
れる。

反応は通常溶媒中で加熱または冷却下に行なわ
れる。用いられる溶媒としてはアセトン，メチル
エチルケトン，アセトニトリル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，スルホラン，無水亜硫酸，ニ
トロベンゼン等があげられる。反応温度および時
間は用いる溶媒および３−フツ化ホウ素の用いる
溶媒和物の形に応じて適宜選択される。

通常、反応温度は−10℃〜60℃であり、反応時
間は数分間〜数時間である。

反応後の後処理は、次のようにして行なわれ
る。反応混合物に対して溶解度の低い非溶媒例え
ばエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等
に反応混合物を投入し、得られる固型物を分離
し、次いで固型物を再結晶，クロマトグラフイー
等の通常の精製手段に付すことにより目的とする
３−ヨードメチルセフアロスポリン化合物を単離
精製することができる。

以下、この発明を実施例により説明する。

実施例 １ ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇ
（10mmol）、ヨウ化ナトリウム1.5ｇ（10mmol）
のアセトニトリル15mlの混合物に３−フツ化ホウ
素のアセトニトリル溶液５ml（30mmol）を氷冷
下で加え、30℃で15分間撹拌する。この溶液をエ
ーテル100ml中へ分散させ、析出した沈殿を取
減圧乾燥し、黄土色の７−アミノ−３−ヨードメ
チル−セフエム−４−カルボン酸を65％の収率で
得た。

N.M.R.（DCl）δ： 5.39（ｄ，1H，Ｊ＝５Hz），5.18（ｄ，1H，Ｊ＝
５Hz），4.54（ｓ，2H），3.80（brm，2H） I.R.（ヌジヨール）： 1775cm^-1 実施例 ２ ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇ
（10mmol）、ヨウ化ナトリウム1.5ｇ（10mmol）
のアセトニトリル15mlの混合物に、３−フツ化ホ
ウ素エーテラート4.26ｇ（30mmol）を氷冷下で
加え、40℃で４時間撹拌する。この溶液を同様に
処理し黄土色の７−アミノ−３−ヨードメチル−
セフエム−４−カルボン酸を32％の収率で得た。

実施例 ３ ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇ
（10mmol）のアセトニトリル15mlの混合物に３
−フツ化ホウ素のアセトニトリル溶液５ml
（30mmol）を氷冷下で加え30℃で15分間撹拌す
る。この溶液を同様に処理し、黄土色の７−アミ
ノ−３−ヨードメチル−セフエム−４−カルボン
酸を62％の収率で得た。

実施例 ４ ７−アミノセフアロスポラン2.72ｇ、ヨウ化ナ
トリウム1.5ｇのアセトン15mlの混合物に三フツ
化ホウ素のアセトン溶液５ml（30mmol）を氷冷
下で加え、30℃で15分間撹拌する。この溶液を同
様に処理し、黄土色の７−アミノ−３−ヨードメ
チル−セフエム−４−カルボン酸を53％の収率で
得た。

実施例 ５ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−ビストリ
メチルシリルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸3.0ｇ、
ヨウ化ナトリウム0.75ｇのアセトニトリル15mlの
混合物に三フツ化ホウ素のアセトニトリル溶液５
mlも氷冷下で加え、40℃，15分間撹拌した。反応
後実施例１と同様の処理をして、（6R，7R）−７
−〔（Ｚ）−２−（２−ビストリメチルシリルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート1.40ｇ（収率41％）を得
た。

実施例 ６ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−ビストリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−メ
トキシカルボニルプロピル−２−イルオキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸3.36ｇ、ヨウ化ナト
リウム0.75ｇのアセトニトリル15mlの混合物に三
フツ化ホウ素のアセトニトリル溶液５mlを氷冷下
で加え、40℃，15分間撹拌した。反応後実施例１
と同様の処理をして、（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−ビストリメチルシリルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシカルボニルプロピ
ル−２−イルオキシイミノ）アセトアミド〕−３
−ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
1.44ｇ（収率38％）を得た。

参考例 実施例により得られた７−アミノ−３−ヨード
メチル−セフエム−４−カルボン酸3.4ｇをアセ
トニトリル50mlに懸濁し、ビストリメチルシリル
アセトアミド7.5ｇを室温で加え、さらに１時間
撹拌した後、−20℃に冷却して、１−アザビシク
ロ〔３，３，０〕オクタン1.0ｇをゆつくり加え
て同温度で１時間撹拌し、７−ビストリメチルシ
リルアミノ−３−（１−アザビシクロ〔３，３，
０〕オクタン−１−イオ）メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸のトリメチルシリルエステルの
アセトニトリル溶液を調製した。別途（Ｚ）−２
−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸4.2ｇを50mlのジク
ロルメタン中、2.1ｇのPCl₅と室温で反応せしめ
て（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸クロライ
ドの溶液を調製し、これを上記溶酸に室温で加え
て反応せしめた。室温で１時間撹拌した後、減圧
下に溶媒を留去し残渣として泡状固体13.5ｇを得
た。

泡状固形を200mlのジメチルスルホキシドに溶
解し、ヨードメチル2.0mlおよび炭酸カリ5.5ｇの
混合物を室温にて２日間撹拌した。反応後、水
750mlに注いで、生成した沈澱物を過しさい
を10％の水を含むトリフルオロ酢酸50mlに入れ
て、室温で３時間激しく撹拌した。反応液を500
mlのジエチルエーテル中に注いで、生成する沈澱
を過によつて集めアセトンで洗浄した後、乾燥
した。

沈澱物を40℃の水100mlでよくリスラリーして
後過する方法で抽出し、抽出液を濃縮しHP−
20イオン交換樹脂カラムで水−アセトン混合溶媒
を用いてアセトンの量比を０〜40％まで順次増し
つつ精製した。標記化合物を主として含む留分か
ら430mgの固形物が得られ、高速液体クロマトグ
ラフイーにより確認し、推定純度は41％であつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R₁はアミノ基，保護されたアミノ基、
   またはアシルアミノ基を表わし、R₂はアシルオ
   キシ基を表わす。〕 で表わされる３−アシルオキシメチルセフアロス
   ポリン化合物またはその塩またはそのエステル
   に、３−フツ化ホウ素の存在下に、ヨウ化水素酸
   またはその塩を反応せしめることを特徴とする下
   記式〔〕 〔式中、R₁は上記定義に同じ。〕 で表わされる３−ヨードメチルセフアロスポリン
   化合物またはその塩またはそのエステルの製造
   法。