JPS6216486A - ３−ヨ−ドメチルセフアロスポリン化合物の製造法 - Google Patents
３−ヨ−ドメチルセフアロスポリン化合物の製造法Info
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- JPS6216486A JPS6216486A JP15515185A JP15515185A JPS6216486A JP S6216486 A JPS6216486 A JP S6216486A JP 15515185 A JP15515185 A JP 15515185A JP 15515185 A JP15515185 A JP 15515185A JP S6216486 A JPS6216486 A JP S6216486A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明はセファロスポリン誘導体の製造法・Ｋ関する。
さらに詳しくは本発明はセファロスポリン系抗生物質の
中間体として有用は化合物の製造法に関する。すなわち
セフフルスポリン化合物の３位メチル基に種々の求核性
残基を導入するための中間体として有用な３−ヨードメ
チルセファ０スポリン化合物の製従米３−７シルオキシ
メチルセファロスポリン化合物から３−ヨードメチルセ
フアロスポリン化合物を得る方法としては、例えば特開
昭５７−１２６４９２号公報に記載されている如＜、＊
酸、スルホン酸等の強酸とＮａＩ等のヨウ化水素酸の塩
を用いる方法が知られている。しかしながらかかる方法
で、収率よ（目的の３−ヨードメチル体を得るためＫは
。
中間体として有用は化合物の製造法に関する。すなわち
セフフルスポリン化合物の３位メチル基に種々の求核性
残基を導入するための中間体として有用な３−ヨードメ
チルセファ０スポリン化合物の製従米３−７シルオキシ
メチルセファロスポリン化合物から３−ヨードメチルセ
フアロスポリン化合物を得る方法としては、例えば特開
昭５７−１２６４９２号公報に記載されている如＜、＊
酸、スルホン酸等の強酸とＮａＩ等のヨウ化水素酸の塩
を用いる方法が知られている。しかしながらかかる方法
で、収率よ（目的の３−ヨードメチル体を得るためＫは
。
例えば高価なトリクｏａメタンスルホン酸をかなり過剰
に用いる必要があるなど必ずしも経済的な方法ではなく
、さらに出発物質の３−７シルオキシメチルセファミス
ポリン化合物の７位は実質的にｔＩ離のアミンであるこ
とが必要であり、使用する原料化合物に制限がある。一
方特公１１８５７−１３５５３号公報には３−アシルオ
キシメチルセファ０スポリン化合物に３−ハロゲン化ホ
ウ素を作用させて３−ハロメチルセファロスポリン化合
物を製造する方法が記載されているが、３−ヨードメチ
ルセフアロスポリンを得るためには、３−ヨク化ホウ素
の調製が必要であり〔文献アンゲバンテ・ケミ−（Ａｕ
ｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、 ） ＋ ６９ ＋ Ｐ４７ｇ（１
９５７））工業的に有利な方法とは官い難％’−。
に用いる必要があるなど必ずしも経済的な方法ではなく
、さらに出発物質の３−７シルオキシメチルセファミス
ポリン化合物の７位は実質的にｔＩ離のアミンであるこ
とが必要であり、使用する原料化合物に制限がある。一
方特公１１８５７−１３５５３号公報には３−アシルオ
キシメチルセファ０スポリン化合物に３−ハロゲン化ホ
ウ素を作用させて３−ハロメチルセファロスポリン化合
物を製造する方法が記載されているが、３−ヨードメチ
ルセフアロスポリンを得るためには、３−ヨク化ホウ素
の調製が必要であり〔文献アンゲバンテ・ケミ−（Ａｕ
ｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、 ） ＋ ６９ ＋ Ｐ４７ｇ（１
９５７））工業的に有利な方法とは官い難％’−。
〈発明の目的〉
本発明者等は３−アシルオキシセファロスポリン化合物
から３−ヨードメチルセフアロスポリン化合物をさらに
工業的Ｋｌ利な方法で製造する方法をね々検討した結果
、３−アシルオキシセファ０スポリン化合物に、３−フ
ッ化ホウ累の存在下に、ヨウ化水素酸またはその塩を反
応せしめることＫより、３−ヨードメチルセフアロスポ
リン化合物が工業的に有利に得られろことを見出し本発
明の到達したものである。
から３−ヨードメチルセフアロスポリン化合物をさらに
工業的Ｋｌ利な方法で製造する方法をね々検討した結果
、３−アシルオキシセファ０スポリン化合物に、３−フ
ッ化ホウ累の存在下に、ヨウ化水素酸またはその塩を反
応せしめることＫより、３−ヨードメチルセフアロスポ
リン化合物が工業的に有利に得られろことを見出し本発
明の到達したものである。
〈発明の開示〉
本発明は下記式ＣＩ）
ＯＯＨ
で表わされる３−アシルオキシメチルセファ０スポリン
化合物またはその塩またはそのエステルに、３−フッ化
ホウ素の存在下に、ヨウ化水素晦またはその塩を反応せ
しめることを特徴とする下記式〔■１〕 〔式中、Ｒ１は上記定義に同じ。〕 で表ワサれる３−ヨードメチルセフアロスポリン化合物
またはその塩またはそのエステルの製造法である。
化合物またはその塩またはそのエステルに、３−フッ化
ホウ素の存在下に、ヨウ化水素晦またはその塩を反応せ
しめることを特徴とする下記式〔■１〕 〔式中、Ｒ１は上記定義に同じ。〕 で表ワサれる３−ヨードメチルセフアロスポリン化合物
またはその塩またはそのエステルの製造法である。
本発明σ〕出発物質で、ｔＩる式（Ｉ）の化合物におけ
るＲ１はアミ７基、保穫されたアミ７基またはアシルア
ミノ基を示すが、通常は最も簡便な遊離の７ミノ基のま
ま反応に供せられるうしかし、＃７ミノ基は適当な保護
基で保護されていても良いし、アシル基でアシル化され
ていても良い。かかる保護基としては有機合成反応で一
般にアミノ基に用いられる保護基があげられる。具体的
な例としては、メチル力ルバメー）＋ｐ フルオレニ
ルメチルカルバメート、 ２，２．２− ）リクロルエ
チル力ルバメ−）、ｔ−ブチルカルバメート、フェニル
カルバメート１ペンジルカルバメー）１各種置換ペンジ
ルカルバメー）＋Ｓ−ベンジルカルバメート等のカルバ
メート保腹基；Ｎ−ビペリリニル力ルポニルウレ７ ＋
Ｎ’ ｐ ）ルエンスルホニル７ミノ力ルポニル
ウレ７等の尿素タイプ保護基：ホルム７ミド、７セト７
ミド、りｐルアセトアミト、トリクロロアセトアミド′
、フェニルアセトアミド、フェノキシアセトアミド、＊
換Ｎ−プロピオニル７セト７ミド讐ベンツ７ミド、フタ
ルイミド等の７シルアミド保麺基；Ｎ−７１，１−ルｒ
Ｎ−７エナシルＩＮ−ベンジル、Ｎ−トリチル、Ｎ−ベ
ンジルオキシメチル等のＮ−置換フルキル保護基； Ｎ
−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノメチレン’） 、
Ｎ、Ｎ’−インプロピリデンシアξノ、Ｎ−ベンジリチ
ン等のイミ７基保護基；Ｎ−二トロン、Ｎ−オキシドや
ジフェニルホスフィン等の異項原子保護基；トリメチル
シリル等のシリル保護基；トリフｃＩｇ酢酸、ギ赦、ｐ
−トルエンスルホン酸等との塩などがあげられる。また
アシル７ミ７基のアシル基としては上述の保護基として
用いられるものの他。
るＲ１はアミ７基、保穫されたアミ７基またはアシルア
ミノ基を示すが、通常は最も簡便な遊離の７ミノ基のま
ま反応に供せられるうしかし、＃７ミノ基は適当な保護
基で保護されていても良いし、アシル基でアシル化され
ていても良い。かかる保護基としては有機合成反応で一
般にアミノ基に用いられる保護基があげられる。具体的
な例としては、メチル力ルバメー）＋ｐ フルオレニ
ルメチルカルバメート、 ２，２．２− ）リクロルエ
チル力ルバメ−）、ｔ−ブチルカルバメート、フェニル
カルバメート１ペンジルカルバメー）１各種置換ペンジ
ルカルバメー）＋Ｓ−ベンジルカルバメート等のカルバ
メート保腹基；Ｎ−ビペリリニル力ルポニルウレ７ ＋
Ｎ’ ｐ ）ルエンスルホニル７ミノ力ルポニル
ウレ７等の尿素タイプ保護基：ホルム７ミド、７セト７
ミド、りｐルアセトアミト、トリクロロアセトアミド′
、フェニルアセトアミド、フェノキシアセトアミド、＊
換Ｎ−プロピオニル７セト７ミド讐ベンツ７ミド、フタ
ルイミド等の７シルアミド保麺基；Ｎ−７１，１−ルｒ
Ｎ−７エナシルＩＮ−ベンジル、Ｎ−トリチル、Ｎ−ベ
ンジルオキシメチル等のＮ−置換フルキル保護基； Ｎ
−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノメチレン’） 、
Ｎ、Ｎ’−インプロピリデンシアξノ、Ｎ−ベンジリチ
ン等のイミ７基保護基；Ｎ−二トロン、Ｎ−オキシドや
ジフェニルホスフィン等の異項原子保護基；トリメチル
シリル等のシリル保護基；トリフｃＩｇ酢酸、ギ赦、ｐ
−トルエンスルホン酸等との塩などがあげられる。また
アシル７ミ７基のアシル基としては上述の保護基として
用いられるものの他。
セファロスポリンの７位に抗菌力増強等抗生物質本来の
目的に用いられるアシル基であって良（・。かかる７ン
ル基としては例えばこれまで公知のペニシリンおよびセ
ファロスポリンのそれぞれ６位および７位に用いられて
いるものから選んでよい。この様なアシル基の例として
は、以下のものが挙げられる。
目的に用いられるアシル基であって良（・。かかる７ン
ル基としては例えばこれまで公知のペニシリンおよびセ
ファロスポリンのそれぞれ６位および７位に用いられて
いるものから選んでよい。この様なアシル基の例として
は、以下のものが挙げられる。
囚 式（Ａ）
Ｒ３−ＣＯ−・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・（Ａ）（ルまたはｉ素環基を表わす。 Ｊで
表わされる基。
・・（Ａ）（ルまたはｉ素環基を表わす。 Ｊで
表わされる基。
の） 式［ＩＶ）
で表わされる基。
Ω 式（Ｖ）
Ｒ６（ＣＨ＊）ｎ Ｃｏ ＮＨＣＨＣｏ −（Ｃ
）■ で表わされる基。
）■ で表わされる基。
０ 式ＣＤ）
Ｒ’−Ｃ−ＣＯ−
Ｎ ・・・・・・・・・・・・由・・
・ （１））ＯＲ” で表わされる基。
・ （１））ＯＲ” で表わされる基。
（ト）式（Ｅ）
Ｒ丁−Ｃ−ＣＯ−
０− Ｒ’ −Ｒ’。
で表わされる基、
Ｄ 式（、Ｆ）
ＣＯＯＲ”
Ｇ） 式（Ｇ）
ＳＯ，ＩＩ
〔式中 Ｒ＋は上記定義に−ｊじ。〕
で表わされる基。
（へ）式（）ｌ）
Ｒ’ｌ−Ｒ”−Ｃ１，−Ｃｏ −−１・−・−・−（Ｈ
）で表わされる基。
）で表わされる基。
式ＬＡ）〜〔Ｈ〕のＲコ、Ｒ’、Ｒフｌ Ｒ’ ｌ Ｒ
”におけるアルキルとしては、直鎖状または分板状の炭
素数１〜６のアルキルがよ（、例えばメチル。
”におけるアルキルとしては、直鎖状または分板状の炭
素数１〜６のアルキルがよ（、例えばメチル。
エチル、ｎ−プロピル、 １ｓｏ−プロピルｒｎ−ブチ
ル＊１ｓｏ−ブチルＩ汝−メチル、 ｔｅｒｔ−グチル
＋ｎ−ペンチル＋ １！１０−ペンチル、ｎ−へキシル
豐イソヘキシルなどが挙げられる。Ｒ１１の７ルケニル リール、インプロペニルなどが挙げられる。
ル＊１ｓｏ−ブチルＩ汝−メチル、 ｔｅｒｔ−グチル
＋ｎ−ペンチル＋ １！１０−ペンチル、ｎ−へキシル
豐イソヘキシルなどが挙げられる。Ｒ１１の７ルケニル リール、インプロペニルなどが挙げられる。
Ｒ” 、’ ｒ 、 Ｒ’ 、 Ｒ’ 、 Ｒ”の複素
環基としては、窒素、酸素、硫黄などのへテロ原子を１
〜数個含む５〜８員数またはその縮合環などで縦索原子
に結合手を杢するものが用いられ、たとえば２−または
３−フリル、２−７ミノチアゾール、２−７ミノー３，
５−チアゾール、２−または３−チェニル、２−または
３−ピロリジニル、２−９３−または４−ビリジル９Ｎ
−オキシド−２−１３−または４−ピリジル、 ２−
、３−または４−ピペリジニル、２−．３−または４−
ヒラニル＊ ２ ｒ ３−または４−チオピラニル、
ピラジニル、２−９４−または５−チアゾリル、２−．
４−または５−オキサシリル、 ３− 、４−または５
−イソチアゾリル、 ３− 、４−または５−インオキ
サシリル、２−．４−または５−イミダゾリル、３−．
４−または５−ピラゾリル。
環基としては、窒素、酸素、硫黄などのへテロ原子を１
〜数個含む５〜８員数またはその縮合環などで縦索原子
に結合手を杢するものが用いられ、たとえば２−または
３−フリル、２−７ミノチアゾール、２−７ミノー３，
５−チアゾール、２−または３−チェニル、２−または
３−ピロリジニル、２−９３−または４−ビリジル９Ｎ
−オキシド−２−１３−または４−ピリジル、 ２−
、３−または４−ピペリジニル、２−．３−または４−
ヒラニル＊ ２ ｒ ３−または４−チオピラニル、
ピラジニル、２−９４−または５−チアゾリル、２−．
４−または５−オキサシリル、 ３− 、４−または５
−イソチアゾリル、 ３− 、４−または５−インオキ
サシリル、２−．４−または５−イミダゾリル、３−．
４−または５−ピラゾリル。
３−または４−ピリダジニル、Ｎ−オキシド−３−また
は４−ピリダジニル、 ２− 、４−または５−ピリミ
ジニル、Ｎ−オキシド−３−９４−または５−ピリミジ
ニル、ピペラジニル、４−または５− （１，２，３−
ザ・アジアゾリル）、３−または５− （１，２，４−
チアジアゾリル） ＋１＋Ｌ４−チアジアゾリル、 １
．２．５−チアジアゾリル、４−または５−（１，２，
３−オキサジアゾリル）、３−または５−（Ｌ２ｔ４−
オキサジアゾリル） −１１３１４−オキサジアゾリル
、 １，２．５−オキサジアゾリル。
は４−ピリダジニル、 ２− 、４−または５−ピリミ
ジニル、Ｎ−オキシド−３−９４−または５−ピリミジ
ニル、ピペラジニル、４−または５− （１，２，３−
ザ・アジアゾリル）、３−または５− （１，２，４−
チアジアゾリル） ＋１＋Ｌ４−チアジアゾリル、 １
．２．５−チアジアゾリル、４−または５−（１，２，
３−オキサジアゾリル）、３−または５−（Ｌ２ｔ４−
オキサジアゾリル） −１１３１４−オキサジアゾリル
、 １，２．５−オキサジアゾリル。
１．２１３−または１，２．４−トリアゾリル、ＩＨま
たは２Ｈ−テトラゾリル、ピリド（２，３−ｄ）ピリミ
ジル、ベンゾピラニル＋ Ｒ３＋ １ｓ５＋ １＋６
− Ｒ７−＋ ２＋７−または２，６−ナフチリジルツ
キノリル管チェノ（２，３−ｂ）ピリジルなどがあげら
れる。
たは２Ｈ−テトラゾリル、ピリド（２，３−ｄ）ピリミ
ジル、ベンゾピラニル＋ Ｒ３＋ １ｓ５＋ １＋６
− Ｒ７−＋ ２＋７−または２，６−ナフチリジルツ
キノリル管チェノ（２，３−ｂ）ピリジルなどがあげら
れる。
Ｒ８、Ｒ５、Ｒ１、ｇｆ 、 ＲＩＧ 、 Ｒ１２のア
リルとしてはフェニルｔα−ナフチル、β−ナフチル、
ビフェニル、７ントリルなどがあげられる。
リルとしてはフェニルｔα−ナフチル、β−ナフチル、
ビフェニル、７ントリルなどがあげられる。
Ｒ９のフルキレンとしては１例えばメチレン。
エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどがあげら
れる。
れる。
Ｗのフルケニレンとしては、例えばビニレン、インプロ
ペニレンなどが挙げられる。
ペニレンなどが挙げられる。
これらアルキル、フルケニル、アリル、複：ｊＲ環基、
アルキレン、フルケニレンには１個または複数個の同一
もしくは異なるａＩ類の置換基を有していても良いが、
かかる置換基としては、 ９１Ｊえばアルキル、フルコ
キシ、フルケニル、７リル、７ラルキル？メルカプトｐ
フルキルチオ、アリルチオ、７ラルキルチオ。
アルキレン、フルケニレンには１個または複数個の同一
もしくは異なるａＩ類の置換基を有していても良いが、
かかる置換基としては、 ９１Ｊえばアルキル、フルコ
キシ、フルケニル、７リル、７ラルキル？メルカプトｐ
フルキルチオ、アリルチオ、７ラルキルチオ。
フルキルスルホニル、アリルスルホニル、ヒドロキシ、
オキン、チオキン、ハロゲン、ニトロ、７ミノ、七／フ
ルキル７ミノ、ジフルキル７ζノ、７シルアミノ、シア
／、カルバモイル、カルバモイルオキシ、カルボキシ。
オキン、チオキン、ハロゲン、ニトロ、７ミノ、七／フ
ルキル７ミノ、ジフルキル７ζノ、７シルアミノ、シア
／、カルバモイル、カルバモイルオキシ、カルボキシ。
７シル、アシルオキシ、置換アルキルなどが用いられる
。
。
Ｒ４の７ミ／酸残基としては１例えばグリシン、アラニ
ン、アスパラギン酸などのアミノ酸の残基が挙げられる
。
ン、アスパラギン酸などのアミノ酸の残基が挙げられる
。
Ｒ４σ−アミノ基の保謙基としては１例えばトリクロロ
エトキシ力ルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
）ルエンスルホニル、トリチル、ホルミルなどが挙げら
れる。
エトキシ力ルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
）ルエンスルホニル、トリチル、ホルミルなどが挙げら
れる。
Ｒ１００カルボキシルのエステルとし【は１例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカ
ルボニルなどのエステルが挙げられる。
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカ
ルボニルなどのエステルが挙げられる。
ＲＩＧの七ノフルキルアミノ基としては、例えばメチル
アミノ、エチル７ミノｆｎ−プロピル７！７基などが挙
げられ、ジアルキルアミ７基としては１例えばシメグー
ル７ミ／、ジエチル７ｚノ、ジーｎ−ピρピル７ξノ基
などが挙げられる。
アミノ、エチル７ミノｆｎ−プロピル７！７基などが挙
げられ、ジアルキルアミ７基としては１例えばシメグー
ル７ミ／、ジエチル７ｚノ、ジーｎ−ピρピル７ξノ基
などが挙げられる。
Ｒ”のカルボキシル基の保Ｍ基としては、偽えばメチル
！エチル、プロピルなどのフルキル基などが挙げられる
。
！エチル、プロピルなどのフルキル基などが挙げられる
。
Ｒ”の７シルオキシ基としては、例えば７セチルオキシ
、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキ
シ基などが挙げられる。
、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキ
シ基などが挙げられる。
式ＣＩ）の化合物における鳥はアシルオキシ基であり通
常はセファロスポリン系抗生物質の基礎原料であるセフ
ァロスポリンＣ白米の７セトキシ基が最も普通に用いら
れろ、他の７シルオキシ基としては１例えばトリフルオ
ロアセチルオキシ、トリクロロアセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、３−カルボキシプロピオニルオキシ、３
−エトキシカルバモイルオキシ基などが挙げられる。
常はセファロスポリン系抗生物質の基礎原料であるセフ
ァロスポリンＣ白米の７セトキシ基が最も普通に用いら
れろ、他の７シルオキシ基としては１例えばトリフルオ
ロアセチルオキシ、トリクロロアセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、３−カルボキシプロピオニルオキシ、３
−エトキシカルバモイルオキシ基などが挙げられる。
本発明の出発物質であろ式Ｃ１）の化合物の４位は通常
遊離のカルボン酸のまま反応忙供せられるが、該カルボ
キシル基は塩またはエステル化されていてもさしつかえ
ない。塩としてはナトリウム、カリウム、リチ９ム等の
アルカリ金属塩：アンモニウムトリアルキルアンモニウ
ム等有機アミン塩があげられる。
遊離のカルボン酸のまま反応忙供せられるが、該カルボ
キシル基は塩またはエステル化されていてもさしつかえ
ない。塩としてはナトリウム、カリウム、リチ９ム等の
アルカリ金属塩：アンモニウムトリアルキルアンモニウ
ム等有機アミン塩があげられる。
ご、ステルとしては反応に不活性で通常有機化学の分野
でカルボキシル基の保護基として用いられるものは利用
できる。例えばメチル。
でカルボキシル基の保護基として用いられるものは利用
できる。例えばメチル。
エチル、ｎ−フロビル、イソプロピルｓｔ−ブチル、ｔ
−７ミル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ベンツヒドリル、ｌ−インダニル、フェナ
ンシ、フェニル、ｐ−ニトロフェニル９メトキシメチル
ジベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、ジア
シルメチル、２２２−）リクロルエチル、２−）ＩＪメ
メチシリルエチルシ２−メチルチオエチルｙ２ （ｐ
、）ルエンスルホニル）エチル９トリメチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル１８ ｔ−ブチル、ａ−フェ
ニル、８−２−ピリジル等のエステル残基；」リメチル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなとのシリル基：チ
オエステル基などが用いられる。
−７ミル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ベンツヒドリル、ｌ−インダニル、フェナ
ンシ、フェニル、ｐ−ニトロフェニル９メトキシメチル
ジベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、ジア
シルメチル、２２２−）リクロルエチル、２−）ＩＪメ
メチシリルエチルシ２−メチルチオエチルｙ２ （ｐ
、）ルエンスルホニル）エチル９トリメチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル１８ ｔ−ブチル、ａ−フェ
ニル、８−２−ピリジル等のエステル残基；」リメチル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなとのシリル基：チ
オエステル基などが用いられる。
本発明によれば上記原料物質ＣＩ）を３−フン化ホウ素
の存在下に、ａつ化水素酸またはその塩と反応せしめる
ことにより目的とする式（ＩＩ）の化合物を得ることが
できる。ヨウ化水素酸の塩としては、ヨウ化リチウム９
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等アルカリ金属塩；
ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチル
アンモニウム、ヨウ化？）うｎ−ブチルアンモニウム等
の有８７ンモエウム塩が挙げられる。これらヨウ化水素
酸またはその塩の用いる量は通常、原料物質（Ｉ） Ｋ
対し等モルもしくはやや過剰に用いられる。
の存在下に、ａつ化水素酸またはその塩と反応せしめる
ことにより目的とする式（ＩＩ）の化合物を得ることが
できる。ヨウ化水素酸の塩としては、ヨウ化リチウム９
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等アルカリ金属塩；
ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチル
アンモニウム、ヨウ化？）うｎ−ブチルアンモニウム等
の有８７ンモエウム塩が挙げられる。これらヨウ化水素
酸またはその塩の用いる量は通常、原料物質（Ｉ） Ｋ
対し等モルもしくはやや過剰に用いられる。
もう一方の反応試薬である３−フン化ホウ素は無水遊離
系のままでも、エチルエーテルなどのエーテル、メタノ
ール、エタ／−ルなとのアルコール、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸嘗プロピオン酸などの有機酸、７セトニトリルな
どのニトリルアミド等の溶媒和物の形でも用いることが
できる。３−フン化ホウ素の原料物質（１）に対し用い
ろ量は通常０．５〜５倍モル、好ましくは１〜４倍モル
用いられる。
系のままでも、エチルエーテルなどのエーテル、メタノ
ール、エタ／−ルなとのアルコール、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸嘗プロピオン酸などの有機酸、７セトニトリルな
どのニトリルアミド等の溶媒和物の形でも用いることが
できる。３−フン化ホウ素の原料物質（１）に対し用い
ろ量は通常０．５〜５倍モル、好ましくは１〜４倍モル
用いられる。
反応は通常溶媒中で加熱または冷却下に行なわれる。用
いられる溶媒としてはアセトン。
いられる溶媒としてはアセトン。
メチルエチルケトン、７セトニトリｌし、テトラヒドロ
７ランｔジオキサンラスルホランを無水亜ｉ［！ 、
二）ロベンゼン等があげられる。
７ランｔジオキサンラスルホランを無水亜ｉ［！ 、
二）ロベンゼン等があげられる。
反応温度および時間は用いる溶媒および３−７フ化ホウ
素の用いる溶媒和物の形に応じて適宜選択される。
素の用いる溶媒和物の形に応じて適宜選択される。
通常１反応源度は一１０℃〜６０℃であり、反応時間は
数分間〜数時間である。
数分間〜数時間である。
反応後の後処理は、次のようにして行なわれる。反応混
合物に対して溶解度の低い非溶媒例えばエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等に反応混合物を投入し、
得られる固型物を分離し、次いで固聾物を再結晶、クロ
マトグラフィー等の通常の精製手段に付すことにより目
的とする３−ヨードメチルセファ０スポリン化合物な単
離精製することができる。
合物に対して溶解度の低い非溶媒例えばエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等に反応混合物を投入し、
得られる固型物を分離し、次いで固聾物を再結晶、クロ
マトグラフィー等の通常の精製手段に付すことにより目
的とする３−ヨードメチルセファ０スポリン化合物な単
離精製することができる。
以下、この発明を実施例により説明する。
実施例１
７−７ミノセフアロスポラン酸２．７２ Ｆ （１０ｍ
ｍｏｌ）、ヨク化ナトリウム１．５１ （１０ｍｍｏｌ
）のアセトニトリル１５−の混合物に３−７フ化ホウ
素のアセトニトリル溶液ｓ ｗ （３０ｍｍｏｌ ）を
水冷下で加え、３０℃で１５分間攪拌する。
ｍｏｌ）、ヨク化ナトリウム１．５１ （１０ｍｍｏｌ
）のアセトニトリル１５−の混合物に３−７フ化ホウ
素のアセトニトリル溶液ｓ ｗ （３０ｍｍｏｌ ）を
水冷下で加え、３０℃で１５分間攪拌する。
この溶液をエーテル１００ｄ中へ分散させ、析出した沈
殿をＰ取減圧乾燥し、黄土色の７−７ミノー３−ヨード
メチル−セフェム−４−カルボン酸を６５Ｘの収率で得
た。
殿をＰ取減圧乾燥し、黄土色の７−７ミノー３−ヨード
メチル−セフェム−４−カルボン酸を６５Ｘの収率で得
た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＣＩ ）δ：
５．３９（ｄ、ＩＨＩＪ＝５）１Ｚ）、 ５．１８（ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈ１）。
、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈ１）。
４．５４（ｓ、２Ｈ）、 ３．８０（ｂｒｍ、２Ｈ）Ｉ
、Ｒ，（ヌジョール）： １７７５ ｘ−” 実施例２ ７−７ミノセフアロスポラン酸２．７２＆（１０ｒｒＩ
ｍＯＩり、ヨウ化ナナトリウム１．５１１ （１０ｍｍ
ｏｌ ）のアセトニトリル１５１Ｌｔの混合物に、３−
フッ化ホウ素エーテラート４．２６１ （３０ｒｗｎｏ
ｌ ）を氷冷下で加え、４０℃で４時間攪拌する。この
溶液を同様に処理し黄土色の７−７ミノー３−ヨードメ
チル−セフェム−４−カルボン酸を３２％の収率で得た
。
、Ｒ，（ヌジョール）： １７７５ ｘ−” 実施例２ ７−７ミノセフアロスポラン酸２．７２＆（１０ｒｒＩ
ｍＯＩり、ヨウ化ナナトリウム１．５１１ （１０ｍｍ
ｏｌ ）のアセトニトリル１５１Ｌｔの混合物に、３−
フッ化ホウ素エーテラート４．２６１ （３０ｒｗｎｏ
ｌ ）を氷冷下で加え、４０℃で４時間攪拌する。この
溶液を同様に処理し黄土色の７−７ミノー３−ヨードメ
チル−セフェム−４−カルボン酸を３２％の収率で得た
。
実施例３
７−７ミノセフアロスポラン酸２．７２＃（１０皿ｏ／
）のアセトニトリル１５ｊｕの混合物に３−フン化ホウ
素のアセトニトリル溶液５ｍ（３０ｍｍｏｌ ）を水冷
下で加え３０℃で１５分間攪拌する。この溶液を同様に
処理し、黄土色の７−７ミノー３−ヨードメチル−セフ
ェム−４−カルボｙｌ！を６２９６の収率で得た。
）のアセトニトリル１５ｊｕの混合物に３−フン化ホウ
素のアセトニトリル溶液５ｍ（３０ｍｍｏｌ ）を水冷
下で加え３０℃で１５分間攪拌する。この溶液を同様に
処理し、黄土色の７−７ミノー３−ヨードメチル−セフ
ェム−４−カルボｙｌ！を６２９６の収率で得た。
実施例４
７−７ミノセフアロスポラン酸２．７２ ｊ％ヨウ′化
ナナトリウム１５ Ｉｉのアセトン１５威の混合物に三
フッ化ホウ素のア七トン溶液５１１７（３０ｍｍａｌｌ
）を水冷下で加え、３０℃で１５分間攪拌する。この
溶液を同様に処理し、黄土色の７−アミノ−３−ヨード
メチル−セフェム−４−カルボン酸を５３９６の収率で
得た。
ナナトリウム１５ Ｉｉのアセトン１５威の混合物に三
フッ化ホウ素のア七トン溶液５１１７（３０ｍｍａｌｌ
）を水冷下で加え、３０℃で１５分間攪拌する。この
溶液を同様に処理し、黄土色の７−アミノ−３−ヨード
メチル−セフェム−４−カルボン酸を５３９６の収率で
得た。
実施例５
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ） −２−（２−ビストリ
メチルシリルアミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−７セトキシメチルー３
−セフェム−４−カルボンＥｌ ３．ＯＩｌ、ヨウ化ナ
トリウム０．７５ Ｎのアセトニトリル１５１１７の混
合物に三フッ化ホウ素の７セトニトリル溶液５ｖも水冷
下で加え、４０＠Ｃ１１５分間攪拌した。反応後実施例
１と同様の処理ヲシテ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）
−２−（２−ビストリメチルシリル７ミノチアゾールー
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
ヨードメチル−３−セフェム−４−カルホキシレー）
１．４０９（収率４１％）を得た０ 実施例あ（＋ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ビストリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−メトキシ
カルボニルプロピル−２−イルオキシイミノ）７セトア
ミド〕−３−７セトキシメチルー３−セフェム−４−カ
ルボン酸３．３６１１ 、ヨウ化ナトリウム０．７５９
の７セトニトリル１５ｊｌｊの混合物に三フフ化ホウ素
のアセトニトリル溶液５１を水冷下で加え、４０℃。
メチルシリルアミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−７セトキシメチルー３
−セフェム−４−カルボンＥｌ ３．ＯＩｌ、ヨウ化ナ
トリウム０．７５ Ｎのアセトニトリル１５１１７の混
合物に三フッ化ホウ素の７セトニトリル溶液５ｖも水冷
下で加え、４０＠Ｃ１１５分間攪拌した。反応後実施例
１と同様の処理ヲシテ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）
−２−（２−ビストリメチルシリル７ミノチアゾールー
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
ヨードメチル−３−セフェム−４−カルホキシレー）
１．４０９（収率４１％）を得た０ 実施例あ（＋ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ビストリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−メトキシ
カルボニルプロピル−２−イルオキシイミノ）７セトア
ミド〕−３−７セトキシメチルー３−セフェム−４−カ
ルボン酸３．３６１１ 、ヨウ化ナトリウム０．７５９
の７セトニトリル１５ｊｌｊの混合物に三フフ化ホウ素
のアセトニトリル溶液５１を水冷下で加え、４０℃。
１５分間攪拌した。反応後実施例１と同様の処理’＆Ｌ
テ、 （６Ｒ，７Ｒ） −７−（（Ｚ）−２−（２−ビ
ストリメチルシリルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシカルボニルプロピル−２−イルオキシイミノ
）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−
４−カルボンｌ！ １．４４ Ｆ （収率３８％）を得
た。
テ、 （６Ｒ，７Ｒ） −７−（（Ｚ）−２−（２−ビ
ストリメチルシリルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシカルボニルプロピル−２−イルオキシイミノ
）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−
４−カルボンｌ！ １．４４ Ｆ （収率３８％）を得
た。
参 考 例
実施例により得られた７−７ミノー３−ヨードメチル−
セフェム−４−カルボン酸３．４ｇをアセトニトリル５
０１１７ＫＭｉ濁し、ビストリメチルシリル７セト７ミ
ド７．５２を室温で加え、さらに１時間攪拌した後、−
２０℃に冷却して、１−７ザビシクａ （３＋３＋Ｏ）
オクタン１．ＯＩＩをゆっくり加えて同温度で１時間攪
拌し、７−ピスドリメチルシリルアミノー３−（１−ア
ザビシクー（３，３，０）オクタン−１−イオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸のトリメチルシリルエ
ステルのアセトニトリル溶液を調製した。別途（Ｚ）
−２−ｔドロキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸４．２ｇを５０１＋１ｊのジ
クロルメタン中、２．１１のＰＣ／、と室温で反応せし
めて（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸クロライドの溶液
を調製し、これを上記溶酸に室温で加えて反応せしめた
。室温で１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去し残渣
とし【泡状固体１３．５ ＪＦを得た。
セフェム−４−カルボン酸３．４ｇをアセトニトリル５
０１１７ＫＭｉ濁し、ビストリメチルシリル７セト７ミ
ド７．５２を室温で加え、さらに１時間攪拌した後、−
２０℃に冷却して、１−７ザビシクａ （３＋３＋Ｏ）
オクタン１．ＯＩＩをゆっくり加えて同温度で１時間攪
拌し、７−ピスドリメチルシリルアミノー３−（１−ア
ザビシクー（３，３，０）オクタン−１−イオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸のトリメチルシリルエ
ステルのアセトニトリル溶液を調製した。別途（Ｚ）
−２−ｔドロキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸４．２ｇを５０１＋１ｊのジ
クロルメタン中、２．１１のＰＣ／、と室温で反応せし
めて（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸クロライドの溶液
を調製し、これを上記溶酸に室温で加えて反応せしめた
。室温で１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去し残渣
とし【泡状固体１３．５ ＪＦを得た。
泡状固形を２００１１４のジメチルスルホキシドに浴解
し、ヨードメチル２．０ ｍｌおよび炭酸カリ５．５ｇ
の混合物を室温にて２日間攪拌した。反応後、水７５０
ｗＬｔＫ注いで、生成した沈澱物を濾過しｆさいを１０
％の水を含むトリフルオロ酢酸５０１１ＪＫ入れ【、室
温で３時間激しく攪拌した。反応液を５００１１１７の
ジエチルエーテル中に注いで、生成する沈澱を濾過によ
って集めアセトンで洗浄した後、乾燥した。
し、ヨードメチル２．０ ｍｌおよび炭酸カリ５．５ｇ
の混合物を室温にて２日間攪拌した。反応後、水７５０
ｗＬｔＫ注いで、生成した沈澱物を濾過しｆさいを１０
％の水を含むトリフルオロ酢酸５０１１ＪＫ入れ【、室
温で３時間激しく攪拌した。反応液を５００１１１７の
ジエチルエーテル中に注いで、生成する沈澱を濾過によ
って集めアセトンで洗浄した後、乾燥した。
沈澱物を４０℃の水１００酊でよくリスラリ−して後ｒ
遇する方法で抽出し、抽出液を濃縮しＨＰ−２０イオン
交換樹脂カラムで水−ア七トン混合溶媒を用いてアセト
ンの量比を０〜４０％まで順次増しつつ精製した。標記
化合物を主として含む留分から４３０９の固形物が得ら
れ、高速液体クロマトグラフィーによりｖｋｇｔ、、推
定純度は４１％であった。
遇する方法で抽出し、抽出液を濃縮しＨＰ−２０イオン
交換樹脂カラムで水−ア七トン混合溶媒を用いてアセト
ンの量比を０〜４０％まで順次増しつつ精製した。標記
化合物を主として含む留分から４３０９の固形物が得ら
れ、高速液体クロマトグラフィーによりｖｋｇｔ、、推
定純度は４１％であった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記式〔Ｉ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ＿１はアミノ基、保護されたアミノ基、また
はアシルアミノ基を表わし、Ｒ＿２はアシルオキシ基を
表わす。〕 で表わされる３−アシルオキシメチルセフアロスポリン
化合物またはその塩またはそのエステルに、３−フツ化
ホウ素の存在下に、ヨウ化水素酸またはその塩を反応せ
しめることを特徴とする下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕 〔式中、Ｒ＿１は上記定義に同じ。〕 で表わされる３−ヨードメチルセフアロスポリン化合物
またはその塩またはそのエステルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15515185A JPS6216486A (ja) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | ３−ヨ−ドメチルセフアロスポリン化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15515185A JPS6216486A (ja) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | ３−ヨ−ドメチルセフアロスポリン化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6216486A true JPS6216486A (ja) | 1987-01-24 |
| JPH043400B2 JPH043400B2 (ja) | 1992-01-23 |
Family
ID=15599647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15515185A Granted JPS6216486A (ja) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | ３−ヨ−ドメチルセフアロスポリン化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6216486A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994029320A1 (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-22 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cephalosporin compound, process for producing the same, and intermediate compound |
| US7402809B2 (en) | 2005-01-13 | 2008-07-22 | Aloka Co., Ltd. | Scintillator member and manufacturing method thereof, and radiation measuring device |
| US8525120B2 (en) | 2007-08-14 | 2013-09-03 | Hitachi Aloka Medical, Ltd. | Radiation measuring device |
-
1985
- 1985-07-16 JP JP15515185A patent/JPS6216486A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994029320A1 (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-22 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cephalosporin compound, process for producing the same, and intermediate compound |
| US7402809B2 (en) | 2005-01-13 | 2008-07-22 | Aloka Co., Ltd. | Scintillator member and manufacturing method thereof, and radiation measuring device |
| US8525120B2 (en) | 2007-08-14 | 2013-09-03 | Hitachi Aloka Medical, Ltd. | Radiation measuring device |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH043400B2 (ja) | 1992-01-23 |
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