JPS6043073B2 - 新しいシリル化剤を利用したセフアロスポリン化合物の製造方法 - Google Patents
新しいシリル化剤を利用したセフアロスポリン化合物の製造方法Info
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- JPS6043073B2 JPS6043073B2 JP56190944A JP19094481A JPS6043073B2 JP S6043073 B2 JPS6043073 B2 JP S6043073B2 JP 56190944 A JP56190944 A JP 56190944A JP 19094481 A JP19094481 A JP 19094481A JP S6043073 B2 JPS6043073 B2 JP S6043073B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（１）
で表わされる７−アミノデスアセトキシセフアロスポラ
ン酸をシリル化して一般式（■）の如きその酸のシリル
エステルを生成せしめついで一般式（■）〔ただしＲ１
およびＲ２は低級アルキル基である〕で表わされる混合
酸無水物と反応させ該化合物をアシル化した後脱シリル
化することによソー般式（■）で表わされるセフアロス
ポリン化合物の製造方法において、シリル化剤として一
般式（■）で表わされる新規な化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルートリメチルシリルホルマジニウムクロライドを使用
することを特徴とする前記セフアロスポリン化合物の改
良された製造方法に関するものである。
ン酸をシリル化して一般式（■）の如きその酸のシリル
エステルを生成せしめついで一般式（■）〔ただしＲ１
およびＲ２は低級アルキル基である〕で表わされる混合
酸無水物と反応させ該化合物をアシル化した後脱シリル
化することによソー般式（■）で表わされるセフアロス
ポリン化合物の製造方法において、シリル化剤として一
般式（■）で表わされる新規な化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルートリメチルシリルホルマジニウムクロライドを使用
することを特徴とする前記セフアロスポリン化合物の改
良された製造方法に関するものである。
従来セフアロスポリン抗生物質を製造するには種々の公
知の方法があるが、その中の中代表的な幾つかの例を示
せば７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸また
は７−アミノセフアロスポラン酸にヘキサメチルジシラ
ザンを用いてシリル化させる方法あるいはビス−トリメ
チルシリル尿素またはビス−トリメチルシリルアセトア
ミドを用いてシリル化させる方法があり、これらがもつ
ぱら用いられてきた。これらの方法はしかしながら、い
づれも高価なシリル化剤を用いる必要があり、しかも高
温度の条件下に高沸点溶媒を用いて還流操作を行うので
、７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸が分解
する傾向があり、また反応後、反応溶媒を新しく取換え
るための余分な操作が必要になるｌなど難点があり、製
品原価の上昇を免れるこができなかつた。
知の方法があるが、その中の中代表的な幾つかの例を示
せば７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸また
は７−アミノセフアロスポラン酸にヘキサメチルジシラ
ザンを用いてシリル化させる方法あるいはビス−トリメ
チルシリル尿素またはビス−トリメチルシリルアセトア
ミドを用いてシリル化させる方法があり、これらがもつ
ぱら用いられてきた。これらの方法はしかしながら、い
づれも高価なシリル化剤を用いる必要があり、しかも高
温度の条件下に高沸点溶媒を用いて還流操作を行うので
、７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸が分解
する傾向があり、また反応後、反応溶媒を新しく取換え
るための余分な操作が必要になるｌなど難点があり、製
品原価の上昇を免れるこができなかつた。
上記の方法とは別に、シリル化剤としてトリメチルクロ
ロシランを用いてシリル化させる方法もあるが、この方
法ではトリエチルアミンなどの有，機塩基を使用しなけ
ればならないし、さらになお一層過酷な反応条件も必要
となり、しかもシリル化率は期待しうるほど反応性が見
られないので利点があるとはいえない。
ロシランを用いてシリル化させる方法もあるが、この方
法ではトリエチルアミンなどの有，機塩基を使用しなけ
ればならないし、さらになお一層過酷な反応条件も必要
となり、しかもシリル化率は期待しうるほど反応性が見
られないので利点があるとはいえない。
本発明では上述の従来公知の方法に見られるよ；うな難
点のすべてを克服し、進歩、改良した技術的方法を新し
く提供するために、シリル化剤として新しく一般式（Ｖ
）で表わされるＮ，Ｎ−ジメチルートリメチルシリルホ
ルマミジニウムクロライドを利用することを意図するも
のである。
点のすべてを克服し、進歩、改良した技術的方法を新し
く提供するために、シリル化剤として新しく一般式（Ｖ
）で表わされるＮ，Ｎ−ジメチルートリメチルシリルホ
ルマミジニウムクロライドを利用することを意図するも
のである。
本発明のこの新規なシリル化剤を使用すれば、極性溶媒
中で２０〜５０℃の反応温度において極めて容易に７−
アミノデスアセトキシセポラン酸や７−アミノセフアロ
スポラン酸をシリル化することができる。今参考のため
にセフアロスポリン化合物の製造に関する公知の技術に
ついて記述すると、米国特許第３９８５７４１号では７
−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸を水とアセ
トン溶媒中にトリエチルアミンとともに溶解させた後、
Ｄ−Ｎ−（２−メトキシカルボニルー１−メチルビニル
）−α．アミノーα−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸
ナトリウムと反応させセフアロスポリン化合物を低収率
で得ている。
中で２０〜５０℃の反応温度において極めて容易に７−
アミノデスアセトキシセポラン酸や７−アミノセフアロ
スポラン酸をシリル化することができる。今参考のため
にセフアロスポリン化合物の製造に関する公知の技術に
ついて記述すると、米国特許第３９８５７４１号では７
−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸を水とアセ
トン溶媒中にトリエチルアミンとともに溶解させた後、
Ｄ−Ｎ−（２−メトキシカルボニルー１−メチルビニル
）−α．アミノーα−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸
ナトリウムと反応させセフアロスポリン化合物を低収率
で得ている。
英国特許第１２４０６８７号では７−アミノデスアセト
キシセフアロスポラン酸を炭酸ナトリウム水溶液に溶解
した後、得られるそのナトリウム塩を、Ｄ−（−）−α
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−α−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）酢酸の２，６−ルチジン塩をアルキル
ハロホルメートと反応して得られる酸無水物でアシル化
することにより該当するセフアロスポリン化合物を製造
している。しかしこの方法はアシル化工程が複雑なため
に製造条件が不利であり、収得率は低くなる。さらに米
国特許第４１６０８６３号では７−アミノデスアセトキ
シセフアロスポラン酸をヘキサメチルジシラザンを使用
してシリル化し、Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシル
クロライド塩酸ヘミジオキサンと反応させてセフアロス
ポリン化合物を製造する例が報告されいる。
キシセフアロスポラン酸を炭酸ナトリウム水溶液に溶解
した後、得られるそのナトリウム塩を、Ｄ−（−）−α
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−α−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）酢酸の２，６−ルチジン塩をアルキル
ハロホルメートと反応して得られる酸無水物でアシル化
することにより該当するセフアロスポリン化合物を製造
している。しかしこの方法はアシル化工程が複雑なため
に製造条件が不利であり、収得率は低くなる。さらに米
国特許第４１６０８６３号では７−アミノデスアセトキ
シセフアロスポラン酸をヘキサメチルジシラザンを使用
してシリル化し、Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシル
クロライド塩酸ヘミジオキサンと反応させてセフアロス
ポリン化合物を製造する例が報告されいる。
これらの技術では、いづれも７−アミノデスアセトキシ
セフアロスポラン酸を次の一般式（■） 〔ただしＲ″はアルカリ金属Ｎａ，ＫまたはＲ３ＮＨ２
（ただしＲ３は低級アルキル基である）または−Ｓｉ（
ＣＨ３）３である〕の如く、その無機塩としてカルボキ
シル基を保護するか、有機アミンと結合させて有機アミ
ン塩とし、あるいはシリル化剤であるヘキサメチルジシ
ラザン、ビス−トリメチルシリルアセトアミド、ビス−
トリメチルシリル尿素または有機アミン存在の下でのト
リメチルクロロシランとの反応によ゛りシリル化してカ
ルボキシル基を保護した後、一般式（■）および一般式
（■） 〔ただしＲ４はアルカリ金属ＮａまたはＫであり、Ｒ５
はメチルまたはエチル基である〕で表わされるｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシンの活性化体と反応させ該当する
セフアロスポリン化合物を製造するものであつた。
セフアロスポラン酸を次の一般式（■） 〔ただしＲ″はアルカリ金属Ｎａ，ＫまたはＲ３ＮＨ２
（ただしＲ３は低級アルキル基である）または−Ｓｉ（
ＣＨ３）３である〕の如く、その無機塩としてカルボキ
シル基を保護するか、有機アミンと結合させて有機アミ
ン塩とし、あるいはシリル化剤であるヘキサメチルジシ
ラザン、ビス−トリメチルシリルアセトアミド、ビス−
トリメチルシリル尿素または有機アミン存在の下でのト
リメチルクロロシランとの反応によ゛りシリル化してカ
ルボキシル基を保護した後、一般式（■）および一般式
（■） 〔ただしＲ４はアルカリ金属ＮａまたはＫであり、Ｒ５
はメチルまたはエチル基である〕で表わされるｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシンの活性化体と反応させ該当する
セフアロスポリン化合物を製造するものであつた。
本発明では７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン
酸を新規なシリル化剤Ｎ，Ｎ−ジメチルーートリメチル
シリルホルマミジニウムクロライドを使用し２０〜５０
℃で極性溶媒中で反応させると容易にシリル化すること
ができるからかくして得られた一般式（■）として先に
示したシリル化物を一般式（■）として同じく先に示し
た酸無水物と反応させてアシル化し、次に加水分解して
シリル基及びアミノ基の保護基を除き、得られる粗製物
をさらに有機溶媒中で精製することにより、一般式（■
）て表わされる目的化合物を高収率かつ高純度で得るこ
とができる。
酸を新規なシリル化剤Ｎ，Ｎ−ジメチルーートリメチル
シリルホルマミジニウムクロライドを使用し２０〜５０
℃で極性溶媒中で反応させると容易にシリル化すること
ができるからかくして得られた一般式（■）として先に
示したシリル化物を一般式（■）として同じく先に示し
た酸無水物と反応させてアシル化し、次に加水分解して
シリル基及びアミノ基の保護基を除き、得られる粗製物
をさらに有機溶媒中で精製することにより、一般式（■
）て表わされる目的化合物を高収率かつ高純度で得るこ
とができる。
次に本発明の方法をさらに詳しく説明するために実施例
を示す。
を示す。
実施例１
１００ｍ１のアセトニトリル中に３６．５グラム（０．
２モル）のＮ，Ｎ−ジメチルートリメチルシリルホルマ
ミジニウムクロライドを溶かした溶液に２０グラム（イ
）．０９３モル）の７−アミノデスアセトキシセフアロ
スポラン酸を加えて徐々に温度を上げ最高５０℃を維持
しつつ攪拌を続けるとシリル化が進行し溶液は清澄とな
る。
２モル）のＮ，Ｎ−ジメチルートリメチルシリルホルマ
ミジニウムクロライドを溶かした溶液に２０グラム（イ
）．０９３モル）の７−アミノデスアセトキシセフアロ
スポラン酸を加えて徐々に温度を上げ最高５０℃を維持
しつつ攪拌を続けるとシリル化が進行し溶液は清澄とな
る。
上記溶液は０℃に冷却しておく一方、別の反応容器に５
０ｍ１のアセトニトリルと１００ｗ１．１（７）Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアシドを入れ、これに１０ｍ１（７）
Ｎ，．Ｎ−ジメチルベンジルアミンを加えて−３０℃に
冷却した後、１３ｍ１のエチルクロロホルムメートを加
える。
０ｍ１のアセトニトリルと１００ｗ１．１（７）Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアシドを入れ、これに１０ｍ１（７）
Ｎ，．Ｎ−ジメチルベンジルアミンを加えて−３０℃に
冷却した後、１３ｍ１のエチルクロロホルムメートを加
える。
これにつづいて速に３５グラムのＤ−Ｎ一（２−エトキ
シカルボニルー１−メチルビニル）一α−アミノーα一
（４−ヒドロキシフェニル）＝酢酸を加えて反応させる
。３紛間同一温度で攪拌をつづけた後、前記の冷却して
おいてシリル化７−アミノデスアセトキシセフアロスポ
ラン酸溶液を、低温−３０℃を維持しつつ１時間に亘つ
て加え、さらにピリジンを徐々に加えＰＨを５〜６に調
り節する。
シカルボニルー１−メチルビニル）一α−アミノーα一
（４−ヒドロキシフェニル）＝酢酸を加えて反応させる
。３紛間同一温度で攪拌をつづけた後、前記の冷却して
おいてシリル化７−アミノデスアセトキシセフアロスポ
ラン酸溶液を、低温−３０℃を維持しつつ１時間に亘つ
て加え、さらにピリジンを徐々に加えＰＨを５〜６に調
り節する。
同一温度でさらに２時間反応させ水を加えると清澄な溶
液となるのでなお１時間攪拌後３００ｍ１のアセトニト
リルを添加し以後１晩攪拌する。沈殿生成物を枦過し、
アセトニトリルで洗つてから６５％アセトニトリル水溶
液中に分散させ２０〜３０℃で３紛間攪拌後淵過して乾
燥すれば目的化合物７−〔Ｄ−α−アミノー２−（４−
ヒドロキシフェニル）アセタミド〕−デスアセトキシセ
フアロスポラン酸２５グラムが得られる。このものは薄
層クロマトグラフィ（Ｒｆ＝０．２８、シリカゲル６０
被覆板）および化学分析（含量９３０ｒｒ１ｃｇ／Ｍｇ
、水分４．５％、酸度４．８．比旋光度十１６１ｒ（１
％、Ｈ２Ｏ）、酸含量９９。
液となるのでなお１時間攪拌後３００ｍ１のアセトニト
リルを添加し以後１晩攪拌する。沈殿生成物を枦過し、
アセトニトリルで洗つてから６５％アセトニトリル水溶
液中に分散させ２０〜３０℃で３紛間攪拌後淵過して乾
燥すれば目的化合物７−〔Ｄ−α−アミノー２−（４−
ヒドロキシフェニル）アセタミド〕−デスアセトキシセ
フアロスポラン酸２５グラムが得られる。このものは薄
層クロマトグラフィ（Ｒｆ＝０．２８、シリカゲル６０
被覆板）および化学分析（含量９３０ｒｒ１ｃｇ／Ｍｇ
、水分４．５％、酸度４．８．比旋光度十１６１ｒ（１
％、Ｈ２Ｏ）、酸含量９９。
４％、塩基含量９９．６％）により目的化合物であるこ
とが確認された。
とが確認された。
実施例２
実施例１と同様の操作により、３２グラムのＤ−Ｎ−（
２−メトキシカルボニルー１−メチルビニ・ル）−α−
アミノーα一（４−ヒドロキシフェニル）酢酸ナトリウ
ムを使用して目的化合物２４グラムを得た。
２−メトキシカルボニルー１−メチルビニ・ル）−α−
アミノーα一（４−ヒドロキシフェニル）酢酸ナトリウ
ムを使用して目的化合物２４グラムを得た。
その分析結果は実施例１と同じであつた。実施例３
５００ｍ１の容器に３５グラムのＤ−Ｎ−（２−エトキ
シカルボニルー１−メチルビニル）−α−アミノーα−
（４−ヒドロキシフェニル）酢酸ナトリウムをとり、２
５０ｍ１のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを加えて徐々
に冷却し、−１０゜Ｃになつたときこの温度を維持しつ
つ、１００ｍ１（７）Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン
と１９グラムのｔ−ブトキシカルボニルクロライドを加
えて同町温度下１時間半の間反応させる。
シカルボニルー１−メチルビニル）−α−アミノーα−
（４−ヒドロキシフェニル）酢酸ナトリウムをとり、２
５０ｍ１のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを加えて徐々
に冷却し、−１０゜Ｃになつたときこの温度を維持しつ
つ、１００ｍ１（７）Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン
と１９グラムのｔ−ブトキシカルボニルクロライドを加
えて同町温度下１時間半の間反応させる。
別に他の５００ｍＬの容器に２０グラムの７−アミノデ
スアセトキシセフアロスポラン酸をとり、１００ｍ１（
：りＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及び本発明の新しい
シリル化剤たるＮ，Ｎ−ジメチルートリシリルホルマミ
ジニウムクロライド３７グラムを加えて徐々に加温し５
０℃以下の温度で溶解させる。
スアセトキシセフアロスポラン酸をとり、１００ｍ１（
：りＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及び本発明の新しい
シリル化剤たるＮ，Ｎ−ジメチルートリシリルホルマミ
ジニウムクロライド３７グラムを加えて徐々に加温し５
０℃以下の温度で溶解させる。
これを冷却した後、先に反応さて得た混合酸無水物の冷
却溶液に適度に加え、−１０℃にて２時間攪拌を続ける
。この間適当な有機アミン（ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジエチルアミン、ルチジンまたはピコリンなど）を
使用して反応液のＰＨを６〜７に調節する。反応調節後
１００ｍＬの水を加えて一夜攪拌と続けると目的化合物
が粗製結晶状生成物として析出する。
却溶液に適度に加え、−１０℃にて２時間攪拌を続ける
。この間適当な有機アミン（ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジエチルアミン、ルチジンまたはピコリンなど）を
使用して反応液のＰＨを６〜７に調節する。反応調節後
１００ｍＬの水を加えて一夜攪拌と続けると目的化合物
が粗製結晶状生成物として析出する。
これを枦過してアセトニトリルで洗い、乾燥すると３５
グラムの生成物が得られる。本生成物中の目的化合物の
含有量は８０％であつた。
グラムの生成物が得られる。本生成物中の目的化合物の
含有量は８０％であつた。
実施例４
前記実施例３で得られた粗製生成物の結晶を１００ｍｔ
の水及び２００ｍ１のアセトニトリルでスラリー化し、
温度を３０〜４０℃に温めて希塩酸を徐々に加えると清
澄な溶液となる。
の水及び２００ｍ１のアセトニトリルでスラリー化し、
温度を３０〜４０℃に温めて希塩酸を徐々に加えると清
澄な溶液となる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表わされ
る７−アミノデスアセトキシセアロスポラン酸をシリル
化して、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）の如きその酸
のシリルエステルを生成せしめついで一般式（III）：
▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔ただしＲ
＿１およびＲ＿２は低級アルキル基である〕で表わされ
る混合酸無水物と反応させ該化合物をアシル化した後脱
シリル化することにより一般式（IV）：▲数式、化学式
、表等があります▼（IV）で表わされるセフアロスポリ
ン化合物の製造方法において、シリル化剤として一般式
（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で表わされる
新規な化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチル−トリメチルシリルホ
ルマジニウムクロライドを使用することを特徴とする前
記セフアロスポリン化合物の改良された製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019810001606A KR820001564B1 (ko) | 1981-05-09 | 1981-05-09 | 새로운 실릴화제를 이용한 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| KR81-1606 | 1981-05-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57185291A JPS57185291A (en) | 1982-11-15 |
| JPS6043073B2 true JPS6043073B2 (ja) | 1985-09-26 |
Family
ID=19220888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56190944A Expired JPS6043073B2 (ja) | 1981-05-09 | 1981-11-30 | 新しいシリル化剤を利用したセフアロスポリン化合物の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6043073B2 (ja) |
| KR (1) | KR820001564B1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1608661A2 (en) * | 2003-03-21 | 2005-12-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparaton of 7-(p-hydroxyphenylglycylamido)cephem compounds |
| ATE457990T1 (de) * | 2004-11-01 | 2010-03-15 | Hetero Drugs Ltd | Neues verfahren zur herstellung eines cefprozil- zwischenprodukts |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3489752A (en) * | 1967-09-05 | 1970-01-13 | Bristol Myers Co | 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives |
| GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US3985741A (en) * | 1972-09-15 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Production of p-hydroxycephalexin |
| JPS52125186A (en) * | 1976-04-10 | 1977-10-20 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | Preparation of cephalosporins |
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| US4160863A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
-
1981
- 1981-05-09 KR KR1019810001606A patent/KR820001564B1/ko not_active Expired
- 1981-11-30 JP JP56190944A patent/JPS6043073B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR820001564B1 (ko) | 1982-09-02 |
| JPS57185291A (en) | 1982-11-15 |
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