JPH04504109A - エストロゲン／プロゲスチン経皮投与ユニット，そのシステムとプロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ニス　ロ゛ン　ロ°スチン　１　ユニ・ト　のシスーム　プロセス皿迷待丘土鳳 本特許出願は、　１９８７年１２月１６日付は提出の米国特許出願第１３１，４ ６２号の一部継続出願であり、米国特許出願第１３１，４６２号は、　１９８６ 年１２月２９日付は提出の米国特許出願第９４７．１３０号の一部継続出願であ る。

技逝公肚 本発明は、経皮による新規受精コントロールシステム、及び受精能をコントロー ルするためのプロセスに関する０本発明のシステムは、受精能のコントロールま たは不必要な妊娠の防止を望む女性対象体に接着すべくなされたエストロゲン／ プロゲスチン経皮吸収投与ユニットを含む０本発明はさらに、バッキング層に接 着されたポリマー層と接着剤層（このとき、前記ポリマー層と前記接着剤層はそ れぞれ、エストロゲンとプロゲスチンを溶解及び／又は微分散した形で有効な投 与量にて含み、前記ポリマー層と前記接着剤層は１選択透過性の層によって隔離 されている）を有する一連のエストロゲン／プロゲスチン経皮投与ユニットを適 用する経皮システムを使用することによって受精能をコントロールする方法に関 する。この投与ユニットに対しては、生体適合性のある有効なプロゲスチンが選 択使用される。使用するエストロゲンは、β−エストラジオール、エチニルエス トラジオール、又はエストラジオールをもった（好ましくは投与ユニットに使用 されるエストロゲンに生体転換可能な）生体適合性のあるこれら物質の誘導体が 好ましい０本発明の投与ユニットはさらに、エストロゲン置換療法（ｅｓｔｒｏ ｇａｎｉｃｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｔｈｅｒａｐｙ　）にも使用することがで きる。

従速４１支附 エストロゲン療法としては２つの領域（すなわち受精コントロールとエストロゲ ン置換）がある。

受精能は、多種類のホルモン物質を経口投与にて使用することによってコントロ ールされている。これらのホルモン物質は１通常はエストロゲンとプロゲスチン との組み合わせ物である。エストロゲン成分として１通常は合成エストロゲンが 使用される。なぜなら、天然エストロゲンである１７−β−エストラジオールは 。

経口投与の際に殆ど完全に（一般には９０％以上）分解されてしまうからである 。

１７−β−エストラジオールは、吸収される前に消化管においである程度分解さ れるが、　１７−β−エストラジオールの主たる代謝分解は、肝初回通過代謝（ ｈｓｐａｔｉｃｆｉｒｓｔ−ρａｓｓ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）中に起こる。こ のように多くの量が分解されるので、有効な量を経口投与するためには、その有 効性が不確かのまま大過剰量にて投与しなければならず、このため望ましくない 代謝生成物が多量に生じることとなる。

従って、エチニルエストラジオールのような合成エストロゲンは通常、所望する 結果より少なめに経口投与される。

周知のように、一般にプロゲスチン成分は排卵を抑制する。さらに、経口投与さ れたプロゲスチンの場合、実質的な量の代謝分解が起こり、望ましくない効果を もつ望ましくない代謝生成物が生じる。

従って、いわゆるビルあるいは経口にて投与される他の薬物の経口投与の場合。

所望の受精コントロールを確実に達成するためには、がなり過剰量の投与が必要 である。

経口による受精コントロール製剤の投与に関連して９例えば、血栓性静脈炎と血 栓症、肺動脈塞栓症、冠動脈血栓症、心筋梗塞、脳血栓症、脳出血、及び高血圧 症等の数多くの副作用が生じることが報告されている。これらの副作用は、経口 製剤中に存在するエストロゲン成分に起因するものとされている。プロゲスチン のみを含んだ製剤（ミニビル（ｍｉｎｉ−ｐｉｌｌ））を使用すると、エストロ ゲンの副作用を取り除けることが判明している。しがしながら、受精能のコント ロールは。

エストロゲンとプロゲスチンの両方を含んだ製剤の場合より低く１月経周期もよ り不規則となる。プロゲスチンを一定の供給速度で投与すると、不規則な出血の 生起が少なくなることが報告されている。経口による受精コントロール製剤は。

上記のような副作用の他に、受精コントロールの有効性が２服薬遵守の程度に大 きく依存する。という欠点を有している。ビルの定期的な服用が一回でも省略さ れると、妊娠の危険性が増大することが知られている。

患者にとって許容しうる理想的な受精コントロールシステムは１次のような利点 を提供するものでなければならない、すなわち、副作用が最小限に抑えられるこ と；さらに一層投与しやすいこと：必要に応じて処置が速やかに終わること；及 び服薬遵守が改良されていること；などである、近年、ステロイドホルモンの体 中への制御された長期投与を行って受精コントロールを果たすために、植え込み 可能な受精コントロール供給システム、子宮内での受精コントロール供給システ ム、頸管内での受精コントロール供給システム、又は膣内での受精コントロール 供給システム等の開発に対して多くの関心が払われている。しかしながら、現在 までに開発されている供給システムはいずれも、副作用を起こし、理想的とは言 えない。

１種以上のプロゲスチンと１種以上のエストロゲン（天然に産するエストロゲン である１７−β−エストラジオールも含めて）との組み合わせ物を供給する局所 用クリームや膣内器具などの、他の受精抑制手段が使用されている。しかしなが ら、このような受精コントロールシステムのｔｔｍが望ましいものではないこと は明らかである。

従って、１）必要に応じて、天然エストロゲンである１７−β−エストラジオー ルを使用すること；　２）各月経周期に対して最少数の投与ユニットを使用する こと（例えば５週に１度の３連続投与ユニツトの使用）；及び　３）充分に高い レベルのエストロゲンホルモンとプロゲスチンホルモンを投与して、多量の望ま しくない代＃４住成物や化学分解生成物を生じることなく高い確度の受精コント ロールが得られるよう、対象体の皮膚に接着させること；が可能となる経皮シス テムが提供されることが強く要望されている。薬物の予測可能な血液レベルを達 成するため１個人的な変動性や皮膚透過性における局所的な差異を最小限に抑え ることができるような速度制御経皮薬物供給システムの開発がめられている。速 度制御の経皮薬物投与は３体系的な薬物療法に対し、以下のようないくつかの潜 在的な利点を提供することが知られている＝　（ｉ）静脈注射療法の危険性と煩 わしさが避けられ、経口療法に付きものの吸収と代謝の変動が避けられる；（ｉ ｉ）薬物投与に継続性があり、従って生物学的半減期の短い薬理学的に活性な薬 剤を使用することができる；（ｊｉ）肝初回通過代謝が減少し、且つ薬物インプ ットが連続的であるため、毎日のより少ないトータル薬物投与量にて有効性が達 成される；（１ｖ）必要な治療速度にて、薬物の供給が長時間にわたり且つプロ グラム化されている結果、過剰な投与や不適切な投与が行われる恐れは少なくな る；　（■）単純化された薬物療法が得られる；及び（ｖｉ）必要に応じて、薬 物供給システムを皮膚表面から除去することによって、薬物の注入を速やかに終 わらせることができる。従って、速有効性発現に基づいて、特定の継続時間に関 して制御された速度にて、エストロゲンとプロゲスチンを二元供給することので きる経皮避妊薬供給システムは１女性における受精コントロールを達成するため の理想的なシステムである。

エストロゲン療法のもう一つの大きな分野は、エストラジオール置換療法に対す る必要性に関する。こうした必要性は、閉経（卵巣機能の停止）、卵巣摘出（外 科手術による１つ又は両方の卵巣の切除）、又は下垂体不全等によって生じる。

エストロゲン置換療法の確立が強くめられている。エストロゲンステロイドの欠 乏によって引き起こされる閉経の症状を和らげるために必要とされる他に。

オステオポローシス（骨の量の減少）やアテローム硬化症に関しても、このよう なエストロゲン置換療法が有効である。こうしたエストロゲン置換療法の一部と して、ある量のプロゲスチンをさらに投与するのが宥和であることが見出された 。

エストロゲンステロイド療法に対する手段と方法の改良が強くめられている。

エストラジオール自体、又はモノエステルやジエステル（例えば酢酸エステル） 等の特定の誘導体の形のエストラジオールを経皮的に吸収させうろことが見出さ れているとしても、エストラジオールと他のエストロゲンステロイドの改良され た経皮吸収投与ユニット形態物、及びその経皮投与方法の開発が要望されている 。

光呪立！を 本発明は１選定された皮膚部分に簡単に適用しうる二連読経皮投与ユニットを使 用することによって受精コントロールを可能にする受精コントロール経皮吸収シ ステムを提供する。

第１の投与ユニットは通常１月経周期の５番目の日に適用される。この第１の投 与ユニットは７日後に第２の投与ユニットに取り替えられ、そしてこの第２の投 与ユニットはさらに７日後に第３の投与ユニットに取り替えられる。第３の投与 ユニットはさらに７日後に取り除かれる。第３の投与ユニットは、第４のブラシ ーボ投与ユニットに取り替えるのが好ましい０次の月経周期が始まると、３連続 受精コントロール投与ユニツトと４番目のプラシーボ投与ユニットからなる新た な逐次手順が再び使用される。この逐次手順は、必要とされる限り、何回でも繰 り返される。

本発明のエストロゲン／プロゲスチン経皮投与ユニットは。

ａ）　経皮供給すべきエストロゲンホルモンとプロゲスチンホルモンに対して実 質的に不透過性であり、そして特に、投与ユニットが長期（例えば数日間）にわ たって使用される場合に必要に応じて通気性ををするバッキング層；ｂ）　前記 バッキング層と接触していて、且つ有効量のエストロゲン〔好ましくは、　１７ −β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、これら化合物のエストロ ゲン活性をもった生体適合性誘導体（好ましくは、前記エストラジオールに生体 転換可能な誘導体）、又はこれらの組み合わせ物〕を溶解及び／又は微分散させ たポリマー層、このとき前記ポリマー層は、経皮により供給すべき投与　量のエ ストロゲンを含んでいる；及びＣ）　投与ユニットを処置すべき対象体の皮膚と 密な接触状態にて接着させて、上記のホルモンを経皮により吸収させることので きる接着剤層、このとき前記接着剤層は、前記ポリマー層に接着されていて、且 つを効投与量のプロゲスチン〔ノルゲストレル（ｎｏｒｇｓｓｔｒｅｌ）、レボ ノルゲストレル（ｌａｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）。

及びノルゲストレル又はレボノルゲストレルのプロゲスチン活性をもった生体適 合性誘導体（好ましくは、ノルゲストレル又はレボノルゲストレルに生体転換可 能な生体適合性誘導体）からなる群から選ばれる〕を溶解及び／又は微分散させ た形で含んでおり、生体適合性があって、前記プロゲスチンと前記エストロゲン を経皮吸収に対し伝達することができ５そして有効量の皮膚吸収促進剤を含んで いる； を含む。

本投与ユニットにおいて、エストロゲンを含んでいるポリマー層（ｂ）とプロゲ スチンを含んでいる接着剤層（ｃ）との間に、必要に応じて他の層を組み込むこ ともできる。この隔離層には、エストロゲンやプロゲスチンを殆ど又は全く存在 させないのが好ましい、隔離層は９選定されたポリマー、例えば層（ｂ）中のエ ストロゲンを経皮吸収に対し伝達することのできる生物学的に許容しうるポリイ ソブチレンから作製することができる。さらに、現時点においては、隔離層が実 質的な量の皮膚吸収促進剤を含まないことが好ましい。

ポリマー層Ｃｂ’）中に溶解又は微分散させたエストロゲンは、ある量の１７− β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストロゲン活性を育し且 つ経皮吸収されるこれら化合物の生体適合性誘導体（前記誘導体は、前記エスト ラジオールに生体転換可能であるのが好ましい）５又はこれらの組み合わせ物を 含み、このときエストロゲンの量は、エストロゲンが受精コントロール又はエス トロゲン置換という役割を果たすのに有効な量である。

接着剤層中に溶解又は微分散させたプロゲスチンは、プロゲスチンが所望の受精 コントロールシステム又はホルモン置換という役割を果たす量にて含まれている 。プロゲスチンは前述のように選定される。接着剤層はさらに、有効量の経皮吸 収促進剤を分布させている。

接着剤層は、２つの接着剤層に分けるのが好ましい、第１の接着剤層（ｃ）は。

プロゲスチン成分を上記のような溶解及び／又は微分散させた形で含む、第１の 接着剤層を作製するのに使用される接着剤組成物中には、吸収促進剤が分布され ている。第２の接着剤層は、第１の接着剤層に接着されている。第２の接着剤層 も、を動量の経皮吸収促進剤を分布させた形で含んでいる。

処置される対象体と接触する接着剤層の表面は、充分に低い濃度の経皮透過促進 剤と、投与ユニットを処置すべき対象体にしっかり接着させるための他の成分と を含むのが望ましい、対象体の皮膚と接触する接着剤層は、その表面がより少な い量の経皮吸収促進剤を含有して、対象体に対してより良好な接着を与えるよう な仕方で作製することができる。

投与ユニットは、数日間（好ましくは１週間）にわたってエストロゲン成分とプ ロゲスチン成分の所望の経皮吸収速度を与えるのが望ましい、経皮投与ユニット を週単位の長さで使用すると、受精コントロールの投与量を投与しそこなう可能 性が最小限に抑えられる。

パフキング層は、経皮投与ユニットのホルモンに対して実質的に不透過性の材料 から造られる。バッキング層は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン 、ポリ塩化ビニル、及びポリ（エチレンフタレート）のようなポリエステル等の ポリマー、並びにポリマーフィルムと金ａＦ＆（例えばアルミニウムＦりとのラ ミネートから造ることができる。投与ユニットが長期間（例えば数日間）にわた って使用される場合、バッキング層は、汗と空気を通過させて皮膚の水庖形成を 最小限に抑えるための微孔を有してもよい。

ポリマーディスク層は、エストロゲンを経皮吸収のために伝達することができ。

且つエストロゲンに対して相客性と安定性を付与する。生物学的に許容しうる親 油性又は親水性のポリマーから作製するのが適切である。エストロゲンを分布し た形で含むポリマー層は、適切なポリマー接着剤（例えば、その中においてエス トロゲンが安定であって、且つエストロゲンが微分散もしくは溶解しうるような 適切なポリアクリル系接着側やシリコーン接着剤）から作製するのが好ましい。

エストロゲンが微分散されるディスクを作製するため、ポリマー層は、医用グレ ードのシリコーンエラストマー等のポリマーを使用して造ることもできる０次い でポリマー−エストロゲン混合物が、適切な厚さと適切な表面積をもつ層に形成 され、必要に応じてキエアーされる０次いで、ポリマーディスク層がバッキング 層に接着される０選定されたポリマーが医薬と相客性があること、経皮吸収に対 しその放出が可能であること、そして生物学的に許容できない成分を全く又は殆 ど含まないこと、という点に注意を払わなければならない。

１７−β−エストラジオール又はエチニルエストラジオールの一部又は全部を他 のエストロゲンステロイドホルモンに置き換えて使用することができ０例えば。

生体適合性があって、経皮的に且つプロゲスチンの所望の吸収速度に適合した速 度で効果的に吸収されうる１７−β−エストラジオールのエステルがある。さら に。

このようなエステルは、加水分解酵素（例えばエステラーゼ）のような皮膚又は 体の他の部分の成分によって１７−β−エストラジオールに生体転換可能である ことが通常望ましい。誘導体がエステルである場合、誘導体は、モジエステル又 はジエステルから選定することができる。なぜなら、エストラジオールは３−位 と１７−位にヒドロキシル基ををしているので、３−モノエステルと１７−モノ エステルだけでなく、３．１７−ジエステルも、公知のエステル化法によって合 成できるからである。ある種のエステル誘導体は、塩基性の１７−β−エストラ ジオールより容易に吸収される。エステル誘導体の選定に際しては、使用される 主要なエストロゲンホルモンが、数日間（好ましくは１週間）にわたって有効な 毎日ごとの投与量でプロゲスチンホルモンの経皮吸収を同時に行わせるシステム において、−日当たりを基準としたエストロゲンホルモン成分の望ましい量を与 えるような速度で吸収されるのが好ましい。

人間の場合の受精コントロールに対するプロゲスチンの毎日の投与量は、使用さ れるプロゲスチンがレボノルゲストレルの場合、約２０〜１０００　ｍｃｇ／日 （好ましくは約５０〜２５ｈｃｇ／日）が適切である０人間の場合の受精コント ロールを達成するためのエストロゲンの毎日の投与量は、　１７−β−エストラ ジオールを基準として約２５〜１００　ｍｃｇ　７日が現時点では適切であると 考えられる。

最後に、接着剤層が他の層エレメントと組み合わされて投与ユニットを形成する ０選定される接着剤層は、最も入手しやすい製造装置のタイプ、必要とされる吸 収の迅速性、又は他のファクター等の経済的なファクターを含めた多くのファク ターにより異なる０例えば、接着剤層はポリマー層に直接施すことができる。

経皮投与ユニットが適用される皮膚部分への接着に適した接着性ポリマー中に。

皮膚透過促進剤化合物を充分に配合することができる。使用されるプロゲスチン も、接着剤層中に溶解又は微分散される。接着剤層は、！！！被によって、ある いは溶液流延及び／又は積層によってポリマー層に施すことができる。特に接着 剤層において接着力が所望するより低い場合、接着剤層の表面部分を別々に施す ことによって、処置すべき対象体と接触する接着剤層手段の部分における皮膚透 過促進剤（使用する場合）の濃度を減らすことができ、このとき接着剤組成物は 、より低い濃度の皮膚透過促進剤又はプロゲスチン又はその両方を含んでいる。

接着剤層の厚さはミクロン範囲の厚さであるのが望ましく、適切な厚さは５〜２ ５０ミクロン、望ましくは約１０〜２００ミクロン、そして好ましくは約２０〜 １５０ミクロンである。さらに、必要に応じて、ポリマー層の周縁を越えて延び ているバッキング層に接着したリング又はオーバーレイの形で、追加の接着剤手 段を使用することができる。

プロゲスチンを含んだ接着剤層（ｃ）を作製する前に、ポリマー層に任意の隔離 層（使用する場合）が施される。これとは別に、投与ユニットに集成する前に。

接着剤層の表面に隔ｊｉＩｔＪ！Ｉを施すこともできる。隔離層は適切なポリイ ソブチレンから造られている。

例えば、少なくとも１．２（好ましくは少なくとも１．３．さらに好ましくは少 なくとも約１．５又は２．０）の促進係数（Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒ ）を適用することによって。

本発明の経皮によるホルモン吸収投与ユニットにおける１種又は２種のホルモン の吸収速度を増大させることができる。促進係数とは、接着剤層中に皮膚透過促 進剤を組み込んだときの本発明の投与ユニットの正規化された透過速度と、接着 剤層中に皮膚透過促進剤を組み込んでいないときの対応する投与ユニットの正規 化された透過速度との比であると定義される。

本発明はさらに、エストロゲンを溶解又は微分散させた形で含んだポリマー層（ このポリマー層にバッキング層が接着される）を有するホルモン含有投与ユニッ トを形成すること、このとき前記投与ユニットは、エストロゲンとプロゲスチン を移送し且つプロゲスチンと経皮吸収促進剤を含有した接着剤層を組み合わせて 集成されている：前記投与ユニットを、処置すべき対象体の皮膚と密に接触した 状態で施すこと；及び前記ホルモンを経皮的に前記対象体に投与して、受精能の コントロール又はエストロゲンの置換を果たすこと；によって前記ホルモンを経 皮的に投与する方法を提供する。

本発明はさらに、三週連続での処置にて施すべく一連の３つの投与ユニットが与 えられる新規の受精コントロール吸収システムを提供する。このとき、第１週の 投与ユニット、第２週の投与ユニット、及び第３週の投与ユニットは、それぞれ 異なったプロゲスチン／エストロゲン皮膚透過投与速度比を育する。

月経周期の通常５日日に施される第１の投与ユニットは、プロゲスチンの場合に はレボノルゲストレルの当量を基準とし７エストロゲンの場合には１７−β−エ ストラジオールの当量を基準として、はぼ等しい投与量のプロゲスチンとエスト ロゲンを供給する。第１の投与ユニットだけでなく、第２．第３の投与ユニット においても、約３０〜１０ｈｃｇ／日（望ましくは約５Ｑ　ｙｒｃｇ７日）の範 囲の有効量を経皮的に供給するために、充分な量の１７−β−エストラジオール が適切に配合される。

第２週の処置に対する投与ユニットは、約５０％増大した量のプロゲスチンを供 給する。すなわち、第１週の投与ユニットに関して前述したのと同じプロゲスチ ン当量とエストロゲン当量を基準として、プロゲスチン／エストロゲン投与速度 比は約１．５：１．０　、適切には約１．２５：１．０〜約１．７５：１．０で ある。

第３週の処置に対する投与ユニットは、第１週の投与ユニットと比較して約１５ ０％増大した量のプロゲスチンを供給する。すなわち、第１週の投与ユニットに 関して前述したのと同じ当量を基準として、プロゲスチン／エストロゲン投与速 度比は約２．５：１．０　、適切には約２．０：１．０〜約３．０：１．０であ る。当技術者には容易にわかることであるが、投与速度比は多くのファクターに 応じて調節することができる０例えば９投与量度比は、第１ｉ！！ｌの投与ユニ ットに関して前述したのと同じプロゲスチン当量とエストロゲン当量を基準とし て、約Ｏ，Ｓ：ｔ〜約５＝１の投与速度比範囲における有効範囲に変えることが できる。

区皿凶呈皇星説皿 図工は、エストロゲンを含有する隔離された薬物溜め層（ドツトで薬物の存在を 示している層）とプロゲスチンを含有する隔離された薬物溜め層（長円形で薬物 の存在を示している層）とを含んだ６つの層を有する１本発明の投与ユニットの 断面図である。

図２は、　（１）放出層、　（２）レボノルゲストレル／促進剤層、　（３）オ パノール（Ｏｐｐａｎｏｌ）８８０　、　（４）エストラジオールをアクリル系 接着剤中に配合した層。

及び（５）バッキング層の５つの層を存する１本発明の投与ユニットの断面図で ある。

図３は、若い女性の死体皮膚に対する個々の皮膚透過速度に及ぼす、プロゲスチ ン含有層とエストロゲン含有層を隔離する層の厚さを変えたときの影響を示した グラフである。

図４は２個々の皮膚透過速度に及ぼす、プロゲスチン（レボノルゲストレル）含 を層とエストロゲン（エストラジオール）含有層を隔離する層の拡散抵抗（１０ ４／ＫＯ）の影響を示したグラフである。

図５は、薬物吸収透過速度比に及ぼす、プロゲスチン（レボノルゲストレル）含 を層とエストロゲン（エストラジオール）含有層を隔離する層の厚さの影響を示 したグラフである。

図６は、投与ユニットからのプロゲスチン（レボノルゲストレル）の皮膚透過速 度に及ぼす、ある特定時間ある特定温度に貯蔵されたときの影響を示したグラフ である。

図７は、投与ユニットからのエストロゲン（エストラジオール）の皮膚透過速度 に及ぼす、ある特定時間ある特定温度に貯蔵されたときの影響を示したグラフで ある。

図８は、投与ユニット中のプロゲスチン（レボノルゲストレル）の化学安定性に 及ぼす、ある特定時間ある特定温度に貯蔵されたときの影響を示したグラフであ る。

図９は、投与ユニット中のエストロゲン（エストラジオール）の化学安定性に及 ぼす、ある特定時間ある特定温度に貯蔵されたときの影響を示したグラフである 。

図１０は、エストラジオールの皮膚透過速度に及ぼす、投与ユニット中へのエス トラジオールの装填量の影響を示したグラフである。

図１１は、レボノルゲストレルの皮膚透過速度に及ぼす、投与ユニット中におけ る促進剤の濃度の影響を示したグラフである。

図１２は、ある時間に対するプロゲスチン（レボノルゲストレル）とエストロゲ ン（エストラジオール）の吸収の分布を示したグラフである。

図１３は、レボノルゲストレルとエストラジオールの吸収速度比に及ぼす、隔離 層の拡散抵抗（１０”／ＫＯ）の影響を示したグラフである。

図１４Ａと図１４Ｂは、投与ユニット中に含まれているレボノルゲストレルの皮 膚透過速度に関して、２種の経皮透過促進剤（アルカン酸とアルカノール）にお けるアルキル鎖長のＩＪｌ、基の数を変えたときの結果を示したグラフである。

図１５は、７つの異なるフォーミュラ（ｆｏｒｍｕｌａ）を使用して、無毛マウ スの皮膚を通しての“八〇　ＴＹＰＥ　ＴＤＯ５”（接着剤タイプの経皮薬物供 給システム（ａｄｈｅｓｉνｅｔｙｐｅｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｄｒｕｇ　ｄ ｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ））からのエチニルエストラジオールの累積（Ｑ ）経皮吸収を示した一連の曲線のグラフである。

図１６は、７つの異なるフォーミュラを使用して、無毛マウスの皮膚を通しての 接着剤タイプの経皮薬物供給システムからのノルエチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉ ｎｄｒｏｎｅ）の累積（Ｑ）経皮吸収を示した一連の曲線のグラフである。

図１７は、経皮吸収促進剤の濃度に依存する９人間の死体皮膚を通してのエチニ ルエストラジオールの経皮吸収速度を示したグラフである。

図１８は５経皮吸収促進剤の濃度に依存する１人間の死体皮膚を通してのノルエ チンドロンの経皮吸収速度を示したグラフである。

図１９は、ポリマー層と接着剤層の両方が接着性ポリマーから造られている本発 明の投与ユニットから人間の死体皮膚を通して吸収されるノルエチンドロンの装 填量の影響を示したグラフである。

び　しい　のｉ　な　Ｂ バンキング層は、ポリマー層のホルモンに対して不透過性のいかなる適切な材料 からも造ることができる。バッキング層は、ポリマー層に対する保護カバーとし て作用し、さらに支持体機能も果たす、バンキング層は、ホルモン含有ポリマー 層と実質的に同じサイズを有するよう作製することもできるし、あるいはディス ク層の一方の側を越えて広がることができるよう、又はホルモン含有ディスク層 の一方側もしくは両側にオーバーレイできるよう、そしてそれから、バッキング 層の広がり表面がさらなる接着手段のベースとなりうるような態様で外向きに広 がるよう、より大きな寸法にて作製することもできる。長期（例えば７日）の適 用に対しては、微孔質及び／又は通気性の裏打ち積層体を使用するのが望ましく 、これによって皮膚の水庖形成や浸軟を最小限に抑えることができる。接着剤手 段は、投与ユニットを処置すべき対象体の皮膚と密に接触した状態で保持する。

バッキング層を作製するのに適した材料の例としては、高密度ポリエチレン、低 密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、及びポリ （エチレンフタレート）のようなポリエステルのフィルム；金属箔：前記の適切 なポリマーフィルムと金属箔との積層体；及びこれらの類似物；などがある、バ ッキング層を作製するのに使用される材料は、このようなポリマーフィルムとア ルミニウム箔のような金Ｂｆｔｓとの積層体であるのが好ましい、このような積 層体においては５通常積層体のポリマーフィルムがポリマー層と接触している。

バッキング層は、所望の保護機能と支持体機能を果たす適切な厚さを有する。適 切な厚さは約１０〜２００　ミクロンである。望ましい厚さは約２０〜１５０　 ミクロンであり。

好ましい厚さは約３０〜ｌＯＯミクロンである。

ポリマー層は、感圧接着剤ポリマー（例えば、ポリアクリル系、シリコーン系。

又は他の適切なポリマー接着剤）から作製することもできる。さらにポリマー層 は、一般的なポリジメチルシロキサン構造をもつシリコーンエラストマーから作 製することもでき１例えば以下のような一般式ををするシリコーンポリマーがあ る： Ａ１組成 ■）ポリマー ２）架橋剤 Ｂ、硬化の化学 式中、　Ｍｅはメチルであり、Ｘとｙは、ポリマー層中に所望の特性を付与する だけの充分に大きな独立した数を表わす。

選定するシリコーンポリマーは、！！に柊的なポリマー層において生物学的に許 容でき、且つポリマー投与形態物を作製する際に使用されるホルモン成分との相 容性がある架橋用触媒を使用して適度な温度（例えば室温）で架橋可能であるの が好ましい、ベースポリマーが−ｃｕ＝ｃｎｚ基のような末端ビニル基を有して いる場合。

反応性Ｈ原子を含んだシリコーンエラストマーのような上記ポリマーを架橋させ るのに１種々の適切な架橋剤を使用することができる。このような架橋反応に対 しては、白金触媒を使用することができる。シリコーンポリマー成分がヒドロキ シル基を有している場合５適切な錫触媒を使用してテトラプロポキシシランと架 橋させることができる。適切なシリコーンポリマーは、適切な過酸化物触媒を使 用することによって架橋させることのできる。ジメチルシロキサン単位とメチル ビニルシロキサン単位を含んだ架橋可能なコポリマーである。使用するポリシロ キサンエラストマー中に他の架橋部位が存在していてもよい、医用グレードの適 切なシリコーンポリマーは、　ＭＤＸ−４−４２１０，シラスチック（Ｓｉｌａ ｓｔｉｃ）３８２．　Ｑ７−４６３５゜Ｑ７−４６５０．　Ｑ７−４６６５．　 Ｑ７−４７３５．　Ｑ７−４７５０．及びＱ７−４７６５等の製品名で販売され ている。

選定するシリコーンポリマーはさらに、　′ブロック″構造、又は“グラフト” 構造、又はその両方を有してもよい、ここでいう“ブロック”構造とは、ｕｉポ リマーが、ある１つのタイプの反復構造単位（例えばジメチルシロキサン単位） を育することのできるポリマーのポリマー鎖構造のセフシラン又はブロックを有 することができること、及び該ポリマーが、他のタイプの反復構造単位（例えば 。

メチルビニルシロキサン単位、ジフェニルシロキサン単位、ジイソプロピルシロ キサン単位、又は他のシロキサンもしくはシラン単位、そしてさらには、相客性 のある非シロキサンもしくは非シランタイプ）から構成された連続したブロック を有することができることを意味する。このブロックは、長さが変わってもよい し、また必要に応じて繰り返されてもよい０例えば、ブロックを′Ａ”と”Ｂ” で表わした場合、ブロックコポリマーはＡ−Ｂ、Ａ−Ｂ−Ａ、Ａ−Ｂ−Ａ−Ｂ等 いずれであってもよい、“グラフビ構造とは単に、ポリマー主鎖に１つ以上のポ リマー鎖が結合していることを意味している。これらのグラフト化ポリマー鎖は 、主鎖と同じポリマー単位を有してもよいし、あるいは“ブロック”コポリマー に関して上記したように異なっていてもよい、さらに、使用するポリマーが異な ったタイプのものであってもよく、この場合、共重合可能なモノマーが重合反応 器中に一緒に装入され、従って主鎖はそれぞれのモノマー単位のある特定の母集 団（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）を有する。

以下に記載のポリマーは１本発明において使用することのできるタイプのブロッ クコポリマーの例である。

式中、ｘ、ｙ、及び２は、ポリマー中に所望の特性を付与するに足る反復構造単 位の数（例えば約１０〜５０００）を表わす。

一般に、生物学的に許容しうるポリマー層を作製するのに使用されるポリマーは 、ホルモンが制御された速度で通過することのできる薄い壁体又は被膜を形成す ることができる。適切なポリマーは、生物学的且つ医薬的に相客性があり、非ア レルギー性であり、そして用具が接触する体液や組織に対して不溶性であって且 つ相容性のあるポリマーである。溶解性ポリマーの使用は避けるべきである。

なぜなら、マトリックスの溶解や侵食が起こって、ホルモンの放出速度だけでな く、投与ユニットが除去しやすいよう所定の位置を保持する能力に影響を及ぼす 。

生物学的に許容しうるポリマー層を作製するための代表的な材料としては、ポリ エチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、エチレン／プロピレンコポリマー。

エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリ マー、シリコーンエラストマー（特に医用グレードのポリジメチルシロキサン） 。

ネオプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、塩素化ポリエチレン。

ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−ビニルアセテートコポリマー、ポリメタクリレー トポリマー（ヒドロゲル）、ポリ塩化ビニリデン、ポリ（エチレンテレフタレー ト）、ブチルゴム、エビクロロヒドリンゴム、エチレン−ビニルアルコールコポ リマー、エチレンービニルオキシエタノールコポリマー、シリコーン系コポリマ ー〔例えば、ポリシロキサン−ポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサン− ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン−ポリメタクリレートコポリ マー、ポリシロキサン−アルキレンコポリマー（例えばポリシロキサン−エチレ ンコポリマー）、及びポリシロキサン−アルキレンシランコポリマー（例えばポ リシロキサン−エチレンシランコポリマー）等、セルロースポリマー（例えば５ メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。

及びセルロースエステル）、ポリカーボネート、並びにポリテトラフルオロエチ レンなどがある。最良の結果を得るため、生物学的に許容しうるポリマー層は。

室温未満ガラス転移温度をもつポリマーから選択しなければならない０本ポリマ ーは、室温にである程度の結晶化度を有するが、必ずしもそうである必要はない 。

架橋性のモノマー単位又はモノマー部位を、このようなポリマー中に導入するこ とができる０例えば、ポリアクリレートポリマー中に架橋性のモノマーを導入す ることができ、これにより５ホルモンをポリマー中に微分散させた後にポリマー 層を架橋させるための部位が得られる。ポリアクリレートポリマーに対する公知 の架橋性モノマーとしては、ブチレンジアクリレート、ブチレンジメタクリレー ト、及びトリメチロールプロパントリメタクリレート等のポリオールのポリメタ クリル酸エステルがある。このような部位を与える他のモノマーとしては５アリ ルアクリレート、アリルメタクリレート、及びジアリルマレエート等がある。

接着剤層とポリマー層は、以下の式で表わされる（ポリジメチルシロキサンーシ リケート樹脂）コポリマー接着剤のような、シリコーンベースの感圧接着剤を使 用して作製するのが適切である； 直鎖状ポリジメチルシロキサン　シリケート樹脂式中、　Ｍｅはメチルであり、 Ｒは一５ｉ　（ＣＨｓ）　３であり、Ｘとｙは、接着剤層と他のポリマー層に所 望の特性を付与するに足る反復構造単位の独立した数を表わす。

例えば、ダウコーニング社から販売されている接着剤ポリマー製品又は耐アミン 性の接着剤ポリマー製品（ＤＣ−３５５，Ｂｉｏ−ＰＳ＾、及びＸ７−２９２０ の商品名で市販されている医用接着剤）が、接着剤層の作製用に好適である。接 着剤ポリマーは、生物学的に許容しうるものでなければならず、またホルモンや 皮膚透過促進剤に対して相容性のあるものでなければならない、ある特定のポリ アクリル系接着剤ポリマー（アルキルエステル、アミド、及び遊離酸等の形にて ）やポリイソブチレン接着剤ポリマーも、ある種のホルモンと共に使用すること ができる。ポリマー層を作製するのに適した代表的な接着剤ポリマーは、以下の 式で示されるポリマ爽ユヱＬユ止玉徂看ヱ 式中、Ｘは接着剤ポリマー中に所望の特性を付与するに足る反復構造単位の数を 表わし、ＲはＨｌ又はエチル、ブチル、及び２−エチルヘキシルを含めた低級ア ルキルである。

他の通切な低アレルギー性の感圧接触接着剤組成物も使用することができる。

好ましい接着剤層は感圧性を有する接着剤層である。

しかしながら、薬学上の相容性や他のファクターに従って、必要であれば、接着 剤層がホルモン含有ディスク層の側壁に隣接するよう、接着剤手段は２例えばバ ッキング層の広がった部分に結合したリングの形で延びていてもよい、このよう な隣接した接着剤リングの幅は、処置すべき対象体に投与ユニットをしっかり固 定できるだけの充分な幅でなければならない０通常、このような接着剤リングに 対する適切な幅は約０．１＝１．０　ｃｍ、好ましくは約０．２〜０．８ｃ閤で ある。

接着剤層は最終的には剥離可能な保護フィルム層で被覆される。この保護フィル ム層は、ホルモン、皮膚透過促進剤（使用する場合）、及び投与ユニットの他の 成分に対して実質的に不透過性の材料から造られている。バッキング層に使用さ れるポリマー材料と金ｒＩＸ箔との積層体は、保護層を作製するのにも使用する ことができる。但しこの場合、保護層は、従来のシリコーン処理又はテフロン被 覆を施すことによって剥離できるようになっていなければならない、シリコーン ポリマー接着剤であるＤＣ−３５５及びχ７−２９７０と共に使用するための適 切な可剥性材料は、３Ｍ社から市販のスコッチバック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ）　 １０２２材料、又はダウコーニング社から市販のパイオーレリース・マテリアル （Ｂｉｏ−Ｒｅｌｅａｓｅ　Ｍａｔｅｒｉａｌ）である。

ホルモン含有ポリマー層を作製する場合、前記の式で示されるような（ポリジメ チルシロキサン−シリケート樹脂）コポリマー等のシリコーンエラストマーやＤ ｕｒｏ−Ｔａｋの商品名で市販のポリアクリル系接着剤、及びホルモンに対して 安定な環境を与え且つホルモンを放出することのできる他の生体適合性接着剤ポ リマーを適切に使用することができる。ホルモンを分散させた投与ユニットを作 製する場合１分散剤を使用するのが適切であることが見出されおり２例えば、ポ リエチレン／水組み合わせ物等のポリエチレングリコールなどがある。　ＰＩ！ Ｇ４００が好適である。適切な促進剤を分散剤として使用することもできる。他 の適切な分散剤も。

それらが有効である限り３代わりに使用することができる。ホルモンの種類や必 要とされる薬物の装填量に応じ、ポリマー層の重量を基準として１分散剤の量を Ｏ〜約２０重量％又はそれ以上にて適切に変えることができる。１常２分散剤は 。

ポリマー層の作製に使用されるポリマー中にホルモンと一緒に加えられる０分散 剤の添加量は、所望する透過速度、使用するホルモンの種類、及び場合によって は他のファクターによって異なる。加えるホルモンの量は、ホルモンの投与速度 ；各投与ユニットに必要とされる処置時間；及びポリマー層中に導入して、ポリ マー層に対し適切な構造上の特性、拡散特性、及び他の特性を保持することので きる量：によって変わる。例えば、ホルモンは５ポリマー層の作製において使用 されるポリマー（例えばポリアクリル系接着剤ポリマー）の５０部までは問題な く加えることができることが見出されている。使用するエストロゲンをある量の 選定された接着剤ポリマー中に加えて分散させるのが好ましいことが判明してい る。

高トルクミキサーを使用してポリマーとホルモンとの混合物が充分に混合されて 。

ホルモンのポリマー中への均質な溶液又は微分散液が形成される。混合工程の後 。

本組成物を減圧にて処理して、取り込まれている空気を除去する。

次いで、脱気された混合物が溶液流延法によって適当な支持体〔例えば、バッキ ングラミネート　（ｂａｃｋｉｎｇ　Ｉａｍｉｎａｔｅ）　、レリースライナー （ｒｅｌｅａｓｅ　１ｉｎｅｒ）。

又は他の適切な支持体）に施され、適切な高温に加熱されて溶媒が除去される。

使用する温度は、ホルモンの分解をあまり引き起こすような温度であってはなら ない、ポリマーシートの望ましい厚さは約１０〜４００ミクロンであり、また好 ましい厚さは約２０〜３００　ミクロンである。こうして得られた薬物導入ポリ マーシートを流延機から取り出し、そして直接流延又はラミネーションによって 形成された最初の薬物導入ポリマー層に対し、薬物導入ポリマーの別の層（同− 又は異なるホルモンを含有）をさらに被覆することができる。

任意の隔離層は、ポリマー材料から造ることができる。隔離層を作製に対しては 、適切な分子量をもった生物学的に許容しうるポリイソブチレンを使用するのが 良いことがわかっている１例えば、約ａｏｏ、　ｏｏｏ〜９００，０００の相対 分子質ｆＩＭｖ（粘度平均）を存するポリイソブチレンが適切であり、　ＢＡＳ Ｆ社からオパノール（Ｏｐｐａｎｏｌ）　８８０の商品名にて市販されているポ リイソブチレンは相対分子質量Ｍ。

（粘度平均）の値が８５０，０００である。粘度平均相対分子質量は。

Ｊ、　−３，０６Ｘｌ０−”Ｘ　Ｍ　０．６５という式から得られる。大まかに 言えば２寸法安定性のある隔離層を与えるに足る充分に高い粘度と分子量を、そ して機能的で且つ医療的に見目の良い投与ユニットが得られるよう、隔！７１の 作製を不必要に困難にするほど高すぎることのない粘度と分子量を選定しなけれ ばならない。

隔ａｍの厚さは、必要に応じて変えることができる。しかしながら、溶媒を除去 した後の層厚さは約５０〜１５０　ミクロンが適切であり、好ましい厚さは約７ ５〜１２５ミクロンであることが見出されている。ポリマー層中のエストロゲン が１７−β−エストラジオール又はエチニルエストラジオールである場合、オパ ノールＢ８０と同等の粘度又は分子量を有するポリイソブチレンから造られた厚 さ約１００ミクロンの隔離層が良好に機能することが判明している。

隔離層は、特に高温（例えば３７°Ｃ又は４５°Ｃ又はそれ以上）で長期の貯蔵 条件下にて、マイグレーシランを最小限に抑えるに足る厚さを有していなければ ならない、隔離層はさらに、ポリマー層中のエストロゲンの伝達速度を減速させ るに足る。そして必要に応じて、約Ｏ，Ｓ：ｌ〜約３０：１の経皮吸収に対する 供給比（約１：１〜約２０：ｌが好ましい比の範囲である）を与えるに足る厚さ をもった適切な材料で作製しなければならない。

隔離層は、約１０部の適切なポリイソブチレン（例えば、オパノールＢ８０ポリ イソブチレン）を適切な溶媒（例えば２　シクロヘキサン、ヘキサン、及びヘプ タンの１：ｌ：工部合物）中に溶解することによって作製できることが見出され た。本混合物は９例えば適切な回転器を使用することによって穏やかに混合され る。

溶解が実質的に完了して透明なポリイソブチレン溶液が得られたら２本溶液を使 用して、低接着性フィルム（例えばポリエステルフィルム）にフルオロポリマー 被覆した表面（例えば３Ｍ社からスコッチ−パック１０２２の商品名で市販され ている材料）を被覆することができる。被覆に対してはＩ？、Ｄ、ワイヤレス・ コーティング・バー（Ｒ，Ｄ、　ｗｉｒｅｌｅｓｓ　ｃｏａｔｉｎｇ　ｂａｒ） （例えば１１２）を使用することができる。得られた被膜を乾燥し、必要に応じ て被覆を繰り返して所望の厚さく例えば１００　ミクロン）の層を得る。このよ うにして形成された隔離層をポリマー層に積層することによって投与ユニットを 造り上げることができる。これとは別に、工ストロゲンを含んだ下部のポリマー 層の表面に積層することによって投与ユニットを造り上げる前に、プロゲスチン を含んだ上部接着剤層の表面に隔離層を施すこともできる０次いで、最終的に得 られた多層のポリマー層を切断して、所望の形状とサイズをもワたディスクを作 製することができる。一般には、ポリマー層のディスクは約１００ｃｍ”の面積 を越えてはならない、適切な面積は約５〜１００ｃ＋ｗ”であり、好ましい面積 は約８〜８０ｃｍ”であり１通常は約１０〜６０ｃｍ”がより好ましい。

層ディスクの形状は種々異なっていてもよく１円形でも、正方形でも、長方形で も、あるいは他の所望の形状であってもよい。

一般的には、ホルモン含をポリマー層は、処置すべき対象体によって経皮的に吸 収されるべき投与量よりやや過剰のホルモンを分散させた形で含んでもよい。

通常、この過剰量は少ないが（例えば、−週間ごとに定められている投与量の２ 倍過剰未満）、ホルモンの物理化学的特性、ポリマーディスク層中のポリマーの 性質、及び他のファクターに応じて異なる。

接着剤手段が皮膚透過促進剤を含有する場合、接着剤手段は、先ず促進剤とプロ ゲスチンをブレンドし１次いでこのブレンド物を接着剤ポリマー溶液中に、又は 皮膚透過促進剤を含存した接着剤層を作製するのに使用される接着剤ポリマー溶 液に対して相客性のある溶媒中に直接溶解させることによって作製される。使用 する接着剤ポリマー溶液と混合すべきある量の促進剤とプロゲスチンを溶解させ るために、必要に応じて適当な量の溶媒を使用してもよい０例えば、促進剤の溶 解度により異なるが、１部の皮膚透過促進剤を溶解させるのに３〜１０部の溶媒 を使用することができる。シリコーンベースの接着剤溶液を使用する場合、　２ ０〜５０部の溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、トリフルオロトリ クロロエタン、又は他の適切な溶媒）中に２〜２０部の皮膚透過促進剤を使用し 、そして得られた溶液を１００部の接着剤溶液に加えるのが適切であることが見 出されている。促進剤／接着剤ポリマー組み合わせ物を充分に混合し、フィルム 塗布機（例えば、当業界にて公知のに一バー・コーク−（Ｋ−ｂａｒ　ｃｏａｔ ｅｒ））を使用して、この混合物の被膜が、ポリマー層に直接施されるが、又は 可剥性のレリースライナーに施され、その後、前述したようにポリマー層に積層 される。適切なレリースライナーは、ポリ（エチレンフタレート）にアルミニウ ム箔又はテトロン被覆ポリエステルフィルム（例えば、スコンチパック１０２２ ．８ｉｏ−レリースＸ７−２７４１．又はＢｉｏ−レリースＸ７−２７５２の商 品名で市販されている）を積層して得られるライナーである。ポリ（エチレンフ タレート）の接着剤／促進剤／プロゲスチン被膜が施される側は、従来のシリコ ーン処理又は他の適切な手段によって可剥性が付与される。接着剤／促進剤／プ ロゲスチン層の厚さは４通常は約２０〜２００ミクロンが適切であり、好ましく は約３０〜１５０　ミクロンである。

接着剤層中における促進剤の量は、ある程度は、ホルモンが吸収されるのが望ま れるその迅速性に依存する。一般的には、接着剤ポリマーの重量を基準として約 １〜４０％の皮膚透過促進剤が適切であるが、促進剤の種類、接着剤ポリマーの 種類、所望の接着力、及び他のファクターにより異なる。上記のファクターに応 じて、約５〜３０％の皮膚透過促進剤を使用するのが望ましい、プロゲスチンと 皮膚透過促進剤を含をした接着剤層は、一定の圧力下にて積層法を適用すること によって、ポリマー層ディスク表面に貼り合わされる。処置すべき対象体皮膚へ の接着剤ポリマー層の適切な接着力を確実に得るため、比較的低濃度の促進剤（ 例えば接着剤ポリマーの重量を基準として１〜２０％）を含んだ追加の接着剤ポ リマーの被膜を、プロゲスチン／促進剤／ポリマー層の表面にさらに施すことが できる。この被膜の厚さは、最終的な接着剤層の厚さの半量未満のパーセント（ 例えば接着剤ポリマー層全体の２０〜４０％）である、適切な高濃度の促進剤を 含んだプロゲスチン含有接着剤層が使用される。適切な高濃度の促進剤量は、接 着剤ポリマーの重量、皮膚透過促進剤の溶解度と所望する最終量、及び他のファ クターに基づいて通常的１０〜３０％である０個々の被膜に含まれている溶媒は 、蒸発により除去される。一定の圧力下での積層法又は連続的な溶液流延法を適 用することにより個々の被膜を結合させて、最終的なマルチコンパートメント受 精コントロール経皮投与形態物を作製することができる。

接着剤層は２つの層に分けるのが望ましい、第１の接着剤層は、隔離層又はポリ マー層（隔離層が組み込まれていない場合）に接着され、溶解又は微分散の形の プロゲスチン成分を含む、第１の接着剤層は、ホルモンの吸収速度、使用するエ ストロゲンとプロゲスチンの量、及び個々の層を作製するのに使用されるポリマ ーと接着剤のａｍに応じて、ある量の分散された促進剤を含んでもよいし、ある いは促進剤を本質的に含まなくてもよい。第２の接着剤層は、第１の接着剤層に 使用されているのと同じ接着剤を使用して作製してもよいし、あるいは前述した 別の生体適合性接着剤を使用してもよく、また個々のエストロゲン含有層とプロ ゲスチン含有層を作製する際に使用される゛エストロゲン又はプロゲスチンを全 くあるいは実質的に含まない。第１の層と第２の層は、接着剤層に関して前述し た方法に従って作製することができる。これらの層の厚さは、前記したような厚 さであってもよく、あるいはやや薄く調節してもよい。

さて、この多層からなる経皮ホルモン投与ユニットを実際に適用する。必要に応 じ、ポリマー層も含めて（保護が必要とされる場合）投与ユニットの両サイドに 沿ってバッキング層に造形を施してもよい。こうして得られるホルモン投与ユニ ット形態物は、経皮投与処置にて適用されるまで、適当な包装をして保存される 。

前記したような少なくとも１種のエストロゲンと少なくとも１種のプロゲスチン が、それぞれポリマー層と接着剤層中に溶解及び／又は微分散される。ホルモン の放出が比較的一定の速度で長期にわたって（通常は数日間、好ましくは一週間 ）制御されれば、対象体には、長期にわたるホルモンの定常的な導入が果たされ る。

本発明の好ましいエストロゲンの１種は１７−β−エストラジオールである。

これは天然ホルモンであり、好ましくは１日１回の割合で本発明の適用可能な系 によって、通常経皮投与される。１７−β−エストラジオールは相容性であり、 ポリマー中に溶解又は微分散させることができる。週１回治療に設計された経皮 投与ユニットは、ノルゲスチメート少なくとも約ｌＯ〇−約５００ｍｃｇ　（好 ましくは約１２５〜約２５０ｍｃｇ）／日、ノルエチンドロン約１０００１００ Ｏ好ましくは約５００〜約１５００ｍｃ　ｇ）　／日、又はレボノルゲストレル 約２５〜約２００ｍｃｇ　（好ましくは約５０〜約１５０ｍｃｇ）／日、及び１ ７−β−エストラジオール２０〜５０ｍｃｇ７日（又はエチニルエストラジオー ルしくは他のエストロゲンの等効果量）を投与することを必要とする．受精コン トロールでは、この量のプロプチンが排卵の抑制のために必要であると考えられ 、この量のエストロゲンが正常な女性生理と女性特徴との維持のために必要であ ると考えられる．生体適合性であり、経皮吸収されることができ、好ましくは１ ７−β−エストラジオールに生体転換可能な１７−β−エストラジオール誘導体 も、吸収量がエストロゲン成分の必要な一日量を満たし、ホルモン成分が相客性 であるならば用いることができる。このようなエストラジオール誘導体はエステ ル類、モジエステル又はジエステルから選択することができる。モノエステルは ３−エステル又は７−エステルのいずれかである。エストラジオールエステルは 具体的に挙げると、エストラジオール−３，１７−ジアセチート：エストラジオ ールー３−アセテート；エストラジオール−１７−アセテート；エストラジオー ル−３。

１７−ジバレレート；エストラジオール−３−バレレート；エストラジオール− １７−バレレート；３−モノ、１７−モノ、及び３．１７−ジビビレートエステ ル；３ーモノ、１７−モノ、及び３．１７−ジプロビオネートエステル；対応す るジピオネート、ヘプタノエート、ベンゾエート等のエステル；エチニルエスト ラジオール；エストロン；及びベンゾニストロール、クロロトリアニセン、ジエ ンニストロール、メストラノール等を含めた経皮吸収されうる、他のエストロゲ ンステロイドおよびその誘導体である。

プロゲスチンはノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノボノルゲストレル（又 はレボノルゲストレルとその（＋）鏡像異性体との両方を含むノルゲストレル） 、ノルエチンドロン、ジドロゲステロン、エチノジオールジアセテート、ヒドロ キシプロゲステロン　カプロエート、メトロキシプロゲステロン　アセテート、 ノルエチンドロンアセテート、ノルゲストレル、プロプステロン等から選択する ことができる。

レボノルゲストレルをプロゲスチンとして用いる場合には、重量基準でのその高 いプロゲスチン効力を考慮しなければならない。−日量に適した、接着剤層への 使用量は好ましい受精コントロール又はエストロゲン置換（ｒｅｐｌａｃｅｍｅ ｎｔ）を行うために用いるエストロゲンと組合せて有効であるかぎり、変化しう る．受精コントロールでは通常、約２５〜約２００、好ましくは約５０〜約１５ ０／投与ユニツトの範囲内の有効量が用いられる。エストロゲン置換投与ユニッ トの製造では、これより低い一日量が有効エストロゲン療法のために充分である 。

本発明の投与ユニットの形成に他のエストロゲン又はプロゲスチンが用いられる ことは、当業者に示唆されるであろう、他のエストロゲン及びプロゲスチンのこ のような使用は本発明の要旨内の満足できる投与ユニットを形成するかぎり、本 発明の範囲内に入るものと意図される。

プロゲスチン／エストロゲン吸収投与速度の比を第１、第２及び第３週投与ユニ ットの間で変化させることがさらに望ましい。

第１週投与ユニットでは、プロゲスチンとしてのレボノルゲストレルとエストロ ゲンとしてのエストラジオールの使用に基づく、はぼ等しい量のプロゲスチンと エストロゲン（約１／１の比）の吸収速度を存することが望ましい、この比は、 有効投与量を形成するために、例えば約０．７５：１から約１．２５：１までの ように変化しうる。他のプロゲスチンとエストロゲンを使用する場合には、使用 量を！ｌｉ節してプロゲスチンとエストラジオールの各々の速度量に生物学的同 等性（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）である吸収速度量を形成するようにする。

第２週投与ユニットでは、一般的に述べると、約１．５＝１のプロゲスチン／エ ストロゲン吸収速度比が適している。しかし、吸収速度比は治療中に直面する幾 つかの要因に依存して、例えばｉ、２ｓ：ｌから約２．５：１までのように変化 しうる。

第３週投与ユニットでは、再びレボノルゲストレルとエストラジオールとの使用 に基づく、プロゲスチン：エストロゲン約２．５：１の吸収比の速度量が、一般 的に述べて、適している。速度比は安全でかつ有効な受精コントロールを可能に するために、実際に直面する変数に依存して、有効投与量を与えるように、例え ば約２＝１から約４：ｌまたは５：ｌまで変化しうる。また、レボノルゲストレ ルとエストラジオール以外の他のプロゲスチンとエストロゲンを用いる場合には 、レボノルゲストレルとエストラジオールに生物学的同等性である速度量を形成 するように調節されることになる。

合成エストロゲンを用いる場合には、通常−日投与量を約１５０ｍｃ　ｇ／対象 ／日未満に維持することが本発明によると望ましい。

エストロゲン置換療法では、エストラジオール投与量が約１５０ｍｃ　ｇ／対象 ７日までの範囲であることが通常望ましい。

本発明の実施に用いられる皮膚透過促進剤は変化しうる。特定ホルモンを含むポ リマー投与ユニット形によって好ましい結果を与える透過促進剤を種々に用いる ことができる。ある場合には、投与ユニットへの透過促進剤の使用があるホルモ ンの良好な吸収又は特に優れた吸収をもたらすが、他のホルモンを用いる場合に は透過促進を全く生しないか又は比較的軽度に生ずるにすぎない、２種以上の皮 膚透過促進剤化合物の組合せの使用はしばしば、経皮吸収増加のような特に優れ た結果をもたらす。

本発明のポリマー投与形の製造に用いられる、特定の透過促進剤は飽和及び不飽 和脂肪酸、それらのエステル、アルコール、モノグリセリド、アセテート、ジェ タノールアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド、例えばオレイン酸、プロピルオレエ ート、オレイルアセテート、プロピルミリステート、イソプロピルミリステート 、ミリスチルアルコール、ミリスチルＮ、　Ｎ−ジメチルアミド、ステアリン酸 、ステアリルアルコール、ステアリルプロピルエステル、モノステアリン、及び これらと、例えば商標アゾーン（Ａｚｏｎｅ）でネルソン　リサーチ　アンド　 デベロップメント（Ｎｅｌｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅ ｎｔ）から販売されている１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン；デシル メチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、サリチル酸と誘導体、Ｎ、　Ｎ− ジエチル−ｍ−トルアミド、クロトアミトン、米国特許第４，３１６．８９３号 に開示されているような１−置換アザシクロアルカン−２−オン（炭素数Ｏ〜１ ７、好ましくは炭素数１−１１の１置換基）、及び生物学的に適合性であり、経 皮透過促進活性を有する他の化合物との組合せを含む。ｎ−デシルアルコールが 好ましい促進剤であることが判明している。また、カプリン酸が好ましい促進剤 であることも判明している。好ましい促進剤としてのそれらの機能を実質的に低 下させない、ｎ−デシルアルコール又はカプリン酸によって表される化学構造の 変更は当業者に示唆されるであろう、約１０〜約４０％（Ｗ／Ｗ）のｎ−デシル アルコール又はカプリン酸が通常適当な量であることが判明している。これらの 促進剤の接着荊層中約１５〜約３０％（ｗ／ｗ）の存在が非常に充分な皮膚吸収 透過と充分な接着とを与えることが判明している。

３５又は４０％（ｗ　／　ｗ　）より多い量は被治療対象への充分な接着を妨げ ることになるウ レチノール、その生体適合性のを効エステル、例えばレチニルパルミテート、レ チン酸、その生体適合性の有効エステルが有効な経皮透過促進剤であることが判 明されている。例えば、これらの化合物は第２促進剤として有効である。実例で は、これらの化合物はｎ−デシルアルコールと組合せで特に有効であることが判 明しており、化合物はアルコール、カルボン酸、前記酸の生体適合性のを効エス テル、及びカルボン酸によって形成される前記アルコールの生体適合性の有効エ ステルであり、次式（式中Ｒは−ＯＨ，−ＣＯＯＨ及びその生体適合性の有効エ ステルである）によって表される： また、α−トコフェロールは有効な経皮透過促進剤である。α−トコフェロール は例えばｎ−デシルアルコールと組合せると非常に効果的であることが判明して いる。α−トコフェロールを含む、下記式の生体適合性で有効な化合物も促進剤 として含められる： 式中Ｒは水素又はメチルから選択される。この式によって表される化合物の生体 適合性で有効なカルボン酸も含まれる。

α−トコフェロール、レチノール、レチニルバルミテート、レチン酸、ジ−α− トコフェロール、ジ−α−トコフェロールアセテート、又はこれらの組合せ２０ 部と、ｎ−デシルアルコール１００部との組合せは、例えばレボノルゲストレル 又はノルゲスチロール又はこれらの生体適合性誘導体をプロゲスチンとして用い る場合のような、本発明の実施に有効な促進剤であることが判明している。

エチルアルコールと、エチルアルコールと実質的に同じ性質と活性を有する他の 短鎖アルカノール（炭素数１〜４）は本発明に用いる皮膚透過促進剤の定義に入 らない。

下記例は本発明を説明するものであり、本発明の限定を意図しないものである。

拠−１ エストロゲン含有ポリマー層の製造に下記成分を用いる：エチニルエストラジオ ール５部；ナショナル　スターチ　アンド　ケミカル社（Ｎ、１ｊｉｏｎａｌ　 ５ｔａｒｃｈ　ａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ、）からデュロータク（Ｄｕ ｒｏ−Ｔａｋ）　８０−１０５４として販売されているポリアクリル接着剤組成 物９５部。

高トルクミキサー〔コール−バーマー　カンバー１−　（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｓｅ ｒ　Ｃｏｍｐａｎｙ）によって販売〕を用いて、約１１０００ＲＰの速度で、エ チニルエストラジオールをポリアクリル接着剤に加える。

このホルモン混合物を、ナンバー３バー（ｎｕ＋ｗｂｅｒ　３　ｂａｒ）ヲＷえ たにバーコーター（Ｋ−ｂａｒ　ｃｏａｔｅｒ）を用いて、スコッチパック（Ｓ ｃｏｔｃｈ−Ｐａｋ）　１００５として３Ｍカンパニー（３Ｍ　Ｃｏ＋＊ｐａｎ ｙ）によって販売されているポリエステル／アルミニウム　ラミネートから形成 されるバンキング層に塗布する。生ずるポリマー層をフード（ｈｏｏｄ）内で１ 時間乾燥して溶媒を除去する。得られるポリマー層の厚さは約１０ミクロンであ る。

このポリマー層に、ポリアクリル接着剤溶液中５％（＠／ｗ）ノルエチンドロン をに一バーコーター（＃１６バー付き）を用いて塗布する。ノルエチンドロンの 他に、このコーチング溶液は２５％（Ｗ／Ｗ）のｎ−デシルアルコール又は一定 量の他の有効な皮膚透過促進剤をも含む、コーチングを開目室温において２４時 間乾燥する。乾燥したノルエチンドロン溜め接着副層は約１２０ミクロンの乾燥 厚さを有する。

次にこの二層投与ユニットを透明な低接着性剥離ライナー（スコッチ−バク１０ ２２／３Ｍ）で被覆する。完成した投与層を特別に設計されたデバイスカッター （ｄｅｖｉｃｅ　ｃｕｔｔｅｒ）を用いて、種々な形状とサイズの、例えば２０ ｃｍ”方形の投与ユニットに切断する。

本発明の避妊薬（ａｎｔｉ−ｆｅｒｔＨ４ｔｙ）ポリマー投与ユニットからのホ ルモンの経皮吸収をワイ・ダプリュ・チェノ（Ｙ、　Ｗ、Ｃｈｉｅｎ）、ケイ・ バリア（Ｋ、Ｖａｌｉａ）　及びニー・ビー・ドシ（Ｕ、　Ｂ、　Ｄｏｓｈｉ） がドラッグ　デベロップ　アンド　インド。

ファーム、（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ、＆　ｒｎｄ、　Ｐｈａｒｍ、）１上（ ７）、１１９５〜１２１２（１９８５）に述べている方法に従って「無毛」マウ ス又はヒトの死体からの皮膚試験片を用いて評価する。

一般に上記方法に従って経皮ポリマー投与ユニットを得て、下記表１〜２に示す ように評価する。

表−」。

エチニルエストージオールとノルエチンドロンの　マウス　２′１這ゑ透過迷度 竺 ■　なし　０．０４（±０．　０１）　０．　０４　（上０゜０７）２　ＩＰＭ 　Ｏ，２５（±０．　０５）　０．　９７’（上０゜１９）３　ＤＭＳＯ０，１ ３（上０゜０２）　０．５２　（上０゜１４）４　ＤｅＭＳ　Ｏ，１６（上０゜ ０３）　０．３９　（ｔｏ、０？）５　ＬＡ　Ｏ，１９（上０゜０３）　０．７ ６　（上０゜２０）６　０Ａ　０．２６（上０゜０４）　１．２１　（上０゜２ ２）？　ＤｅＡ　０．３０（上０゜０６）　２．５１　（上０゜４９）８　ＣＡ 　Ｏ，２５（上０゜０４）　２．０４　（上０゜３０）１）１１５時間の実験中 に１２サンプルを採取。

２）生後７週間の雌無毛マウスの腹部皮膚。

３）負荷用量：３０．５（上１゜３）ｍｃｇ／ｃｍ”　。

４）負荷用量：３３Ｂ、Ｏ（±１０．１）ｍｃｇ／ｃｍ”。

ＩＰＭ（イソプロピルミリステート）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；Ｄ ｅＭＳ　（デシルメチルスルホキシド）；ＬＡ（ラウリン酸）；ＯＡ（オレイン 酸）；ＤｅＡ（デシルアルコール）；ＣＡ（カプリン酸）表−ス エチルエストージオールとノルエチンドロンのヒトの皮膚査這五透過１度ユ １　なし　０．０２（上０゜００４）　０．１４　（上０゜０３）２　ＩＰＭ　 Ｏ，０９（上０゜０２）　０．３９　（上０゜０７）３　０Ｍ５ＯＯ，０４（± ０．　０１）　０．　１７　（上０゜０３）４　ＤｅＭＳ　０．０５（上０゜０ １）　０．１２　（上０゜０２）５　ＬＡ　０００７（上０゜０２）　０．２６ 　（上０゜０４）６　０Ａ　０．０９　（上０゜０２）　０．４６　（＋０．０ ９）７　ＤｅＡ　０．１３（±０．　０２）　０．　８９　（上０゜１８）８　 ＣＡ　Ｏ，０７（上０゜０１）　０．８０　（上０゜１４）１）１２２時間の実 験中に１２サンプルを採取。

２）１７オの黒人少年の左足前部、平均厚さ２２０（±２６）ミクロン。

３）負荷用量：３０．５（上１゜３）ｍｅｇ／ｃｍ”　。

４）負荷用量：３３Ｂ、Ｏ（±１０．１）ｍｃｇ／ｃｍ”。

■−又 下記方法を用いて、上記表の組成物をくり返す。

エストロゲン含有ポリマー層の製造に下記成分を用いる：エコチルエストラジオ ール５部；ナシ町ナル　スターチ　アンド　ケミカル　コープ、からデエロータ ク８０−１０５４として販売されているポリアクリル接着剤組成物９５部。

高トルクミキサー（コール−パーマ−カンパニーから販売）を用いて、約１１０ ００ＲＰの速度でポリアクリル接着剤にエチニルエストラジオールを加える。

このホルモン混合物をナンバー３バーを装備したに一バーコーターを用いて、ス コッチ−バク１００５として３Ｍカンパニーから販売されているポリエステル／ アルミニラネラミネートから形成されるバッキング層に塗布する。生ずるポリマ ー層をフード内で１時間乾燥して溶媒を除去する。得られるポリマー層の厚さは 約１０ミクロンである。

このポリマー層に、アクリル接着剤溶液中５％（Ｗ／Ｗ）ノルエチンドロンをに 一バーコーター（＃１６バー付き）を用いて透明な低接着性支持体（ｓｕｂｓｔ ｒａｔｅ）上で塗布する。このコーチング溶液はノルエチンドロンの他に皮膚透 過促進剤として、５０％（Ｗ／Ｗ）までのｎ−デシルアルコール又はカプリン酸 をも含む。

つ−チングをフード内で周囲室温において２４時間乾燥する。乾燥したノルエチ ンドロン溜め接着剤層は約１２０ミクロンの厚さを有する。

ノルエチンドロン層を積層方法（ｌａｓｊｎａｔｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ） によってエチニルエストラジオール層に細心に塗布する。完成した投与量を特別 に設計されたデバイスカッターを用いて、種々な形状及びサイズを有する、例え ば２０ｃｍ”方形を有する投与ユニットに切断する。

得られた経皮ポリマー投与ユニットは表３に示すような皮膚透過速度を与えてい る。

表−」− エチニルエストージオールとノルエチンドロンのヒト　Ｕ　るＭに・　る　′　 の゛り ９　０　０．１３（上０゜０２）　０．１０　（上０゜０２）１０　２．５　０ ．１５（上０゜０３）　０．０９　（上０゜０２）１１　５．０　０．３６（± ０．　０６）　０．　１７　（土０．０３）１２　１０．０　０．４Ｂ（上０゜ ０７）　０．２５　（上０゜０４）１３　２５．０　１．２Ｂ（上０゜１９）　 １．２４　（上０゜１８）１４　５０．０　１．０６（上０゜１８）　１．４５ 　（上０゜２１）左プユ２醗（％　ｗ　／　ｗ　） １５　１．０　０．１２（上０゜０２）　０．０８　（上０゜０１）１６　２． ５　０．１３（上０゜０２）　０．０８　（上０゜０１）１７　５．０　０．１ ９（上０゜０３）　０．１３　（上０゜０２）１Ｂ　１０．０　０．２６（上０ ゜０４）　０．２３　（上０゜０４）１９　２５．０　０，３９（上０゜０７） 　０．３３　（上０゜０５）２０　５０．０　０．４０（上０゜０６）　０．４ ９　（上０゜１０）１）１６８時間の実験期間中に１３サンプルを採取。

２）白人男性の体幹前部平均厚さ１８０±２０ミクロン（ｎ−６）を用いた。

３）負荷用量：９５．７（上２゜９）ｍｃｇ／ｃｍ”　。

■−主 ポリマー層中のエチニルエストラジオール負荷が２００ｍｃ　ｇ／２０　ｃｍ” から１６００ｍｃｇ／２０ｃｍ”へ変化する以外は、例１をくり返す、上記組成 物１３を用いる。データは、エチニルエストラジオールの負荷が、実験データに よると負荷増加が透過性を上昇させない点である約１６００ｍｃ　ｇ／２０　ｃ ｍ”に達するまで増加するにつれて、ヒト皮膚を通る透過速度が上昇することを 示す。

このことは図１９のチャートに示される。

鍔−■ エチニルエストラジオールの代りに１７−β−エストラジオールの生体活性的に （ｂｉｏａｃｔｉｖｅｌｙ）同等量を用いる以外は例１と２をくり返す。

拠一旦 ノルエチンドロンの代りにノルゲスチメートの生体活性的同等量を用いる以外は 、例１と２をくり返す。

倒一旦 エチニルエストラジオールとノルエチンドロンの代りに、それぞれ１７−β−エ ストラジオールとノルゲスチメートの生体活性的同等量を用いる以外は、例１と ２をくり返す。

廻−１ ポリアクリル接着剤の代りにポリジメチルシロキサン接着剤を用いて、例１゜２ 、　４．　５及び６をくり返す。

撚一旦 三層経皮エストロゲン／プロゲスチン投与ユニットの製造に下記成分を用いる： （１）エチニルエストラジオール、１部；ポリアクリル接着剤（ナシ５ナル　ス ターチ　アンド　ケミカル社からデュロータク　８０−１０５４として販売）、 ９９部。回転器（ｒｏｔａｔｏｒ）　（コール−パーマ−カンパニー）を低速度 （１０ｒｐｍ）で用いて容器をおだやかに回転させることによって、エチニルエ ストラジオールをポリアクリル接着剤中に溶解して、透明な溶液を形成する。こ のホルモン／接着剤混合物をＲ，Ｄ、ワイヤーレス−コーチングバー（＃８）を 用いてポリエステル／アルミニウムラミネート（３Ｍカンパニーからスコッチバ ク　１１０９として販売）のポリエステル面に塗装によって塗布する。生ずるポ リマー層をフード内で１時間乾燥させて、溶媒部分を除去する。得られる乾燥エ ストロゲン溜めポリマー接着剤層の厚さは約４０ミクロンである。

（ｎ）ポリイソブチレンポリ？−〔ＢＡＳＦからオバノール（ｏｐｐａｎｏｌ） 　Ｂ　８０として販売〕、１０部；オバノールＢ８０の溶媒系としてシクロヘキ サン／ヘキサン／ヘプタンの１＝１：ｌの混合物、９０部。回転器（コールパー マ−カンパニー）を低速度（１０ｒｐｍ）で用いて、全てのポリマーが溶解して 透明な溶液が形成されるまで容器をおだやかに回転させることによって、ポリイ ソブチレンポリマーを溶媒系に溶解する。この溶液をＲ，Ｄ、ワイヤレスコーチ ングバー（＃１２）を用いて、支持体（３Ｍカンパニーからスコンチーパック１ ｏ２２として販売される、フルオロポリマー被覆面を有するポリエステルフィル ム）の低接着性側に塗布する。このポリマーコーチングをフード内で２時間乾燥 する。生ずる乾燥ポリマーフィルムは約１００ミクロンの厚さを有する。

（■）ノルエチンドロン、５部；ｎ−デシルアルコール３５部；ポリアクリル接 着剤（ナショナル　スターチ　アンド　ケミカル社からデューロタク８０−１０ ５４として販売）６０部０回転器（コール−パーマ−カンパニー）を低速度（１ ０ｒｐｍ）で用いて、容器をおだやかに回転させることによって、薬物懸濁液を 形成する０次にポリアクリル接着剤を懸濁液に加え、混合物を再び同じ回転器を １Ｏｒｐｍの速度で用いて、均質な混合物が得られるまで、おだやかに回転させ る。混合物をＲ，Ｄ、　ワイヤレス・コーチング　バー（＃２Ｂ）を用いて、支 持体（３Ｍカンパニーからスコッチバク１０２２として販売されている、フルオ ロポリマー被覆面付きポリエステル）の低接着性面に塗布する。この被覆層をフ ード内で２４時間乾燥する。得られた乾燥ノルエチンドロン／ｎ−デシルアルコ ール溜め層の厚さは約２５０ミクロンである。

（ｎ）のポリイソブチレン生成物を（１）のエチニルエストラジオール含有生成 物上に積層する。（■）のノルエチンドロン含有層を次に（Ｉ）と（ｎ）の複合 ラミネートの層（旧の表面上に積層し、最終製品を形成する。最終ラミネートを スチールダイカッターを用いて、特定サイズに切断して、三層経皮エストロゲン ／プロゲスチン投与ユニットを形成する。

１０ｃｍ”のユニットを個別にペーパー／ホイル／ポリエステルポウ子にバック し、このボウチを次に熱シーラー（ｔｈｅｒｍａｌ　５ｅａｌｅｒ）によって熱 シールする。

これらのシールしたポウチを安定性試験キャビネットＣＧＣＡ社から販売されて いるグラビテイ　コンペクタ５ン　インキユベーター（Ｇｒａｖｉｔｙ　Ｃｏｎ ｖｅｃｔｉｏｎｒｎｃｕｂａ　ｔｏｒ）　）内に、３種の温度、室温、３７°Ｃ １４５℃において２６週間まで貯蔵する。貯蔵中に、ボウチからランダムに、表 ４に示すサンプリングスケジュールに従った、特定間隔でサンプル採取する。ボ ウチ内にシールされたユニットをそれらの薬物含量と皮膚透過速度プロフィルに 関して評価する。各ユニット内の薬物含量を溶媒抽出方法とその後の薬物の高性 能液体クロマトグラフ（ＨＰ　Ｌ　Ｃ’）とによって測定した。ユニットから放 出される薬物の皮膚透過速度プロフィルは水力学的に充分に較正されたインビト ロ皮膚透過セル系によって測定した。生後５〜７週間の雌無毛マウスの皮膚から 新たに切除した皮膚試験片をモデル皮膚として用いた。皮膚透過実験は３７℃に おいてレセプター溶液として４部％Ｖ　／　ＶＰＥＧ４００生理食塩水溶液を用 いて実施した。ノルエチンドロンとエチニルエストラジオールとの定常状態皮膚 透過速度はＱ対時間プロットの勾配から算出した、この場合Ｑは特定のサンプリ ング間隔で皮膚を通って透過する薬物の累積量である。これはレセプター溶液中 の薬物濃度をＨＰＬＣアッセイによって測定することによって算出した。

安定性サンプルから測定された薬物量又は皮膚透過速度を貯蔵温度によって貯蔵 時間に対してプロットした。０週サンプルから得られた平均値に基づいて、被検 ユニットの物理的化学的安定性を統計的に判定するための９５％信親限界を確立 する。９５％信鯨限界線の外部になるデータ点は化学的に（薬物回収実験から） 又は物理的に（皮膚透過実験から）不安定であると見なされる。

安定性データを表５と６に示し、図に具体的に示す。

温度　サンプリングスケジュール（週）（ＫＣ）　０　１　２　４　８　１２　 ２６室ｉ　ｘ−−ｘｘ　ｘ　ｘ ３７　Ｘ−ＸＸＸＸＸ ４５　ＸＸＸＸＸＸＸ 表−エ ヒト死体皮膚を通る透過速度に対するポリイソブチレン層（オパノールＢ８０） の　のｔ ２−０　０．２２　（０，０４１）　１．１５　（０，１００）２−１　０．２ ４　（０，０３３）　１．０３　（０，１７０）２−２　０．２０　（０，０２ １）　１．２４　（０，２１０）２−３　０．１６　（０，０２９）　０．９７ 　（０，１６０）２−４　０．１６　（０，０３１）　１．１９　（０，２４０ ）２−５　０．１４　（０，０２１）　１．０４　（０，２５０）２−６　０． ０９　（０，０１７）　１．２６　（０，２８０）２−７　０．０６　（０，０ １４）　１．０６　（０，１９０）２−８　０．０４　（０，０１０）　１．１ ７　（０，２００）２−９　０．０２　（０，００６）　１．０６　（０，２３ ０）ａ）１４６時間の実験期間中、３回実験の各々に対して１１サンプルを採取 。

ｂ）４０％ＰＥＧ４００／生理食塩水をレセプター溶液として使用。

Ｃ）若いコーカサス人女性死体皮膚の前部体幹を使用。

ｄ）チェノの方法を使用、１，２，４，８，１２，２４．４Ｂ、７２，９６゜１ ２０．１４６時間時間状ンプル採取、Ｑ対透過時間プロットの勾配から速度測定 。

表一旦 促進剤９倉１茸　するノルエチンドロンの″パ　の２ｉ０　０　０．１３（±０ ．０２） １１１　１０　０、　３１　（±０．０７）１−１２　２０　０．４９　（±０ ．０６）２−１３　３０　０．８７　（±０．１７）２−７　３５　１．１０（ ±０．２４）１１４　４０　１、　１７　（±０．２１）２−１５　４５　１． 　２３　（±０．２９）１）１４６時間の実験期間中３回実験（ｎ＝３）の各々 に対して１１サンプルを採取。

２）チェノ等の方法使用、０，２，４．８．１２．２４．４Ｂ、７２，９６゜１ ２０及び１４６時間時間状ンプル採取、速度はＱ対透過時間プロットの勾配から 算出。

表−」− 促進剤含量に依存する透過速度比の変化２−１０　０　４．１９（±０．４１） ２−１１　１０　８．　３８　（±０．７７）２−１２　２０　１２．５６　（ ±１．４９）２−１３　３０　１８．１３　（±２．３３）２−７　３５　１８ ．　３３　（±２．７４）２−１４　４０　１５．３９　（±１．９６）２−１ ５　４５　１３．９８　（±１．８７）表−上皇 ２−１０　０　０．１３（±０．０２）２−１６　１０　０．　４１　（±０． ０７）２−１７　２０　０．　６６　（±０．１１）２−１８　３０　１．１６ 　（＋０．１９）２−１９　３５　１．　４８　（±０．２４）２−２０　４０ 　１．　５９　（±０．３４）取。

２）チェノ等の方法を使用、０．　２．　４．　８．　１２．　２４．　４８． 　７２．　９６゜１２０及び１４６時間時間状ンプル採取、速度はＱ対透過時間 プロットの勾配から算出。

２−１０　０　４．　１９　（＋０．４１）２−１６　１０　１２．４２　（± １．９６）２−１７　２０　１４．０４　（±２．１１）２−１８　３０　１５ ．６８　（±１．９１）２−１９　３５　１５．９１　（±１．７７）２−２０ 　４０　１２．８２　（±２．０１）友−土ス ２−２３　１７８．５　０．０７０　（＋０．０１０）２−２４　２１４．２　 ０．０６６　（ｆ：０．００８）２−７　２５０．０　０．０６０　（±０．０ １１）２−２５　２８５．６　０．０６６　（±０．０１５）２）チェノ等の方 法を使用、０．２，４，８，１２．２４．４８，７２，９６゜１２０及び１４６ 時間目にサンプル採取、速度はＱ対透過時間プロットの勾配から算出。

表−１主 の　に　る　゛　の　・ ２−２３　１７８．５　８．００　（±１．３３）２−２４　２１４．２　１２ ．２７　（±２．０２）２−７　２５０．０　１８．３３　（±２．３４）２− ２５　２８５．６　１８．０３　（±２．１７）分離層を含む投与ユニットのデ ータとの比較を示す。

■−１ 例８の方法に従って、本発明の他の経皮投与ユニットを製造する＝　（１）ノル エチンドロン又はノルゲスチメートと組合せた、１７−β−エストラジオール； （２）エチニルーエストラジオールーノルゲスチメート組合せ；及び（３）上記 要素から選択された、プロゲスチンとエストロゲンを含む他の組合せ、望ましい 受精コントロール又はエストラジオール置換を行うために必要な量を用いる。ま た、この例及び例８の上記投与ユニットを、上記の他の接着剤とポリマーとを用 いてくり返して製造する。

億−ユ」− 例８に一般的に述べる調合及び製造方法に従って、図１と２に示すような経皮吸 収投与ユニットを製造する０図２に示す投与ユニットの製造では、層２と４のそ れぞれの製造に用いるアクリル接着剤は例８において定義する０層２はレボノル ゲストレルを含み、層４は１７−β−エストラジオールを含む０分離層３は例８ で定義したポリイソブチレン接着剤オパノールＢ８０を用いて製造される。バッ キング層５と剥離ライナ一層１は例８に述べる材料によって製造する。

第１促進剤と第２促進剤とをレボノルゲストレル含有層２に混入する０表１６に 指定した第１促進剤と第２促進剤量を投与ユニット製造に用いる。

透過速度（ｍｃｇ／ｃｍ”／時±Ｓ、　Ｄ、　）は、男性ヒト死体皮膚を用いて 例１において確認した、ライ６ダブリユ、チエン等のインビトロ方法を用いて測 定した０表１６に示すエストロゲン／プロゲスチン比は、表１６に示す吸収速度 から算出する。

堕ＬＬＩ 図１〜１４に示す使用経皮投与ユニットは例８に述べる調合及び製造方法を用い て製造する０例８に用いるポリマー接着剤を接着剤層Ｂ、レボノルゲストレル含 有層Ｃ１分離層り及び１７−β−エストラジオール層Ｅの製造に用いる。剥離ラ イナ一層Ａとバッキング層Ｆとの製造に用いる物質は例日に述べる。

層Ｂ及び／又はＣに用いる促進側の量とｇｌＩ認は図１〜１４に述べる。

経皮吸収速度（ｍｃｇ／ｃｍ”／時±Ｓ、Ｄ、　）は上記で定義したインビトロ 分析方法を用いて測定したデータから算出し、エストロゲン／プロゲスチン比は 測定した吸収速度から夏山する。

医−土Ｉ レボノルゲストレルと１７−β−エストラジオールの代りに、生物学的に同等な 速度の喋収量を生ずるための適当な量で上述し、上記に挙げたような、他のエス トロゲン及びプロゲスチンを用いる。

浄書（内容に変更なし） ＦＩＧ、３ フラックス（ｍｃｑ／ｃｍ２ｈｒ：ｔ＝ｓ、Ｄ、）特表平４−５０４１０９　（ １５） 浄書（内容に変更なし） ＦＩＧ、４ フラックス（ｍｃｇ／ｃｍ２ｈｒ±Ｓ、Ｄ、）浄書（自立：こ′、ｒロー゛、） 皮膚透過速度比土Ｓ、Ｄ。

浄書（内容に変更りし） ＦＩＧ、６ ｄＱ／ｄｔ　（ｍｃｇ／ｃｍ”／ｈｒ）浄書（内容に変更なし） ＦＩＧ、７ ｄＱ／ｄｔ　（ｍｃｇ／ａｍ２／ｈｒ）浄書（内容に変更なし） ＦＩＧ、８ レボノルゲストレル（ｍｃｇ／ｌｏｃｍ”）浄書（内追、に一ぶ、シ） ＦＩＧ、９ エストラジオール（ｍｃｇ／１０ｃｍ２）浄書（内容に変更なし） ＦＩｏ、１０ フラックス（ｍｃ９／ｃｍ２ｈｒ±Ｓ、Ｄ、）浄書（内容に変更なし） ＦＩ６．１１ フラックス（ｍｃｇ／ｃｍ”ｈｒｉｓ、Ｄ、）浄ｊｔ／、″′、宮に１更−二し ） ＦＩ６．１２ 浄書（内容に変更なし） ＦＩ６．１３ ０　１．０　２．０　３．０　４．０　５．０コンパートメントＤの拡散抵抗（ ＋０２／ＫＤ）皮膚透過速度（ｍｃｇ／ｃｍ２ｈｒ±ＳＥ）浄書（内容に変更な し） ＦＩＧ、１５ Ｑ　（ｍｃｇ／ｃｍ２） 浄書（内容に変更なし） ＦＩＧ、１６ Ｑ　（ｍｃｇ／ｃｍ２） 浄書（内容に変更ない ＦＩＧ、１７ 浄書（内容に変更なし） ＦＩＧ、１８ 透過速度（ｍｃｇ／ｃｍ２ｈｒ）±Ｓ、Ｄ、　Ｎ＝３手続補正書（方式） 平成　４年　４月、９０日■

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. １．次の要素： （ａ）経皮投与すべきエストロゲンとプロゲスチンのホルモンに対して実質的に 不浸透であるバッキング層； （ｂ）前記バッキング層に接着し、その中に溶解及び／又は微分散した、有効投 与量の１種以上の経皮吸収可能な有効エストロゲンを含む、薬剤学的に受容され るポリマー層であって、前記ポリマーが生物学的に受容され、前記１種以上のエ ストロゲンに対して相容性環境を提供し、前記１種以上のエストロゲンの経皮吸 収のための移送を可能にするポリマー層；及び（ｃ）前記ポリマー層と密接に接 触した接着剤層であって、その中に溶解及び／又は微分散した有効投与量の、ノ ルゲストレル、レボノルゲストレル、及びノルゲストレルとレボノルゲストレル との生体適合性誘導体から成る群から選択される、経皮吸収可能でかつ薬剤学的 に受容される１種以上の有効なプロゲスチンを含み、生物学的に受容され、前記 １種以上のプロゲスチンと前記１種以上のエストロゲンの経皮吸収のための移送 を可能にし、有効量の経皮吸収促進剤を含む接着剤層から成り；前記ホルモンが 前記ポリマー層と接着剤層中に安定であり、同時に経皮吸収されて、受精コント ロール又はエストロゲン置換療法を実施するための前記ホルモンの少なくとも最 小有効一日量を提供する経皮エストロゲン／プロゲスチン投与ユニット。
2. ２．前記１種以上のエストロゲンとして、エチニルエストラジオール又は１７− β−エストラジオール又はこれらの組合せを含む請求項１記載の経皮投与ユニッ ト。
3. ３．前記１種以上のプロゲスチンとしてノルゲストレル又はレボノルゲストレル 又はこれらの組合せを含む請求項１記載の経皮投与ユニット。
4. ４．前記エストロゲンとしてエチニルエストラジオール及び前記プロゲスチンと してノルゲストレル又はレボノルゲストレルを含む請求項１記載の手投与ユニッ ト。
5. ５．前記エストロゲンとして１７−β−エストラジオール及び前記プロゲスチン としてノルゲスチメート又はレボノルゲストレルを含む請求項１記載の経皮投与 ユニット。
6. ６．前記接着剤層又は前記ポリマー層又は両層がポリアクリル接着剤ポリマーか ら製造される請求項１記載の経皮投与ユニット。
7. ７．前記ポリアクリル接着剤ポリマーが次式：▲数式、化学式、表等があります ▼ 〔式中、Ｘは前記接着剤層文はポリマー層又は両層の定義された性質を提供する ために充分な反復単位数を表し、ＲはＨ又は低級アルキルから選択される〕を有 する請求項６記載の経皮投与ユニット。
8. ８．パッキング層が徴孔質であり、通気性である請求項１記載の経皮投与ユニッ ト。
9. ９．前記接着剤層又はポリマー層又は両層がシリコーン接着剤ポリマー又はポリ イソブチレン接着剤ポリマーから製造される請求項１記載の経皮投与ユニット。
10. １０．前記プロゲスチンに関する促進倍率が少なくとも１，２，１，３，１，５ 又は２．０である請求項１記載の経皮投与ユニット。
11. １１．皮膚透過吸収促進剤がｎ−デシルアルコールを含む請求項１記載の経皮投 与ユニット。
12. １２．前記エストロゲンとプロゲスチンとの少なくとも最小一日投与量を約１週 間効果的に提供し、前記プロゲスチンに関して少なくとも約１．５の促進倍率を 与える量の前記皮膚透過吸収促進剤を含む請求項１記載の経皮投与ユニット。
13. １３．存在する１種以上のエストロゲンを含む前記ポリマー層と存在する１種以 上のプロゲスチンを含む前記接着剤層とが、生物学的に受容される接着剤又はポ リマー分離層によって、それぞれこの分離層と密接に接触した状態で分離され、 この分離層を通して前記１種以上のエストロゲンが好ましい経皮吸収のために移 送され、前記分離層がエストロゲン、プロゲスチン及び促進剤を全く含まない又 は実質的に含まない接着剤又はポリマーから製造される請求項１記載の経皮投与 ユニット。
14. １４．前記１種以上のエストロゲンとしてエチニルエストラジオール又は１７− β−エストラジオール又はこれらの組合せを含み、前記１種以上のプロゲスチン としてノルゲストレル又はレボノルゲストレル又はこれらの組合せを含む請求項 １３記載の経皮投与ユニット。
15. １５．分離層が、寸法安定性の分離層を形成し、前記１種以上のエストロゲンの 移送速度を実質的に減ずるために充分に高い粘度又は分子量を有する生物学的に 受容される接着剤又はポリマーから製造される請求項１３記載の経皮投与ユニッ ト。
16. １６．分離層がポリイソブチレン接着剤から製造される請求項１５記載の経皮投 与ユニット。
17. １７．経皮吸収されるプロゲスチン対エストロゲンホルモンの比が約０．５／１ 〜約０．３０／１範囲内である請求項１３記載の経皮投与ユニット。
18. １８．経皮吸収されるプロゲスチン対エストロゲンホルモンの比が約１／１〜約 １３／１の範囲内である請求項１７記載の経皮投与ユニット。
19. １９．分離層がポリイソブチレンから製造される請求項１７記載の経皮投与ユニ ット。
20. ２０．分離層が約８００，０００〜約９００，０００の相対分子質量Ｍｖ（粘度 平均）を有するポリイソブチレンから製造される請求項１８記載の経皮投与ユニ ット。
21. ２１．前記１種以上のエストロゲンとしてエチニルエストラジオール又は１７− β−エストラジオール又はこれらの組合せを含み、前記１種以上のプロゲスチン としてノルゲストレル又はレボノルゲストレル又はこれらの組合せを含む請求項 １７記載の経皮投与ユニット。
22. ２２．接着剤又はポリマーが生物学的に受容されるポリアクリル接着剤である請 求項２１記載の経皮投与ユニット。
23. ２３．分離層が約７５〜約１２５ミクロンの厚さを有し、ポリイソブチレンが少 なくとも約８００，０００の相対分子質量Ｍｖ（粘度平均）を有する請求項２２ 記載の経皮投与ユニット。
24. ２４．受精コントロール処置を希望する対象の皮膚に請求項１記載の投与ユニッ ト１個以上を貼付し、前記エストロゲンとプロゲスチンの有効一日量を連続月経 周期の中の約３週間の月経周期の適当な期間投与することによる受精コントロー ル方法。
25. ２５．エストロゲンがエチニルエストラジオール又は１７−β−エストラジオー ル又はこれらの組合せであり、プロゲスチンがノルゲストレル又はレボノルゲス トレル又はこれらの組合せである請求項２４記載の方法。
26. ２６．貼付される投与ユニットが請求項１３記載の通りである請求項２４記載の 方法。
27. ２７．貼付される投与ユニットが請求項１７記載の通りである請求項２４記載の 方法。
28. ２８．貼付される投与ユニットが請求項２１記載の通りである請求項２４記載の 方法。
29. ２９．貼付される投与ユニットが請求項２２記載の通りである請求項２４記載の 方法。
30. ３０．請求項１記載の３経皮吸収投与ユニットの１シリーズ以上を含む受精コン トロール系であって、各投与ユニットが約１週間エストロゲンとプロゲスチンの 少なくとも最小有効一日量を投与し、前記投与ユニットがそれぞれ約１週間ずつ 連続的に貼付され、第１投与ユニットは月経周期の大体５日目に貼付され、第２ 投与ユニットと第３投与ユニットはそれぞれ約７日後と約１４日後に貼付され、 前記３経皮吸収ユニットシリーズの前記貼付を任意にくり返して受精コントロー ルする受精コントロール系。
31. ３１．請求項２記載の経皮投与ユニットが貼付される請求項３０記載の受精コン トロール系。
32. ３２．請求項１３記載の経皮投与ユニットが貼付される請求項３０記載の受精コ ントロール系。
33. ３３．請求項１７記載の経皮投与ユニットが貼付される請求項３０記載の受精コ ントロール系。
34. ３４．請求項２１記載の経皮投与ユニットが貼付される請求項３０記載の受精コ ントロール系。
35. ３５．請求項２２記載の経皮投与ユニットが貼付される請求項３０記載の受精コ ントロール糸。
36. ３６．請求項１記載の３経皮吸収投与ユニットの１シリーズ以上を含み、各投与 ユニットが約１週間エストロゲンとプロゲスチンの少なくとも最小有効一日量を 投与し、前記投与ユニットがそれぞれ約１週間ずつ連続的に貼付され、第１投与 ユニットは月経周期の大体５日目に貼付され、第２投与ユニットと第３投与ユニ ットはそれぞれ約７日後と約１４日後に貼付されることから成る受精コントロー ル系であって、前記投与ユニットが次の要素；（ａ）経皮投与すべきエストロゲ ンとプロゲスチンのホルモンに対して実質的に不浸透であるバッキング層； （ｂ）前記バッキング層に接着し、その中に溶解及び／又は微分散した、有効投 与量の１種以上の経皮吸収可能な有効エストロゲンを含む、薬剤学的に受容され るポリマー層であって、前記ポリマーが生物学的に受容され、前記１種以上のエ ストロゲンに対して相容性環境を提供し、前記１種以上のエストロゲンの経皮吸 収のための移送を可能にするポリマー層；（ｃ）その中に溶解及び／又は微分散 した有効投与量の、経皮吸収可能でかつ薬剤学的に受容される１種以上のプロゲ スチンを含み、生物学的に受容され、前記１種以上のプロゲスチンに対して相容 性環境を提供し、前記１種以上のプロゲスチンと前記１種以上のエストロゲンの 経皮吸収のための移送を可能にし、有効量の経皮吸収促進剤をも含む接着剤層； 及び（ｄ）前記ポリマー層と前記接着剤層との間に配置され、両層と密接に接触 する、生物学的に受容される接着剤又はポリマーから製造され、それを通して前 記１種以上のエストロゲンが望ましい経皮吸収のために移送される分離層であっ て、エストロゲン、プロゲスチン及び促進剤を全く又は実質的に含まない接着剤 又はポリマーを用いて製造される分離層から成り、前記ホルモンが前記ポリマー 層と接着剤層中で安定であり、同時に経皮吸収されて受精コントロール又はエス トロゲン置換療法を行うための前記ホルモンの少なくとも最小有効一日量を投与 する投与ユニットであり；さらに（ａ）第１投与ユニットが、レボノルゲストレ ルであるプロゲスチン又は前記プロゲスチンとして用いられる他のプロゲスチン の経皮吸収されるレボノルゲストレルの生物学的同等量と、１７−β−エストラ ジオールであるエストロゲン又は前記エストロゲンとして用いられる他のエスト ロゲンの経皮吸収される１７−β−エストラジオールの生物学的同等量とに基づ いて、約０．７５／１から約１．２７／１までのプロゲスチン／エストロゲン経 皮吸収速度比を有し； （ｂ）第２投与ユニットがレボノルゲストレルであるプロゲスチン又は前記プロ ゲスチンとして用いられる他のプロゲスチンの経皮吸収されるレボノルゲストレ ルの生物学的同等量と、１７−β−エストラジオールであるエストロゲン又は前 記エストロゲンとして用いられる他のエストロゲンの経皮吸収される１７−β− エストラジオールの生物学的同等量とに基づいて約１．２５／１から約２．５／ １までのプロゲスチン／エストロゲン経皮吸収速度比を有し； （ｃ）第３投与ユニットがレボノルゲストレルであるプロゲスチン又は前記プロ ゲスチンとして用いられる他のプロゲスチンの経皮吸収されるレボノルゲストレ ルの生物学的同等量と、１７−β−エストラジオールであるエストロゲン又は前 記エストロゲンとして用いられる他のエストロゲンの経皮吸収される１７−β− エストラジオールの生物学的同等量とに基づいて、約２／１から約５／１までの プロゲスチン／エストロゲン経皮吸収速度比を有することをさらに特徴にする受 精コントロール系。
37. ３７．プロゲスチンがレボノルゲストレルであり、エストロゲンが１７−β−エ ストラジオールである請求項３６記載の受精コントール系。
38. ３８．エストロゲン置換治療を必要とする対象の皮膚に、前記置換治療のための それぞれ１種以上のエストロゲンと１種以上のプロゲスチンとの有効量を投与す る請求項１記載の投与ユニットを連続的に貼付することによるエストロゲン置換 治療法。