JPH04346923A - ジフェニル炭化水素誘導体を有効成分として含有する血栓溶解促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はジフェニル炭化水素誘導
体、及びその医薬品の利用に関するものである。さらに
詳しくはプラスミンの失活に重要な役割を果たすα２−
プラスミンインヒビター（以下α２−ＰＩと略す）の阻
害作用を有するジフェニル炭化水素誘導体を有効成分と
して含有する血栓溶解促進剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】世界的な平均寿命の延長に伴い、各種成
人病の原因治療の確立のための研究は急速に進展してい
る。生体内の血管、心臓等の一部に局所的な血液凝固を
生じる脳卒中、心筋梗塞もその主要な研究対象の１つで
ある。従来、抗凝固薬として用いられている代表的なも
のにヘパリンがある。これはアンチトロビンＩＩＩに作
用して、トロンビンの作用を抑え血液凝固を抑えるとさ
れている。またデキストラン硫酸はヘパリンと同様にア
ンチトロンビンＩＩＩ活性を増強させるが、アンチプラ
スミンの活性抑制が報告されている〔青木、デキストラ
ン硫酸の臨床、１９７９年、６５ページ、医事出版社〕
。その他アスピリン、チクロピジン等の血小板凝集抑制
剤も抗血栓剤として用いられることが知られている。し
かしながら、これらの薬物は主として血栓形成を抑制す
るものであって血栓の溶解には役立たない。

【０００３】血栓の溶解には従来からウロキナーゼ（以
下ＵＫと略す）、ストレプトキナーゼ（以下ＳＫと略す
）が用いられている。これらは血液中のプラスミノーゲ
ンを活性型のプラスミンに変えて血栓を溶解するもので
あり、血栓の形成初期に特に有効であるとされている。 最近ではヒトのプラスミノーゲンアクチべ−タ−（以下
ｔＰＡと略す）を用いる研究が盛んである。しかし、こ
れらの血栓溶解剤は蛋白製剤であるため経口投与が困難
であり、しかも血中半減期が極めて短い。

【０００４】このような背景から経口投与が可能で、生
体内で安定に存在し、血栓の溶解作用のある薬剤の出現
が望まれていた。本発明以前に合成化合物で血栓溶解を
試みた例は多い。例えば、Ｋ．Ｎ．ｖｏｎ　　Ｋａｕｌ
ｌａらは安息香酸類を用いた例を〔Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．
Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１０６，５３０（１９６１
）〕、Ｒ．Ｊ．Ｇｒｙｇｌｅｗｓｋｉらはフルフェナム
酸の血栓溶解作用を報告している〔Ｎａｔｕｒｅ，２１
４，６２６（１９６７）〕。しかしこれらの血栓溶解作
用を示唆する報告は、活性が不十分であるか作用機構が
明らかでないものが多い。またその多くはｉｎ　　ｖｉ
ｔｒｏの酵素化学的結果を報告するもので、動物を用い
た血栓モデルにおいて有効性を報告するものはほとんど
ない。

【０００５】ところで、血栓溶解とは血栓中のフィブリ
ン塊がプラスミンによって分解されることである。プラ
スミンは血液中でプラスミノーゲンとして存在し、ＵＫ
、ＳＫ、ｔＰＡなどの種々のアクチベターにより活性化
されてプラスミンになる。生成したプラスミンはフィブ
リン塊を分解するが、血中に存在する種々のインヒビタ
−で不活性化される。プラスミンの失活に最も重要な役
割をはたしているのがα２−ＰＩといわれている。α２
−ＰＩは血液中にプラスミノーゲンの約１／３モル存在
する。従って外部からアクチベ−タ−を投与する線溶療
法の場合、大量のアクチベ−タ−を投与しなければフィ
ブリン塊分解に有効なプラスミンを生成させることはで
きない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らはα２−Ｐ
Ｉによるプラスミンの不活性化を阻害すれば有効プラス
ミン量を増加させ、効率よくフィブリン分解が達成でき
るものと考えた。青木らの報告によると、α２−ＰＩ欠
損患者は線溶能亢進により出血傾向にあり、α２−ＰＩ
レベルは有意に高いとの報告がある〔内科、５１巻、８
２ペ−ジ、１９８３年〕。これらの報告はα２−ＰＩの
作用を抑制することにより線溶系を活性化できることを
暗示している。

【０００７】従って本発明の目的はα２−ＰＩによるプ
ラスミンの不活性化を有効に阻害できる血栓溶解促進剤
を提供することである。本発明の他の目的は合成化合物
を有効成分として含有する血栓溶解促進剤を提供するこ
とである。さらに本発明の他の目的は経口投与が可能で
、生体内で安定に存在し、血栓溶解能が優れた血栓溶解
促進剤を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記本発明の目的は一般
式（１）〔化２〕

【０００９】

【化２】 （式中Ｒ１、Ｒ２は、独立に水素あるいは炭素数１〜１
７の直鎖状あるいは分岐鎖状アルキル基を示す。）で表
されるジフェニル炭化水素誘導体およびその治療上許容
される塩を有効成分として含有する血栓溶解促進剤によ
って達成される。

【００１０】ジフェニル炭化水素誘導体は、プラスチッ
ク原料として既に多くの誘導体が合成され、その化学的
性質はよく知られている。しかし、これらの化合物の血
栓溶解作用については全く報告されていない。これらの
化合物が抗α２−ＰＩ活性を示し、凝固系に関与するこ
となく線溶系を活性化し、各種血栓症病態モデルにおい
ても有効である事実は本発明者等によって初めて見い出
されたものであり、新しい作用概念に基づく画期的な治
療法を提供するものである。

【００１１】本発明における炭素数１〜１７の直鎖状あ
るいは分岐鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基
、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基
、イソペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブ
チル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基
、１−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、５−
メチルヘキシル基、ヘプチル基、４、４−ジメチルペン
チル基、６−メチルペンチル基、７−メチルオクチル基
、オクチル基、９−メチルノニル基、デカニル基、ドデ
カニル基、テトラデカニル基、ヘキサデカニル基、１５
−メチルヘキサデカニル基、ヘプタデカニル基などを意
味する。

【００１２】一般式（１）で表される化合物のうちＲ１
が水素あるいは炭素数１〜１７の直鎖状アルキル基で、
Ｒ２が炭素数３〜１７の分岐鎖状アルキル基であるジフ
ェニル炭化水素誘導体（但し、Ｒ１がメチル基であり、
Ｒ２がイソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基若しくは２−
エチルペンチル基の場合を除く）は新規化合物であり、
本発明はこれらも含むものである。ここで挙げている炭
素数１〜１７の直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
、オクチル基、ノニル基、デカニル基、ドデカニル基、
テトラデカニル基、ヘキサデカニル基、ヘプタデカニル
基などを示し、炭素数３〜１７の分岐鎖状アルキル基と
は、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、１−メチルブ
チル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、イソヘ
キシル基、１−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル
基、５−メチルヘキシル基、４、４−ジメチルペンチル
基、６−メチルペンチル基、７−メチルオクチル基、９
−メチルノニル基、１５−メチルヘキサデカニル基など
を示す。

【００１３】さらに一般式（１）で表される化合物のう
ちＲ１、Ｒ２が独立に炭素数３〜１７の分岐鎖状アルキ
ルで表されるジフェニル炭化水素誘導体（但しＲ１、Ｒ
２が同時にイソプロピル基の場合を除く）は新規化合物
であり、本発明はこれらも含むものである。ここで挙げ
ている炭素数３〜１７の分岐鎖状アルキル基とは前記と
同じ意味である。

【００１４】これらの化合物を具体的に例示すると以下
のようになる。ビス（４−ヒドロキシフェニル）メタン
、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、
２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ブタン、２，
２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン、２，２
−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン、２，２−
ビス（４−ヒドロキシフェニル）ヘプタン、２，２−ビ
ス（４−ヒドロキシフェニル）オクタン、２，２−ビス
（４−ヒドロキシフェニル）デカン、２，２−ビス（４
−ヒドロキシフェニル）ノナデカン、３，３−ビス（４
−ヒドロキシフェニル）ペンタン、３，３−ビス（４−
ヒドロキシフェニル）ヘキサン、３，３−ビス（４−ヒ
ドロキシフェニル）ヘプタン、３，３−ビス（４−ヒド
ロキシフェニル）オクタン、３，３−ビス（４−ヒドロ
キシフェニル）ノナン、３，３−ビス（４−ヒドロキシ
フェニル）ウンデカン、４，４−ビス（４−ヒドロキシ
フェニル）ヘプタン、４，４−ビス（４−ヒドロキシフ
ェニル）オクタン、４，４−ビス（４−ヒドロキシフェ
ニル）ノナン、４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル
）デカン、５，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ノ
ナン、５，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）デカン
、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチ
ルブタン、３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−
２−メチルペンタン、３，３−ビス（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−メチルヘキサン、３，３−ビス（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−メチルヘプタン、３，３−ビ
ス（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルオクタン、
３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル
ノナン、３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２
−メチルテトラデカン、２，２−ビス（４−ヒドロキシ
フェニル）−４−メチルペンタン、３，３−ビス（４−
ヒドロキシフェニル）−５−メチルヘキサン、４，４−
ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルヘプタン
、４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチ
ルオクタン、４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）
−２−メチルテトラデカン、４，４−ビス（４−ヒドロ
キシフェニル）−２−メチルエイコサン、３，３−ビス
（４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジメチルペンタ
ン、３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，５
−ジメチルヘキサン、２，２−ビス（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルペンタン、２，２−ビス（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３，３−ジメチルブタン、２，２
−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルヘキサ
ン、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メ
チルヘキサン、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル
）−５−メチルヘキサン、２，２−ビス（４−ヒドロキ
シフェニル）−４，４−ジメチルペンタン、２，２−ビ
ス（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルヘプタン、
２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル
オクタン、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−
５−メチルオクタン、２，２−ビス（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルオクタン、２，２−ビス（４−ヒ
ドロキシフェニル）−６，６−ジメチルヘプタン、２，
２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルノナ
ン、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−９−メ
チルデカン、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）
−１０−メチルウンデカン、２，２−ビス（４−ヒドロ
キシフェニル）−１７−メチルオクタデカン、３，３−
ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルヘキサン
、３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチ
ルオクタン、３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）
−８−メチルノナン、３，３−ビス（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１１−メチルドデカン、４，４−ビス（４−
ヒドロキシフェニル）−６−メチルヘプタン、４，４−
ビス（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルヘプタン
、３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，２−
ジメチルヘキサン、４，４−ビス（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１２−メチルトリデカン、４，４−ビス（４−
ヒドロキシフェニル）−１５−メチルヘキサデカン、４
，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルオ
クタン、４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチルオクタン、３，３−ビス（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２、２−ジメチルヘプタン、５，５−ビス（４
−ヒドロキシフェニル）−１６−メチルヘプタデカン、
３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジ
メチルヘキサン、３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２，４、４−トリメチルペンタン、４，４−ビス
（４−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジメチルヘプタ
ン、３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，２
、５−トリメチルヘキサン、４，４−ビス（４−ヒドロ
キシフェニル）−２，６−ジメチルヘプタン、４，４−
ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，７−ジメチルオ
クタン、４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２
，８−ジメチルノナン、４，４−ビス（４−ヒドロキシ
フェニル）−２，６、６−トリメチルヘプタン、４，４
−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，２、６、６−
テトラメチルヘプタン、３，３−ビス（４−ヒドロキシ
フェニル）−２，１８−ジメチルノナデカン、４，４−
ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，１９−ジメチル
エイコサン等などが挙げられる。

【００１５】これらの化合物は公知の方法により製造可
能である〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６６　　９
６７（１９４４）〕。例えば、一般式（１）に対応する
ケトンであるＲ１Ｒ２ＣＯ（式中、Ｒ１およびＲ２は上
述と同じ）とフェノールを、鉱酸、好ましくは塩酸のよ
うな触媒の存在下、縮合させる方法で製造できる。

【００１６】本発明の化合物は優れた血栓溶解作用を有
しており、閉塞性動脈硬化症、Ｂｕｅｒｇｅｒ病、末梢
動脈硬化症、白ろう病等の慢性動脈硬化症、肺塞栓症、
狭心症、心筋梗塞、冠動脈閉塞症等の虚血性心疾患、Ｔ
ＩＡ（一過性脳虚血発作）、脳梗塞（血栓、塞栓）、脳
動脈硬化症などの脳血管障害等フィブリン凝血塊の形成
を伴う各種の疾病の予防または治療に有効である。ＵＫ
、ＳＫ、ｔＰＡが急性期の血栓溶解療法に用いられるの
に対し、本発明の化合物は経口投与可能で、生体内で安
定に存在するため慢性の血栓症の治療や心筋梗塞など虚
血性の心疾患の再発防止に使用できる。後述の実施例に
示す薬理学研究結果からわかるように、本発明の化合物
は単独でも血栓溶解剤としての効果を示すが、ＵＫ、Ｓ
Ｋ、ｔＰＡと併用してその作用を増強させる目的にも使
用できる。

【００１７】本発明の化合物を血栓溶解剤として使用す
る場合その投与量、剤形は化合物の物性、投与対象の症
状等により当然異なるが、経口的に投与する場合成人一
日当り１〜１０００ｍｇを２〜４回に分割し錠剤、顆粒
剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤等として使用できる。ま
た非経口的に投与する場合成人一日当り１〜５００ｍｇ
を２〜４回に分割し、例えば注射剤、坐剤、輸液用等張
液として投与できる。製剤化は公知の方法に従って行え
ばよい。例えば錠剤とする場合は、賦形剤としてはトウ
モロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム等を、結合剤としてはヒドロキシルプロ
ピルセルロ−ス、カルボキシルメチルセルロ−ス、アラ
ビアゴム等を、崩壊剤としてはデンプン、寒天、炭酸カ
ルシウム等を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等を用いる。これらの錠剤には糖衣、ゼラチ
ン衣、その他必要により適宜コ−ティングすることは差
し支えない。また注射剤とする場合、綿実油、トウモロ
コシ油、ラッカセイ油、オリ−ブ油を用いた非水性溶液
、さらには本発明の化合物に水を加えて適切な界面活性
剤の存在下に懸濁液または乳濁液として使用することが
可能である。製剤中における有効成分の含有量は特に制
限はないが、通常は１〜９０％である。

【００１８】

【実施例】以下に本発明を実施例で説明するが、本発明
はこれらの実施例に限定されるものではない。 参考例１ ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ブタンフェノ
−ル３７．６ｇ、メチルエチルケトン７．２ｇ、濃塩酸
８ｍｌを混合した後、塩酸ガスを飽和させ室温で４日間
放置した。水を数回加えて減圧濃縮を繰り返し、残渣を
シリゲルカカラムクロマトによって精製した。クロロホ
ルム／メタノ−ル＝３５／１の混合溶媒で溶出させ、ベ
ンゼン／ヘキサンの混合溶媒より再結晶して純粋な２，
２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ブタン６４．８ｇ
を無色針状晶として得た。 ｍｐ：１２３〜１２５℃ ＩＲ　　νｃｍ−１（ＫＢｒ）：３３０２、１６１２、
１５９７、１５１０、１３６１、１２３５、１０１２、
　　８３０ ＮＭＲ　　δｐｐｍ　　（ＣＤＣｌ３）：０．７１（ｔ
，３Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、６．７１（ｑ，２Ｈ
）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，４Ｈ）、７
．１５（ｄ，４Ｈ）

【００１９】参考例２ ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン フェノ−ル１８．８ｇ、メチルイソブチルケトン５．０
ｇ、濃塩酸８ｍｌを混合した後、塩酸ガスを飽和させ室
温下１５時間撹拌した。水を加えて減圧濃縮を繰り返し
、得られた残渣をベンゼンから再結晶して純粋な２，２
−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルペンタ
ン６．３ｇを無色針状晶として得た。 ｍｐ：１３８〜１４０℃ ＩＲ　　νｃｍ−１（ＫＢｒ）：３３１２、１６１１、
１５９８、１５０９、１３６４、１２２６、１０１２、
　　　　８２４ ＮＭＲ　　δｐｐｍ　　（ＣＤＣｌ３）：０．７２（ｄ
，６Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ
）、１．９７（ｄ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、６
．７０（ｄ，４Ｈ）、６．７２（ｄ，４Ｈ）

【００２０
】実施例１ ４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，６−ジ
メチルヘプタン フェノ−ル３．７ｇ、ジイソブチルケトン１．４ｇ、β
−メルカプトプロピオン酸０．０３ｍｌを混合した後、
塩酸ガスを飽和させ室温下４日間撹拌した。水を加えて
減圧濃縮を繰り返し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロ
マトにより精製した。クロロホルム／メタノ−ル＝８０
／１の混合溶媒で溶出させて純粋な４，４−ビス（４−
ヒドロキシフェニル）−２，６−ジメチルヘプタン０．
５５ｇを油状物として得た。 ＩＲ　　νｃｍ−１（ｎｅａｔ）：３３３６、１７０６
、１６１２、１５９６、１５１１、１３７６、１２４２
、　　　　８３１ ＮＭＲ　　δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：０．６２−０．６
９（ｍ，１２Ｈ）、１．３７−１．５１（ｍ，２Ｈ）１
．９８−２．０２（ｍ，４Ｈ）、５．１８（ｂｒ，２Ｈ
）６．６９（ｄ，４Ｈ）　　、７．０２（ｄ，４Ｈ）

【
００２１】実施例２ ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル
ヘキサン フェノ−ル３．７ｇ、３−メチル−２−ヘキサノン１．
１ｇ、β−メルカプトプロピオン酸０．０３ｍｌを混合
した後、塩酸ガスを飽和させ室温下１週間撹拌した。水
を加えて減圧濃縮を繰り返し、濃縮残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトにより精製した。クロロホルム／メタノ−
ル＝１６０／１の混合溶媒で溶出して純粋な２，２−ビ
ス（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルヘキサン１
．５ｇを油状物として得た。 ＩＲ　　νｃｍ−１（ｎｅａｔ）：３３３６、１７０１
、１６１２、１５９５、１５１１、１３７３、１２３９
、　　　　８３０ ＮＭＲ　　　　δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：０．７５−０
．８７（ｍ，８Ｈ）、１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ）
１．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ
）、４．８１（ｂｒ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、
７．０８（ｄ，４Ｈ）

【００２２】実施例３ ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタンを有効成分とする錠剤 ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン５０ｇ、乳糖３８ｇ、トウモロコシデンプン３
５ｇおよび結晶セルロース２０ｇをよく混合し、これを
ヒドロキシプロピルセルロ−ス５ｇを水に溶解した液で
練合造粒し５０℃で４時間乾燥する。これにステアリン
酸マグネシウム２ｇを加えてよく混合し、打錠機を用い
１錠あたり１５０ｍｇの重量で打錠し錠剤を得た。

【００２３】実施例４ ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタンを有効成分とするカプセル剤 ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン１００ｇ、乳糖７０ｇ、トウモロコシデンプン
７０ｇ、結晶セルロ−ス４０ｇ、およびステアリン酸マ
グネシウム６ｇをよく混合する。これをカプセル充填機
にて硬カプセルに３００ｍｇ宛充填してカプセル剤を得
た。

【００２４】実施例５ ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタンを有効成分とする顆粒剤 ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン１００ｇ、乳糖１５０ｇ、トウモロコシデンプ
ン１４０ｇおよび結晶セルロ−ス８０ｇをとりよく混合
し、これをヒドロキシルプロピルセルロース２０ｇを水
４００ｍｌに溶解した液で練合造粒し５０℃で４時間乾
燥する。これを１２メッシュのスクリーンで整粒した後
、ステアリン酸マグネシウム８ｇを加えてよく混合し顆
粒剤とした。

【００２５】実施例６ ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタンを有効成分とする坐剤 ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン１０ｇおよびウィテップゾルＲＷ−３５（ディ
ナミル・ノーベル・ケミカルズ、西ドイツ国）９０ｇを
とり、６０℃に加熱溶解してよく混合する。これを鋳型
に１個あたり１．５ｇまたは３ｇの重量となるように流
し込み冷却して坐剤とした。

【００２６】実施例７ ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタンを有効成分とする注射剤 ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン０．５ｇをとり、綿実油５．０ｍｌアンプルに
封入し、非水性注射剤とする。輸液用注射剤としては、
上述の溶液に界面活性剤としてＨＣＯ−６０を１．０ｇ
を加えた溶液を調製し、使用時０．９％生理食塩水２０
０ｍｌに懸濁して使用する。

【００２７】実施例８ α２−ＰＩ活性阻害作用 プラスミン阻害因子測定法のフィブリン塊溶解時間法に
従って測定した〔風間睦美、臨床薬理、特２７、２１５
（１９７６）〕。ヒト由来α２−ＰＩ（０．１２ｍｇ／
ｍｌ）２５μｌに試験化合物溶液５０μｌを加え、数分
後に４カゼイン単位／ｍｌのヒトプラスミンを２５μｌ
加え、さらに全量が５００μｌになるようにヒトフィブ
リノ−ゲン溶液とトロンビン溶液を加えて凝固させ、フ
ィブリンクロットリシスタイムレコ−ダ−（Ｆｉｂｒｉ
ｎ　　Ｃｌｏｔ　　Ｌｙｓｉｓ　　ＴｉｍｅＲｅｃｏｒ
ｄｅｒ：利康商事）により、測定温度３７℃で、フィブ
リン塊の溶解時間を測定した。α２−ＰＩ非共存下のサ
ンプルのプラスミン活性とα２−ＰＩ存在下のサンプル
のプラスミン活性の差をα２−ＰＩ活性とし、試験化合
物がこのα２−ＰＩ活性を２０％阻害する値（ＩＣ２０
）すなわち失活したプラスミン活性の２０％を回復させ
る試験化合物の濃度を求めた。結果を表１に示す。

【００２８】

【表１】

【００２９】実施例９ α２−ＰＩ活性阻害作用（ペプチド合成基質法）α２−
ＰＩ活性をペプチド合成基質であるＳ−２２５１を用い
て測定した。ヒト由来α２−ＰＩ（６μｇ／ｍｌ）５０
０μｌに１００μＭの試験化合物溶液を１５０μｌ、０
．２ｍＭのＳ−２２５１水溶液５０μｌを加え、３７℃
で５分間加温後、０．１２５カゼイン単位／ｍｌのヒト
プラスミンを５０μｌ加え、３７℃で４０分間反応後、
１％クエン酸水溶液２ｍｌを添加して反応を停止させ、
反応液の４０５ｎｍの吸光度を測定した。α２−ＰＩ活
性阻害率は次の式により算出した。結果を表２に示す。 阻害率（％）＝１００×（Ｃ−Ｂ）／（Ａ−Ｂ）Ａ：α
２−ＰＩ及び試験化合物を含まない場合の吸光度Ｂ：試
験化合物を含まず、α２−ＰＩだけを含む場合の吸光度 Ｃ：α２−ＰＩ及び試験化合物を含む場合の吸光度

【０
０３０】

【表２】

【００３１】実施例１０ トロンビン誘発マウス急性肺塞栓モデル熊田らの方法〔
ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、７１、７２８（１９８７）〕
および岩本らの方法〔臨床薬理、特７３、１４２（１９
８７）〕に従って作製した。すなわち試験化合物のマウ
ス腹腔内投与３０分後にトロンビンを尾静脈から投与し
、トロンビン静注３０分以内の致死率を求めた。試験化
合物の効果はトロンビン誘発による塞栓死を５０％抑制
する用量（ＩＤ５０）として求めた。結果を表３に示す
。対照薬として抗血小板薬であるチクロピジン［血液と
脈管、第１１巻、１４２（１９８０）］を用いた。

【００３２】

【表３】

【００３３】実施例１１ ラウリン酸誘発ラット末梢動脈閉塞症モデル末梢動脈閉
塞症モデルの作製は芦田らの方法〔スロンボシスリサー
チ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１８
、５５（１９８０）〕に従って実施した。すなわち、ラ
ットの大腿動脈にラウリン酸を注入し、末梢動脈閉塞症
モデルを作製した。試験化合物はラウリン酸投与５時間
後に経口投与した。閉塞症モデルの病態の状態を以下の
ように０〜４までスコア−化した。 ０：正常な外観 １：罹患部が爪の部分に限局されるもの２：罹患部が足
趾に限局されるもの ３：罹患部が全足に限局されるもの ４：罹患部が下肢におよぶもの 生理食塩液投与対照群のスコア−を５０％減少させる用
量（ＩＤ５０）を求めた。結果を表４に示す。

【００３４】

【表４】

【００３５】実施例１２ コイル状針法によるラット静脈血栓症モデル静脈血栓症
モデルは熊田らの方法〔スロンボシスリサ−チ（Ｔｈｒ
ｏｍｂｏｓｉｓ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１８、１８９
（１９８０）〕に従って作製した。即ち歯科用ペイスト
キャリア−（コイル状針）をラットの腹部下降静脈に挿
入し血栓を形成させた。試験化合物および比較対照薬の
チクロピジンはコイル状針挿入４４時間前、２０時間前
、２時間前、６時間後、２０時間後および３０時間後に
経口投与した。コイル状針挿入４８時間後に血栓を摘出
し、蛋白定量で血栓量を測定した。生理食塩液投与対照
群の血栓形成量に対する試験化合物の血栓量の割合（％
）を求めた結果を表５に示す。

【００３６】

【表５】

【００３７】実施例１３ マウス急性毒性試験 式（１）の化合物類は薬理学的に活性な投与量をはるか
に越える投与量においても毒性を示さない。ｄｄＹ系雄
性マウスに１０００ｍｇ／ｋｇまで経口投与したが死亡
例はなかった。結果を表６に示す。

【００３８】

【表６】

【００３９】

【発明の効果】以上の各実施例から明らかなように、本
発明の血栓溶解促進剤は極めて優れた薬理効果を有する
。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（１）〔化１〕【化１】 （式中Ｒ１、Ｒ２は、独立に水素あるいは炭素数１〜１
   ７の直鎖状あるいは分岐鎖状アルキル基を示す。）で表
   されるジフェニル炭化水素誘導体およびその治療上許容
   される塩を有効成分として含有する血栓溶解促進剤。
2. 【請求項２】　　Ｒ１、Ｒ２は独立に水素あるいは炭素
   数１〜１７の直鎖状アルキル基であるジフェニル炭化水
   素誘導体およびその治療上許容される塩を有効成分とし
   て含有する請求項１記載の血栓溶解促進剤。
3. 【請求項３】　　Ｒ１が水素あるいは炭素数１〜１７の
   直鎖状アルキルで、Ｒ２が炭素数３〜１７の分岐鎖状ア
   ルキル基であるジフェニル炭化水素誘導体およびその治
   療上許容される塩を有効成分として含有する請求項１記
   載の血栓溶解促進剤。
4. 【請求項４】　　Ｒ１、Ｒ２は独立に炭素数３〜１７の
   分岐鎖状アルキル基で表されるジフェニル炭化水素誘導
   体およびその治療上許容される塩を有効成分として含有
   する請求項１記載の血栓溶解促進剤。
5. 【請求項５】　　２、２−ビス（４−ヒドロキシフェニ
   ル）ブタンを有効成分として含有する血栓溶解促進剤。
6. 【請求項６】　　２、２−ビス（４−ヒドロキシフェニ
   ル）−４−メチルペンタンを有効成分として含有する血
   栓溶解促進剤。
7. 【請求項７】　　２、２−ビス（４−ヒドロキシフェニ
   ル）オクタンを有効成分として含有する血栓溶解促進剤
   。
8. 【請求項８】　　一般式（１）において、Ｒ１が水素あ
   るいは炭素数１〜１７の直鎖状アルキル基で、Ｒ２が炭
   素数３〜１７の分岐鎖状アルキル基であるジフェニル炭
   化水素誘導体（但し、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がイ
   ソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
   ｒｔ−ブチル基、イソペンチル基若しくは２−エチルペ
   ンチル基の場合を除く）。
9. 【請求項９】　　一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２が
   独立に炭素数３〜１７の分岐鎖状アルキル基で表される
   ジフェニル炭化水素誘導体（但しＲ１、Ｒ２が同時にイ
   ソプロピル基の場合を除く）。