JPH0435461B2 - - Google Patents
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- JPH0435461B2 JPH0435461B2 JP56022867A JP2286781A JPH0435461B2 JP H0435461 B2 JPH0435461 B2 JP H0435461B2 JP 56022867 A JP56022867 A JP 56022867A JP 2286781 A JP2286781 A JP 2286781A JP H0435461 B2 JPH0435461 B2 JP H0435461B2
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- JP
- Japan
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- crotonaldehyde
- fluorotetrahydroquinaldine
- mixture
- acid
- solution
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は６−フルオロテトラヒドロキナルジン
の製造方法に係る。
の製造方法に係る。
６，７−ジヒドロ−９−フルオロ−５−メチル
−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ〔ij〕キノリジ
ン−２−カルボン酸（フルメキン）は公知の抗微
生物化合物であり、米国特許第3896131号（実施
例３）に記載され、かつ特許請求されている。こ
の特許に記載されている方法に対する出発物質は
６−フルオロ−２−メチル−テトラヒドロキノリ
ン（６−フルオロテトラヒドロキナルジン）であ
る。６−フルオロテトラヒドロキナルジンは最初
にミレク（Mirek）（Chem.Abs.，62 5252，
1965）により記載された化合物６−フルオロキナ
ルジンから、通常の化学的もしくは接触的還元処
理により調製される。６−フルオロキナルジンを
調製するためのミレク法は、４−フルオロアニリ
ンの濃厚酸、塩化亜鉛およびパラアルデヒドによ
る処理を含んでいる。この混合物を周囲温度にて
２時間放置し、次いで煮沸し、アルカリ性にし、
水蒸気蒸留する。留出物をベンゼンで抽出し、乾
燥し、かつ溶媒を除去する。残留物を真空蒸留
し、濃厚塩酸水溶液中に溶解する。この溶液を塩
酸中で塩化亜鉛により処理して、冷却する。沈殿
を冷塩酸で洗浄し、濃厚水酸化ナトリウムで溶解
し、水蒸気蒸留して６−フルオロキナルジンを得
る。ミレク法における６−フルオロキナルジンの
収率はわずかに36.9％であることが報告されてい
る。フルメキンを製造するために６−フルオロキ
ナルジンを還元して６−フルオロテトラヒドロキ
ナルジンとした場合には、全体としての収率の更
なる低下さえも結果される。
−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ〔ij〕キノリジ
ン−２−カルボン酸（フルメキン）は公知の抗微
生物化合物であり、米国特許第3896131号（実施
例３）に記載され、かつ特許請求されている。こ
の特許に記載されている方法に対する出発物質は
６−フルオロ−２−メチル−テトラヒドロキノリ
ン（６−フルオロテトラヒドロキナルジン）であ
る。６−フルオロテトラヒドロキナルジンは最初
にミレク（Mirek）（Chem.Abs.，62 5252，
1965）により記載された化合物６−フルオロキナ
ルジンから、通常の化学的もしくは接触的還元処
理により調製される。６−フルオロキナルジンを
調製するためのミレク法は、４−フルオロアニリ
ンの濃厚酸、塩化亜鉛およびパラアルデヒドによ
る処理を含んでいる。この混合物を周囲温度にて
２時間放置し、次いで煮沸し、アルカリ性にし、
水蒸気蒸留する。留出物をベンゼンで抽出し、乾
燥し、かつ溶媒を除去する。残留物を真空蒸留
し、濃厚塩酸水溶液中に溶解する。この溶液を塩
酸中で塩化亜鉛により処理して、冷却する。沈殿
を冷塩酸で洗浄し、濃厚水酸化ナトリウムで溶解
し、水蒸気蒸留して６−フルオロキナルジンを得
る。ミレク法における６−フルオロキナルジンの
収率はわずかに36.9％であることが報告されてい
る。フルメキンを製造するために６−フルオロキ
ナルジンを還元して６−フルオロテトラヒドロキ
ナルジンとした場合には、全体としての収率の更
なる低下さえも結果される。
本発明の方法は、従来技術の方法を著しく改良
したものである。本法は70〜80％の範囲の極めて
高い６−フルオロテトラヒドロキナルジンの収率
を与える。更に、本方法は反応試薬数の節減およ
び作業工程の数並びに困難さの低減を含む種々の
実際上の利点を与えてくれる。
したものである。本法は70〜80％の範囲の極めて
高い６−フルオロテトラヒドロキナルジンの収率
を与える。更に、本方法は反応試薬数の節減およ
び作業工程の数並びに困難さの低減を含む種々の
実際上の利点を与えてくれる。
本発明は、式（）：
を有する化合物、６，７−ジヒドロ−９−フルオ
ロ−５−メチル−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ
〔ij〕キノリジン−２−カルボン酸（フルメキン）
の製造に使用される６−フルオロテトラヒドロキ
ナルジンの製造方法を提供することであり、該方
法は、 (1) クロトンアルデヒドまたは反応の酸性条件下
でクロトンアルデヒドを生成する、アセトアル
デヒド、アセタールもしくはパラアルデヒドな
どのクロトンアルデヒドの先駆体と４−フルオ
ロアニリンとを、必要によりアルコール性溶液
中で、塩酸などの希薄水性酸の存在下で、約50
〜60℃の範囲内の温度にて反応させて、化合
物： ただし、Ｒは水素または１，２または３個の
炭素原子を有するアルキル基である、 を、例えば酸付加塩として製造し、 (2) 工程(1)の生成物を加熱して、酸塩としての６
−フルオロキナルジンと６−フルオロテトラヒ
ドロキナルジンとの混合物を得、 (3) 該酸塩を弱酸の存在下で塩基と処理し、次い
で該混合物を還元することにより、６−フルオ
ロテトラヒドロキナルジンを製造する方法であ
る。
ロ−５−メチル−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ
〔ij〕キノリジン−２−カルボン酸（フルメキン）
の製造に使用される６−フルオロテトラヒドロキ
ナルジンの製造方法を提供することであり、該方
法は、 (1) クロトンアルデヒドまたは反応の酸性条件下
でクロトンアルデヒドを生成する、アセトアル
デヒド、アセタールもしくはパラアルデヒドな
どのクロトンアルデヒドの先駆体と４−フルオ
ロアニリンとを、必要によりアルコール性溶液
中で、塩酸などの希薄水性酸の存在下で、約50
〜60℃の範囲内の温度にて反応させて、化合
物： ただし、Ｒは水素または１，２または３個の
炭素原子を有するアルキル基である、 を、例えば酸付加塩として製造し、 (2) 工程(1)の生成物を加熱して、酸塩としての６
−フルオロキナルジンと６−フルオロテトラヒ
ドロキナルジンとの混合物を得、 (3) 該酸塩を弱酸の存在下で塩基と処理し、次い
で該混合物を還元することにより、６−フルオ
ロテトラヒドロキナルジンを製造する方法であ
る。
上記式（）の化合物は中間体であり、その中
でＲが水素またはメチル基である、特に塩酸塩と
しての化合物が好ましい。
でＲが水素またはメチル基である、特に塩酸塩と
しての化合物が好ましい。
本発明の本質は前記工程の始めの２工程にあ
り、これらの工程が全体に亘る収率の著しい増大
に応答し得る工程である。本発明の方法の好まし
い実施態様の第１工程においては、わずかに、例
えば５モル％過剰のクロトンアルデヒドの水性ア
ルコール溶液（好ましくは水性メタノール溶液）
を、４−フルオロアニリンと希薄塩酸との混合物
に添加する。パラアルデヒドを使用することが可
能であるが、生成物の収率並びに純度両者におい
て劣る。反応の酸性条件下でクロトンアルデヒド
の先駆体となる、アセトアルデヒド、アセタール
などの他の反応試薬も使用することができる。純
クロトンアルデヒドもしくはクロトンアルデヒド
の水性溶液（例えば85％）を使用し得るが、水性
アルコール溶液が反応の均一性を維持し、かつ収
率を増す上で好ましい。メタノール対85％クロト
ンアルデヒド溶液の割合は約１ml／ｇである。ア
ルデヒドの添加速度は収率にある影響を与えるよ
うに思われる。ゆつくりとした添加速度により生
成物のより良い収率が達成される。添加速度は、
クロトンアルデヒド溶液を使用して幾分容易に制
御される。40モル規模の実施において、望ましく
は添加は、約50〜60℃、好ましくは約55℃の温度
にて約８時間に亘り行われる。慎重に温度制御す
ることが重要であり、これはこの温度範囲からの
著しいずれが収率の低下をきたすからである。
り、これらの工程が全体に亘る収率の著しい増大
に応答し得る工程である。本発明の方法の好まし
い実施態様の第１工程においては、わずかに、例
えば５モル％過剰のクロトンアルデヒドの水性ア
ルコール溶液（好ましくは水性メタノール溶液）
を、４−フルオロアニリンと希薄塩酸との混合物
に添加する。パラアルデヒドを使用することが可
能であるが、生成物の収率並びに純度両者におい
て劣る。反応の酸性条件下でクロトンアルデヒド
の先駆体となる、アセトアルデヒド、アセタール
などの他の反応試薬も使用することができる。純
クロトンアルデヒドもしくはクロトンアルデヒド
の水性溶液（例えば85％）を使用し得るが、水性
アルコール溶液が反応の均一性を維持し、かつ収
率を増す上で好ましい。メタノール対85％クロト
ンアルデヒド溶液の割合は約１ml／ｇである。ア
ルデヒドの添加速度は収率にある影響を与えるよ
うに思われる。ゆつくりとした添加速度により生
成物のより良い収率が達成される。添加速度は、
クロトンアルデヒド溶液を使用して幾分容易に制
御される。40モル規模の実施において、望ましく
は添加は、約50〜60℃、好ましくは約55℃の温度
にて約８時間に亘り行われる。慎重に温度制御す
ることが重要であり、これはこの温度範囲からの
著しいずれが収率の低下をきたすからである。
希塩酸、例えば２〜6N、好ましくは約4N、は
最高の収率を与える。使用する塩酸の量は４−フ
ルオロアニリン１モル当たり約0.5である。他
の、硫酸もしくは燐酸などの強酸も使用すること
ができる。
最高の収率を与える。使用する塩酸の量は４−フ
ルオロアニリン１モル当たり約0.5である。他
の、硫酸もしくは燐酸などの強酸も使用すること
ができる。
この工程により、上記式のＲが水素原子であ
る６−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロキ
ナルジンと、Ｒが使用される水性アルコール溶液
のアルコールに対応するアルキル基である６−フ
ルオロ−４−アルコキシテトラヒドロキナルジン
が同時に生成され、一緒に存在する。
る６−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロキ
ナルジンと、Ｒが使用される水性アルコール溶液
のアルコールに対応するアルキル基である６−フ
ルオロ−４−アルコキシテトラヒドロキナルジン
が同時に生成され、一緒に存在する。
反応の第２工程においては、第１工程からの混
合物を必要に応じて過してあらゆる固体混入物
を除去し、次いで加熱還流して前記式（）の化
合物を６−フルオロキナルジンと６−フルオロテ
トラヒドロキナルジンとの混合物に転化する。現
時点において該加熱工程を実施する好ましい方法
は、液を還流トルエンに徐々に添加し、水を反
応混合物から共沸させることを含む。このように
して、生成物は塩酸塩固体として得られ、これは
例えば過により容易に集めることができ、次い
で風乾される。約90〜120℃の範囲の沸点を有す
る、水−酢酸などの他の共沸混合物を使用するこ
とも可能であるが、固体生成物が形成されるとい
う理由からトルエンが好ましい。
合物を必要に応じて過してあらゆる固体混入物
を除去し、次いで加熱還流して前記式（）の化
合物を６−フルオロキナルジンと６−フルオロテ
トラヒドロキナルジンとの混合物に転化する。現
時点において該加熱工程を実施する好ましい方法
は、液を還流トルエンに徐々に添加し、水を反
応混合物から共沸させることを含む。このように
して、生成物は塩酸塩固体として得られ、これは
例えば過により容易に集めることができ、次い
で風乾される。約90〜120℃の範囲の沸点を有す
る、水−酢酸などの他の共沸混合物を使用するこ
とも可能であるが、固体生成物が形成されるとい
う理由からトルエンが好ましい。
また、第１工程の反応混合物は還流条件下で加
熱することができ、もしくはトルエンを添加し、
次いで還流することもできる。有機相を除去した
後生成混合物を、塩基性化し、抽出（例えばトル
エンで）し、乾燥し、かつ酸を添加（例えばガス
状HClを吸き込むことにより）することによつて
塩として沈殿させることにより単離する。必要に
応じて、抽出し乾燥した後、真空下で溶媒（例え
ばトルエン）を除去し、第２の溶媒（例えばアセ
トン）を添加し、酸を添加することにより析出す
る塩としての生成物を集める。
熱することができ、もしくはトルエンを添加し、
次いで還流することもできる。有機相を除去した
後生成混合物を、塩基性化し、抽出（例えばトル
エンで）し、乾燥し、かつ酸を添加（例えばガス
状HClを吸き込むことにより）することによつて
塩として沈殿させることにより単離する。必要に
応じて、抽出し乾燥した後、真空下で溶媒（例え
ばトルエン）を除去し、第２の溶媒（例えばアセ
トン）を添加し、酸を添加することにより析出す
る塩としての生成物を集める。
還元のための第３工程においては、乾燥固体を
イソプロパノール（約１ml／ｇ）と酢酸（約1.0
ml／ｇ）などの弱酸との温溶液に溶解させ、酢酸
アンモニウムまたはトリエチルアミンなどの、わ
ずかにモル過剰の塩基で処理する。
イソプロパノール（約１ml／ｇ）と酢酸（約1.0
ml／ｇ）などの弱酸との温溶液に溶解させ、酢酸
アンモニウムまたはトリエチルアミンなどの、わ
ずかにモル過剰の塩基で処理する。
混合物を冷却し、固体残留物（塩化アンモニウ
ムまたはトリエチルアミン塩酸塩）を、例えば
過により除去する。この液に炭素に担持した５
％プラチナなどのプラチナベースの還元用解媒
を、約10〜20ｇ／モル添加し、この混合物を約
2109〜4921Kg／cm2（約30〜70psi）の圧力下で、
15℃またはそれ以下の温度にて水素化する。反応
の進み具合はクロマトグラフイーによる解析で容
易に監視することができる。反応完了後、解媒並
びに他の残留固体を過により除去する。溶媒を
蒸発により除去し、残留物をイソプロパノールな
どの適当な溶媒中に溶解する。この溶液を塩化水
素などの無水酸で処理して、酸塩として６−フル
オロテトラヒドロキナルジンを析出させる。全体
としての収率は典型的にはこの第１生成物につい
て70〜85％である。更なる生成物がイソプロパノ
ール溶液の濃縮によつて得られ、収率を５〜10％
増大する。
ムまたはトリエチルアミン塩酸塩）を、例えば
過により除去する。この液に炭素に担持した５
％プラチナなどのプラチナベースの還元用解媒
を、約10〜20ｇ／モル添加し、この混合物を約
2109〜4921Kg／cm2（約30〜70psi）の圧力下で、
15℃またはそれ以下の温度にて水素化する。反応
の進み具合はクロマトグラフイーによる解析で容
易に監視することができる。反応完了後、解媒並
びに他の残留固体を過により除去する。溶媒を
蒸発により除去し、残留物をイソプロパノールな
どの適当な溶媒中に溶解する。この溶液を塩化水
素などの無水酸で処理して、酸塩として６−フル
オロテトラヒドロキナルジンを析出させる。全体
としての収率は典型的にはこの第１生成物につい
て70〜85％である。更なる生成物がイソプロパノ
ール溶液の濃縮によつて得られ、収率を５〜10％
増大する。
更に、還元し、過しかつ蒸発した後、生成物
を、例えば水中に懸濁させ、かつ水性アンモニア
などの弱塩基により中和することにより、遊離塩
基として単離する。抽出（例えば、トルエンで）
し、次いで乾燥し、蒸発することによつて６−フ
ルオロテトラヒドロキナルジンを得る。必要なら
ば、この生成物を真空蒸留することにより更に精
製する。
を、例えば水中に懸濁させ、かつ水性アンモニア
などの弱塩基により中和することにより、遊離塩
基として単離する。抽出（例えば、トルエンで）
し、次いで乾燥し、蒸発することによつて６−フ
ルオロテトラヒドロキナルジンを得る。必要なら
ば、この生成物を真空蒸留することにより更に精
製する。
フルメキンを製造するに当つては、更に付加的
な工程が必要であり、第４の工程において、６−
フルオロテトラヒドロキナルジンと、ジエチルエ
ステルなどのエトキシメチレンマロネートのジア
ルキルジエステルとの縮合を、該反応試薬を溶媒
なしに100〜200℃にて約１〜５時間もしくは反応
が完了するまで作用させることにより行う。中間
体はオイル状物であり、単離しもしくは精製する
必要はない。
な工程が必要であり、第４の工程において、６−
フルオロテトラヒドロキナルジンと、ジエチルエ
ステルなどのエトキシメチレンマロネートのジア
ルキルジエステルとの縮合を、該反応試薬を溶媒
なしに100〜200℃にて約１〜５時間もしくは反応
が完了するまで作用させることにより行う。中間
体はオイル状物であり、単離しもしくは精製する
必要はない。
第５工程を実施するために、ポリ燐酸を第４工
程からのオイルに添加し、この溶液（必要に応じ
てトルエンで希釈する）を100〜140℃にて加熱し
てフルメキンのエステルに結晶化させる。このエ
ステルを、水を添加し、酸性条件下で加熱還流す
ることにより遊離塩基に加水分解する。フルメキ
ンの単離並びに精製は、例えば過により固体生
成物を分離し、次いで水酸化ナトリウム溶液中に
溶解させ、更に塩酸で析出させることにより完了
することができる。この遊離塩基は、必要に応じ
て、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶さ
れる。
程からのオイルに添加し、この溶液（必要に応じ
てトルエンで希釈する）を100〜140℃にて加熱し
てフルメキンのエステルに結晶化させる。このエ
ステルを、水を添加し、酸性条件下で加熱還流す
ることにより遊離塩基に加水分解する。フルメキ
ンの単離並びに精製は、例えば過により固体生
成物を分離し、次いで水酸化ナトリウム溶液中に
溶解させ、更に塩酸で析出させることにより完了
することができる。この遊離塩基は、必要に応じ
て、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶さ
れる。
本発明を、以下の非限定的実施例により更に説
明する。
明する。
実施例 １
容量10ガロンのガラス−ライニングしたプフオ
ドラー（Pfaudler）反応器に4N塩酸20、次い
で４−フルオロアニリン（4444.8ｇ，40モル）を
加えた。この混合物を55℃に加熱し、メタノール
（３）中のクロトンアルデヒド（85％水性溶液
3463.3ｇ，42モル）を８時間かけて添加した。こ
の添加終了後、得られた混合物を20℃に冷却し、
一夜撹拌した。この得られた混合物は、６−フル
オロ−４−ヒドロキシテトラヒドロキナルジンと
６−フルオロ−４−メトキシテトラヒドロキナル
ジンとを含む混合物であり、単離した場合の６−
フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロキナルジ
ンのm.p.は128〜130℃であつた。また、６−フル
オロ−４−メトキシテトラヒドロキナルジンの沸
点は、約３mmＨｇにおいて130〜140℃であつた。
該水性溶液を10ミクロンストリングフイルターを
通して加圧過し、該フイルターを水２で洗浄
した。溶液の全体積は約31であつた。この反応
器を水とアセトンで洗浄し、窒素で乾燥した。ト
ルエン（20）を反応器に添加し、還流（111℃）
した。上記水性溶液を徐々に該還流トルエンに添
加し、共沸により得られる水を集めた。全添加時
間は5.7時間であつた。ポツト温度を85℃に減じ、
共沸の始めの6.7時間、この温度に維持した。こ
の時間の後、混合物（６−フルオロキナルジンの
塩酸塩と６−フルオロテトラヒドロキナルジンの
塩酸塩との混合物）を20℃に冷却し、一夜撹拌し
た。次の朝、反応容器中に固体沈殿がみられた。
共沸を続けた。4.5時間後、ポツト温度を87℃か
ら100℃まで徐々に上げた。更に0.5時間後、ポツ
ト温度を111℃の一定に保つたが、観測し得る程
の共沸混合物の形成はなかつた。更に0.5時間の
後、反応混合物（６−フルオロキナルジンの塩酸
塩と６−フルオロテトラヒドロキナルジンの塩酸
塩との混合物）を25℃に冷却した。
ドラー（Pfaudler）反応器に4N塩酸20、次い
で４−フルオロアニリン（4444.8ｇ，40モル）を
加えた。この混合物を55℃に加熱し、メタノール
（３）中のクロトンアルデヒド（85％水性溶液
3463.3ｇ，42モル）を８時間かけて添加した。こ
の添加終了後、得られた混合物を20℃に冷却し、
一夜撹拌した。この得られた混合物は、６−フル
オロ−４−ヒドロキシテトラヒドロキナルジンと
６−フルオロ−４−メトキシテトラヒドロキナル
ジンとを含む混合物であり、単離した場合の６−
フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロキナルジ
ンのm.p.は128〜130℃であつた。また、６−フル
オロ−４−メトキシテトラヒドロキナルジンの沸
点は、約３mmＨｇにおいて130〜140℃であつた。
該水性溶液を10ミクロンストリングフイルターを
通して加圧過し、該フイルターを水２で洗浄
した。溶液の全体積は約31であつた。この反応
器を水とアセトンで洗浄し、窒素で乾燥した。ト
ルエン（20）を反応器に添加し、還流（111℃）
した。上記水性溶液を徐々に該還流トルエンに添
加し、共沸により得られる水を集めた。全添加時
間は5.7時間であつた。ポツト温度を85℃に減じ、
共沸の始めの6.7時間、この温度に維持した。こ
の時間の後、混合物（６−フルオロキナルジンの
塩酸塩と６−フルオロテトラヒドロキナルジンの
塩酸塩との混合物）を20℃に冷却し、一夜撹拌し
た。次の朝、反応容器中に固体沈殿がみられた。
共沸を続けた。4.5時間後、ポツト温度を87℃か
ら100℃まで徐々に上げた。更に0.5時間後、ポツ
ト温度を111℃の一定に保つたが、観測し得る程
の共沸混合物の形成はなかつた。更に0.5時間の
後、反応混合物（６−フルオロキナルジンの塩酸
塩と６−フルオロテトラヒドロキナルジンの塩酸
塩との混合物）を25℃に冷却した。
この固体を過により集め、トルエン（約11
）で洗浄した。この固体をブフナーロート上で
22時間吸引乾燥し、次いで更に42時間風乾し、わ
ずかに褐色の固体7535ｇ（93.5％）を得た。この
固体を、乾燥した10ガロン反応器に導入し、更に
イソプロパノール（８）と酢酸（６）とを装
入した。この混合物（６−フルオロキナルジンと
６−フルオロテトラヒドロキナルジンとの混合
物）を撹拌し、かつ70℃に加熱し、次いで酢酸ア
ンモニウム（3084ｇ、40モル）を添加した。該混
合物（６−フルオロキナルジンの酢酸塩と６−フ
ルオロテトラヒドロキナルジンの酢酸塩との混合
物）を70〜75℃にて15分間撹拌し、0.5時間20℃
に冷却し、過した。反応器および過ケーキを
イソプロパノール（４）で洗浄した。得られた
白色固体を風乾して塩化アンモニウム（添加した
酢酸アンモニウム基準で1904.7ｇ、89％を回収）
を得た。溶液を、次いで清浄な乾燥した10ガロン
反応器内で、炭素上に担持させた５％プラチナ
（640ｇ、50％ｗ／ｗ）を使用して水素化した。温
度は15℃に保持し、水素は、水素の取り込みが終
了するまで（約20時間）3.515Kg／cm2（50psi）に
て適用した。
）で洗浄した。この固体をブフナーロート上で
22時間吸引乾燥し、次いで更に42時間風乾し、わ
ずかに褐色の固体7535ｇ（93.5％）を得た。この
固体を、乾燥した10ガロン反応器に導入し、更に
イソプロパノール（８）と酢酸（６）とを装
入した。この混合物（６−フルオロキナルジンと
６−フルオロテトラヒドロキナルジンとの混合
物）を撹拌し、かつ70℃に加熱し、次いで酢酸ア
ンモニウム（3084ｇ、40モル）を添加した。該混
合物（６−フルオロキナルジンの酢酸塩と６−フ
ルオロテトラヒドロキナルジンの酢酸塩との混合
物）を70〜75℃にて15分間撹拌し、0.5時間20℃
に冷却し、過した。反応器および過ケーキを
イソプロパノール（４）で洗浄した。得られた
白色固体を風乾して塩化アンモニウム（添加した
酢酸アンモニウム基準で1904.7ｇ、89％を回収）
を得た。溶液を、次いで清浄な乾燥した10ガロン
反応器内で、炭素上に担持させた５％プラチナ
（640ｇ、50％ｗ／ｗ）を使用して水素化した。温
度は15℃に保持し、水素は、水素の取り込みが終
了するまで（約20時間）3.515Kg／cm2（50psi）に
て適用した。
反応混合物（上記触媒と６−フルオロテトラヒ
ドロキナルジンとの混合物）を過（３ミクロン
ストリングフイルター）し、イソプロパノール
（約４）で洗浄した。この溶液を清浄化した10
ガロン反応器に再び導入し、真空〔70℃、69.85
cm（27.5インチ）真空〕下で溶媒を除去した。得
られた暗色のオイルをイソプロパノール（８）
中に再溶解し、溶媒を真空下で除去して、残留酢
酸を除去した。残留物を20℃に冷却し、イソプロ
パノール（10）中に溶解し、一夜撹拌した。こ
の過した溶液を、次に徐々にイソプロパノール
（16）中の塩化水素ガス（1.75Kg、48モル）の
溶液に（２1/2時間かけて）添加した。得られた
スラリーを12℃に冷却し、過し、かつ冷イソプ
ロパノールで２度（夫々４と２）洗浄した。
オフホワイト固体を65℃にて24時間、真空下
〔68.58cm（27インチ）〕で乾燥して、６−フルオ
ロテトラヒドロキナルジン塩酸塩（5857.5ｇ，
72.7％）を得た。m.p.は225〜226℃であつた。
ドロキナルジンとの混合物）を過（３ミクロン
ストリングフイルター）し、イソプロパノール
（約４）で洗浄した。この溶液を清浄化した10
ガロン反応器に再び導入し、真空〔70℃、69.85
cm（27.5インチ）真空〕下で溶媒を除去した。得
られた暗色のオイルをイソプロパノール（８）
中に再溶解し、溶媒を真空下で除去して、残留酢
酸を除去した。残留物を20℃に冷却し、イソプロ
パノール（10）中に溶解し、一夜撹拌した。こ
の過した溶液を、次に徐々にイソプロパノール
（16）中の塩化水素ガス（1.75Kg、48モル）の
溶液に（２1/2時間かけて）添加した。得られた
スラリーを12℃に冷却し、過し、かつ冷イソプ
ロパノールで２度（夫々４と２）洗浄した。
オフホワイト固体を65℃にて24時間、真空下
〔68.58cm（27インチ）〕で乾燥して、６−フルオ
ロテトラヒドロキナルジン塩酸塩（5857.5ｇ，
72.7％）を得た。m.p.は225〜226℃であつた。
母液を真空下で濃縮し、２の温イソプロパノ
ール中に再溶解し、一夜冷却し、混合物を過し
た。得られた暗色固体を１の温イソプロパノー
ルと共に撹拌し、冷却し、過し、イソプロパノ
ールで洗浄した。得られたオフホワイト固体を乾
燥して、６−フルオロテトラヒドロキナルジン塩
酸塩（254.0ｇ、3.2％）を得た。
ール中に再溶解し、一夜冷却し、混合物を過し
た。得られた暗色固体を１の温イソプロパノー
ルと共に撹拌し、冷却し、過し、イソプロパノ
ールで洗浄した。得られたオフホワイト固体を乾
燥して、６−フルオロテトラヒドロキナルジン塩
酸塩（254.0ｇ、3.2％）を得た。
得られた母液を真空内で濃縮して1380ｇの暗色
オイルを得た。分析により、このものが約14％、
即ち193ｇの生成物であることがわかつた。これ
は更に2.5％の生成物を与えた。
オイルを得た。分析により、このものが約14％、
即ち193ｇの生成物であることがわかつた。これ
は更に2.5％の生成物を与えた。
実施例 ２
メタノール中のクロトンアルデヒド（93％，
79.13ｇ，1.05モル）を4N塩酸（500ml）中の４−
フルオロアニリン（111.12ｇ，１モル）の溶液
に、55℃±５にて、３1/2時間かけて添加した。
この添加の完了後、トルエン（400ml）を加え、
混合物（６−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒ
ドロキナルジンと６−フルオロ−４−メトキシテ
トラヒドロキナルジンとの混合物）を４時間還流
下に加熱した。この混合物を冷却して、有機相を
除去した。水性層を50％水酸化ナトリウム溶液
（100ml）でPH11の塩基性とし、遊離した塩基を２
度トルエンで抽出（夫々、400mlと200ml）した。
併合したトルエン抽出液を水（300ml）で水洗し、
トルエン溶液を共沸蒸留により乾燥した。トルエ
ンを蒸留により除去し、アセトン（300ml）を添
加し、この溶液を20℃以下に冷却した。この溶液
を塩化水素（36ｇ）で処理し、温度を該溶液が酸
性となるまで35℃以下に保つた。懸濁液を０℃に
て２時間冷却した後、生成物を集め、アセトン
（200ml）で洗浄し、真空下35℃で乾燥して、わず
かに褐色の固体を得た。塩酸塩の混合物（６−フ
ルオロキナルジンの塩酸塩と６−フルオロテトラ
ヒドロキナルジンの塩酸塩との混合物）を収率82
％で単離した。
79.13ｇ，1.05モル）を4N塩酸（500ml）中の４−
フルオロアニリン（111.12ｇ，１モル）の溶液
に、55℃±５にて、３1/2時間かけて添加した。
この添加の完了後、トルエン（400ml）を加え、
混合物（６−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒ
ドロキナルジンと６−フルオロ−４−メトキシテ
トラヒドロキナルジンとの混合物）を４時間還流
下に加熱した。この混合物を冷却して、有機相を
除去した。水性層を50％水酸化ナトリウム溶液
（100ml）でPH11の塩基性とし、遊離した塩基を２
度トルエンで抽出（夫々、400mlと200ml）した。
併合したトルエン抽出液を水（300ml）で水洗し、
トルエン溶液を共沸蒸留により乾燥した。トルエ
ンを蒸留により除去し、アセトン（300ml）を添
加し、この溶液を20℃以下に冷却した。この溶液
を塩化水素（36ｇ）で処理し、温度を該溶液が酸
性となるまで35℃以下に保つた。懸濁液を０℃に
て２時間冷却した後、生成物を集め、アセトン
（200ml）で洗浄し、真空下35℃で乾燥して、わず
かに褐色の固体を得た。塩酸塩の混合物（６−フ
ルオロキナルジンの塩酸塩と６−フルオロテトラ
ヒドロキナルジンの塩酸塩との混合物）を収率82
％で単離した。
該塩酸塩混合物を、酢酸（50ml）とイソプロパ
ノール（100ml）との中に懸濁し、酢酸アンモニ
ウムと共に60℃にて10分間加熱した。析出した塩
化アンモニウムを過により除去し、イソプロパ
ノール（25ml）で洗浄した。液を、炭素上に担
持した５％パラジウム（50％水分、２ｇ）の存在
下で、初期圧4.218Kg／cm2（60psi）の下で水素化
した。
ノール（100ml）との中に懸濁し、酢酸アンモニ
ウムと共に60℃にて10分間加熱した。析出した塩
化アンモニウムを過により除去し、イソプロパ
ノール（25ml）で洗浄した。液を、炭素上に担
持した５％パラジウム（50％水分、２ｇ）の存在
下で、初期圧4.218Kg／cm2（60psi）の下で水素化
した。
反応は８〜12時間で完結した。触媒を除去し、
液中のイソプロパノールを蒸発により除去し
た。
液中のイソプロパノールを蒸発により除去し
た。
水（200ml）を冷却しながら添加し、該溶液を
アンモニア溶液（50ml）でPH９の塩基性にした。
冷却した溶液をトルエンで２度（夫々200mlと100
ml）抽出し、併合した有機層を水（300ml）で水
洗した。最後に、該トルエン溶液を共沸蒸留によ
り乾燥し、トルエンを減圧下で蒸発することによ
り除去して、暗褐色のオイルを得たが、これは静
置した際に結晶化した。収率は６−フルオロテト
ラヒドロキナルジンについて約93％であつた。全
体としての収率は76％であつた。またm.p.は35〜
40℃であつた。
アンモニア溶液（50ml）でPH９の塩基性にした。
冷却した溶液をトルエンで２度（夫々200mlと100
ml）抽出し、併合した有機層を水（300ml）で水
洗した。最後に、該トルエン溶液を共沸蒸留によ
り乾燥し、トルエンを減圧下で蒸発することによ
り除去して、暗褐色のオイルを得たが、これは静
置した際に結晶化した。収率は６−フルオロテト
ラヒドロキナルジンについて約93％であつた。全
体としての収率は76％であつた。またm.p.は35〜
40℃であつた。
実施例 ３
６−フルオロテトラヒドロキナルジン（12.05
Kg，10％のトルエンを含有する）とジエチルエト
キシメチレンマロネート（16.2Kg）とを、225
プフオドラー反応器に充填し、真空下に４時間
125℃にて加熱した。エタノール（3.1Kg）を回収
した。生成物を冷却し、トルエン（35）と、テ
トラ燐酸（35Kg）とで希釈し、２時間還流のため
に再度加熱し、80℃に冷し、水（128）で希釈
し、６時間還流して加水分解を完了した。粗製フ
ルメキンを集め、遊離酸を水で洗浄して酸フリー
状態にし、次いでメタノールで洗浄した。湿潤ケ
ーキを水酸化ナトリウム溶液（2.94Kg／59）中
に溶解し、90℃に加熱したカートリツジ式フイル
ターで加熱過し、塩酸（6.64）で酸性にし
た。生成物を集め、水洗して酸フリー状態にし、
メタノールで洗浄し、真空炉内で乾燥した。フル
メキンの収量は15.4Kg（90.8％）であつた。乾燥
固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（70）中
に125℃にて溶解し、撹拌しつつ100℃にまで冷
し、次いで冷水で７℃に冷した。生成物を集め、
メタノールで洗浄し、前述のように乾燥した。再
結晶後のフルメキンの収率は、全体として、14.4
Kg（82.3％）であつた。このものはm.p.253〜255
℃であつた。
Kg，10％のトルエンを含有する）とジエチルエト
キシメチレンマロネート（16.2Kg）とを、225
プフオドラー反応器に充填し、真空下に４時間
125℃にて加熱した。エタノール（3.1Kg）を回収
した。生成物を冷却し、トルエン（35）と、テ
トラ燐酸（35Kg）とで希釈し、２時間還流のため
に再度加熱し、80℃に冷し、水（128）で希釈
し、６時間還流して加水分解を完了した。粗製フ
ルメキンを集め、遊離酸を水で洗浄して酸フリー
状態にし、次いでメタノールで洗浄した。湿潤ケ
ーキを水酸化ナトリウム溶液（2.94Kg／59）中
に溶解し、90℃に加熱したカートリツジ式フイル
ターで加熱過し、塩酸（6.64）で酸性にし
た。生成物を集め、水洗して酸フリー状態にし、
メタノールで洗浄し、真空炉内で乾燥した。フル
メキンの収量は15.4Kg（90.8％）であつた。乾燥
固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（70）中
に125℃にて溶解し、撹拌しつつ100℃にまで冷
し、次いで冷水で７℃に冷した。生成物を集め、
メタノールで洗浄し、前述のように乾燥した。再
結晶後のフルメキンの収率は、全体として、14.4
Kg（82.3％）であつた。このものはm.p.253〜255
℃であつた。
実施例 ４
606Kgのジエチルエトキシメチレンマロネート
と400Kgの６−フルオロテトラヒドロキナルジン
との混合物を撹拌し、約125℃にて５時間加熱し
た。この混合物を約95℃に冷却し、蒸発させた。
と400Kgの６−フルオロテトラヒドロキナルジン
との混合物を撹拌し、約125℃にて５時間加熱し
た。この混合物を約95℃に冷却し、蒸発させた。
この撹拌した反応混合物に450のトルエンを、
次いで908Kgのポリ燐酸を、反応温度が90〜100℃
に保たれるような速度で添加した。この混合物
を、次に14時間加熱還流した。
次いで908Kgのポリ燐酸を、反応温度が90〜100℃
に保たれるような速度で添加した。この混合物
を、次に14時間加熱還流した。
この混合物に、５時間かけて950の水を添加
した。13時間110〜115℃にて、トルエン−水共沸
混合物としてトルエンを除去しつつ、加熱してエ
ステルをケン化した。固体生成物としてのフルメ
キンを過により分離し、温水で３回水洗し、次
いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して白
色固体としてのフルメキンを得た。
した。13時間110〜115℃にて、トルエン−水共沸
混合物としてトルエンを除去しつつ、加熱してエ
ステルをケン化した。固体生成物としてのフルメ
キンを過により分離し、温水で３回水洗し、次
いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して白
色固体としてのフルメキンを得た。
更に、水洗したフルメキンを水酸化アンモニウ
ムで処理して溶解し、脱色し、過し、次いで濃
厚塩酸で沈殿させた。再結晶により白色固体とし
てのフルメキンを得た。m.p.253〜255℃。
ムで処理して溶解し、脱色し、過し、次いで濃
厚塩酸で沈殿させた。再結晶により白色固体とし
てのフルメキンを得た。m.p.253〜255℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) クロトンアルデヒド、酸性条件下でクロ
トンアルデヒドを発生するクロトンアルデヒド
の先駆物質、およびクロトンアルデヒドまたは
該クロトンアルデヒドの先駆物質のアルコール
性溶液からなる群から選ばれる反応試薬と４−
フルオロアニリンとを、希薄酸水性溶液の存在
下にて約50〜60℃で反応させて、式： ただし、Ｒは水素、または１，２、もしくは
３個の炭素原子を有するアルキル基である、 を有する化合物を得、 (b) 工程(a)の生成物を希薄酸中で加熱して、６−
フルオロキナルジンと６−フルオロテトラヒド
ロキシナルジンとの混合物を酸塩として得、 (c) 該酸塩を、弱酸の存在下にて塩基で処理し、
次いで該混合物を還元することにより６−フル
オロテトラヒドロキナルジンを形成する、 ことを含む、６−フルオロテトラヒドロキナルジ
ンの製造方法。 ２ (a) クロトンアルデヒド、酸性条件下でクロ
トンアルデヒドを発生するクロトンアルデヒド
の先駆物質およびクロトンアルデヒドまたはク
ロトンアルデヒドの先駆物質のアルコール性溶
液からなる群から選ばれる反応試薬と４−フル
オロアニオンとを、希薄酸水性溶液の存在下に
て、約50〜60℃で反応させて、式： ただし、Ｒは水素または１，２もしくは３個
の炭素原子を有するアルキル基である、 を有する化合物を得、 (b) 加熱し、かつ水と二成分共沸混合物を形成
し、しかも90〜120℃の範囲内の沸点を有する
還流用溶媒に上記工程(a)の生成物を徐々に添加
することにより、該生成物から水を除去して、
６−フルオロキナルジンと６−フルオロテトラ
ヒドロキナルジンとの混合物を酸塩として得、 (c) 弱酸の存在下にて、該塩を塩基で処理し、次
いで還元することにより、６−フルオロテトラ
ヒドロキナルジンを形成する、 ことを含む、６−フルオロテトラヒドロキナルジ
ンの製造方法。 ３ 上記工程(b)の溶媒がトルエンである、特許請
求の範囲第２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/122,599 US4301288A (en) | 1980-02-19 | 1980-02-19 | Process for 6,7-dihydro-9-fluoro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1112745A Division JPH0215066A (ja) | 1980-02-19 | 1989-05-01 | フルメキン製造用中間体 |
| JP1112746A Division JPH0215077A (ja) | 1980-02-19 | 1989-05-01 | フルメキンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56131582A JPS56131582A (en) | 1981-10-15 |
| JPH0435461B2 true JPH0435461B2 (ja) | 1992-06-11 |
Family
ID=22403668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2286781A Granted JPS56131582A (en) | 1980-02-19 | 1981-02-18 | Manufacture of 6,7-dihydro-9-fluoro-5-methyl- 1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolidine-2-carboxylic acid and intermediate therefor |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4301288A (ja) |
| JP (1) | JPS56131582A (ja) |
| CA (1) | CA1159832A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4565872A (en) * | 1982-06-07 | 1986-01-21 | Riker Laboratories, Inc. | Process for 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and intermediates thereof |
| US4585868A (en) * | 1982-11-12 | 1986-04-29 | Riker Laboratories, Inc. | Precursors of 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA728444B (en) * | 1971-12-30 | 1973-10-31 | Riker Laboratories Inc | Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| BE793524A (fr) * | 1971-12-30 | 1973-06-29 | Riker Laboratories Inc | Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives |
-
1980
- 1980-02-19 US US06/122,599 patent/US4301288A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-30 CA CA000369802A patent/CA1159832A/en not_active Expired
- 1981-02-18 JP JP2286781A patent/JPS56131582A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56131582A (en) | 1981-10-15 |
| CA1159832A (en) | 1984-01-03 |
| US4301288A (en) | 1981-11-17 |
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