JPH04360896A - アルドースの迅速、不斉製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は水酸基が保護されたアル
ドースを出発原料としてこれよりも炭素数が１個多いア
ルドースを短時間に高収率で製造する方法である。特に
本発明によれば高い立体選択性で目的とするアルドース
立体異性体を得ることができるし、又、寿命の短い１１
Ｃ標識アルドースを収率よく得ることができる。

【０００２】

【従来の技術】アルドースにシアン化物、例えばＨＣＮ
を反応させてシアノヒドリンを生成させこれを加水分解
し、次いでナトリウムアマルガム等で還元して、元のア
ルドースよりも炭素数が１個多いアルドースを得ること
はキリアニーフィッシャー合成（Ｋｉｌｌｉａｎｉ−Ｆ
ｉｓｈｅｒ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）として古くから知
られている。

【０００３】しかしながらこの方法では立体異性体の収
率もよくないし、目的のアルドースは立体異性体混合物
としてしか得られない。立体異性体混合物の分離精製は
極めて面倒である。又、放射性同位元素１１Ｃをポジト
ロン放出核種とする標識アルドースは、たとえば医薬の
画像診断を行なうために必要な放射薬剤の中でもとりわ
け脳をはじめとする各臓器の定量的、動態的診断等サイ
クロトロン核医学上欠かせないものである。しかしなが
ら１１Ｃは、寿命が極めて短い（その半減期はわずかに
２０分である）うえ、サイクロトロン等を用いることに
より合成した１１Ｃを構成元素とする無機ガスなどの構
造が単純な分子を生成させ、これを原料としてより複雑
な構造の標識アルドースを合成するものである。従って
出来るだけ短時間のうちに目的物質に導かねばならない
。又、標識アルドースの生理活性を有する化合物である
以上、合成途上において化学的立体制御が達成され、な
おかつ標識位置が特定できるものであることが望ましい
。しかるに、従来方法ではそれが不可能であって、例え
ばＤ−グルコースの場合を例にとると、１１Ｃによる標
識化方法として光合成反応による製法（ジェイ．エフ．
リフトン及びエム・ジェイ・ウェルク、ラジエイション
・リサーチ（Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．）、４５、３５（
１９７１）が知られているが、この方法は、目的物の標
識位置が不特定であるうえ、生合成反応に由来する種々
の不純物や発熱物質が混存するするためこれを除去する
必要があるといった欠点がある。又、これらの欠点を改
善しようとする化学合成も試みられ、Ｈ１１ＣＮとアラ
ビノースとのキリアニーフィッシャー合成による方法（
シー・ワイ・シュー及びエイ・ピー・ウルフ、ジャーナ
ル・オブ・レイベルド・コンパウンズ・ラジオファーマ
シューティカルズ（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ　Ｃｏｍｐｄ
ｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．）、２２、１７１（１９８
５）などが知られているが、かかる方法は、シアノヒド
リン化反応における立体制御が完全でなく、そのため、
目的物質は立体異性体の混合物となり、その単離精製が
難かしいという欠点がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】このように従来法は反
応時間が長いうえアルドースの収率が悪い。不純物の分
離精製が困難である。立体異性体を単離精製手段を経る
ことなく、直接得ることができない。特に１１Ｃ標識ア
ルドースを収率よく得ることができない。といった欠点
があった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、極性溶媒中、
金属触媒の存在下、水酸基を保護したアルドースとトリ
置換シリルシアニドを反応させてシアノヒドリンを生成
させ、これを還元加水分解することを特徴とする不斉炭
素数が１個増加したアルドースの製造法である。

【０００６】原料物質、水酸基を保護したアルドース（
（Ｉ）以下、保護されたアルドースと称することがある
）のアルドースとしてはアルデヒド基を有する単糖類の
いずれでもよい。例えば、アルドトリオース、アルドテ
トロース、アルドペントース、アルドヘキソース、アル
ドヘプトースなどが挙げられる。又、その保護基として
は、この分野で用いられるものが全て適用しうるが、例
えばイソプロピリデン基などが好ましい。保護されたア
ルドースは、例えばヘルムート・チンナー、エカルド・
ヴィッテンバーグ及びゲルハルト・レンバルツ、ヘミル
シェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）９２、１６１４
（１９５９）に記載される方法又はこれに準じる方法に
よってアルドースから合成できる。又、置換シリルシア
ニドとしては、目的物質のアルドースとして立体異性体
を得るにはバルキーな置換基を有するものがよく、例え
ばトリアルキルシリルシアニド、より好ましくはトリ低
級アルキルシリルシアニド、例えばトリメチルシリルシ
アニドが挙げられる。極性溶媒としては、保護されたア
ルドースとアルドースは溶解するが金属触媒は全くない
しほとんど溶解しないものがよく、かかる溶媒としては
、例えばハロゲン化アルキル（ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジブロモメタン
等）やテトラヒドロフランなどが挙げられる。金属触媒
としてはカルボニル基への求核付加反応に通常用いられ
る無機金属塩や有機金属、特にハロゲン化亜鉛（例えば
ヨウ化亜鉛、臭化亜鉛など）、ハロゲン化マグネシウム
（例えば臭化マグネシウムなど）そしてシアン化金属（
例えばシアン化第一銅など）などが挙げられる。保護さ
れたアルドースとトリ置換シリルシアニドとの反応モル
比は特に限定されないが通常ほぼ１：３程度の割合でよ
い。 又、極性溶媒及び金属触媒の使用量も特に限定されない
が、それぞれ原料物質保護されたアルドースの当モル程
度でよい。反応は、室温で、常圧下に行ないうるが、所
望により加温加圧下に行なってもよい。反応時間は一般
に極めて短時間、長くても数分以内に完了する。この反
応により生成するシアノヒドリン（ＩＩ）を次に還元加
水分解して、目的物質である元のアルドースより炭素数
が１個増加したアルドース（（ＩＩＩ）以下、目的のア
ルドースと称することがある）を生成させる。還元加水
分解は、シアノ基のアルデヒド基への還元並びに水酸基
における保護基の離脱であり、この分野における常法に
より容易に行ないうる。還元は例えばラネーニッケルな
どの不均一系金属触媒、ジイソブチルアルミニウムヒド
リドなどのアルミニウム系還元剤や水素化ホウ素ナトリ
ウムなどのホウ素系還元剤を用いて行ないうる。又、加
水分解は、例えば蟻酸、酢酸などの有機酸や塩酸などの
鉱酸を用いて行ないうる。還元と加水分解は、個々に行
なうこともできるが一挙に行なうのが便宜上好ましい。 例えば、低級アルコール（メタノール、エタノール等）
を溶媒とし、蟻酸及びラネーニッケルの存在下、加熱還
流するなどの手段を取りうる。目的のアルドースは、常
法により採取しうるが、特に本発明においては、副生成
物が生成しないので、単に生成溶液から固形分を除去し
て得られる溶液ないしシロップ状溶液を目的のアルドー
ス含有物として次の目的に使用しうる。

【０００７】本発明は以下の反応式で示すことができる
。

【化１】 （式中、Ｒは水酸基の保護基であり、ｎは０または正の
整数である。）

【０００８】

【発明の効果】本発明によれば、短時間での反応により
収率よく目的のアルドースを生成しうる。特にＳ配置体
／Ｒ配置体比が３以上という立体特異性を有するので、
立体異性体の単離精製を必要としない。特に目的のアル
ドースが１１Ｃ標識化合物の場合、反応時間が短く、精
製を要しないので寿命の短い化合物を最大限に利用しう
る。さらに低能度での反応が可能であるので、目的の標
識アルドースを含む反応精製物をそのままサイクロトロ
ン核医学の目的に適用しうる。といったすぐれた効果を
奏しうる。

【０００９】

【実施例】

実施例１ （Ｄ−マンノースの合成単離例）２，３：４，５−ジ−
Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−アラビノース（Ｖ）（２０
ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０
．５ｍｌ）に溶解後、ヨウ化亜鉛（３１ｍｇ，０．０９
７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に室温下、撹はんし
ながらトリメチルシリルシアニド（３７μｌ，０．２８
ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下３分間撹はんした。反応混
合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して残渣を得た。この残
渣にエチルアルコール（１ｍｌ）、３０％蟻酸（１ｍｌ
）およびラネーニッケル（８０ｍｇ）を加えて１００℃
下にて１０分間還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を
減圧濃縮し、得られた残渣を蒸留水（３ｍｌ）に溶解し
て脱塩装置（旭化成工業社製、マイクロアシライザーＳ
−１型）により脱塩操作を行ない、得られた水溶液を減
圧濃縮することにより、Ｄ−マンノース（１１ｍｇ，７
０％）をシロップとして得た。この得られた化合物は高
速液体カラムクロマトグラフィーにて標品と比較分析す
ることにより同定された。 高速液体カラムクロマトグラフィー分析：ポンプ：島津
製作所（株）製、ＬＣ−９Ａ型示差屈折率検出器：昭和
電工（株）製、ＲＩＳＥ−６１型イオン交換樹脂型カラ
ム：昭和電工（株）製、イオンパックＫＳ−８０１型 展開溶媒：脱炭酸水 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ． カラム温度：７０℃ 保持時間：８．４６ｍｉｎ．

【００１０】実施例２ （シアノヒドリン誘導体の分析例）２，３：４，５−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−アラビノース（ＩＶ）（
２０ｍｇ，８７μｍｏｌ）を各溶媒（５００μｌ）に溶
解後、室温下、各金属触媒（１．１当量）を加え、続い
てトリメチルシリルシアニド（３７μｌ，０．２８ｍｍ
ｏｌ）を滴下して３分間室温撹拌後、反応液５０μｌを
取って、１．０Ｍ　　ｎ−Ｂｕ４ＮＦ　　ＴＨＦ溶液：
１０％クエン酸メタノール溶液＝１：３混合液（１５０
μｌ）を加えて処理を行なった後、ＨＰＬＣ分析した。 尚、この脱シリル化の条件ではシアノヒドリン誘導体の
ラセミ化が除々に進行するため、ＨＰＬＣ分析はすべて
室温１分間処理後に統一した（第１表参照）。 高速液体カラムクロマトグラフィー分析：ポンプ：島津
製作所（株）製、ＬＣ−９Ａ型示差屈折率検出器：島津
製作所（株）製、ＲＩＤ−６Ａ型カラム：Ｗａｔｅｒｓ
社製ラジアルパックＣ１８（８ｍｍ×１０ｃｍ，５μ） 展開溶媒：アセトニトリル：０．００３Ｍ　　ＫＨ２Ｐ
Ｏ４水溶液＝２：３ 流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ． カラム温度：室温 保持時間：３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン
−Ｄ−グルコノニトリル （Ｒ体、Ｖ）：６．５６１６ｍｉｎ． 保持時間：３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン
−Ｄ−マンノノニトリル （Ｓ体、ＶＩ）：６．０３５ｍｉｎ．

【００１１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第１表
　　　　　　　　　　　　　　　　シアノヒドリン化反
応条件　　　　反応例　　　　　　金属触媒　　　　　
　　　溶媒　　　　　　　　　　　　　　ＶＩ／Ｖ　　
　　　　１　　　　　　　　Ｚｎｌ２　　　　　　　　
ＣＨ２Ｃｌ２　　　　　　　　６．０１　　　　　　２
　　　　　　　　Ｚｎｌ２　　　　ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃ
ｌ　　　　３．３４　　　　　　３　　　　　　　　Ｚ
ｎｌ２　　　　　　　　ＣＨＣｌ３　　　　　　　　１
６．７　　　　　　４　　　　　　　　Ｚｎｌ２　　　
　　　　　ＣＣｌ４　　　　　　　　　　　　４．０　
　　　　　５　　　　　　　　ＺｎＢｒ２　　　　　　
ＣＨ２Ｃｌ２　　　　　　１１．０　　　　　　６　　
　　　　　　ＺｎＢｒ２　　　　　　ＣＣｌ４　　　　
　　　　　　　　６．８０　　　　　　７　　　　　　
　　ＭｇＢｒ２　　　　　　ＣＨ２Ｃｌ２　　　　　　
　　６．４４　　　　　　８　　　　　　　　ＣｕＣＮ
　　　　　　　　ＣＨ２Ｃｌ２　　　　　　　　６．５
０

【化２】

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　極性溶媒中、金属触媒の存在下、水酸
   基を保護したアルドースと置換シリルシアニドを反応さ
   せてシアノヒドリンを生成させ、これを還元加水分解す
   ることを特徴とする不斉炭素数が１個増加したアルドー
   スの製造法。
2. 【請求項２】　　水酸基が保護されたアルドースがイソ
   プロビリデン基で保護されたものである請求項１の製造
   法。
3. 【請求項３】　　置換シリルシアニドがトリアルキルシ
   リルシアニドである請求項１の製造法。
4. 【請求項４】　　極性溶媒がハロゲン化アルキルである
   請求項１の製造法。
5. 【請求項５】　　金属触媒がハロゲン化亜鉛である請求
   項１の製造法。
6. 【請求項６】　　中間体シアノヒドリンを分離すること
   なく反応を連続的に行なう請求項１の製造法。
7. 【請求項７】　　アルドースが立体異性体である請求項
   １の製造法。
8. 【請求項８】　　置換シリルシアニドとして１１Ｃシア
   ニドを用い目的物質１１Ｃ標識アルドースを得る請求項
   １の製造法。