JPH0436245A - 免疫調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は免疫調節剤に関する。

（従来の技術） 従Ｌ　Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ヒスチジンメチルエステル構造をもつペプチド化合
物としては、例えばＮ−アセチル−し−フェニルアラニ
ル−Ｌ−フェニルアラニルＬ−ヒスチジンメチルエステ
ルに抗潰瘍作用があることが知られている（特開昭５ｌ
−１３６６６９）。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、末端の窒素原子がアセチル基で置換（課題を
解決するための手段） 即ち、本発明は次の一般式で示される新規イミダゾール
含有ペプチド又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分
としてなる免疫調節剤に関する。

（但し、Ｒ１は分岐状アルキル基、分岐状アルコキシ基
又はアリール基置換低級アルコキシ基、Ｒ２及びＲ４は
同−又は異なって水素原子又は低級アルキル基、Ｒ３及
びＲ５はフェニル基置換低級アルキル基Ｒ６は水素原子
又は低級アルコキシカルボニル基、Ｒ７は水素原子又は
含窒素複素環式基置換低級アル％、ヒドロキシメチル基
及び式 有していてもよい低級アルキレン基、Ｒ８及びＲ９は同
−又は異なって水素原子又は低級アルキル基を表す。） 本発明の有効成分であるイミダゾール含有ペプチド（１
）及びその薬理的に許容しうる塩は、細胞性免疫活性の
測定に用いられるマクロファージ遊走試験に於いて、顕
著なマクロファージ遊走促進活性を示す。また、イミダ
ゾール含有ペプチド（１）は、遅延型アレルギー反応を
抑制するという優れた免疫調節効果を発揮する。加えて
、イミダゾール含有ペプチド（１）もしくはその薬理的
に許容し得る塩は低毒性であり、医薬として高い安全性
を示す。例えば、４　　（２（３ｔｅｒｔブトキシカル
ボニル−２−ベンジルカルバゾイルし一フェニルアラニ
ル）アミノエチルツーεメトキシカルボニル−２−（２
−ピリジルメチルチオ）イミダゾールをマウスに経口投
与（投与量３００■／ｋｇ）後、３日間観察したが、死
亡例は認められなかった。

本発明の有効成分であるイミダゾール含有ペプチド（１
）において、Ｒ１がアリール基の化合物の具体例として
は、Ｒ１がフェニル基、Ｒ７が含窒素複素環式基の化合
物の具体例としては、Ｒ７がピリジル基、の化合物がそ
れぞれあげられる。また、当該ペプチド（１）は、Ｒ６
、Ｒ７及び基Ａがイミダゾリル基のそれぞれ５位、２位
及び４位に置換したものが好ましく、さらに、分岐状ア
ルキル基及び分岐状アルコキシ基の炭素数が３〜６であ
り、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキ
レン基の炭素数が１〜４のものが好ましい。

治療上より好ましい化合物は、Ｒ１が第３級ブチル基、
第３級ブトキシ基又はベンジルオキシ基であり、Ｒ２及
びＲ４が水素原子又はメチル基であり、Ｒ３及びＲ５が
ベンジル基又はフェネチル基であり、Ｒ＆が水素原子又
はメトキシカルボニル基であり、Ｒ７が水素原子又は２
−ピリジルメチルチオ基であり、Ａがメチレン基、エチ
レン基、メトキシカルボニルエチレン基、ヒドロキシメ
チルエチレン基又はカルバモイルエチレン基である化合
物である。

なお、当該イミダゾール含有ペプチド（１＞は、イミダ
ゾール部分において、互いに下記に示される互変異性体
構造をとりうるが、本発明の有効成分はこれら両異性体
を含むものである。

（但し、記号は前記と同一意味を有する。）また、本発
明の有効成分化合物（１）は、分子内に不斉炭素原子を
有する場合には、光学異性体及びラセミ体のいずれをも
含み、当該不斉炭素原子が全てＳ配置である化合物がと
りわけ好ましい。

本発明の有効成分であるイミダゾール含有ペプチド（１
）は、遊離の形でも、またその薬理的に許容し得る塩の
形でも本発明の目的に使用することができる。かかる薬
理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、リン酸塩及び硫酸塩の如き無機酸付加塩、或い
は、シュウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスパラギン酸塩、メ
タンスルホン酸塩及び安息香酸塩の如き有機酸付加塩等
があげられる。

本発明の免疫調節剤は、経口的にも非経口的にも投与す
ることができ、常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプ
セル剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤として用
いることができる。

本発明の免疫調節剤の投与量は、投与方法、患者の年齢
、体重、状態及び治療すべき疾患の種類によっても異な
るが、有効成分であるイミダシル含有ペプチド（１）も
しくはその塩の投与量が、通常１日当たり約０．０１〜
１００　ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜３０■／ｋｇ程
度となるよう投与するのが好ましい。

なお、本発明の有効成分であるイミダゾール含有ペプチ
ド（１）は、例えば、 （Ａ）一般式 ％式％） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。、）で示され
る化合物又はその塩とを縮合反応させるか、 （Ｂ）一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその塩とを縮合反応させるか、或いは （Ｃ）一般式 ％式％（） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその塩とを縮合反応させて製造することがで
きる。

これらの縮合反応は、いずれもペプチド合成の常法に従
って実施することができる。例えば、化合物（ＩＩ）、
（ＩＶ）又は（Ｖｌ）をその反応性誘導体の形で用いる
場合の縮合反応は、慣用の脱酸剤（例えばトリアルキル
アミン）の存在下又は非存在下に実施することができる
。

一方、化合物（ｆｆ）、（ＩＶ）又は（ｌを遊離カルボ
ン酸又はその塩の形で用いる場合の縮合反応は、慣用の
縮合剤（例えばジシクロへキシルカルボジイミド）の存
在下に実施することができる。

（作用） 実験例１ （肺胞マクロファージ遊走促進活性） 日本白色ウサギ（雌、体重３〜４ｋｇ）を麻酔下脱血死
させ、生理食塩水で肺を洗浄して肺胞マクロファージを
採集した。得られた肺胞マクロファージを、常法に従い
、１０−７Ｍの検体を含む５％ウサギ血清含有ＲＰＭＩ
−１６４０培地中３７“Ｃで２４時間遊走させた。遊走
部分を拡大透視し、遊走面積を測定した。

また、５ｍＭのし一フコースを含む５％ウサギ血清含有
ＲＰＭＩ−１６４０培地中で遊走させたときの遊走面積
を対照群とした。肺胞マクロファージ遊走促進活性は次
式により算出される遊走指数を指標とした。

その結果、下記第１表記載の化合物は全て遊走指数１０
０以上を示した。

第１表 （注）第１表中、ＢＯＣはｔｅｒＬ−ブトキシカルボニ
ル基、Ｍｅはメチル基、Ｌ−Ｂｕはｔｅｒ　ｔ−ブチル
基、１１ｉｓはヒスチジン、Ｐｈｅはフェニルアラニン
、実験例２ （塩化ピクリル遅延型皮膚反応抑制作用）ＢＡＬＢ／ｃ
系雌マウス（１０週令）の腹部皮膚に塩化ビクリルのエ
タノール溶液（７ｗ／ｖχ）Ｉｄを塗布して感作した。

検体化合物を感作の当日から７日間毎日１回経ロ投与し
た。感作から７日後にＩＷ／Ｖχ塩化ビクリルのオリー
ブ油溶液（１−／νχ）１０μｌを左側耳介皮膚の両側
に５μｌずつ塗布した。その２４時間後にマウスを脱血
列させ、両耳の厚さを測定した。

遅延型皮膚反応抑制作用は次式により算出される耳介腫
張抑制率（％）として求めた。

耳介腫張抑制率（％）＝ 第２表 結果は下記第２表記載の通りである。

実験例３ （自己免疫疾患自然発症動物に対する免疫調節作用） 〔方法〕 ＭＲＬ／ｆマウス（雌、５週齢、１群８匹）に検体を１
日１回１５週間毎日経口投与した。経ロ投与開始後７週
間目から毎週マウスを外観観察し、左右の背部リンパ節
の腫れの数を数えた。また、経口投与開始後３．５．７
．９及び１１〜１３週目に膀胱圧迫法により採尿し、蛋
白量を旧ｏ−ＲＡＤｐｒｏｔｅｉｎ　ａｓｓａｙキット
を用いて定量した。さらに、経口投与開始後１５週目に
解剖して腋下リンパ節及び牌の重量を測定した。

〔結果〕

↓工在生 経口投与開始後１５週間目（２００週齢率は下記第４表
の通りである。

第４表 の生存 ３、　　　白゛　の 経口投与開始後１３週間目（１８週齢）の抑制率は次式
により算出した。結果は下記第６表の通りである。

検体無投与群に対する 尿中蛋白濃度の抑制率（％）＝ 経口投与開始後１５週間目（２０週齢）の抑制率は下記
第５表の通りである。

第５表 第 表 経口投与開始後１５週間目（２０週齢）の抑制率は次式
により算出した。結果は下記第７表の通りである。

検体無投与群に対する 腋下リンパ節重量増加の抑制率 （％） 第 表 第 表 経口投与開始後１５週間目（２０週齢）の抑制率は次式
により算出した。結果は下記第８表の通りである。

検体無投与群に対する 牌重量増加の抑制率（％）＝ （製造例） 製造例Ｉ Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル
・２臭化水素酸塩（１，７５，ｇ）をジメチルホルムア
ミド（１０ｄ）及びトリエチルアミン（１，４１ｎ１）
にｔ容解し、Ｎ−ｔｅｒｔ−フ゛トキシカルボニル４−
フェニルアラニンコハク酸イミドエステル（１，３４ｇ
）を加え、室温で一夜攪拌する６反応混合物に酢酸エチ
ルを加え不溶物をろ去し、ろ液を洗浄後、食塩水を加え
る。析出晶を洗浄後、乾燥して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（１，５ｇ）を
無色結晶として得る。

収率ニア１．８％ ｍｐ、　１７０〜１７３°Ｃ（分解） 製造例２ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２−アミノ−
４フエニル酪酸・ジシクロヘキシルアミン塩（１゜８４
ｇ）を酢酸エチル及び３％硫酸水素カリウム水に溶解後
、酢酸エチル層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をジメチルホルムアミド（２０ｍ＋りに溶解し
、Ｌ−フェニルアラニル−しヒスチジンメチルエステル
・２臭化水素酸塩（１９１ｇ）、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミド（０゜５ｇ）及びジシクロへキシルカルボジイ
ミド（０９ｇ）を加え、冷却しながら更にトリエチルア
ミン（１，４ｍｆ）を加え、室温で一夜撹拌する。

反応後酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、酢酸エ
チルで結晶化してＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−２−アミノ−４−フェニルブチリル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（１，４５ｇ
）を得る。

収率：６１％ 剛ｐ、　１８６〜１８７°Ｃ（分解） 製造例３ （１）　　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２
−アミノ−４フヱニル酪酸（２，７９ｇ）、Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステル・２塩酸塩（２，４２ｇ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１，３５ｇ）及びトリエ
チルアミン（２，Ｅｌ＋＋ｆｆ１）をジメチルホルムア
ミド（２０ｄ）に溶解し、水冷下ジシクロへキシルカル
ボジイミド（２，１ｇ）を加え、室温で一夜撹拌する。

反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエーテルで結晶化
して、Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
２−アミノ−４−フェニルブチリル〕−し一ヒスチジン
メチルエステル（３，３ｇ）を白色結晶として得る。

収率ニア６．６％ ｍｐ、　　１２７〜１３０°Ｃ （２）本島（２，１５ｇ）を２０％臭化水素−酢酸２０
　ｒｒｄｌに溶解し、室温で１時間撹拌する。反応液を
減圧濃縮し、残渣をエーテルで固化して、Ｎ−（Ｌ−２
−アミノ−４−フェニルブチリル）−Ｌ−ヒスチジンメ
チルエステル・２臭化水素酸塩を得る０本品をジメチル
ホルムアミド ｔｅｒｔ−　フトキシカルボニルーし一フェニルアラニ
ンコハク酸イミドエステル（１．８１ｇ）−　　トリエ
チルアミン（２．１ｍ）を加え、−夜撹拌する。

反応液を製造例２と同様に処理し、エーテルで結晶化し
て、Ｎ−（　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニル〜Ｌフ
ェニルアラニル）−Ｌ−２−アミノ−４−フェニルフチ
リルーＬーヒスチジンメチルエステル（３．３ｇ）を白
色結晶として得る。

収率：６９．２％ ｍｐ．　　１８６〜１８９°Ｃ 製造例４ （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニン（２．９９ｇ）、ｐ−二トロフェノール（１。

３９ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｄ）に？容がし、
水冷下ジシクロ５キシルカルボジイミド（２１ｇ）を加
え、４時間撹拌する。不溶物をろ去し、ろ液に酢酸エチ
ルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣にヘキ
サンを加えることにより、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−し−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステル
を結晶として得る．本島をテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｆｆｉ）に溶解し、水冷下し一ヒスチジンメチルエステ
ル・２塩酸塩（２，４ｇ）及びトリエチルアミン（２，
８ｒｔｔｌ）の水１５＋ｄ溶液を加え、室温で一夜撹拌
する。

反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１
）で精製し、酢酸エチルで結晶化して、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジ
ンメチルエステル（２，８ｇ）を無色結晶として得る。

収率：ｓ４．ｉ％ ｍｐ、　１１３〜１１６°Ｃ （２）氷晶（２，４９ｇ）を２５％臭化水素−酢酸（３
０ｍ）に溶解し、室温で１時間撹拌する０反応液を減圧
濃縮し、残渣をエーテルで固化して、粗製のし一フェニ
ルアラニルーＬ−ヒスチジンメチルエステル・２臭化水
素酸塩を得る。氷晶（１，７５ｇ）、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−し−フェニルアラニン　ｐ−ニトロフェ
ニルエステル（１，５５ｇ）、トリエチルアミン（１，
４ｄ）及びジメチルホルムアミド（１０ｄ）の混合物を
室温で一夜撹拌し、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢
酸エチル及び水を加え、析出晶をろ取して、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（１，０
２ｇ）を得る。

収率：４６．２％ １．２０４〜２０６°Ｃ 製造例５ ４−　（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチルツー５−メトキシカルボニルイミダゾール（１２
ｇ）を３０％臭化水素−酢酸溶液（２０Ｉｎ１）に溶解
し、室温で３０分撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣
にエーテルを加えて固化させ、４−（２アミノエチル）
−５−メトキシカルボニルイミダゾール・２臭化水素酸
塩を得る。氷晶にジメチルホルムアミド（２０ｍｌり　
、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルア
ラニル−Ｌ−フェニルアラニン（１，６５ｇ）及び１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，５４ｇ）を加える
。水冷下ジシクロへキシルカルボジイミド（０，８３ｇ
）を加え、１０分間撹拌後、トリエチルアミン（１，４
ｍｊりを加え、室温で一夜撹拌する。反応混合物に酢酸
エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精製
し、エーテルで結晶化して、４−（２−（Ｎ−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−
Ｌ−フェニルアラニル）アミノコエチル）−５−メトキ
シカルボニルイミダゾール（１，４ｇ）を無色結晶とし
て得る。

収率：６２．２％ ｍｐ、　１５５〜１５９°Ｃ 製造例６〜８ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−フェニルアラニン又はＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンと、４−アミノメチル−５−メトキシカルボニル−２
−（２−ピリジルメチルチオ）イミダゾール又は４−（
２−アミノエチル）−５−メトキシカルボニル−２−（
２−ピリジルメチルチオ）イミダゾールを製造例５と同
様に処理して、下記の化合物を得る。

（６）　　４−　（Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル
）アミノメチル〕−５−メトキシカルボニル−２−（２
−ピリジルメチルチオ）イミダゾール ｍｐ、　１４７〜１５０°Ｃ （７）　　４−　（２−（Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルし一フェニルアラニルーＬ−フェニルアラ
ニル）アミノコエチル）−５−メトキシカルボニル−２
−（２−ピリジルメチルチオ）イミダゾール ｍｐ、　１８２〜１８４　”Ｃ（分解）（８）　　４−
　（Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−しフェニル
アラニル−Ｌ−フェニルアラニル）アミノメチル〕−５
−メトキシカルボニル−２−（２−ピリジルメチルチオ
）イミダゾール ｍｐ、　１４０〜１４２　”Ｃ 製造例９ （１）ヒスタミン・２塩酸塩（１，８４ｇ）　１．Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニン
コハク酸イミドエステル（３，６２ｇ）、ジメチルホル
ムアミド（２０＃！ｆ）及び水（５−）の混合物に水冷
下トリエチルアミン（３，５１Ｒ１，）を加え、室温で
３時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸
エチルを加え、不溶物をろ去する。ろ液を洗浄、乾燥後
、溶媒を留去する。残渣をエーテルで結晶化して、Ｎ−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルア
ラニル）ヒスタミン（２，５ｇ）を得る０本品（１，７
９ｇ）を１５％臭化水素−酢酸溶液に溶解し、室温で３
０分撹拌する０反応液を減圧濃縮して、Ｎ−（シーフェ
ニルアラニル）ヒスタミン・２臭化水素酸塩（２，１ｇ
）を得る。本島（２，１ｇ）をジメチルホルムアミドに
溶解し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェ
ニルアラニンコハク酸イミドエステル（１，８１ｇ）及
びトリエチルアミン（２，１ｍｆ）を加え一夜撹拌する
０反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ
液を洗浄、乾燥後溶媒を留去する。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝９：ｌ）で精製後、エーテルで結晶化して
、Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェ
ニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒスタミン（１
，８８ｇ）を白色結晶として得る。

収率ニア４．３％ ｗｐ、　１７５〜１７７°Ｃ 製造例１Ｏ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラ
ニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエ
ステル（２，２５ｇ）に１０％塩化水素−ジオキサン溶
液（３０ＩＩＪｌ）を加え、室温で２時間攪拌する。反
応混合物を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加えて、Ｌ−
フェニルアラニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステル・２塩酸塩（２１５ｇ）を白色粉末
として得る。本島（２，１ｇ）をジメチルホルムアミド
（１５Ｉｒｄｌ）に溶解し、ピバロイルクロリド（０，
４８ｇ）を加え、更に水冷下トリエチルアミン（２，２
４ｍｆｌ）を滴下し、室温で一夜攪拌する。反応混合物
に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去する。ろ液を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精
製後、エーテルで固化して、Ｎ−ピバロイル−し−フェ
ニルアラニル−し−フェニルアラニル−しヒスチジンメ
チルエステル（０，９８ｇ）を得る。

収率：４４．８％ ｍｐ、　１２８〜１３１　°Ｃ 製造例１１ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラ
ニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエ
ステル（２ｇ）をアンモニア飽和メタノール溶液に溶解
し、耐圧ビン中、室温で３日攪拌した。

反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルで結晶化して
、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンアミド
（１，７ｇ）を白色結晶として得る。

収率：８７．２％ ｍｐ、　１６９〜１７１°Ｃ（分解） 製造例１２ Ｎ−ピバロイル−し−フェニルアラニル−し−フェニル
アラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（１゜９０ｇ
）をテトラヒドロフラン（１：ｌ！＋１）に溶かし、水
冷下水素化ホウ素ナトリウム（０，２０ｇ）のメタノー
ル（２，５ｄ）溶液を滴下する。室温で４時間攪拌後５
％塩酸（４ｍｌ　）を加え、溶媒を留去する。炭酸水素
ナトリウム水でアルカリ性とした後、酢酸エチル抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢
酸エチルで固化して、４−（２−ヒドロキシメチル−２
−（Ｎ−（Ｎ−ピバロイル−し−フェニルアラニル−Ｌ
−フェニルアラニル）アミノコエチル）イミダゾール（
１，２４ｇ）を白色粉末として得る。

収率　６８．８％ ｍｐ、　１２８〜１３０°Ｃ 製造例１３ （１）ホスゲン（２，６ｇ）のジクロロメタン（２５ｄ
）ｍ液に−３０°Ｃ以下でＬ−フェニルアラニンメチル
エステル塩酸塩（４，３ｇ）、トリエチルアミン（６，
４ｄ）及びジクロロメタン（２５ｍｆｆ）の混合物を滴
下する。−３０°Ｃにて３０分攪拌後、反応混合物を減
圧濃縮する。残渣にジメチルホルムアミド（３０ｍｌ＞
、　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎｏ−ベンジ
ルヒドラジン（４，４４ｇ）及びトリエチルアミン（３
，６４ｄ）を加え、５０°Ｃで５時間、さらに室温で一
夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ル及び水を加える。有機層を分取し、水洗、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（
トルエン：酢酸エチル＝８：１）で精製後、ヘキサンで
固化して、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベ
ンジルカルバゾイル−し−フェニルアラニンメチルエス
テル（４ｇ）を白色粉末として得る。

収率：９３．５％ ｍｐ、　７１〜７３°Ｃ （２）氷晶（１，７１ｇ）をメタノール（５ｄ）に溶解
し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水（２，２ｄ）を加え、室
温で３時間撹拌する。反応後メタノールを減圧留去し、
１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エチル抽出する。抽出
液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−ヘンシルカルバゾイル−し−フ
ェニルアラニン（１，６５ｇ）を粗結晶として得る０本
品（１，６５ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ａｖｅ
）に溶解し、ヒスチジンメチルエステル・２塩酸塩（１
，０７ｇ）、トリエチルアミン（１，２６１Ｒ１）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，５４ｇ）及びジ
シクロへキシルカルボジイミド（０，９１ｇ）を水冷下
加え、室温で一夜攪拌する。反応混合物に酢酸エチルを
加え、不溶物をろ去する。ろ液を洗浄、乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝１２：１）で精製後、エーテル
で固化して、３ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル−２−
ベンジルカルバゾイル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ
スチジンメチルエステル（１，７６ｇ）を無色粉末とし
て得る。

収率ニア７．９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ　：　１．４０（９ｔｌ、ｓ）、
２．９−３．３（４１１，ｍ）、　　３゜６５（３Ｌｓ
）、４．４−５．０（４Ｈ，ｍ）、６．０７（ＩＬ　　
ｄ）。

６．６５−６．９（１１ｉ、ｍ）、６．７０（Ｉｌｌ、
ｓ）、７．０−７．５（ＩＨ、ｍ）、　　７．３９（Ｉ
Ｈ，納） 製造例１４〜１５ ３−ｔｅｒｔ−フトキシ力ルボニルー２−ヘンシルカル
バゾイル−Ｌ−フェニルアラニンとヒスタミン・２塩酸
塩又は４−（２−アミノエチル）−５−メトキシカルボ
ニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）イミダゾール・
３臭化水素酸塩とを製造例１ｌ−（２）と同様に処理し
て、下記化合物を得る。

（１４）　　Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２−ヘンシルカルバゾイル−し−フェニルアラニル）
ヒスタミン ＮＭＲ（ＣＤＣＩ：ｌ）δ　：　１．３５（９ｔ＋、ｓ
）、　　２．５−２．８（２１１，ｍ）、２゜９−３．
５（４１１，＋ｎ）、　　４．３−４．８（３Ｈ，ｍ）
、６．０３（ＬＨ，ｂｒｄ）、６．６３（ＩＨ，Ｓ）、
６．９−７．４（１２Ｈ，ｍ）（１５）　　４−　Ｃ２
−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル２−ヘンシルカ
ルバゾイル−し一フェニルアラニル）アミノエチル］−
５−メトキシカルボニル−２−（２−ピリジルメチルチ
オ）イミダゾール ｍｐ、１３２〜１３７°Ｃ 製造例１６〜１８ Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとＮ−ｔｅｒｔブ
トキシカルボニル−Ｎｏ−フェネチルヒドラジン又はＮ
−ピバロイル−Ｎｏ−ベンジルヒドラジン臭化水素酸塩
とを、製造例１３−（１）と同様に処理して、下記化合
物を得る。

３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェネチルカ
ルバゾイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル＋ｎ
ｐ、９７〜９９°Ｃ ３−ピバロイル−２−ベンジルカルバゾイル−しフェニ
ルアラニンメチルエステル ｍｐ、　１４１〜１４３°Ｃ 上記で得た化合物とヒスタミン・２塩酸塩又は４−（２
−アミノエチル）−５−メトキシカルボニル−２−（２
−ピリジルメチルチオ）イミダゾール・３臭化水素酸塩
とを、製造例１３−（２）と同様に処理して、下記化合
物を得る。

（１６）　　Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２フェネチルカルバゾイル−し−フェニルアラニル）
ヒスタミン ｍｐ、　８７〜９５°Ｃ （１７）　　Ｎ−（３−ピバロイル−２−ベンジルカル
バゾイル−し−フェニルアラニル）ヒスタミンｍｐ、　
７８〜８６℃ （１Ｂ）　　５−メトキシカルボニル−４−（２−（３
−ピバロイル−２−ベンジルカルバゾイル−し−フェニ
ルアラニル）アミノエチル）−２−（２−ピリジルメチ
ルチオ）イミダゾール ｍｐ、　１７１〜１７２　”Ｃ 製造例１９ （１）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−２−ア
ミノオキシ−３−フェニルプロピオン酸（３，０９ｇ）
、Ｌ−ヒスチジンメチルエステル・２塩酸塩（２゜４２
ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｇ）
、トリエチルアミン（２，８ｉｆｆｉ）及びジメチルホ
ルムアミド（２０ｍｌ）の混合物に水冷下ジシクロへキ
シルカルボジイミド（２、Ｉｇ）を加え、室温で一夜攪
拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを
加え、不溶物をろ去し、ろ液を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム；酢酸エチル＝１２：１）で精製し、ヘキ
サンで固化して、Ｎ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−２−アミノオキシ−３−フェニルプロピオニ
ル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（２，１ｇ）を白
色粉末として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．８−３．２（４８，ｍ）
、　　３．６２（３１１，ｓ）、４．３−４．９（２Ｈ
，ｍ）、　　５．０９（２Ｈ，ｓ）、６．６６（ＩＨ，
ｓ）、　　７．０−７．５　（ＩＯＨ，ｍ）　、　７．
３６　（１８，ｓ）　、　７．９５　（Ｉｌｌ、　ｄ）
（２）本島（２，１ｇ）を３３％臭化水素−酢酸（２０
−）に溶解し、室温で１時間攪拌後、減圧濃縮する。残
渣にエーテルを加えて固化して、Ｎ〜（し−２−アミノ
オキシ−３−フェニルプロピオニル）　−Ｌ−ヒスチジ
ンメチルエステル・２臭化水素酸塩（２３２ｇ）を得る
。本島（２，３２ｇ）をジメチルホルムアミドＣ２０ｄ
）に懸濁させ、Ｎ−ｔｅｒｔフ゛トキシカＪレボニル−
し−フェニルアラニン’　（１゜２５ｇ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０６８ｇ）及びトリエチルア
ミン（１，３ｍ１）を加え、更に、水冷下ジシクロへキ
シルカルボジイミド（１，１ｇ）を加え、室温で一夜撹
拌する。

反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物
をろ去し、ろ液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
；メタノール＝１５　：　１）で精製し、イソプロピル
エーテルで固化して、Ｎ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−フトキシ
カルボニルーし一フェニルアラニル）−Ｌ−２−アミノ
オキシ−３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステル（１，９５ｇ）を白色粉末として得る。

収率ニア１．７％ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ：ｌ）δ：１．３５（９１１，ｓ）、
　　２．７−３．４（６Ｈ，ｍ）、　　３゜７０（３８
，ｓ）、　　４．０−５．０（３Ｈ，ｍ）、５．０−５
．５（ＩＨ，ｍ）。

６．７４（ＩＨ，ｓ）、７．０−８．３（ＩＩＨ，ｄ）
製造例２Ｏ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−２−アミノオ
キシ−３−フェニルプロピオン酸（１，６ｇ）、Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル・２臭
化水素酸塩（２，３９ｇ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド（０，６ｇ）、トリエチルアミン（１，，１ｉｄ）
及びジメチルホルムアミド（２０ｄ）の混合物に水冷下
ジシクロへキシルカルボジイミド（１，１ｇ）を加え、
室温で一夜攪拌する、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸
エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝９：Ｉ）で精製し
、エーテルで結晶化して、Ｎ−（Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−２−アミノオキシ−３−フェニルプ
ロピオニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステル（１，３ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　：ｌ）δ：２．６−３．３（６１１
，ｍ）、　　３．６２（２Ｈ，ｓ）、　　４゜３−４．
９（３Ｈ，ｍ）、　　５．０５（２Ｈ，ｓ）、６．６３
（１８，ｓ）、　　６゜８−７．９（１７１１，ｍ）　
。

製造例２１ Ｎ−ピバロイル−Ｌ−フェニルアラニンとＮ−メチルし
一フェニルアラニルーし一ヒスチジンメチルエステルを
製造例１と同様に処理してＮ−ピバロイル−し−フェニ
ルアラニル−Ｌ　−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−Ｌ
−ヒスチジンメチルエステルを無色粉末として得る。

製造例２２ Ｎ−ピバロイル−Ｌ−Ｎ−メチル−フェニルアラニンと
Ｌ−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−し−ヒスチジンメ
チルエステルを製造例１と同様に処理してＮ−ピバロイ
ル−Ｎ−メチル−し−フェニルアラニル−Ｌ−Ｎメチル
−フェニルアラニル−し−ヒスチジンメチルエステルを
得る。

製造例２３ Ｎ−（Ｎ−ピバロイル−し−フェニルアラニル）　−Ｎ
’ベンジルヒドラジンとＬ−ヒスチジンメチルエステル
を製造例１３と同様に処理してＮ−ピバロイルし一フェ
ニルアラニルー２−ベンジルカルバゾイル−し−ヒスチ
ジンメチルエステルを無色粉末として得る。

ＩＲν＋＋＋、Ｘ　ｃｍ　　−’　　：３２００．　１
’／４Ｕ＋　　１６５５製造例２４ Ｎ−（３−ピバロイル−２−ベンジルカルバゾイル）Ｎ
゛−ベンジルヒドラジンとＬ−ヒスチジンメチルエステ
ルを製造例１３と同様に処理して３−（３−ピバロイル
−２−ベンジルカルバゾイル）−２−ベンジルカルバゾ
イル−し−ヒスチジンメチルエステルを得る。

製造例２５ Ｎ−ピバロイル−し−フェニルアラニンとＬ−２−アミ
ノオキシ−３−フェニルプロピオニル−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステルを製造例１９と同様に処理して、Ｎ−（
Ｎ−ピバロイル−し−フェニルアラニル）−Ｌ−２−ア
ミノオキシ−３−フェニルプロピオニル−しヒスチジン
メチルエステルを得る。

製造例２６ Ｎ−ピバロイル−Ｌ−２−アミノオキシ−３−フェニル
プロピオン酸とＬ−２−アミノオキシ−３−フェニルプ
ロピオニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルヲ製造例１
９と同様に処理して、Ｎ−（Ｎ−ピバロイル−し−２−
アミノオキシ−３−フェニルプロピオニル）−Ｌ２−ア
ミノオキシ−３−フェニルプロピオニル−し−ヒスチジ
ンメチルエステルを得る。

製造例２７ Ｎ−ピバロイル−Ｌ−Ｎ−メチルーフェニルアラニント
し一フェニルアラニルーＬ−ヒスチジンメチルエステル
を製造例１と同様に処理して、Ｎ−ピバロイル−Ｌ−Ｎ
−メチル−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ヒスチジンメチルエステルを無色粉末として得る。

製造例２８ Ｎ−ピバロイル−Ｎ゛−ベンジルヒドラジンとＮ−（Ｌ
−２アミノオキシ−３−フェニルプロピオニル）ヒスタ
ミンを製造例１３と同様に処理して、Ｎ−（３−ピバロ
イル−２−ベンジルカルバゾイル−Ｌ−２−アミノ、ｌ
シー３−フェニルプロピオニルヒスタミンを無色粉末と
して得る。

Ｌ−フェニルアラニル−し−ヒスチジンメチルエステル
を製造例１１と同様に処理して、Ｎ−ピバロイル−Ｌ−
Ｎ−メチル−フェニルアラニル−Ｌ−）Ｊニルアラニル
−Ｌ−ヒスチジンアミドを無色粉末として得る。

製造例３０〜３５ 製造例２１〜２６で得た化合物を製造例１１と同様にア
ミド化して、下記第９表記載の化合物を得る。

第　　　９　　　表 製造例２９ Ｎ−ピバロイル−Ｌ−Ｎ−メチルーフェニルアラニル身
性エリテマトーデス、糸球体腎炎、リウマチ熱Ｉ型糖尿
病などの自己免疫疾患やアトピー性アレルギーなどの細
胞性免疫疾患等の治療及び／又は予防剤として用いるこ
とができる。

（注）第９表中、ｔ−Ｂｕはｔｅｒ　ｔ−ブチル基、ｐ
ｈはフェニル基、Ｐｈｅはフェニルアラニン、ＭｅＰｈ
ｅ　４；！Ｎ−メチルフェニルアラニンを表す。

（発明の効果）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は分岐状アルキル基、分岐状アルコキシ
   基又はアリール基置換低級アルコキシ基、Ｒ＾２及びＲ
   ＾４は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基、
   Ｒ＾３及びＲ＾５はフェニル基置換低級アルキル基、Ｒ
   ＾６は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基、Ｒ＾
   ７は水素原子又は含窒素複素環式基置換低級アルキルチ
   オ基、Ｘ＾１及びＸ＾２は同一又は異なって▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼又は▲数式、化学式、表等があります▼、Ａは低
   級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基から選
   ばれる置換基を 有していてもよい低級アルキレン基、Ｒ＾８及びＲ＾９
   は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を表す
   。） で示されるイミダゾール含有ペプチド又はその薬理的に
   許容しうる塩を有効成分としてなる免疫調節剤。
2. （２）Ｒ＾１が分岐状アルキル（Ｃ＿３＿−＿６）基、
   分岐状アルコキシ（Ｃ＿３＿−＿６）基又はフェニル基
   置換アルコキシ（Ｃ＿１＿−＿４）基であり、Ｒ＾７が
   水素原子又はピリジル基置換アルキル（Ｃ＿１＿−＿４
   ）チオ基である請求項（１）記載の免疫調節剤。
3. （３）基Ａがイミダゾリル基の４位に結合している請求
   項（１）又は（２）記載の免疫調節剤。
4. （４）Ｒ＾１が第３級ブチル基、第３級ブトキシ基又は
   ベンジルオキシ基、Ｒ＾２及びＲ＾４が水素原子又はメ
   チル基、Ｒ＾３及びＲ＾Ｓがベンジル基又はフェネチル
   基、Ｒ＾６が水素原子又はメトキシカルボニル基、Ｒ＾
   ７が水素原子又は２−ピリジルメチルチオ基、Ａがメチ
   レン基、エチレン基、メトキシカルボニルエチレン基、
   ヒドロキシメチルエチレン基又はカルバモイルエチレン
   基である請求項（３）記載の免疫調節剤。
5. （５）関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマト
   ーデス、糸球体腎炎、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、アトピ
   ー性アレルギーの治療及び／又は予防剤である請求項（
   １）〜（４）記載の免疫調節剤。