JPH10101677A - 血小板凝集阻害作用を有するカルボン酸誘導体 - Google Patents

血小板凝集阻害作用を有するカルボン酸誘導体

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JPH10101677A
JPH10101677A JP8258031A JP25803196A JPH10101677A JP H10101677 A JPH10101677 A JP H10101677A JP 8258031 A JP8258031 A JP 8258031A JP 25803196 A JP25803196 A JP 25803196A JP H10101677 A JPH10101677 A JP H10101677A
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JP
Japan
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amino
acid
platelet aggregation
carboxylic acid
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Application number
JP8258031A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazusane Ota
和実 太田
Yasuko Isomura
泰子 磯村
Minoru Ishikawa
稔 石川
Noriko Okudaira
典子 奥平
Takashi Suzuki
尚 鈴木
Kazumasa Aizawa
一雅 相澤
Kiyoaki Katano
清昭 片野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
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Publication date
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】GPIIb/IIIa拮抗作用により、血小板凝集阻害作
用を示す新規なカルボン酸誘導体を提供する。 【解決手段】下記の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１およびＲ２は互いに異なって、水素原子ま
たは低級アルキル基を表すが、どちらか一つは水素原子
であり、Ｘは−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表
す。）で表されるカルボン酸誘導体および薬理学的に許
容されるその塩もしくは溶媒和物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血小板凝集を阻害
するカルボン酸誘導体、並びに、これらの少なくとも一
種を有効成分として含有してなる血栓性の疾患の治療お
よび予防に有効な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】食生活の変化、高齢者人口の増加にとも
ない、循環器系疾患が増加しており、その疾患の五割前
後は血栓が原因であると見られている。生体内における
血栓の生成には血漿成分の血小板が大きく関与してい
る。このため血栓性疾患の治療および予防には、血小板
機能を抑制し血小板の凝集を阻害する薬剤、例えばシク
ロオキシゲナーゼを抑制するアスピリン、アデニルサイ
クラーゼを活性化するチクロピジン等が臨床の場で使用
されている。
【０００３】近年、血小板膜上の糖蛋白の解析が進み、
GPIIb/IIIaと呼ばれる膜糖蛋白がフィブリノーゲンの受
容体として機能していることが解明された。従って、こ
のGPIIb/IIIaに対する拮抗剤が新しい作用機作を持つ血
小板凝集阻害剤として上記血栓性疾患の治療および予防
に有効であることが期待されるに至っている(Trendsin
Pharmacological Science 、１３巻、４１３ペ−ジ、１
９９２年）。本拮抗作用を有する化合物としては、モノ
クローナル抗体（Ann. New York Acad. Sci., ６１４
巻，１９３ペ−ジ，１９９１年）、アルギニン−グリシ
ン−アスパラギン酸からなるトリペプチド誘導体、アミ
ジノフェニル誘導体およびチロシン誘導体等が知られて
いる（Bioorg. Med. Chem., ３巻，３３７ページ，１９
９５年；Exp. Opin. Invest. Drugs,３巻，４３７ペー
ジ，１９９４年；Drugs Future,１９巻，４６１ペー
ジ，１９９４年）。更に、ＷＯ９４２１５９９には[[4-
[[[(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イ
ル)カルボニル]アミノ]アセチル]-o-フェニレン]ジオキ
シ]ジ酢酸や、ジ-n-ブチル [[4-[[[(4,5,6,7-テトラヒ
ドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミ
ノ]アセチル]-o-フェニレン]ジオキシ]ジアセテート等
のジカルボン酸誘導体やジエステル誘導体が開示されて
いるが、それらのモノエステル誘導体は知られていな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】一方で、血栓性疾患の
治療剤および予防剤としては、出血などの副作用がな
く、作用選択性の高い薬剤の開発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、今般ある
種のカルボン酸誘導体がGPIIb/IIIa拮抗作用を有するこ
とを見いだした。従って本発明は、血小板凝集阻害作用
を有する新規な化合物の提供をその目的としている。
【０００６】また本発明は、上記作用を有する新規な化
合物を含有してなる、医薬組成物の提供をその目的とし
ている。また本発明は、上記作用を有する新規な化合物
を投与することを含んでなる、血栓性疾患の治療または
予防法の提供をその目的としている。さらに本発明は、
血栓性疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物の
製造のための上記作用を有する新規な化合物の使用の提
供をその目的としている。
【０００７】本発明による化合物は、下記一般式（Ｉ）
で表されるカルボン酸誘導体および薬理学的に許容され
るその塩もしくは溶媒和物である。
【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに異なって、水素原子ま
たは低級アルキル基を表すが、どちらか一つは水素原子
であり、Ｘは−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表
す。）
【０００８】
【発明の実施の形態】本明細書において、「低級アルキ
ル」という語は、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１〜６、
好ましくは１〜４のアルキル基であることを意味し、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、もし
くはｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、またはｔ−ブチル等が
挙げられる。
【０００９】また、一般式（Ｉ）の具体的な好ましい例
としては、[４−[[(４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミ
ノ]アセチル−２−(n-ブトキシカルボニル)メトキシ]フ
ェノキシ酢酸 [５−[[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ[３，２
−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−２−(n-ブトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢
酸 [[４−[[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ[３，２
−ｃ]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ]アセチル−
２−(エトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸 [[５−[[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ[３，２
−ｃ]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ]アセチル−
２−(エトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸 [４−[[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ[３，２
−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−２−(メトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸 [５−[[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ[３，２
−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−２−(メトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸 [４−[２−[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ−
１−ヒドロキシ]エチル−２−(n-ブトキシカルボニル)
メトキシ]フェノキシ酢酸 [５−[２−[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ−
１−ヒドロキシ]エチル−２−(n-ブトキシカルボニル)
メトキシ]フェノキシ酢酸 [４−[２−[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ−
１−ヒドロキシ]エチル−２−(エトキシカルボニル)メ
トキシ]フェノキシ酢酸 [５−[２−[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ−
１−ヒドロキシ]エチル−２−(エトキシカルボニル)メ
トキシ]フェノキシ酢酸 [４−[２−[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノー1
ーヒドロキシ]エチル−２−(メトキシカルボニル)メトキ
シ]フェノキシ酢酸 [５−[２−[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノー1
ーヒドロキシ]エチル−２−(メトキシカルボニル)メトキ
シ]フェノキシ酢酸 等が挙げられる。
【００１０】本発明による化合物はその塩とすることが
できる。このような塩としては薬理学的に許容される非
毒性塩が挙げられる。好ましい例としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの
無機塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ
酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩などの酸付加
塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ
酸塩などが挙げられる。
【００１１】本発明による化合物は、また、その溶媒和
物とすることができる。好ましい溶媒和物としては、水
和物、エタノール和物が挙げられる。
【００１２】本発明による化合物は光学異性体をとりう
ることがあるが、ラセミ体でも光学活性体でもよい。
【００１３】本発明に開示される一般式（Ｉ）で表され
る化合物は次に示す方法により合成される。 （方法１）
【化３】 化合物（ＩＩ）（式中、Ｒ3はアミノ基の保護基（好ま
しくはＢｏｃ，Ｚ，Ｆｍｏｃ基）を表す）と、一般式
（ＩＩＩ）（式中、ＡおよびＢは互いに異なって、低級
アルキル基（好ましくはｎＢｕ基）と、カルボキシル基
の保護基（好ましくはｔＢｕ，Ｂｎ，Ｆｍ基）の組合せ
であり、Ｙは、−ＣＯ−もしくは−ＣＨ（ＯＲ4）−
（基中、Ｒ4はＨもしくは水酸基の保護基を表す）を表
す）で表される化合物を、通常のアミド結合形成反応に
より脱水縮合し、必要に応じて保護基を除去することに
より一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができ
る。アミド結合形成反応に要するカルボン酸の活性化試
薬としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンズトリア
ゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート等が挙げられる。
【００１４】本反応中、化合物（ＩＩ）は公知の方法、
特公平５−６０８３６に準じて合成される。また一般式
（ＩＩＩ）で表される化合物は以下に示す方法により合
成できる。 （１）Ｙが基−ＣＯ−である場合、下記の反応に従っ
て、一般式（ＩＶ）で表される化合物より誘導できる。
【化４】 （式中、ＡおよびＢは前記と同じ意味であり、Ｈａｌ
は、ハロゲン原子（好ましくは、Ｃｌ，Ｂｒ）を表す）
【００１５】一般式（ＩＶ）で表される化合物を、反応
に関与しない溶媒中（好ましくはＤＭＦ，アセトン）
で、０℃〜３０℃、２〜５時間、アジ化ナトリウムと作
用させることにより、化合物（Ｖ）とすることができ
る。次いで、反応に関与しない溶媒中（好ましくはＤＭ
Ｆ，アセトン）で、塩基（例えば炭酸リチウム，炭酸カ
リウム，炭酸水素ナトリウム，ピリジン，トリエチルア
ミン、好ましくは炭酸リチウム、炭酸カリウム）の存在
下、０℃〜３０℃、２〜２４時間、好ましくは１２〜１
８時間、一般式（ＶＩ）で表される化合物を作用させる
ことにより、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物とする
ことができる。なお、反応促進剤としてヨウ化カリウム
もしくはヨウ化ナトリウムを塩基と共に用いてもよい。
さらに、再び同様の手法を用いて一般式（ＶＩＩ）で表
される化合物と一般式（ＶＩ）で表される化合物を反応
させることにより、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合
物とすることができる。次いで、通常の還元条件により
アジド基をアミノ基に変換し、一般式（ＩＩＩ）（式
中、ＹはＣＯを表す）で表される化合物を得ることがで
きる。アジド基の還元条件としては、パラジウム−炭
素、パラジウム−黒、水酸化パラジウム、リンドラー触
媒等を用いる接触水素化反応や、水素化ホウ素ナトリウ
ム等の金属水素化物、トリフェニルホスフィン、および
チオール等を用いた条件が挙げられる。
【００１６】（２）Ｙが基−ＣＨ（ＯＲ4）−である場
合、下記の反応に従って、化合物（Ｖ）より誘導でき
る。
【化５】 （式中、Ａ、Ｂ及びＲ4は、前記と同じ意味であり、Ｒ5
はアミノ基の保護基、好ましくはＢｏｃ基を表す）
【００１７】化合物（Ｖ）を、反応に関与しない溶媒中
（好ましくは酢酸エチル，エタノール，メタノール）
で、金属触媒（例えばパラジウム−炭素，パラジウム−
黒，水酸化パラジウム，ラネーニッケル、好ましくはパ
ラジウム−炭素）存在下、アミノ基の保護化剤、好まし
くは二炭酸ジ−ｔ−ブチルを添加し、０℃〜３０℃、１
２〜２４時間、アジド基の還元とアミノ基の保護、およ
びカルボニル基に対するメタ位水酸基の特異的保護を同
時に行うことで、一般式（ＩＸ）（式中、Ｒ5はアミノ
基の保護基および水酸基の保護基、好ましくはＢｏｃ基
を表す）で表される化合物とすることができる。次い
で、前記（方法１）−（１）における一般式（ＶＩＩ）
で表される化合物の合成方法に準じることにより、一般
式（Ｘ）で表される化合物とすることができる。さら
に、保護基Ｒ5を除去し、一般式（ＸＩ）で表される化
合物とした後、アミノ基に保護基Ｒ5を導入し、一般式
（ＸＩＩ）で表される化合物とすることができる。続い
て、再度前記（方法１）−（１）における一般式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物の合成方法に準じることにより、
一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物とすることができ
る。さらに、通常の還元条件により、一般式（ＸＩＶ）
で表される化合物とした後、必要に応じて保護基を導
入、除去、交換することにより、一般式（ＩＩＩ）（式
中、Ｙは−ＣＨ（ＯＲ 4）−を表す）で表される化合物
を得ることができる。本反応におけるカルボニル基の還
元に用いる試薬としては、例えば水素化ホウ素ナトリウ
ム等の金属水素化物が挙げられる。ここに生成した水酸
基は必要に応じて保護することができるが、保護基とし
ては、ＴＢＤＭＳ基，ＴＨＰ基，Ｔｒ基，ＭＯＭ基もし
くはＥＥ基等を用いることができる。
【００１８】（方法２）Ｘが−ＣＯ−である一般式
（Ｉ）で表される化合物は、以下の方法によって化合物
（ＩＩ）と一般式（ＸＩ）で表される化合物より導くこ
ともできる。
【化６】 （式中、Ａ、Ｂおよびは前記と同じ意味を表す。Ｒ
3は、アミノ基の保護基（好ましくは、Ｂｏｃ，Ｚ基）
を表す）
【００１９】化合物（ＩＩ）と、一般式（ＸＩ）で表さ
れる化合物を、通常のアミド結合形成反応により脱水縮
合し、必要に応じて保護基を除去することにより一般式
（ＸＶ）で表される化合物を得ることができる。アミド
結合形成反応に要するカルボン酸の活性化試薬として
は、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等
が挙げられる。次いで、前記（方法１）−（１）におけ
る一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の合成方法に準じ
て酢酸残基を導入し、更に必要に応じて保護基を除去す
ることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物とするこ
とができる。
【００２０】本発明による化合物は、血小板膜蛋白であ
るGPIIb/IIIaと、フィブリノーゲンとの結合を阻害する
ことによって血小板の凝集を阻害する。従って、本発明
による化合物およびその薬理学的に許容される塩は、血
小板の凝集により起こる血栓性の疾患、特に脳梗塞症、
心筋梗塞症、狭心症、末梢性動脈閉塞症などの疾患、の
治療および予防に有効である。
【００２１】本発明による化合物およびその薬理学的に
許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物
は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投
与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒ
トおよびヒト以外の動物に投与することができる。
【００２２】従って、本発明による化合物を有効成分と
してなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形と
され、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トロー
チ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤等
のいずれかの製剤形態に調製することができる。これら
の各種製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合
剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、
緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無
痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することが
できる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例え
ば乳糖、果糖、ブドウ糖、澱粉、ゼラチン、炭酸マグネ
シウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、メチルセルロースまたはその塩、アラ
ビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリ
ン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、
クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナト
リウム等が挙げられる。
【００２３】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量はその剤形に応じて異なるが、通常全組成物中１〜７
０重量％、好ましくは５〜５０重量％、程度である。投
与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮
して適宜決定されるが、血栓性疾病の治療のためには、
通常成人１日１人当たり約０．１〜１０００ｍｇ、好ま
しくは１〜２００ｍｇの投与量であり、これを一日１回
または数回に分けて投与することができる。
【００２４】
【実施例】以下に実施例、試験例を示すが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。
【００２５】試験例１ 血小板凝集阻害作用 本発明による化合物の血小板凝集阻害作用を、ヒトＰＲ
Ｐ（多血小板血漿）を用いて検討した。正常ヒト（男
性）の静脈から３．８％クエン酸ナトリウム１容を添加
した注射筒により血液９容を採取し、１７０ｘｇで１０
分間室温にて遠心し、得られた上清を分離してＰＲＰと
した。ＰＲＰを採取した残りの血液を２７００ｘｇで１
５分間遠心し、上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）として分
離した。血小板凝集試験は、メバニクス社製のアグリゴ
メータ（ＰＡＭ−８Ｃ）を用いて行った。被検物質は、
５０％ＤＭＳＯ−生理食塩水、もしくは生理食塩水に溶
かした。また、被検物質とＰＲＰとのプレインキュベー
ション時間は２分間とした。凝集惹起剤ＡＤＰ（CHRONO
-PAR REAGENTS 384 ADP, CHRONO-LOG Corp. ）は、最終
濃度５μＭとなるように生理食塩水で希釈して用いた。
血小板凝集阻害活性は、下記式から被検化合物を加えな
かったときのＡＤＰによる血小板凝集作用に対する抑制
率として求めた。 血小板凝集阻害活性(%) ＝［１−（被検物質添加時のＡ
ＤＰ凝集率／無添加時のＡＤＰ凝集率）］Ｘ１００
【００２６】本発明による化合物の血小板凝集阻害活性
は、以下に示される通りである。
【００２７】実施例１[４−[[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ[３，２
−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−２−(n-ブトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢
酸の合成 （１）クロルアセチルカテコール（４４．０ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷
撹拌下、アジ化ナトリウム（１６．８ｇ）を加え、室温
で３時間撹拌した。反応液に氷水（２００ｍｌ）を加
え、ジエチルエーテル（１００ｍｌｘ３）にて抽出、集
めた有機層を水（１００ｍｌ）にて洗浄、硫酸マグネシ
ウム乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗結晶を水−メ
タノールより再結晶し、４−アジドアセチルカテコール
を３６．２ｇ（８１％）得た。
【００２８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：４．６７
（２Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
７．４５（２Ｈ，ｍ）． ＥＩ（ｍ／ｚ）：１９３（Ｍ+）
【００２９】（２）（１）で得られた化合物（１０．０
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に
溶かし、炭酸リチウム（９．５６ｇ）、ブロモ酢酸ｔ−
ブチルエステル（９．１ｍｌ）を加え、室温で１４時間
撹拌した。反応液に氷水（１５０ｍｌ）を加え、ジエチ
ルエーテル（１００ｍｌｘ３）にて抽出、集めた有機層
を水（１００ｍｌ）にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグロフィー（４５０ｇ，塩化メチレン：酢酸エ
チル＝３０：１〜２０：１）にて精製し、４−アジドア
セチル−２−ヒドロキシフェノキシ酢酸ｔ−ブチルエス
テル（Ａ）および５−アジドアセチル−２−ヒドロキシ
フェノキシ酢酸ｔ−ブチルエステル（Ｂ）の９：１（Ｎ
ＭＲ比）混合物を８．２１ｇ（５２％）得た。化合物
（Ａ）の1H−ＮＭＲを以下に示す。
【００３０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．４９
（９Ｈ，ｓ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）、４．６２（２
Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９
７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）． ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ+）
【００３１】（３）（２）で得られた混合物（８．２０
ｇ）をアセトン（８０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム
（４．４３ｇ）、クロロ酢酸ｎ−ブチルエステル（４．
５０ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．８０ｇ）を加え、
室温で１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２００
ｍｌ）で希釈し、不溶物を濾去後、溶媒を留去した。こ
れに、氷水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍ
ｌｘ３）にて抽出、集めた有機層を水（５０ｍｌ）にて
洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０
０ｇ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製
し、［４−アジドアセチル−２−（ｎ−ブトキシカルボ
ニル）メトキシ］フェノキシ酢酸ｔ−ブチルエステルを
８．９８ｇ（８０％）得た。
【００３２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：０．９２６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３７（２Ｈ，ｍ）、
１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．６４（２Ｈ，ｍ）、４．２
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）、
４．６８（２Ｈ，ｓ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、６．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ+）
【００３３】（４）（３）で得られた化合物（８．９８
ｇ）をエタノール−クロロホルム混合溶媒（４０ｍｌ−
４０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム−炭素（４５０
ｍｇ)および１Ｎ塩酸水溶液（２１．３ｍｌ）を加え、
室温常圧下で３時間接触還元を行った。触媒を濾去した
後、溶媒を留去、水での凍結乾燥後、［４−アミノアセ
チル−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）メトキシ］フェ
ノキシ酢酸ｔ−ブチルエステル・塩酸塩を８．５３ｇ
（９３％）得た。
【００３４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：０．８７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３３（２Ｈ，ｍ）、
１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、４．１
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６２〜４．６９（６
Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．５２（２
Ｈ，ｍ）、８．７２（２Ｈ，ｍ）．
【００３５】（５）５−ｔ−ブトキシカルボニル−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−カルボン酸（５．１７ｇ）を塩化メチレン(８
０ｍｌ）に溶かし、ベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）（９．６０ｇ）および
Ｎ−メチルモルホリン（２．３９ｍｌ）を加えた。室温
で３０分撹拌後、（４）で得られた化合物（８．５３
ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（２．３９ｍｌ）を加
え、更に７時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１５０
ｍｌ）を加え、水（５０ｍｌ）にて洗浄、硫酸マグネシ
ウム乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（４００ｇ，ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：３）にて精製し、[４−[[(５−ｔ
−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]ア
ミノ]アセチル−２−(n−ブチルオキシカルボニル)メト
キシ]フェノキシ酢酸ｔ−ブチルエステルを８．２５ｇ
（６４％）得た。
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：０．９２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４７（２Ｈ，ｍ）、
１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．６
４（２Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７
３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、４．６９（２Ｈ，ｓ）、
４．７８（２Ｈ，ｓ）、４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９９
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．５５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，９Ｈｚ）．ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：６８３（Ｍ＋
Ｎａ+）
【００３７】（６）（５）で得られた化合物（８．２５
ｇ）にアニソール（５．０ｍｌ）およびトリフルオロ酢
酸（７０ｍｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。
反応液をイソプロピルエーテル（７００ｍｌ）に滴下
し、析出した結晶（６．７８ｇ）を濾取した。得られた
粗結晶１ｇずつ計４ｇをＯＤＳカラム（φ＝４．５×６
０ｃｍ，アセトニトリル：水＝３０：７０）にて精製
し、溶媒留去中に析出した結晶を濾取した。これをトリ
フルオロ酢酸（１０ｍｌ）に再び溶解し、イソプロピル
エーテル（１００ｍｌ）に滴下、析出した結晶を濾取
し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として２．１２ｇ
（２９％）得た。
【００３８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：０．９２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３７（２Ｈ，ｍ）、
１．６４（２Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，ｓ）、
４．７９〜４．８３（２Ｈ，ｓ）×３、７．０６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ）． ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋Ｈ+）
【００３９】実施例２[５−[[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ[３，２
−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−２−(n-ブトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢
酸の合成 （１）実施例１−（１）で得られた化合物（１．４０
ｇ）の酢酸エチル（１４ｍｌ）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−
ブチル（３ｍｌ）および１０％パラジウム−炭素（１５
０ｍｇ）を加え、室温常圧下にて１２時間、水素添加を
行った。セライトにてパラジウム−炭素を濾去後、溶媒
を溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１３０ｇ，クロロホルム：アセトン＝８：
１）にて精製し、［４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ］アセチル−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）オ
キシ］フェノールを１．４３ｇ（５４％）得た。
【００４０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３
９（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），４．３３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），１０．８７（１Ｈ，ｂｒ）． ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋Ｎａ+）
【００４１】（２）（１）で得られた化合物（６．３３
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に
溶解し、氷冷撹拌下、炭酸カリウム（２．８６ｇ）、ク
ロロ酢酸ｎ−ブチルエステル（２．９ｍｌ）およびヨウ
化カリウム（３．４４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌し
た。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍ
ｌ）に注加、酢酸エチル（１００ｍｌｘ３）にて抽出、
集めた有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）により洗浄、
芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（４５０ｇ，ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝５：２）にて精製し、［４−［（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ］アセチル−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）オキシ］フェノキシ酢酸ｎ−ブチルエス
テルを６．６２ｇ（８０％）得た。
【００４２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２６−１．４１（２
Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６８
（２Ｈ，ｍ），１．５６（９Ｈ，ｓ），４．２０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）． ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋Ｈ+）
【００４３】（３）（２）で得られた化合物（５．６４
ｇ）に、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を室温で加え、
２０分間撹拌した。反応溶液をジイソプロピルエーテル
（５００ｍｌ）に、氷冷撹拌下、滴下した。析出した結
晶を濾取、ジイソプロピルエーテル（１００ｍｌｘ３）
にて洗浄、乾燥し（４−アミノアセチル−２−ヒドロキ
シ）フェノキシ酢酸ｎ−ブチルエステル・トリフルオロ
酢酸塩を４．２４ｇ（９２％）得た。
【００４４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２６−１．３７（２
Ｈ，ｍ），１．５２−１．６３（２Ｈ，ｍ），４．１３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ），
４．９４（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），８．０８（３
Ｈ，ｂｒ），９．０７（１Ｈ，ｂｒ）． ＦＡＢ（ｍ／ｚ）２８２（Ｍ＋Ｈ+）
【００４５】（４）５−ｔ−ブトキシカルボニル−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−カルボン酸（３．３４ｇ）を塩化メチレン(１
００ｍｌ）に溶かし、ベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）（６．２６ｇ）およ
びＮ−メチルモルホリン（１．５０ｍｌ）を加えた。室
温で３０分撹拌後、（３）で得られた化合物（４．６６
ｇ）とＮ−メチルモルホリン（１．６０ｍｌ）を加え、
更に３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）を加え、水（１００ｍｌ）にて洗浄、硫酸マグネシ
ウム乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（４５０ｇ，塩化メチレ
ン：アセトン＝７：１）にて精製し、[４−[[(５−ｔ−
ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミ
ノ]アセチル−２−ヒドロキシ]フェノキシ酢酸ｎ−ブチ
ルエステルを４．３３ｇ（６７％）得た。
【００４６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：０．９３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３６（２Ｈ，ｍ）、
１．５０（９Ｈ，ｓ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．８
７（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、
４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，
ｓ）、４．７５（２Ｈ，ｓ）、４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｍ）、７．３２
（１Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９
Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）． ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：５４７（Ｍ＋Ｈ+）
【００４７】（５）（４）で得られた化合物（３．００
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶
かし、炭酸カリウム（０．９８６ｇ）、ブロモ酢酸ｔ−
ブチルエステル（１．１ｍｌ）およびヨウ化カリウム
（１．１８ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応
液に氷水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ
ｘ３）で抽出し、集めた有機層を水（５０ｍｌ）で洗
浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００
ｇ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）にて精製し、
[４−[[(５−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イ
ル)カルボニル]アミノ]アセチル−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）メトキシ]フェノキシ酢酸ｎ−ブチルエス
テルを２．７６ｇ（７６％）得た。
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３５（２Ｈ，ｍ）、
１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）、１．６
３（２Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７
４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、４．６７（２Ｈ，ｓ）、
４．８１（２Ｈ，ｓ）、４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．００
（１Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，９Ｈｚ）． ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：６６０（Ｍ+）
【００４９】（６）（５）で得られた化合物（２．７０
ｇ）に、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加え、室温に
て２時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル
（１５０ｍｌ）に滴下し、析出した結晶を濾取して、標
記化合物を２．１７ｇ（８６％）得た。
【００５０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０（２Ｈ，ｍ）、
１．５７（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｍ）、３．５
８（２Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ，
ｓ）、４．９６（２Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．
５８（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，９Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ，ｍ）． ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋Ｈ+）
【００５１】実施例３[５−[２−[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ−
１−ヒドロキシ]エチル−２−(ｎ−ブトキシカルボニ
ル)メトキシ]フェノキシ酢酸の合成 （１）実施例２−（３）で得られた化合物（４．２４
ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌
下、ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍｌ）および
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．７ｍｌ）を加え、二時間撹
拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０
０ｍｌ）に注加、クロロホルム（５０ｍｌｘ３）にて抽
出、集めた有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）により洗
浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（２５０ｇ，クロロホル
ム：アセトン＝１０：１）にて精製し、［４−［（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル−２−ヒドロキ
シ］フェノキシ酢酸ｎ−ブチルエステルを３．０９ｇ
（６８％）得た。
【００５２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０−１．４２（２
Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５９−１．６９
（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，
ｓ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ），６．８８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）． ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋Ｈ+）
【００５３】（２）（１）で得られた化合物（３．０９
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（６０ｍｌ）
に溶解し、−１５℃撹拌下、炭酸カリウム（１．５７
ｇ）およびブロモ酢酸ベンジルエステル（１．５４ｍ
ｌ）を加え、４時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アン
モニウム水溶液（１２０ｍｌ）に注加、酢酸エチル（６
０ｍｌｘ３）にて抽出、集めた有機層を飽和食塩水（１
２０ｍｌ）により洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２
００ｇ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２：１）
により精製し、［４−［（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）アミノ］アセチル−２−（ベンジルオキシカルボニ
ル）メトキシ］フェノキシ酢酸ｎ−ブチルエステルを
４．０８ｇ（９５％）得た。
【００５４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７−１．４０（２
Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６７
（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，
ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），
５．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，２Ｈｚ）． ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋Ｎａ+）
【００５５】（３）（２）で得られた化合物（４．０８
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶
解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム（３９０ｍ
ｇ）を加え、３時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アン
モニウム水溶液（１６０ｍｌ）に注加、酢酸エチル（８
０ｍｌｘ３）にて抽出、集めた有機層を飽和食塩水（１
６０ｍｌ）により洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２
００ｇ，クロロホルム：アセトン＝８：１）により精製
し、［４−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
１−ヒドロキシ］エチル−２−（ベンジルオキシカルボ
ニル）メトキシ］フェノキシ酢酸ｎ−ブチルエステルを
３．０２ｇ（７４％）得た。
【００５６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２３−１．４０（２
Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６７
（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｂｒ），３．１４（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，８Ｈｚ，５Ｈｚ），３．３
０−３．４２（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．６２−４．７３
（１Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．８７（１
Ｈ，ｂｒ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），
７．３４（５Ｈ，ｂｒ）． ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：５７１（Ｍ＋Ｋ+）
【００５７】（４）（３）で得られた化合物（３．０２
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶
解し、０℃撹拌下、イミダゾール（２．７１ｇ）および
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３．８１ｇ）を
加え、５０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を氷水（１
２０ｍｌ）に注加、酢酸エチル（６０ｍｌｘ３）にて抽
出、集めた有機層を飽和食塩水（１２０ｍｌ）により洗
浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（２５０ｇ，ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、［４−［２−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ］エチル−２−（ベンジルオキ
シカルボニル）メトキシ］フェノキシ酢酸ｎ−ブチルエ
ステルを２．２０ｇ（４３％）得た。
【００５８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−０．１２
（３Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８８（９
Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２
８−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），
１．５５−１．６６（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０１
（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３６（１Ｈ，ｍ），４．
１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６１−４．８０
（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．
２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８５−６．９０（２Ｈ，ｍ），
７．３５（５Ｈ，ｂｒ）．
【００５９】（５）（４）で得られた化合物（０．７３
０ｇ）を１，４−ジオキサン（２１ｍｌ）に溶解し、パ
ラジウム−炭素（７６．６ｍｇ）を加え、室温常圧下で
４時間水素添加を行った。セライトによりパラジウム−
炭素を濾去し、溶媒を溜去した。得られた残渣を塩化メ
チレン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、トリエチル
アミン（０．２５ｍｌ）およびメタンスルホン酸クロラ
イド（０．１３ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。続
いて、フルオロメチルアルコール（２４３ｍｇ）および
４−ジメチルアミノピリジン（１４５ｍｇ）を加え、１
時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液
（４０ｍｌ）に注加、酢酸エチル（２０ｍｌｘ３）にて
抽出、集めた有機層を飽和食塩水（４０ｍｌ）により洗
浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ，ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、［４−［２−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ］エチル−２−［（９−フルオ
レニル）メトキシカルボニル］メトキシ］フェノキシ酢
酸ｎ−ブチルエステルを０．６０５ｇ（７３％）得た。
【００６０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−０．１３
（３Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），０．８７（８
Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２
３−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），
１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５
（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．
１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．６５−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，
ｓ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．８２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），６．８８−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２
４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ）． ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）：７５１（Ｍ＋ＮＨ4 +）
【００６１】（６）（５）で得られた化合物（５２７ｍ
ｇ）に８０％酢酸水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で２
４時間、撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ，ク
ロロホルム：アセトン＝１５：１〜１０：１）により精
製し、［４−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−１−ヒドロキシ］エチル−２−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］メトキシ］フェノキシ酢酸ｎ
−ブチルエステルを３９２ｍｇ（８８％）得た。
【００６２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２６−１．３８（２
Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６７
（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（１Ｈ，ｂｒ），
３．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，８Ｈｚ，６Ｈ
ｚ），３．３２−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．１７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，７Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ，７Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，
８Ｈｚ），４．６８−４．８５（２Ｈ，ｍ），４．７１
（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．８８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９２−６．９７（２Ｈ，
ｍ），７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３９（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，７Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ）．
【００６３】（７）（６）で得られた化合物（３９２ｍ
ｇ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を室温で加え、２
０分間撹拌した。反応溶液をジイソプロピルエーテル
（５０ｍｌ）に、氷浴撹拌下、滴下した。析出した沈殿
を濾取、ジイソプロピルエーテル（１０ｍｌｘ３）にて
洗浄、乾燥し［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシ）エ
チル−２−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニ
ル］メトキシ］フェノキシ酢酸ｎ−ブチルエステル・ト
リフルオロ酢酸塩を３５５ｍｇ（８９％）得た。
【００６４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２−１．３５（２
Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．７８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１０Ｈｚ），２．８７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈｚ），４．０９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６８
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈｚ，４Ｈｚ），
４．８１（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．０
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），
７．０１（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，８Ｈｚ，２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，４Ｈｚ），７．８３（３Ｈ，ｂｒ），７．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）． ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋Ｈ+）
【００６５】（８）５−（９−フルオレニル）メトキシ
カルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２７３ｍ
ｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、室温撹拌下、ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３
０５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。この反応溶液
を、（７）で得られた化合物（３５５ｍｇ）の塩化メチ
レン（１０ｍｌ）溶液に、０℃撹拌下、滴下した。更
に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ）を加
え、１時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム
水溶液（４０ｍｌ）に注加、酢酸エチル（２０ｍｌｘ
３）にて抽出、集めた有機層を飽和食塩水（４０ｍｌ）
により洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ，クロ
ロホルム：アセトン＝８：１〜５：１）により精製し、
［４−［２−［［５−（９−フルオレニル）メトキシカ
ルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ−１
−ヒドロキシ］エチル−２−［（９−フルオレニル）メ
トキシカルボニル］メトキシ］フェノキシ酢酸ｎ−ブチ
ルエステルを２８５ｍｇ（５６％）得た。
【００６６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−１．３８（２
Ｈ，ｍ），１．５２−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．７３
（２Ｈ，ｂｒ），３．１９（１Ｈ，ｂｒ），３．３４−
３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．７４（２Ｈ，
ｍ），３．７５−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１０−
４．５５（３Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４，８２（２Ｈ，
ｓ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ），６．２１（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９５−
７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２
２−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２
Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，７Ｈ
ｚ），７．５６（２Ｈ，ｂｒ），７．６７−７．８２
（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）． ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９２４（Ｍ＋ＮＨ4 +）
【００６７】（９）（８）で得られた化合物（５２．０
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．６ｍｌ）溶液に、室
温撹拌下、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１．
０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．２ｍｌ）を滴下し、
１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣に水
（１０ｍｌ）および１Ｎ塩酸水溶液（１．５ｍｌ）を注
加、酢酸エチル（５ｍｌｘ３）にて洗浄、得られた水層
をＨＰ−２０を用いて脱塩精製し、標記化合物を１７．
５ｍｇ（６０％）を得た。
【００６８】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：０．８７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２５−１．３５（２Ｈ，
ｍ），１．５７−１．６７（２Ｈ，ｍ），３．１３−
３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（３Ｈ，
ｍ），３．６６−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．２３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），４．２０−４．３２（１Ｈ，ｍ），６．８７（１
Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ+）
【００６９】実施例４[４−[２−[(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ−
１−ヒドロキシ]エチル−２−(ｎ−ブトキシカルボニ
ル)メトキシ]フェノキシ酢酸の合成 実施例３記載の化合物の合成手順に従い、実施例２−
（１）で得られた化合物より、クロロ酢酸ｎ−ブチルエ
ステルの代わりにブロモ酢酸ベンジルエステルを、ま
た、ブロモ酢酸ベンジルエステルの換わりにクロロ酢酸
ｎ−ブチルエステルを作用させ、標記化合物を得ること
ができる。
【００７０】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ＋ＤＣｌ）δ：０．７
５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１６（２Ｈ，ｔｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，７Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），３．４０−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．０６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．６
７（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８４（１
Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ） ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ+）
【００７１】
【発明の効果】本発明による化合物により、血小板の凝
集阻害活性に優れた血小板凝集阻害剤を提供することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 奥平 典子 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 鈴木 尚 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 相澤 一雅 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 片野 清昭 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに異なって、水素原子ま
    たは低級アルキル基を表すが、どちらか一つは水素原子
    であり、Ｘは−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表
    す。）で表されるカルボン酸誘導体および薬理学的に許
    容されるその塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】Ｒ1 あるいはＲ2 がｎ−ブチル基である請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘが−ＣＯ−である請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−である請求項１記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】請求項１記載の化合物および薬理学的に許
    容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、薬理学的
    に許容される担体とともに含んでなる医薬組成物。
  6. 【請求項６】血栓性疾患治療薬である請求項５記載の医
    薬組成物。
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