JPS61280459A - ジペプチド類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （目的） 本発明はレニン阻害作用を有する新規なジペプチド類似
体及びその薬理上許容し得る塩に関するものである。

レニン阻害作用を有するペプチド誘導体としては、従来
、テトラペプチド、トリペプチド誘導体等が知られてい
る（特開昭５２−１５１１６６号等）。

本願発明者等は、ペプチド誘導体の合成及びそのレニン
阻害活性について、長年に亘って鋭意研究を行った結果
、従来知られていない新規な構造を有するジペプチド誘
導体が優れたレニン阻害活性を有すること及び当該誘導
体を合成するための重要中間体となシうることを見出し
て、本願発明を完成させた。

（構成） 本願発明に係るジペプチド類似体は、式（１）を有する
化合物である。

上記式中、 Ｒ１及びＲ２は同−又は異なって、式　−Ｂ−１６基　
（式中、Ｂは単結合又は鎖中に二重結合を有していても
よい直鎖状若しくは分枝状の低級アルキレン基を示し、
Ｒ６は　アリール基又はヘテロアリール基ヲ示ス。）、
０ｌ−Ｃ１ｏアルキル基又は式　−Ｐｉ−Ｒ７基　（式
中、Ｅは１個の酸素原子で中断されていてもよい低級ア
ルキレン基を示し　Ｒ７は低級アルコキシ基、アリール
オキシ基、アリールチオ基、アラルキルオキシ基又は窒
素原子を含むヘテロシクリル基を示す。）を示し、 Ｒ３は水素原子、置換された低級アルキル基（該置換分
は１個又は２個でもよく、それらはハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基、トリクロロメチル基、水酸基、低級
アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルチオ基、
アラルキルチオ基、低級゛アルキルスルフィニル基、ア
リールスルフィニル基、低級フルキルスルホニル基、ア
リールスルホニル基、アミン基、モノ若しくはジー低級
アルキルアミノ基、アリールアミノ基、低級脂肪族アシ
ルアミノ基、アリールアシルアミノ基、低級アルコキシ
カルボニルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミ
ノ基、低級脂肪族アシル基、アリールアシル基、カルボ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリ−・ルオキ
シカルポニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カル
バモイル基、モノ若しくはジー低級アルキルカルバモ・
イル基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジル基、
０５−０７シクロアルキル−ＣＨ２−Ｃ・−几　　　　
（ｎ） を有する基（式中、Ｒ１及びＲ２は前述したものと同意
義を示し、Ｒ４，Ｒ５及びＡは後述するものと同意義を
示し、ｎは１又は２の整数を示す。≠キ＃＃＃以下ジス
ルフィド基という。、）、ｒｓ・−０７シクロアルキル
基、０５−０７シクロアルケニル基、アリール基又はヘ
テロアリール基を示し、 Ｒ４はインプロピル基、０５　　（Ｒ７のシクロアルキ
ル基又はフェニル基を示し、 Ｒ５は水酸基、Ｃ１−Ｃ１ｏアルコキシ基、アリールオ
キシ基、アミン基、モノ−若しくはジ（０１Ｃ１０アル
キル）アミノ基〔該アルキル基は、１個又は２個の置換
分を有してもよく、それらは同−又は異なって、水酸基
、低級アルコキシ基、低級脂肪族アシルオキシ基、ハロ
ゲン原子、置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、
０３−０７のシクロアルキル基、ジー（低級アルキル）
アミノ基、ジー（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ基又
は窒素原子を含むヘテロシクリル基を示す。〕、モノ若
しくはジー（０５−０４フルケニル）アミノ基、Ｃ５−
０７シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、窒素
原子を含むヘテロシクリルアミノ基（該基のアミンとへ
テロシクリルはＮ−Ｃで結合している）又は窒素原子を
含むヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は基中に含
まれる窒素原子でカルボニル基と結合している）を示し
、Ａは単結合、酸素原子又は硫黄原子を示す。

化合物（＋）において定義した基は以下の意味を示す。

鎖中に二重結合を有していてもよい直鎖又は分校状の低
級アルキレン基は、Ｃ１−０４のアルキレン基を示し、
例えば、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメ
チレン、グロビレン、テトラメチレン、ｎ−７’ロビル
メチレン、２−エチルエチレン、３−メチルトリメチレ
ン、２−メチルトリメチレン、アリレン（−ｃＩ（２ｃ
Ｈ＝ｃｐニー　）、２−ブテニレン（−ＣＨ２Ｃｌ（＝
ＣＨ−ｃＨ２−）又は３−ブテニレン（−ＣＨ２０Ｈ２
ＣＨ：ＯＨ−）をあげることができる。

アリール基又はアリールオキシ基若しくはアリールチオ
基等のアリール部分は、置換されていてもよいフェニル
、インデニル又はナフチルを示し、置換基としては、例
えば、低級アルキル基、弗素、塩素、臭素、沃素のよう
なハロゲ又はニトロ基を示す。又、ここで、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基等の低級アルキル部分として
は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イングロ
ビル、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル又はｔ−ブ
チルをあげることができる（以下同じ。）。

ヘテロアリール基は、フェニル環と縮環してもよく、酸
素、硫黄又は／及び窒素原子を含む５乃至６員環状芳香
族基を示し、例えば、フリル、チェニル、オキサシリル
、チアゾリル、キ卆城ｉ学−亭ビリジル、ベンゾフリル
、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンツチアゾリル
、ペンツイミダゾリル、キノリル又はイソキノリルをあ
げることができ、又環上には置換基を有してもよく、置
換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン原子又
は低級アルコキシ基をあげることができる。

ａ、０１Ｇのアルキル基は、例えば、　前記の０１−０
４のアルキル基の他に、ｎ−ぺ／チル、　１−メチルブ
チル、インペンチル、２−メチルブチル、Ｓ−ペンチル
、ｎ−ヘキシル、Ｓ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチ
ル、３．３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、１．５−ジメチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デ
シルをあげることができる。

１個の酸素原子で中断されていてもよい低級アルキレン
基は、０１　０４のアルキレン基を示し、例えば、前記
Ｂにおける二重結合を有しない０１−０４アルキレン、
式−０Ｈ２−０−ＣＨ２＋、−０）（２０Ｈ２−０−Ｃ
！Ｈ２＋。

−０Ｈ２００Ｈ２ＣＨ２、０Ｈ２０Ｈ２−ＯＯＨ２０Ｈ
２−基をあげることができる。

アラルキル基は、例えば、ベンジル、フェネチル基を示
し、当該フェニル部分は置換基を有してもよ＜二その置
換基は前記のアリール基の置換基と同一の基を示す。

窒素原子を含むヘテロシクリル基は、窒素原子を１個又
は２個含み、酸素又は硫黄原子を含んでもよい５乃至６
員環状基を示し、例えば、ピペリジル、ピペリジノ、ピ
ロリジル、キロリジノ、モルホリニル、モルホリノ、オ
キサゾリジニル、オキサシリジノ、チアゾリジニル、チ
アシリジノ、イミダゾリジノ、ピペラジニル、ピペラジ
ノをあげることができ、又、環上には置換基を有しても
よ（、置換基としては、例えば、低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルキル基、低級アルコキシ、置換されていて
もよい７エ二ル（置換基は前記子り−ル基の置換基と同
一の基を示す。）、ヘテロアリール基、アラルキル・カ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ピリジル基又は
シンナモイル（当該フェニル環上の置換基は前記アリー
ル基の置換基と同一の基を示す。）をあげることができ
る。

低級脂肪族アシル基は０１−０４のアシル基であシ゛、
例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、インブチリルをあげることができる。

０５−０７のシクロアルキル基は、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル基を示す。

０５−（４のシクロアルケニル基は、　例えば、シ０５
−０４フルケニル基としては、　例えばアリル、メタア
リール、２−ブテニル、３−ブテニルをあげることがで
きる。

又、化合物（＋）において、Ｂ１．　Ｒ２，Ｒ３及び几
５の好適な基は、例えば次の通りである。

Ｒ１，Ｂ２　　： ＯＨ５−、ＣＨ５ＣＨ２−、ＯＨ３△０Ｈ２−。

ＯＨｙ、０ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ！Ｈ３ＯＨ２Ｏ０Ｈ２０Ｈ
２、ＣＨ３０（−ＯＨ２＋２（）（−ＯＨ２＋２　。

０Ｈ３０Ｈ２０（−ＯＨｚｂＯ（ＯＨ２＋２ｍ＠−ｏ（
−ａＨ２＋２　、　　ａｌ＋ｏ＋ａＨ２＋２　ｐ　＠　
ｓ÷ＣＨ２÷２゜袋０Ｈ２−０÷ｃＨ２−）−２ｏ÷Ｃ
Ｈ２÷２゜ＣＮ　ＯＨ２、ＣＮ　ＯＨ２０Ｈ２、ＯＯＨ
２。

０−ＯＨ２−、ｌ’Ｎ−０Ｈ２ＣＨ２−、ｏ　Ｎ〜ｃＨ
２−。

口　　　　　口 ＯＨ５ｔＵ　０Ｈ２ＣＨ２、（ｌＩｊ＋ｃＮ　０Ｈ２０
Ｈ２。

Ｒ３： Ｈ９ −ＣＨ２Ｆ　　　、　　　−０Ｈ２０Ｊ−ＣＨ２０ＨＯ
Ｊ２　　　＊ 一０Ｈ２ＣＯ１５。

−Ｃ！Ｈ２ＯＣＨ３、−０Ｈ２００Ｈ２０Ｈ３、−０Ｈ
２０−ｔ−０４Ｈ７−Ｃ！Ｈ２ＯＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ
２０Ｈ２００Ｈ２０Ｈ３゜−０Ｈ２０−＠ 一０Ｈ２０−０−ＯＨ５。

一０Ｈ２Ｓ１（、−０Ｈ２０Ｈ２ＳＨ、−ＣＨ２−８−
０Ｈ２Ｎ）（ＯＯＯＨ５−ＯＨ２−ＯＨ２Ｓ　　ＯＨ５
を −０Ｈ２−ＯＨ２−３−ＯＨ２０Ｈ５、ＪｃＨ２−）−
３ｓ−ｃ）（５。

＋ＯＨ２＋ａＳ　　ＯＨｓ　　　。

−０Ｈ２−ｓつ、　　−ＣＨ２−８−ＣＨ，２つ一〇Ｈ
２０Ｈ２−人−戦。

−ａＨ２ｃＨ２ｓｏ２ｃｕ３　、　−ＣＨ２Ｃｌ（２−
ｓｏ２（◇モＣ）１２＋ａ　ＮＨ００’　０ａＨｑ一０
Ｈ２Ｃｉ０２Ｈ、−ＯＨ２ａＨ２ｃｏ２Ｈ。

−ＯＨ２ｃｏ２ｃＨ５、−０Ｈ２００２０４Ｈ９−ＣＨ
２ＣＨ２Ｃ０２−Ｃ４Ｈ９。

−０Ｈ２ｃｏ２べ◇　、　　−ａｕ２ｃｏ２ｃＨ２※う
−ｃＨ２ｃｏＮＨ２、−ＣＨ２０Ｈ２０ＯＮＨ２゜一０
Ｈ２ＮＨ−０−Ｎ）（２。

（−ＯＨ２＋４ＮＨ−８−ＮＨ２ −ＣＨ２Ｏｓ　　　０Ｈ２０Ｈ２−Ｃ＞。

−ＣＨ２ｏ　ｔ　　ＣＨ２０Ｈ２−Ｃｌ　　ｓ　　０Ｈ
２−Ｃ）−ＯＨべ３　、　−０Ｈ２イＤ 式０）において、ｎが１又は２である基、Ｒ５ニ ーＯ（！）（、、−００２Ｈ５、−ｏ＠　。

−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ２、−Ｎｌ（０２Ｈ５。

−ＮＨｎ　　０５Ｈ７、ＮＨｊ　　０３Ｈ７。

ＮＨｎ　　０４Ｈｑ　、　　　ＮＨｊ　　０４Ｈｑ　　
、　　　ＮＨ８０４Ｈ９゜−ＮＨｎ　０５Ｈ１１ｔ　　
ＮＨｔ　Ｃ３Ｈ１１ｖ　　””ｙへＯＨ３Ｈ５ −ＮＨｎ　　０７Ｈ１５、ＮＨ−ｎ　　０ＢＨ１７。

Ｎ（０２Ｈ５）２　　　、　　−Ｎ（ｎ−０５Ｈ７）２
　　ｔ−Ｎ（１−０，５Ｈ７）２　　ｙ　　　　”（ｎ
−Ｃ４Ｈ９）２　　　’−Ｎ＜０Ｈ３，−Ｎ＜’２Ｈ５ ｎ　　０４Ｈｑ　　　　　　　　　　ｎ　　０４ＨｑＮ
（１０４Ｈ９）２　　ｔ　　　−Ｎ（ｎ−Ｃ６ＨＪ２　
　ｓ’（ｎ−Ｃ８Ｈ１７）２　　ｓ　　　　Ｎ（ｎ　０
ＢＨ１９）２　５−ＮＨＮＯＨ−ＮＨ／’−／’−ＯＨ
。

−ＮＨＡ７″ＶＯＨ、−ユＣ１（５。

−Ｎ　（ＣＩ（２０Ｈ２０Ｈ）２　　　ｔＮＨ／”ｙ”
　　ｔ　　　”Ｈ〜００２Ｈ５０Ｈ −ＮＨ（ＯＨ２０Ｈ２００２Ｈ５）２　　。

−ＮＨ，、／’＆　”　　　　　　−ＮＨＮＢｒＮＨＮ
ＦＮＨ”””’−ＯＪ　。

−ＮＨ”−’＼Ｂｒ　　。

一朋△＠　　、　　　−ＮＨ４’ ÷△び００）Ｉ５．Ｈへｆ０′２ −ＮＨ簿（ＯＨｓ）２ −ＮＨＪ　・　　−Ｎ）（ハス計Ｃ１・−ＮＨ△Ｑ　、
　　　−ＮＨｌ　。

ＮＨ／’−９＋　　　　Ｎ４　ｔ −ＮＨハ〈、　　　　−ＮＨハ０　。

−ＮＨＮＮ（ｃＨ３）２　　、　　　　ＮＨＮＮ（Ｃ２
Ｈ５）２゜−ＮＩＶｖ（ＯＨ３）２　　、　　−ＮＶ〜
へＮ（Ｃ２Ｈ５）２゜−Ｎルヘｌ＼Ｎ（ｎ−０４Ｈ９）
２　　ｔ−ＮＨＮＮ（ＯＨ２０Ｈ２０Ｈ）　２．　−Ｎ
Ｈｔ！へＮ（ａＨ２ｃＨ２ｏｕ）２　。

−ＮＨΔ０　ツ ーＮいＪ）、　　　　−ＮＨΔ）ノ　。

Ｈ６ 化合物（＋）において、不斉炭素に基づく光学異性体が
存在する場合には、光学活性体及びラセミ体を含むが、
好適には　式 本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、薬理上許
容し得る塩にすることができる。そのような塩としては
例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、Ｐ−）ルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等
の酸付加塩あるいはナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ金属塩若しく
はアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のよ
うな有機塩基塩をあげることができる。

又、化合物（１）において、好適には １）几１及びＲ２の少なくとも１個が　式−Ｂ−Ｒ’基
である化合物、 ２）Ｒ３が水素原子又は置換された低級アルキル基〔該
置換分が水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基
、低級アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ若しくは
ジー低級アルキルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基
、了り−ルアンルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイ
ル基、グアニジル基、０３−０７シクロアルキル基、ハ
ロゲン、メチル、メトキシで置換されていてもよいフェ
ニル基、チアゾリル基、２−ピリジル基又は２−チェニ
ル基である。〕である化合物、 ３）Ｒ４がイソプロピルである化合物 ４）Ｒ５がアミン基、モノ若しくはジー（Ｃ１−Ｃ１ｏ
アルキル）アミノ基、モノ若しくはジー（ヒドロキシａ
１０１０アルキル）アミノ基、モノ若しくはジー（置換
Ｃ１−０４アルキル）アミノ基〔アルキル基の置換分は
低級アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、ジー（低級アルキル）アミノ基又は窒素原
子を含むヘテロシクリル基である。〕又は０５−０７シ
クロアルキルアミノ基である化合物、 ５）　　Ａが単結合である化合物、 ６）Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個が式−Ｂ−几６基で
あり、ＲＳが水素原子又は置換された低級アルキル基〔
該置換分が水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキ
シ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ若しく
はジー低級アルキルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ
基、アリールアシルアミノ基、カルボキシ基、カルバモ
イル基、グアニジル基、０３−０７シクロアルキル基、
ハロゲン、メチル、メトキシで置換されていてもよいフ
ェニル基、チアゾリル基、２７）几１及びＲ２が同−又
は異なって、式−Ｂ−Ｒ６を有する基である化合物、 ８）Ｒ３が水素原子又は置換されたＣ１−Ｃ４アルキル
基（置換分は、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキル
スルホニル基、アミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、
カルバモイル基、グアニジル基、Ｃ５−０７シクロアル
キル基、　ハロゲン、メチル、メトキシで置換されても
よいフェニル基又はチアゾリル基である。）である化合
物、９）Ｒ５がモノ−（０１０１０アルキル）アミン基
、モノ−（ヒドロキシａ、０１０　　アルキル）アミノ
基又はモノ−（置換０１−０４アルキル）アミノ基〔ア
ルキル基の置換分は低級アルコキシ基、置換されていて
もよいフェニル基、ピリジル基、ジー（低級アルキル）
アミン基又は窒素原子を含むヘテロシクリル基である。

〕である化合物、 １０）　　Ｒ’及びＲ２が同−又は異なって式−Ｂ−Ｒ
６基であり、Ｒ３が水素原子又は置換されたａ、−Ｃ＋
アルキル基　（置換分は、水酸基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低
級アルキルスルホニル基、アミノ基、低級脂肪族アシル
アミノ基、カルバモイル基、グアニジル基、Ｃ３−０７
シクロアルキル基、ハロケン、メチル、メトキシで置換
されてもよい７エ二ル基又はチアゾリル基である。）で
あシ、Ｒかイングロビル基であ［、ＢＳがモノ−（ＣＩ
　’１０アルキル）アミノ基、　モノ−（ヒドロキシ０
１−０１０　　アルキルアミノ基又はモノ−（置換ｃ１
−０４アルキル）アミノ基〔アルキル基の置換分は低級
アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、ピリ
ジル基、ジー（低級アルキル）アミノ基、窒素原子を含
むヘテロシクリル基である。〕又はシクロアルキルアミ
ノ基であシ、人が単結合である化合物、 １１）　　Ｒ１又はＲ２が同−又は異なって、ナフチル
メチル、キノリルメチル、ベンジル、ピリジルメチル又
はチェニルメチル基である化合物。

さらに、化合物（１）において、好適には、以下に例示
する化合物をあげることができる。

Ｈ３ ３ｓ　　　　　ｔｙ　　　Ｑ２）（ｓＱｃｌ（ｚ−＃　
　　　　ｔｔ４　　　ｓ　　　　　ｔｔ　　　　　ｓ　
　　　　／Ｉ　　Ｎ）（会へＣＨ５ ♂ △　　　８　　　、　　　、 ！ ■９　・　　・　　・ ′ｎｔｏ　？″″＋　ｃｎ　ｃｍニ （麹　　　　　（＋１　　　　　ミ　　　　　々−概　
　　　ＩＩＩ　　　　　篭　　　　　礎　　　　　篭篭
　　　　　　　ζ　　　　　　　ζ　　　　　　　（鞭
＝ へ（１々棗麹礎 １　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｎ（Ｑ　（
Ｑ　、ｅＱＷ　Ｗ　Ｗ ■　　　ロ　　　−　　　ｃ４ｅＱ　　　　　マ實　　
　い　　　ｌ／Ｉｕ’ｌ　　　　ｌＪ’ｌ　　　　　Ｕ
’＋工 へ　　磯　　靴　　　　篭　　職　　麹　　ｌ１Ｉ１１
工　エ ロ　ロ 職　　　　　　職　　　　　　礎　　　　　　（−篭　
　　　　　職　　　　　　篭　　　　　　篭　　　　　
　篭−り　　　　　　匂り　　　　　　ｔａ　　　　　
　　ａり　　　　　　Ｑりψ　　　ψ　　　　Ｎ　　　
　Ｓ　　　　Ｎ　　　　Ｎ　　　Ｎ　　　Ｎ山 ／＼　　（篭　　織　　坂　　ＩＩ− 磯　　　　　篭　　　　　（（礎　　　　　−＝ △ 「 ぎ ／＼　　ζ　　礎　　ζ　　（磯 丙　　　毫 礎　　　　篭　　　　概　　　　靴　　　　崎　　　　
１１　　　　　ζＣ鵠ミ疑ζζａｔ彎 ＝ 々　　　　概　　　　　ＩＩｆｉｌ　　　　　　ｋ　　
　　　％篭　　　　　＋１　　　　　　篭　　　　　篭
　　　　　＋１　　　　　篭工 ／＼　　篭　　　磯　　　鞭　　　１１＋　　　−ζ　
　　毫、シ 篭　　　　　（−肇　　　　　礎 ＝ 上 ／＼　　　　篭　　　　ζ　　　　礎　　　　　毫　　
　　　ゝ工　＝ 礼　　　　　廻　　　　　ミ　　　　　ミ　　　　　甲
工 ■ 工 ／＼　　１１１　　　　篭　　１１ｂ　　　靴　　　職
１　　　　篭　　　礎　　　梃　　　−職　　　篭エ ロ 職　　　　　　磯　　　　　　ＩＩＩ　　　　　　　磯
　　　　　　−靴掩　　　　　　−篭　　　　　　ＩＩ
Ｉ　　　　　　　靴　　　　　　職工　　　　礒　　　
峻　　　概　　　磯　　　１１　　　　礎　　　１工 ｏ　　　　　　　ｂｌｌｌｂ　　　　　　篭　　　　　
彎　　　　　職　　　　　鳩ｈ　　　　ｈ−１−ト　　
　Ｎ　　　ト　　　トＩＩＩ　　　　　　　靴　　　　
　　概　　　　　　礎　　　　　　麹篭　　　　　−１
１１磯　　　　　靴 靴　　　　　　ｌｌｌ１１１１１　　　　　　　篭工 ○ −麹　　　　　ＩＩ　　　　　　−崎　　　　　礎工 △　　鞭　　　−篭　　　麹　　　（ ＝ へ　　　　　　礎　　　　　　ζ　　　　　　衛　　　
　　　靴　　　　　　電工 〇 一？＋ｃ＋４ｃ＋４　　　　ヘ　　　へ−１１（篭　　
　　靴　　　　１　　　　戦機　　　　　　（・　　　
　　磯　　　　　　１１　　　　　　　ζ　　　　　　
篭　　　　　　靴磯　　　　　　（−篭　　　　　　（
ミ△ 己巳 ＝ ロ　　　　　−Ｉ　　　　　篭　　　　ＩＩ　　　　　
篭　　　　ＩＩＩ　　　　　職ｖ−ＦＪ　　　　ｅＱ　
　　　賃　　　哨　　　ψ　　　Ｎ篭　　　　　　篭　
　　　　　麹　　　　　　職　　　　　　篭　　　　　
　篭＝ へ　　篭　　篭　　麹　　礎　　Ｉｌｌ　　　−−１Ｎ
　　　　　　− ＝ 篭　　　　　麹　　　　　Ｉｌｌ　　　　　　礎　　　
　　（貫 １−ヒ礎ｂＩｌＩ＊ 工 △　　篭　　ζ　　礒　　ζ　　−堵　　ζへ　　　　
　１１　　　　　　職　　　　　ＩＩ＋ｈ　　　　　　
篭　　　　　−（＝ 工　　ζ　　　　　ζ 〇：（麹　　　　篭　　　　篭　　　　−篭工 ○ ζ　　　　　篭　　　　　篭　　　　　ミ　　　　　礒
国 △　　靴　　−ＩＩ！　　　−職　　ζ　　篭（Ｎ　　
　　　　ｔＮ　　　　　　（Ｎ　　　　　　　ｅＱ　　
　　　　ＣＱｌ 工 ／＼　　篭　　　篭　　　−崎　　篭　　篭−麹　　　
　　概　　　　　−− ロ　　　−へ　　　の　　　マ ？’）　　　　　　ｍ　　　　　　ｃＱ　　　　　ｃＱ
　　　　　ｃＱ　　　　　Ｍ　　　　　　ａ’ａ＝ △　　　（礎　　　−礒　　　穐　　　（崎５　　　巴 ζ　　　　　篭　　　　　（篭　　　　　麹＋１１　　
　　　　篭　　　　　篭　　　　　　崎　　　　　靴工 ○ Δ　　麹　　　彎　　　概　　　Ｉｌｌ　　　　逼　　
　ζ　　　篭ｅＱ　　　　　　ｅＱ　　　　　ｅＱ　　
　　　　ｃＱ　　　　　ｅＱ慨　　　　篭　　　　慨　
　　　＝　　　　（磯　　　　　磯　　　　　礒　　　
　　篭　　　　　−彎ｇ　　　　　　ｍ　　　　　　ｃ
Ｑ　　　　　ｃＱ　　　　　　ｃＱ　　　　　　ａう工 Ｆ’３　　　　　　　ｇ’Ｑ　　　　　　　Ｆ）　　　
　　　　（Ｑ　　　　　　Ｆ＋’）　　　　　　　（’
Ｑ　　　　　　　（’Ｑ　　　　　　　（ｌつ礎　　　
　　１ＩＩＩＩ　　　　　　篭　　　　　篭！ 篭　　　　　磯　　　　　職　　　　　１１　　　　　
　概甲 ｅＱ　　　　　　ｅＱ　　　　　ｃＱ　　　　　　ｃＱ
　　　　　　ｍ前記一般式（１）を有する本発明の化合
物は、常法に従って製造することができる。

例えば、目的化合物のうちＲ５がジスルフィド基を示す
化合物以外の化合物は、一般式（式中　１１　、　Ｂ２
及び人は前述したものと同意義を示し、Ｒ３′は　ジス
ルフィド基を除くほかＲ５と同様の基を示す。） を有するカルボン及びその反応性誘導体と一般式 （式中、Ｒ４及びＲ５は前述したものと同意義を示す。

） を、有するアミン化合物を用いて、ペプチド合成法にお
ける常法、例えばアジド法、活性エステル法、混合酸無
水物法、カルボジイミド法又は酸化還元系による縮合法
によって製造すること力ぞχ゛さ　ｂ。

又、一般式 （式中、Ｒ３′、Ｒ４及びＲ５は前述し友ものと同意義
を示す。） を有するアミン化合物と一般式 ％式％（ （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは前述したものと同意義を示
す。） を有するカルゼン酸又はその反応性誘導体を用いて、上
記ペプチド合成法に従って、目的化合物（１’）ｅ製造
することもできる。なお、化合物（Ｍ）は、マロン酸エ
ステルと相当するー・ライドを用いるマロン酸合成法に
より製造される。

（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ｃｏｉｌ、
　ｖｏｌ＋３　、７０５　）上記ペプチド合成法におい
て、 アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体をヒドラジン
と、不活性溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド）中、
室温付近で反応させることによって製造されるアミノ酸
ヒドラジドを亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合物に
変換した後、アミン化合物と処理することにより行われ
る。

使用される亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリ
ウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミ
ルのような亜硝酸アルキルをあげることができる。

反応は、好適には不活性溶剤中で行われ、使用される溶
剤としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドンのような
ピロリドン類をあげることができる。又、本方法の２つ
の工程は、通常１つの反応液中で行われ、反応温度は、
前段が一５０℃乃至０℃であシ、後段が一１０℃乃至１
０℃であシ又、反応に要する時間は、前段が５分間乃至
１時間であシ、後段が１０時間乃至１５日間である。

活性エステル法は、アミノ酸を活性エステル化剤と反応
させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反応
させることによって行われる。

両反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ、使用され
る溶剤としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげるこ
とができる。

使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシイミド、）１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物をあ
げることがでキ、活性エステル化反応は、ジシクロへキ
シルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのよう
な縮合剤の存在下に好適に行われる。

反応温度は、活性エステル化反応では、−１０℃乃至１
０℃であシ、活性エステル化合物とアミンとの反応では
室温付近であシ、反応〈要する時間は両反応ともに３０
分間乃至１０時間である。

混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水物を製造した
後、アミンと反応させることによシ行われる。

混合酸無水物を製造する反応は、不活性岩剤（例えば、
前記のアミド類、エーテル類）中、クロル炭酸エチル、
クロル炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライ
ド又はジエチルシアノリン酸のようなジ低級アルキル　
シアノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達成さ
れる。

反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ　−メチルモ
ルホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応温
度は、−１０’Ｃ乃至１０”Ｃであシ、反応に要する時
間は３０分間乃至５時間である。

混合酸無水物とアミンの反応は、好適には不活性溶剤（
例えば、前記のアミド類、エーテル類）中、前記の有機
アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温であ
シ、反応に要する時間は１時間乃至２４時間である。

縮合法は、アミノ酸とアミイをジシクロへキシルカルボ
ジイミド、カルボニルジイミダゾールのような縮合剤の
存在下、直接反応することによって行われる。本反応は
前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。

以上の各方法を行う際、必要に応じて、アミノ酸のアミ
ノ基の保護、脱保護を行うことができる。

保護基としては、アミノ酸の化学の分野で使用される保
護基なら特に制限されないか、例えば、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、９−フルオレニル
メチルオキシカルボニル基などアシル基をあげることが
でき、その保護化、脱保護化は常法に従って行われる。

Ｒ３がジスルフィド基を示す目的化合物は　Ｈ，５が示
す基中にチオエーテル結合を有する化合物を酸化的に三
量化させることにより製造される。

本反応は、例えば相当する化合物を不活性溶剤中（例え
ばメチレンクロリド）、臭素、沃素のようなハロゲンを
、室温付近で３０分間乃至５時間処理することによシ行
われる。

又　Ｂ３が示す基中にスルホキシド結合又はスルホン結
合を有する化合物は　Ｂ３が示す基中にチオエーテル結
合を有する化合物を酸化することによっても、製造され
る。前者の反応は、例えば相当する化合物を過酸化水素
のような酸化剤と室温付近で、１時間乃至１０時間処理
すること、によ９行われ、後者の反応は、例えば、相当
する化合物を過酢酸、過安息香酸、ｎ−クロル過安息香
酸のような過酸と室温付近で５時間乃至４日間処理する
ことによシ行われる。

さらに　Ｂ３が示す基中に　メルカプトを有する化合物
は、几３がジスルフィド基である化合物を還元すること
によっても製造される。本反応は、相当する化合物を、
トリメチルホスフィン、トリｎ−ブチルホスフィンのよ
うなトリアルキルホスフィンと室温付近で３０分間乃至
５時間処理することによシ行われる。

几５が示す基中にアシルオキシを有する化合物は、Ｒ５
が示す基中に水酸基を有する化合物をアシル化すること
によっても製造される。本反応は、相当する化合物を、
不活性溶剤中（例えハ、ベンゼン、エーテル等）、アセ
チルクロリド、プロピオニルクロリドのような酸ハライ
ド又は無水酢酸、無水プロピオン酸のような酸無水物と
、有機アミン（例えばトリエチルアミン、ピリジン）の
存在下、室温付近で３０分間乃至３時間処理するごとに
よシ行われる。

（効果） 本発明の前記一般式（１）を有するペプチド類のヒトの
レニンに対する阻害作用試験の結果を以下に示す。なお
、試験方法は１府らの方法（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
、　５．１９１〜１９７　（１９８３）　）に準じて実
施した。

ヒトレニンに対 供試化合物　　　　する阻害度（％） （１Ｘ　１０−６Ｍ　） 実施例１の化合物　　　　９３．５ 実施例１４の化合物　　　　９３．０ 実施例１５の化合物　　　　９２．０ 本発明の目的化合物（＋）は、上記の試験例で示したよ
うにヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表わし、レ
ニン−アンジオテンシン系に基く高血圧症の診断薬及び
治療剤として有用である。その投与形態としては例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによ
る経口投与または注射剤、坐剤などによる非経口投与等
をあげることができる。その使用量は使用目的、症状、
年令などによって異なるが、例えば１日約０．０１１１
１９乃至１００屑９／ｋｇ体重であシ、１回または数回
に分けて投与することができる。

次に実施例及び参考例をあげ本発明をさらに具体的に説
明する。

実施例１゜ シノール ａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−メチオニル
−（３Ｓ、４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルヘフタノイ／ｌ／　−Ｌ　−インロイシノール Ｎａ−ｔ−ブチルオキシカルボニル（３ｓ。

４Ｓ）−４−アミノ−３−≧；ドロ廖キシ−６−メチル
ヘプタノイル−Ｌ−インロイシノール７４９　ｍｇ（２
ミリモル）に６Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２　ｍｌを加え
室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルΣテチオニ７５００１’１ｇ（２ミリモル）と
１−ヒドロキシヘンソトリアゾール２７０Ｔ！ｔ？’　
（２ミリモル）を加え、ジメチルホルムアミド３０ｍ１
に　溶解し、これにジシクロへキシルカルボジイミド４
１２Ｗｇ（２ミＩＪモル）を加え４０℃で３時間攪拌し
た。反応終了後、氷水中に加え酢酸エチルで抽出した。

不溶部は口過して除去した。

酢酸エチル抽出液はそれぞれ１０％クエン酸、１０％重
そう、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ソーダで乾燥した
。濃縮後、クロロホルム−ｎヘキサンよシ再沈殿させる
と目的化合物が白色の粉末として６００ｑ得られた。

ｂ）Ｎ−（２−１−ナフチル）メチル−３（１−ナフチ
ル）フロピオニル）−Ｌ−メチオニル−（３８，４５）
−４−アミノ−５３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタノ
イルーＬ−イソロイシノール 実施例１（ａ）で得たインロイシノール体ｓｎｏｗｙ（
１，１９ミリモル）に６Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２　ｄ
を加え室温で２時間攪拌する。減圧濃縮後、２−（１−
す７チル）メチル−３−（１−す７チル）プロピオン酸
４０３Ｍｇ（１，１９ミリモル）を加えジメチルホルム
アミド２０ｇ１溶液とした後、シアンリン酸ジエチル３
００岬（１，８４ミリモル）、トリエチルアミン２　ｍ
ｌを水冷下それぞれ攪拌しながら加えた。４０℃で１時
間反応させた後、氷水中に加え酢酸エチルで抽出し１０
％クエン酸、１０％重そう、飽和食塩水でそれぞれ洗浄
した。抽出物は分取薄層クロマトグラフィー（展開液：
クロロホルム／メタノール：　１０／１　）で精製後ク
ロロホルム−ｎへキサンよシ再沈殿させると目的の化合
物５２０１１＋ｙが白色の粉末として得られた。

融点　７６〜８０℃、〔α）Ｄ−１３３，０°（ｃ＝Ｑ
、ｌ。

メタノール） 実施例２ 実施例言で得たチオエーテル体１００１ｑｉ（０，１４
ミリモル）のメタノール５’ｇ／溶液に３５％過酸化水
素水５００ａ＋ｓ＋を加え室温で４時間攪拌した。

反応抜水水中に加え、酢酸エチルで抽出し１０％重そう
、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。

抽出物は分取薄層クロマドグ：７フイー（展開液：クロ
ロホルム／メタノール＝１Ｏ／１）で精製しり後、クロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンよシ再沈殿させると目的の化合
物８８ＭＩＩが白色の粉末として得られた。

融点　８５〜ｇ５℃、〔α］Ｄ−ｓｒ、ｏ’（ｃ＝＝０
．１．　メタノール） 実施例３゜ シノール 実施例１において合成したチオエーテル体１００Ｑ　（
０，１４ミリモル）に４０％過酢酸２　Ｉｌｌを加え室
温で２日間攪拌した。反応後１０％重そ５水中に加え酢
酸エチルで抽出し、抽出液は飽和食塩水で洗浄、乾燥し
た後、分取薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホ
ルム／メタノール：　１０／１　）で精製した。得られ
たオイルをクロロホルム−ｎ−ヘキサンよシ再沈殿させ
ると目的の化合物２２Ｑが白色の粉末として得られた。

融点　９Ｇ−ｓｓテ＊　　Ｃａ〕Ｄ−１２５，００（Ｃ
＝＝０．１．　　メタノール） 実施例４゜ 実施例１で合成したチオエーテル体１５０■（０，２０
６ミリモル）、のメチレンクロライＹ１０ｄ溶液に臭素
５ｏｏＩＩｙを加えて２時間攪拌した。反応後、酢酸エ
チルを加え１０％クエン酸、１０％重そう飽和食塩水で
それぞれ洗浄した。抽出物は分取薄層クロマトグラフィ
ー（展開液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で
精製後、クロロホルム−ｎへキサンよシ再沈殿させると
目的の化合物１１０Ｗｇが白色の粉末として得られた。

融点　１００−１０５℃、〔α）Ｄ−５５，０°（ｃ＝
０．１．メタノール） 実施例５゜ 実施例４で合成したジスルフィド体７０ｑ（Ｏ，ＯＳミ
リモル）の９０％メタノール１０　ｍｌ溶液にトリーｎ
−ブチル７オスフイン５０Ｍｇ（０，２５ミリモル）を
加え２時間攪拌した。反応後濃縮し、ｎ−ヘキサンで洗
浄後、クロロホルム−ｎヘキサンよシ再沈殿させると目
的の化合物５５Ｍ９が白色の粉末として得られた。

融点　９０−９５℃、〔α〕Ｄ−４−９θ°（ｃ＝０．
１．メタノール） 実施例６゜ ａ）Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’　−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Ｌ−ＩＪリジル（３５，４ｉ９
）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタノ
イルーＬ−インロイシノール Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−ｔ−プチルオ
キシカルボニルーＬ−リジン７６１Ｍｇ（２ミリモル）
、（３３，４８）−４−アミシアノリン酸ジエチル３９
１Ｍｇ（２，４ミリモル）をジメチルホルムアミド４　
ｗｅに溶解し、水冷下トリエチルアミン４８６Ｗｇ（４
，８ミリモル）を滴下し、ｏｔで３０分室温で一夜攪拌
した。この反応液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸、を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝２０：１）　　で精製し標記化合物８８０
　Ｑを無色カラメル状物質として得た。このものはただ
ちに次の反応に用いた。

ｂ）　　Ｎε−ｔ−メチルオキシカルボニルーＩ、　−
リジル−（３５，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘブタノイルーＬ−イソロイシノール Ｎα−ベンジルオキシ−Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リジル−（３５，４Ｓ）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−イソロイシ
ノール８３７η（１，３１ｍｍｏｌｅ　）をメタノール
１０　ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸１．４ｍｌ、　　１０％
パラジウム炭素を加え、水素を通じ室温で１時間３０分
攪拌した。こ加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶
液酸エチル（ｔ：ｉ）を加え、つきくだき、標記化合物
４８２Ｗ９を無色結晶として得た。

融点　８０−８２℃、〔α）Ｄ−４５，０°（ｃ＝０．
２゜ＭｅＯＨ〕 ｃ）　　Ｎ”−（２−（１−ナフチル）メチル−３−（
１−ナフチル）プロピニル］−Ｎ’−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジル−（３８，４８）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−イン
ロイシノール Ｎε−ｔ−７’チルオキシカルボニル−Ｌ−ＩＪリジル
（３３，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルヘブタノイルーＬ−イソロイシノール２００Ｗｇ（
０，４ミリモル）、２−（１−ナフチルメチル−３−（
１−ナフチル）プロピオン酸１３４１ｑ（０，３９ミリ
モル）、シアノリン酸ジエチル７８１１１Ｆ　（０，４
８ミリモル）をジメチルホルムアミド２　ｍｌに溶解し
、水冷下トリエチルアミン４９ｆｆｉ９　（０，４８ミ
リモル）を加え、ｏ　Ｏｃで３０分、室温で４時間攪拌
した。この反応液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸、飽
和重曹水、層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物
２４７■を無色結晶として得た。

融点　１１Ｎ−８９で、〔α）Ｄ−９３，５°（ｃ＝０
．２゜ＭｅＯＨ） 塩 Ｎａ−（２−（１ｆ７チにメｆルー３−（１−ナフチル
）プロピオニル：ｌ　＋ｌＩ　Ｎ’　＝　ｔ　−ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−リジル−（３Ｓ。

４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブ
タノイルーＬ−イソロイシノール１６３Ｎ　（０，２０
ミＩＪモル）に６規定塩酸／ジオキサン残渣にノルマル
ヘキサンを加え減圧乾固すると標記化合物１４８■がガ
ラス状物質として得られた。

融点　８２−８７℃、〔α］ｎ　　７２−０　’　（ｃ
　＝０．２　ｍＭｅｏＨ） 実施例８゜ ａ）Ｎ−（２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナ
フチル）プロピオニル］−３−（４−チアゾリル）　−
ｖＬ−アラニンメチルエステル ２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸５１１　Ｍｇ　（１，５０ミリモル）及び文
献既知の方法によシ合成した、＝＝−’７’−（４−チ
アシリ−）−）アラニン　メチルエステル・二塩酸塩３
８９η（１，５０ミリモ゛ル）を無水テトラヒドロフラ
ン２０ｍ１中に懸濁させ、水冷下、シアノリン酸ジエチ
ル０．２５ｇ／　（１，６５ミリモル）及びトリエチル
アミン０．６９ｓ＋ｔ（４，９５ミリモル）を加え、窒
素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。

溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製し
、融点１１０−１１２℃の標記化合物を６３０η得た。

ｂ）Ｎ−（２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナ
フチル）プロピオニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｄ
Ｌ−アラニン　ヒドラジド Ｎ−（２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチ
ル）プロピオニル〕−３−（４−ｆアソＩ）ル）−ＤＬ
−７ラニンメチルエステル６２Ｇ１ｎ９（１，２２ミリ
モル）を無水ジメチルホルムアミド８１１１中へ溶屏し
、抱水ヒドラジ７３１０η（６，１９ミリモル）を加え
、４０℃にて５時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣
に水を加え、析出する結晶をｒ取し、さらにｎ−へキサ
ン、エーテル混合溶媒にて洗浄後、結晶を乾燥し、融点
１１Ｂ−１２１℃の　標記化合物を４０８■得た。

ｃ）Ｎ−（２−（１−す７チル）メチル−３−（１−ナ
フチル）プロピオニル：ｌ−３−（４−チアゾリル）−
ｎｔ、−アラニル−（３８，４８）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−イソロイシ
ノール Ｎ−（２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチ
ル）フロピオニル’）　−ＤＬ−β−（４−チアゾリル
）−α−アラニン　ヒドラジド３９３η（０，７７ミリ
モル）を無水ジメチルホルムアミドｉ　Ｏｗｅ中に懸濁
させ、−６０℃に冷却下、４規定塩酸／ジオキサン０．
６６　ｍｌを加え、反応温度を一２０′ｃ・に上げ、亜
硝酸イソアミル再び一６０′ｃに冷却し、　Ｎ−メチル
モルホリン０．３３ｇ４　（３，００ミリモル）を加え
て中和し、さらに、（３８，４８）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−インロイシ
ノール塩酸塩３２８ｊＩｖ（１，０２ミリモル）及びＮ
−メチルモルホリン０．１２ｍ１　（１，０９ミリモル
）を加え、４℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲル薄層プレート（クロッホルム：メタノ
ール＝１０：１）にて精製し、標記化合物の１水和物を
白色結晶として３１０■得た。

融点　９４−９８℃ 前記実施例８と同様の方法によシ、合成法が文献既知で
ある各種ＤＬ−アミノ酸エステミＬ ルを出発原料として実施例９−＝ｔ＋の化合物を合成し
た。

実施例９゜ Ｎ−（２−（１−ナフチル）メチル−３−４−アミノ−
・３−ヒドロキシ−６−メチルヘブ融点　１０１−１０
３℃ 実施例１０゜ 融点　９２−９４℃ 実施例１１゜ 一イソロイシノール 融点　１１９−１２２℃、〔α〕、−７８．０°（ｃ＝
０．１゜メタノール） 実施例１２゜ 口上 融点　８９−９１℃、〔α：１Ｄ−８７，０°（ｃ＝０
．１．メタノール） 実施例１３゜ ラギニルー（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒロイシ
ノール 融点　２００−２０３℃、〔α］Ｄ−６９．０°（ｃ＝
０．１゜メタノール） 実施例１４゜ ミニルー（３８，４３）−４−アミノ−３−ヒドイシノ
ール 融点　１γ４−１７７で、〔α）Ｄ−１２９，０°（Ｃ
＝０．１゜メタノール） 実施例１５゜ キシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−イソロイシノール 融点　９２−９８’Ｃ，Ｃα）Ｄ−１２１，０°（Ｃ二
０．１．メタノール） 実施例１６゜ ルアラニル−（３８，４Ｓ）−４−アミノ−３−ソロイ
シノール 融点　１４５−１４７℃、〔α）Ｄ−４９，０°（Ｃ＝
０゜１゜メタノール） 実施例１７゜ ル 融点　１１０−１１３℃ 実施例１Ｂ。

二 融点　７９−８４℃ 実施例１９゜ ミノ−６−ヒドロキシ−６−メチルへ！タノイルーＬ−
インロイシノール 融点　６５−６７℃、（α）。−１００，Ｏｏ（ｃ＝０
．１゜メタノール） 実施例　２０ 融点　８０−８６℃ 実施例　２１ シリカゲル薄層クロマトグラフィー：　Ｒｆ＝ＯＬ４４
（展開溶剤：塩化メチレン：メタノール＝９５：５） 実施例　２２ Ｎ−（２−（１−ナフチル）メチル−６−フェニルヘキ
サノイル）−３−（３−ピｌＪジル）−ＤＬ−アラニル
−（３８，４８）　−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘグタノイルーＬ−イソロイシノール 融点　１１４−１１８℃ 〜−を 参考例１゜ 金属ナトリウム２．８６ｇ（０，１２モル）を無水エタ
ノール２５０コ中に溶解し、水冷下、マロン酸ジエチル
１９．９５Ｆ　（”０．１２モル）を加え、１時間攪拌
した。

この溶液に１−（クロロメチル）ナフタレン２２、ＯＯ
ｆ　（０，１２モル）を滴加し、室温にて３時間攪拌し
、さらに５０℃にて３時間攪拌した。

析出する塩をＰ去後、ｒ液を減圧濃縮し、残渣を中圧シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、（
１−ナフチル）メチル　マロン酸ジエチル１５．２ｇ（
４１，３％）及びジー（１−ナフチル）メチル　マロン
酸ジエチル９．８１（１７，８％）を得た。

このジー（１−ナフチル）メチル　マロン酸ジエチル９
．８９　（２２，２ミＩＪモル）をｎ−ブタノール及び
水の混合溶液（１：１）１００ｓ＋／中に溶解し、水酸
化カリウム１０ｆを加え、１５０’Ｃにて８時間加熱還
流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、濃
塩酸にて、ｐＨ１とし、析出する結晶なｒ取し、標記化
合物を白色結晶として６．２ｙ（８２％）得た。

融点　１７２−１７４℃ 参考例２゜ 金属す）　ＩＪウム１．３ｇ（５７ミリモル）を無水エ
タノール２００ｇ／中に溶解し、水冷下、（１−ナフチ
ル）メチル　マロン酸ジエチル１４．８ｙ（５０ミリモ
ル）を加え、１時間攪拌した。

この溶液に４−フェニルブチルプロミドＮ、７Ｆ（５５
ミリモル）を滴加し、５０′ｃにて６時間攪拌した。

析出する塩をｒ去後、ｒ液を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：４）にて精製し、２−（１−１−７チル）メ
チル、　４−フェニルブチル　マロン酸ジエチル１５．
４１　（７１％）得り。

この化合物を先と同様に、ｎ−ブタノール／水中、水酸
化カリウムにて、扱い、標記化合物を無色油状物として
、６．８Ｆ（５８％）得た。

参考例ふ 金属ナトリウム２．３ｆ（０，１グラム原子）から調製
したナトリウムエトキサイドをジメチルホルムアミド２
５０ｘｌにげん濁させ、水冷下マロン酸ジエチル１６．
Ｏｆを加え０？：で３０分、さらに室温で１時間攪拌し
た。この溶液にクロロメチルナフタリン１７．６１　（
０，１モル）をジメチルホルムアミド１００ｇｔＫ溶か
した溶液を２時間かけて滴下した。室温で一夜攪拌した
後、減圧で溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで
抽出した。

ると標記化合物２１．１’が無色粘張性液体として得ら
れた。

沸点　２１０℃（５１１ｊｌＨｆ　） 参考例４゜ エチル ５５％水素化ナトリウム１．０５Ｆ　（２４ミリモル）
を無水へキサンで３回洗浄し乾燥した後、ジメチルホル
ムアミド１００ｇ７を加えた。　このけん温溶液に１−
ナフチルメチルマロン酸ジエチルを水冷下加えた。水素
の発生がやんだ後、室温で３０分攪拌後、臭化ベンジル
４．１１　（２４ミリモル）を加え室温で２時間攪拌し
た。反応後減圧濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５＝１
）にて精製すると標記化合物７．３ｙが無色油状物質と
して得られた。

質量分析スペクトル、　　（ｍ／ｅ）　　：　　ざ９０
（Ｍ＋）参考例５゜ ハロゲン化アルキルとしてヨウ化２−メトキシエトキシ
エタン２．１２ｆ　（１０ミリモル）、１−ナフチルメ
チルマロン酸ジエチル２．Ｏｆ　（６，７ミリモル）を
用いて参考例４と同様にして反応し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１）　　にて精製すると標記化合物１．９３ｆが
無色油状物質として得られた。

質量分析スペクトル、　　（ｍ／ｅ）　：　４０２（Ｍ
＋）参考例６゜ ヨウ化２−ベンジルオキシエトキシエタン３．９１　（
１０ミリモル）、　１−ナフチルメチルマロン酸ジエチ
ル３．１（１０ミリモル）を用いて参考例４と同様に反
応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル＝８：１）にて精製すると標記化合物３．
６２１が無色油状物質として得られた。

質量分析スペクトル＊　　（ｍ／ｅ　）　：　４７８　
（Ｍ＋）参考例Ｔ、 酸 ベンジル−１−ナフチルメチルマロン酸ジエチル７．２
Ｆ（１８ミリモル）、ブタノール７０ｇｔ。

水７０ｍ１．水酸化カリウム７ｇの混合物を１０時間油
浴（１５０°Ｃ）で加熱還流した。　今後減圧濃縮し、
濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝ｌ：１）にて精製し得られ
た固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶すると標記化
合物３．２９ｇが無色結晶として得られた。

融点　１１９−１２０℃　質量分析スペクトル。

（ｍ／ｅ　）　：　２９Ｇ　（Ｍ＋） 参考例８． ２−（２−メトキシエトキシ）エチル−３−２−メトキ
シエトキシエチル−１−ナフチルメチルマロン酸ジエチ
ル１．８７ｇ（４，６ミリモル）を用いて参考例７と同
様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）にて精製し標記化合物１．１２１を無色油状
物質として得た。

質量分析スペクトル、（ｍ／ｅ）　：　３０２　（Ｍ＋
）参考例９゜ ２−ペンジルオキシエトキュチル−１−ナフチルメチル
マロン酸ジエチル２．５Ｏｆ　（５，２ミリモル）を用
いて参考例７と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）にて精製し標記化合物１．
７１を無色油状物質として得た。

質重分析スペクトル、　　（ｍ／ｅ）　：　３７Ｂ　（
Ｍ＋）参考例１０゜ ２−ベンジル−３−フェニルプロピオン酸マロン酸ジエ
チルつとペンジルブａミドを文献〔オルガニック・シン
セシス、３巻（集合）、７０５頁（１９５５）　：　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｃｏｉ！、　Ｖｏ
ｌ。

３、７０５　（１９５５）　”］の方法に従って反応さ
せ得うレタシヘンジルマロン酸ジエチル３．４０１（１
０ミリモル）を参考例７と同様に反応させ、処理して、
標記化合物１．６９　ｆを無色結晶として得た。

融点　８９−９Ｑ℃ 元素分析値　Ｃｌ６Ｈ１６０２ 計算値：　Ｃ，７９，９７；　Ｈ，６，７１実測値：　
Ｃ，７９，９０；　Ｈ，６，７４参考例１１゜ ２−（ブロモメチル）ナフタレン２．８５　ｆ　（１２
，９ミリモル）とマロン酸ジエチル２．０６９　（１２
，９ミリモル）とを参考例１と同様に反応させ、処理し
てジー（２−ナフチル）メチルマロン酸ジエチル４．０
６Ｆを無色シロップとして得た。このジー（２−ナフチ
ル）メチルマロン酸ジエチル４、Ｏｆ　（９，０６ミＩ
Ｊモル）を参考例１と同様に加水分解して、標記化合物
２．２１を無色粉末状晶として得た。

融点　１６９−１７１℃ 参考例１２゜ ４−（クロロメチル）キノリン１．９５　’！　（１１
ミリキル）とマロン酸ジエチル１．６０　ｆ　（１０ミ
リモル）とを参考例１と同様に反応させ、処理してジー
（４−キノリル）メチルマロン酸ジエチル２．６６　’
ｌを結晶として得た。このジー（４−キノリル）メチル
マロン酸ジエチル１゜６１［（３，８ミリモル）を参考
例１と同様に加水分解して標記化合物１．１８Ｆを無色
結晶として得た。

融点　２４２−２４４℃　（分解） 元素分析値　Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２０２・２Ｈ（Ｊ・１／４
Ｈ２０計算値：　Ｃ，６２９４；　Ｈ，４，９７，；　
Ｎ、　６．６７実測値：　Ｃ，６３，２４；　Ｈ，５，
ＱＯ：　Ｎ、　６．７４参考例１３゜ 参考例３と同様に金属ナトリウム０．６９１（０，０３
グラム原子）から調製したナトリウムエトキサイドをジ
メチルホルムアミド２０ｇ／にけん濁させ、水冷下１−
ナフチルメチルマロン酸ジエチル９．０！　（３０ミリ
モル）をジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶かした溶液
を加え室温にて１時間攪拌した。別に３−クロロメチル
ビリジン塩酸塩４．９２１（３０ミリモル）を水冷下エ
タノール中、金属ナトリウム０．６９１から調整したナ
トリウムエトキサイドを加え１０分攪拌した。減圧濃縮
した後２０ｍ１のジメチルホルムアミドに溶かし、この
溶液を先の反応液に加え室温にて１時間攪拌し、次いで
５０〜６０″Ｃに加熱し８時間攪拌し、冷却後減圧にて
溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出し
た。酢酸エチル層は水洗し硫酸す）　ＩＪウムにて乾燥
し減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　１　）Ｋより精製を行
い（１−ナフチルメチル）（３−ピリジルメチル）マロ
ン酸ジエチルを５．９１　（５０，２％）無色液体とし
て得た。

（１−ナフチルメチル）（３−ピリジルメチル）マロン
酸ジエチル５．９　ｇ（１５ミＩＪ　モル）、ブタノー
ル４０ｔｘｌ、水４０ｍ（水酸化カリウム（８０％）　
５．９１の混合物を７時間加熱還流した。

冷却後、減圧濃縮し、残渣に水を加え次いで濃塩酸にて
ｐＨを６〜７に調製し、析出した沈澱物をｒ取しシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール：９：１）にて精製を行い、酢酸エチル−ヘキサン
で結晶化したところ、目的化合物を２．０４　！　（４
６，７％）無色結晶として得た。

融点　１５７−１５１１℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有するジペプチド類似体及びその薬理上許容し得る塩
   。 上記式中、 Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なつて、式−Ｂ−Ｒ＾６
   基（式中、Ｂは単結合又は鎖中に二重結合 を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状 の低級アルキレン基を示し、Ｒ＾６はアリール基又はヘ
   テロアリール基を示す。）、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０アルキ
   ル基又は式−Ｅ−Ｒ＾７基（式中、Ｅは１個の酸素原子
   で中断されていてもよ い低級アルキレン基を示し、Ｒ＾７は低級アルコキシ基
   、アリールオキシ基、アリール チオ基、アラルキルオキシ基又は窒素原子 を含むヘテロシクリル基を示す。）を示し、Ｒ＾３は水
   素原子、置換された低級アルキル基該置換分は１個又は
   ２個でもよく、それ らはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリクロロ
   メチル基、水酸基、低級アルコ キシ基、アリールオキシ基、アラルキルオ キシ基、低級脂肪族アシルオキシ基、メル カプト基、低級脂肪族アシルアミノで置換されてもよい
   低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ
   基、低級アルキル スルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキ
   ルスルホニル基、アリールスル ホニル基、アミノ基、モノ若しくはジ−低 級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、 低級脂肪族アシルアミノ基、アリールアシ ルアミノ基、低級アルコキシカルボニルア ミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミ ノ基、低級脂肪族アシル基、アリールアシ ル基、カルボキシ基、低級アルコキシカル ボニル基、アリールオキシカルボニル基、 アラルキルオキシカルボニル基、カルバモ イル基、モノ若しくはジ−低級アルキルカ ルバモイル基、ウレイド基、チオウレイド 基、グアニジル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル基、
   Ｃ＿５−Ｃ＿７シクロアルケニル基、アリール基、ヘテ
   ロアリール基を示す。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有する基（式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前述したものと
   同意義を示し、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＡは後述するものと
   同意義を示し、ｎは１又は２ の整数を示す。）、Ｃ＿３−Ｃ＿７シク ロアルキル基、Ｃ＿５−Ｃ＿８シクロアルケニル基、ア
   リール基又はヘテロアリール基を示 し、 Ｒ＾４はイソプロピル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７のシクロアル
   キル基又はフェニル基を示し、 Ｒ＾５は水酸基、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０アルコキシ基、ア
   リールオキシ基、アミノ基、モノ−若しくは ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０アルキル）アミノ基〔該アル
   キル基は、１個又は２個の置換分を有し てもよく、それらは同一又は異なつて、水 酸基、低級アルコキシ基、低級脂肪族アシ ルオキシ基、ハロゲン原子、置換されても よいフェニル基、ピリジル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７のシクロ
   アルキル基、ジ−（低級アルキル）ア ミノ基、ジ−（ヒドロキシ低級アルキル） アミノ基又は窒素原子を含むヘテロシクリ ル基を示す。〕、モノ若しくはジ−（Ｃ＿３−Ｃ＿４ア
   ルケニル）アミノ基、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキルア
   ミノ基、アリールアミノ基、窒 素原子を含むヘテロシクリルアミノ基（該 基のアミノとヘテロシクリルはＮ−Ｃで結 合している）又は窒素原子を含むヘテロシ クリル基（該ヘテロシクリル基は基中に含 まれる窒素原子でカルボニル基と結合して いる）を示し、 Ａは単結合、酸素原子又は硫黄原子を示す。