JPH04364156A - ナフトエ酸誘導体 - Google Patents
ナフトエ酸誘導体Info
- Publication number
- JPH04364156A JPH04364156A JP2330004A JP33000490A JPH04364156A JP H04364156 A JPH04364156 A JP H04364156A JP 2330004 A JP2330004 A JP 2330004A JP 33000490 A JP33000490 A JP 33000490A JP H04364156 A JPH04364156 A JP H04364156A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ethyl
- yield
- mmol
- naphthamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/56—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は一般式
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アシ
ルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシア
ルキル基、アシルオキシアルキル基又はアリールアルキ
ルオキシ基、Ｒ４は、水表わされる基、環状アルキレン
基、含窒素複素環基である。Ｒ６及びＲ７は水素原子又
は低級アルキル基である。Ｒ６又はＲ７はＲ４とメチレ
ン鎖で結合して環を形成してもよく、Ｒ５は、置換もし
くは無置換の芳香族炭化水素基又は置換もしく又は−Ｏ
−であり、Ｚは、置換もしくは無置換のメチレン鎖、又
はＺが存在せずＹとＲ５が直接結合してもよい。Ｑは０
〜１、ｌは０〜３、ｍは０〜８であり、Ｐは０〜２であ
る。）で表されるナフトエ酸誘導体に関する。
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アシ
ルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシア
ルキル基、アシルオキシアルキル基又はアリールアルキ
ルオキシ基、Ｒ４は、水表わされる基、環状アルキレン
基、含窒素複素環基である。Ｒ６及びＲ７は水素原子又
は低級アルキル基である。Ｒ６又はＲ７はＲ４とメチレ
ン鎖で結合して環を形成してもよく、Ｒ５は、置換もし
くは無置換の芳香族炭化水素基又は置換もしく又は−Ｏ
−であり、Ｚは、置換もしくは無置換のメチレン鎖、又
はＺが存在せずＹとＲ５が直接結合してもよい。Ｑは０
〜１、ｌは０〜３、ｍは０〜８であり、Ｐは０〜２であ
る。）で表されるナフトエ酸誘導体に関する。
前記一般式（Ｉ）で表されるナフトエ酸誘導体は、５−
リポキシゲナーゼ阻害作用を有するため、抗アレルギー
剤として有用である。
リポキシゲナーゼ阻害作用を有するため、抗アレルギー
剤として有用である。
（従来の技術）
アレルギー反応による疾患には気管支喘息、鼻炎、季節
性結膜炎、じんましん等がある。これら疾患は、ヒスタ
ミン、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類、トロ
ンボキサン（ＴＸ）類、血小板活性化因子（ＰＡＦ）等
の化学伝達物質が係っていることが知られ、これら各種
化学伝達物質に個々に作用する抗アレルギー剤が種々開
発されて来た。しかし、複雑に化学伝達物質が関係しあ
った結果もたらされる症状を治癒するには前記抗アレル
ギー剤ではしばしば困難であった。そのため複数の化学
伝達物質を同時に阻害する化合物を見出すべく種々研究
がなされ、いくつかのアミド化合物が見い出されるに至
った（特公昭６３−５５５０８号、同６３−５５５１０
号参照）。
性結膜炎、じんましん等がある。これら疾患は、ヒスタ
ミン、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類、トロ
ンボキサン（ＴＸ）類、血小板活性化因子（ＰＡＦ）等
の化学伝達物質が係っていることが知られ、これら各種
化学伝達物質に個々に作用する抗アレルギー剤が種々開
発されて来た。しかし、複雑に化学伝達物質が関係しあ
った結果もたらされる症状を治癒するには前記抗アレル
ギー剤ではしばしば困難であった。そのため複数の化学
伝達物質を同時に阻害する化合物を見出すべく種々研究
がなされ、いくつかのアミド化合物が見い出されるに至
った（特公昭６３−５５５０８号、同６３−５５５１０
号参照）。
（発明が解決しようとする問題点）
これらアミド化合物は５−リポキシゲナーゼ阻害作用に
よるロイコトリエン類の産生を抑制する作用及びヒスタ
ミン拮抗作用を有するものである。
よるロイコトリエン類の産生を抑制する作用及びヒスタ
ミン拮抗作用を有するものである。
しかしながら、これらロイコトリエン類の産生を抑制し
、ヒスタミン拮抗作用を有する薬剤であっても複雑なア
レルギー反応による疾患を治療するためには未だ充分な
効果を有しているとは言えず、複数の化学伝達物質へ作
用する新たな抗アレルギー剤の出現が望まれている。
、ヒスタミン拮抗作用を有する薬剤であっても複雑なア
レルギー反応による疾患を治療するためには未だ充分な
効果を有しているとは言えず、複数の化学伝達物質へ作
用する新たな抗アレルギー剤の出現が望まれている。
（問題点を解決するための手段）
本発明者等は、前記問題点を解決するため種々研究を行
い、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する他、さらに
ＴＸＡ２合成酵素阻害作用（ＴＸＡ２拮抗作用）、ヒス
タミン拮抗作用及びヒスタミンを遊離する肥満細胞の膜
安定化作用の複数の作用を持つ新規なナフタレン環を有
する前記一般式（Ｉ）で表されるナフトエ酸誘導体を見
い出し本発明を完成した。
い、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する他、さらに
ＴＸＡ２合成酵素阻害作用（ＴＸＡ２拮抗作用）、ヒス
タミン拮抗作用及びヒスタミンを遊離する肥満細胞の膜
安定化作用の複数の作用を持つ新規なナフタレン環を有
する前記一般式（Ｉ）で表されるナフトエ酸誘導体を見
い出し本発明を完成した。
前記一般式（Ｉ）で表されるナフトエ酸誘導体は、一般
式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＱは前記一般式（Ｉ）
と同じである。）で表されるカルボン酸誘導体と、一般
式 （式中、ｌ、ｍ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４及びＲ５は前記一般式（
Ｉ）と同じである。）で表わされるアミン誘導体とを反
応させることにより製造することができる。
式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＱは前記一般式（Ｉ）
と同じである。）で表されるカルボン酸誘導体と、一般
式 （式中、ｌ、ｍ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４及びＲ５は前記一般式（
Ｉ）と同じである。）で表わされるアミン誘導体とを反
応させることにより製造することができる。
前記一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体は、市
販のカルボン酸よりハロゲン化反応、アルキル化反応、
アシル化反応等を組み合わせた反応により常法により製
造することができる（以下参考例参照）。この製造の際
、必要に応じカルボキシル基を保護して反応を行うこと
もできる。
販のカルボン酸よりハロゲン化反応、アルキル化反応、
アシル化反応等を組み合わせた反応により常法により製
造することができる（以下参考例参照）。この製造の際
、必要に応じカルボキシル基を保護して反応を行うこと
もできる。
前記一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体におい
て、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、ナフタレン環のいずれの位
置に置換していてもよく水素原子、フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素であるハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アシルオキシ基、ヒドロキシア
ルキル基、低級アルコキシアルキル基、アシルオキシア
ルキル基又はアリールアルキルオキシ基である。低級ア
ルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状
のアルキル基である。このアルキル基として例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。
て、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、ナフタレン環のいずれの位
置に置換していてもよく水素原子、フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素であるハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アシルオキシ基、ヒドロキシア
ルキル基、低級アルコキシアルキル基、アシルオキシア
ルキル基又はアリールアルキルオキシ基である。低級ア
ルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状
のアルキル基である。このアルキル基として例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。
低級アルコキシ基としては炭素数１〜６の直鎖状又は分
枝鎖状のアルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、２−プロポキシ基、ブトキシ基
、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げること
ができる。アシルオキシ基としては炭素数２〜６のアシ
ルオキシ基であり、例えばアセトキシ基、プロピオニル
オキシ基、ブチリルオキシ基等を挙げることができる。
枝鎖状のアルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、２−プロポキシ基、ブトキシ基
、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げること
ができる。アシルオキシ基としては炭素数２〜６のアシ
ルオキシ基であり、例えばアセトキシ基、プロピオニル
オキシ基、ブチリルオキシ基等を挙げることができる。
ヒドロキシアルキル基としては炭素数１〜６のヒドロキ
シアルキル基であり、例えばヒドロキシメチル基、ヒド
ロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブ
チル基等を挙げることができる。低級アルコキシアルキ
ル基としては、炭素数２〜８の低級アルコキシアルキル
基であり例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、
エトキシメチル基、エトキシエチル基、メトキシプロピ
ル基、プロポキシメチル基、メトキシブチル基等を挙げ
ることができる。アシルオキシアルキル基としては炭素
数３〜８のアシルオキシアルキル基であり具体的には、
アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、プロポキシ
メチル基、プロポキシエチル基等を挙げることができる
。
シアルキル基であり、例えばヒドロキシメチル基、ヒド
ロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブ
チル基等を挙げることができる。低級アルコキシアルキ
ル基としては、炭素数２〜８の低級アルコキシアルキル
基であり例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、
エトキシメチル基、エトキシエチル基、メトキシプロピ
ル基、プロポキシメチル基、メトキシブチル基等を挙げ
ることができる。アシルオキシアルキル基としては炭素
数３〜８のアシルオキシアルキル基であり具体的には、
アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、プロポキシ
メチル基、プロポキシエチル基等を挙げることができる
。
アリールアルキルオキシ基においてアリール基としては
、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラジニ
ル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリ
ル基等を挙げることができ、アルキル基としては炭素数
１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を挙げること
ができる。アリールアルキルオキシ基として例えばベン
ジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、フェニルプロ
ピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基、フェニルペン
チルオキシ基、フェニルヘキシルオキシ基、２−ピリジ
ルメチルオキシ基、３−ピリジルメチルオキシ基、４−
ピリジルメチルオキシ基、１−イミダゾリルメチルオキ
シ基、２−ピラジニルメチルオキシ基、２−フリルメチ
ルオキシ基、３−フリルメチルオキシ基、２−チエニル
メチルオキシ基、３−チエニルメチルオキシ基、１−ピ
ロリルメチルオキシ基、２−オキサゾリルメチルオキシ
基等を挙げることができる。
、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラジニ
ル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリ
ル基等を挙げることができ、アルキル基としては炭素数
１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を挙げること
ができる。アリールアルキルオキシ基として例えばベン
ジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、フェニルプロ
ピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基、フェニルペン
チルオキシ基、フェニルヘキシルオキシ基、２−ピリジ
ルメチルオキシ基、３−ピリジルメチルオキシ基、４−
ピリジルメチルオキシ基、１−イミダゾリルメチルオキ
シ基、２−ピラジニルメチルオキシ基、２−フリルメチ
ルオキシ基、３−フリルメチルオキシ基、２−チエニル
メチルオキシ基、３−チエニルメチルオキシ基、１−ピ
ロリルメチルオキシ基、２−オキサゾリルメチルオキシ
基等を挙げることができる。
前記一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体として
は、例えば３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、３，５−
ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸、３，７−ジヒドロキシ
−２−ナフトエ酸、３−アセトキシ−２−ナフトエ酸、
３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３，７−ジア
セトキシ−２−ナフトエ酸、５−アセトキシ−３−ヒド
ロキシナフトエ酸、３−ヒドロキシ−５−メトキシナフ
トエ酸、３−ヒドロキシ−５−（２−ピリジルメチル）
ナフトエ酸、３，５−ジメトキシ−２−ナフトエ酸等を
挙げることができる。
は、例えば３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、３，５−
ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸、３，７−ジヒドロキシ
−２−ナフトエ酸、３−アセトキシ−２−ナフトエ酸、
３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３，７−ジア
セトキシ−２−ナフトエ酸、５−アセトキシ−３−ヒド
ロキシナフトエ酸、３−ヒドロキシ−５−メトキシナフ
トエ酸、３−ヒドロキシ−５−（２−ピリジルメチル）
ナフトエ酸、３，５−ジメトキシ−２−ナフトエ酸等を
挙げることができる。
一方、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体に
おいて、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基である。低
級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝
鎖状のアルキル基を表わすことができ例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。
おいて、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基である。低
級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝
鎖状のアルキル基を表わすことができ例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。
含窒素複素環基、環状アルキルアミノ基及び又は低級ア
ルキル基である）である。Ｒ４及びＲ７における低級ア
ルキル基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアル
キル基を表すことができ、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、２−プロピル基、ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基等を挙げることができる。また、Ｒ６又はＲ
７は、Ｒ４といっしょになりメチレン鎖を介して結合し
て環を形成することができる。環状アルキレン基として
は、例えばシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シ
クロベンチレン基、シクロヘキシレン基等を挙げること
ができる。
ルキル基である）である。Ｒ４及びＲ７における低級ア
ルキル基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアル
キル基を表すことができ、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、２−プロピル基、ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基等を挙げることができる。また、Ｒ６又はＲ
７は、Ｒ４といっしょになりメチレン鎖を介して結合し
て環を形成することができる。環状アルキレン基として
は、例えばシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シ
クロベンチレン基、シクロヘキシレン基等を挙げること
ができる。
含窒素複素環基として例えばピペラジン−Ｒ６又はＲ７
がＲ４とメチレン鎖を介して形成した環として、例えば
ピペラジン−１，４−ジイル基きる。
がＲ４とメチレン鎖を介して形成した環として、例えば
ピペラジン−１，４−ジイル基きる。
環状アルキルアミノ基としては例えば
等を挙げることができる。
Ｒ５は、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基又は置
換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。ここで、芳
香族炭化水素基及び芳香族複素環基として、例えばフェ
ニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ピロリル
基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、
ピリジル基等を挙げることができる。また芳香族炭化水
素基又は芳香族複素環基の置換基として、フッ素、塩素
、臭素又はヨウ素であるハロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、アシ
ルオキシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、水酸基、アミノ基、イミダゾリル基、イミダゾ
リルメチル基等の中から選ばれる置換基を有していても
よい。それぞれ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
シルオキシル基、低級アルコキシアルキル基として例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の
直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、２−プロポキシ基、ブトキシ
基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１
〜６の直鎖状又は分枝鎖状の低級アルコキシ基、アセト
キシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基等の
アシルオキシ基、メトキシメチル基、メトキシエチル基
、エトキシエチル基、メトキシプロピル基、プロポキシ
メチル基等の低級アルコキシアルキル基を挙げることが
できる。また低級アルコキシカルボニル基として例えば
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げるこ
とができる。
換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。ここで、芳
香族炭化水素基及び芳香族複素環基として、例えばフェ
ニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ピロリル
基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、
ピリジル基等を挙げることができる。また芳香族炭化水
素基又は芳香族複素環基の置換基として、フッ素、塩素
、臭素又はヨウ素であるハロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、アシ
ルオキシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、水酸基、アミノ基、イミダゾリル基、イミダゾ
リルメチル基等の中から選ばれる置換基を有していても
よい。それぞれ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
シルオキシル基、低級アルコキシアルキル基として例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の
直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、２−プロポキシ基、ブトキシ
基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１
〜６の直鎖状又は分枝鎖状の低級アルコキシ基、アセト
キシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基等の
アシルオキシ基、メトキシメチル基、メトキシエチル基
、エトキシエチル基、メトキシプロピル基、プロポキシ
メチル基等の低級アルコキシアルキル基を挙げることが
できる。また低級アルコキシカルボニル基として例えば
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げるこ
とができる。
Ｚは、置換もしくは無置換のメチレン鎖又は、Ｚが存在
せずＹとＲ５が直接結合してもよく、ここで置換基とし
てはＲ５と同じ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基
又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表し、メチ
レン鎖としては、炭素数１〜８のメチレン基を表し、例
えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラ
メチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘ
プタメチレン基、オクタメチレン基、メチルエチレン基
、エチルエチレン基等を挙げることができる。
せずＹとＲ５が直接結合してもよく、ここで置換基とし
てはＲ５と同じ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基
又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表し、メチ
レン鎖としては、炭素数１〜８のメチレン基を表し、例
えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラ
メチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘ
プタメチレン基、オクタメチレン基、メチルエチレン基
、エチルエチレン基等を挙げることができる。
でＰは、０〜２を表し、Ｐが０のときはスルフィド誘導
体、Ｐが１のときはスルフィニル誘導体であり、Ｐが２
のときはスルホニル誘導体である。
体、Ｐが１のときはスルフィニル誘導体であり、Ｐが２
のときはスルホニル誘導体である。
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体としては
、例えば２−（３−フルフリルメチルチオ）エタンアミ
ン、２−（３−フルフリルメチルスルフィニル）エタン
アミン、２−（３−フルフリルメチルスルホニル）エタ
ンアミン、２−（２−フルフリルメチルチオ）エタンア
ミン、２−（２−フルフリルメチルスルフィニル）エタ
ンアミン、２−（２−フルフリルメチルスルホニル）エ
タンアミン、２−（２−チエニルメチルチオ）エタンア
ミン、２−（ベンズヒドリルチオ）エタンアミン、２−
（４−クロロフェニルメチルチオ）エタンアミン、２−
（２−ピリジルメチルチオ）エタンアミン、２−（ベン
ズヒドリルスルホニル）エタンアミン、２−（２−ピリ
ジル−フェニルメチルチオ）エタンアミン、２−｛４−
（１−イミダゾリルメチル）フェニルメチルチオ｝エタ
ンアミン、５−（２−チエニルメチルチオ）ペンタンア
ミン、２−｛（４−メトキシフェニル−２−チエニル）
メチルチオ｝エタンアミン、２−｛４−（１−イミダゾ
リル）フェニルメチルチオ｝エタンアミン、３−（２−
チエニルメチルチオ）プロパンアミン、３−｛３−（２
−チエニル）プロピルチオ｝プロパンアミン、３−｛２
−（２−チエニル）エチルチオ｝プロパンアミン、２−
｛２−（２−チエニル）エチルチオ｝エタンアミン、４
−｛３−（２−チエニル）プロピルチオ｝ブタンアミン
、４−（２−チエニルメチルチオ）ブタンアミン、８−
（２−チエニルメチルチオ）オクタンアミン、４−｛２
−（２−チエニル）エチルチオ｝ブタンアミン、２−（
２−ピリジルチオ）エタンアミン、２−（２−ピリミジ
ルチオ）エタンアミン、２−（１−イミダゾール−２−
イルチオ）エタンアミン、１−（２−アミノエチル）−
４−｛２−（２−チエニル）エチルチオ｝ピペリジン、
１−（２−アミノエチル）−４−ジフェニルメチルチオ
ピペリジン、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ′−｛２−
（２−チエニルメチルチオ）エチル｝ピペラジン、２−
〔Ｎ−メチル−Ｎ′−｛２−（２−チエニルメチルチオ
）エチル｝アミノ〕エタンアミン、Ｎ−（２−アミノエ
チル）−Ｎ′−｛２−（ジフェニルメチルチオ）エチル
｝ピペラジン、４−（２−アミノエチル）−１−｛２−
（ジフェニルメチルチオ）エチル｝ピペリジン、１−（
２−アミノエチル）−４−｛２−（ジフェニルメチルチ
オ）エチル｝ホモピペラジン、Ｎ−（２−アミノエチル
）−Ｎ′−｛２−｛４−（１−イミダゾリルメチル）フ
ェニルメチルチオ｝エチル｝ピペラジン、４−（２−ア
ミノエチル）−１−｛２−｛４−（１−イミダゾリルメ
チル）フェニルメチルチオ｝エチル｝ピペリジン、１−
（２−アミノエチル）−４−｛２−｛４−（１−イミダ
ゾリルメチル）フェニルメチルチオ｝エチル｝ホモピペ
ラジン、Ｎ−｛２−（ジフェニルメチルチオ）エチル｝
ピペラジン、４−｛２−（ジフェニルメチルチオ）エチ
ル｝ピペリジン、Ｎ−｛２−（ジフェニルメチルチオ）
エチル｝ホモピペリジン、Ｎ−｛２−｛４−（１−イミ
ダゾリルメチル）フェニルメチルチオ｝エチル｝ピペラ
ジン、４−｛２−｛４−（１−イミダゾリルメチル）フ
ェニルメチルチオ｝エチル｝ピペリジン、Ｎ−｛２−｛
４−（１−イミダゾリルメチル）フェニルメチルチオ｝
エチル｝ホモピペリジン、Ｎ−（２−アミノエチル）−
Ｎ′−｛２−｛６−（１−イミダゾリルメチル）ピリジ
ン−２−イル−メチルチオ｝エチル｝ピペラジン、４−
（２−アミノエチル）−１−｛２−｛６−（１−イミダ
ゾリルメチル）ピリジン−２−イル−メチルチオ｝エチ
ル｝ピペリジン、１−（２−アミノエチル）−４−｛２
−｛６−（１−イミダゾリルメチル）ピリジン−２−イ
ル−メチルチオ｝エチル｝ホモピペラジン、Ｎ−（２−
アミノエチル）−Ｎ′−｛２−（２−ピリジル−フェニ
ルメチルチオ）エチル｝ピペラジン、４−（２−アミノ
エチル）−１−｛２−（２−ピリジル−フェニルメチル
チオ）エチル｝ピペリジン、１−（２−アミノエチル）
−４−｛２−（２−ピリジル−フェニルメチルチオ）エ
チル｝ホモピペリジン、Ｎ−｛２−（２−ピリジル−フ
ェニルメチルチオ）エチル｝ピペラジン、４−｛２−（
２−ピリジル−フェニルメチルチオ）エチル｝ピペリジ
ン、Ｎ−｛２−（２−ピリジル−フェニルメチルチオ）
エチル｝ホモピペリジン、Ｎ−（２−アミノエチル）−
Ｎ′−｛２−｛４−（１−イミダゾリル）フェニルメチ
ルチオ｝エチル｝ピペラジン、４−（２−アミノエチル
）−１−｛２−｛４−（１−イミダゾリル）フェニルメ
チルチオ｝エチル｝ピペリジン、１−（２−アミノエチ
ル）−４−｛２−｛４−（１−イミダゾリル）フェニル
メチルチオ｝エチル｝ホモピペラジン、Ｎ−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ′−｛２−（３−ピリジルフェニルメチ
ルチオ）エチル｝ピペラジン、４−（２−アミノエチル
）−１−｛２−（３−ピリジルフェニルメチルチオ）エ
チル｝ピペリジン、１−（２−アミノエチル）−４−｛
２−（３−ピリジルフェニルメチルチオ）エチル｝ホモ
ピペラジン、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ′−｛２−
｛４−（４−クロロフェニル）フェニルメチルチオ｝エ
チル｝ピペラジン、４−（２−アミノエチル）−１−｛
２−｛４−（４−クロロフェニル）フェニルメチルチオ
｝エチル｝ピペリジン、１−（２−アミノエチル）−４
−｛２−｛４−（４−クロロフェニル）フェニルメチル
チオ｝エチル｝ホモピペラジン、Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−Ｎ′−｛２−｛ジ−（４−クロロフェニル）メチ
ルチオ｝エチル｝ピペラジン、４−（２−アミノエチル
）−１−｛２−｛ジ−（４−クロロフェニル）メチルチ
オ｝エチル｝ピペリジン、４−（２−アミノエチル）−
１−｛２−｛ジ−（４−クロロフェニル）メチルチオ｝
エチル｝ホモピペラジン、２−（４−ベンズヒドリル−
１−ピペラジニル）エタンアミン、２−｛４ー（２−ピ
リジル−フェニルメチル）ピペラジノ｝エタンアミン、
２−｛４−（３−ピリジル−フェニルメチル）ピペラジ
ノ｝エタンアミン、２−｛４−（４−ピリジル−フェニ
ルメチル）ピペラジノ｝エタンアミン、２−｛４−（ベ
ンズヒドリルオキシ）ピペリジノ｝エタンアミン等を挙
げることができる。
、例えば２−（３−フルフリルメチルチオ）エタンアミ
ン、２−（３−フルフリルメチルスルフィニル）エタン
アミン、２−（３−フルフリルメチルスルホニル）エタ
ンアミン、２−（２−フルフリルメチルチオ）エタンア
ミン、２−（２−フルフリルメチルスルフィニル）エタ
ンアミン、２−（２−フルフリルメチルスルホニル）エ
タンアミン、２−（２−チエニルメチルチオ）エタンア
ミン、２−（ベンズヒドリルチオ）エタンアミン、２−
（４−クロロフェニルメチルチオ）エタンアミン、２−
（２−ピリジルメチルチオ）エタンアミン、２−（ベン
ズヒドリルスルホニル）エタンアミン、２−（２−ピリ
ジル−フェニルメチルチオ）エタンアミン、２−｛４−
（１−イミダゾリルメチル）フェニルメチルチオ｝エタ
ンアミン、５−（２−チエニルメチルチオ）ペンタンア
ミン、２−｛（４−メトキシフェニル−２−チエニル）
メチルチオ｝エタンアミン、２−｛４−（１−イミダゾ
リル）フェニルメチルチオ｝エタンアミン、３−（２−
チエニルメチルチオ）プロパンアミン、３−｛３−（２
−チエニル）プロピルチオ｝プロパンアミン、３−｛２
−（２−チエニル）エチルチオ｝プロパンアミン、２−
｛２−（２−チエニル）エチルチオ｝エタンアミン、４
−｛３−（２−チエニル）プロピルチオ｝ブタンアミン
、４−（２−チエニルメチルチオ）ブタンアミン、８−
（２−チエニルメチルチオ）オクタンアミン、４−｛２
−（２−チエニル）エチルチオ｝ブタンアミン、２−（
２−ピリジルチオ）エタンアミン、２−（２−ピリミジ
ルチオ）エタンアミン、２−（１−イミダゾール−２−
イルチオ）エタンアミン、１−（２−アミノエチル）−
４−｛２−（２−チエニル）エチルチオ｝ピペリジン、
１−（２−アミノエチル）−４−ジフェニルメチルチオ
ピペリジン、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ′−｛２−
（２−チエニルメチルチオ）エチル｝ピペラジン、２−
〔Ｎ−メチル−Ｎ′−｛２−（２−チエニルメチルチオ
）エチル｝アミノ〕エタンアミン、Ｎ−（２−アミノエ
チル）−Ｎ′−｛２−（ジフェニルメチルチオ）エチル
｝ピペラジン、４−（２−アミノエチル）−１−｛２−
（ジフェニルメチルチオ）エチル｝ピペリジン、１−（
２−アミノエチル）−４−｛２−（ジフェニルメチルチ
オ）エチル｝ホモピペラジン、Ｎ−（２−アミノエチル
）−Ｎ′−｛２−｛４−（１−イミダゾリルメチル）フ
ェニルメチルチオ｝エチル｝ピペラジン、４−（２−ア
ミノエチル）−１−｛２−｛４−（１−イミダゾリルメ
チル）フェニルメチルチオ｝エチル｝ピペリジン、１−
（２−アミノエチル）−４−｛２−｛４−（１−イミダ
ゾリルメチル）フェニルメチルチオ｝エチル｝ホモピペ
ラジン、Ｎ−｛２−（ジフェニルメチルチオ）エチル｝
ピペラジン、４−｛２−（ジフェニルメチルチオ）エチ
ル｝ピペリジン、Ｎ−｛２−（ジフェニルメチルチオ）
エチル｝ホモピペリジン、Ｎ−｛２−｛４−（１−イミ
ダゾリルメチル）フェニルメチルチオ｝エチル｝ピペラ
ジン、４−｛２−｛４−（１−イミダゾリルメチル）フ
ェニルメチルチオ｝エチル｝ピペリジン、Ｎ−｛２−｛
４−（１−イミダゾリルメチル）フェニルメチルチオ｝
エチル｝ホモピペリジン、Ｎ−（２−アミノエチル）−
Ｎ′−｛２−｛６−（１−イミダゾリルメチル）ピリジ
ン−２−イル−メチルチオ｝エチル｝ピペラジン、４−
（２−アミノエチル）−１−｛２−｛６−（１−イミダ
ゾリルメチル）ピリジン−２−イル−メチルチオ｝エチ
ル｝ピペリジン、１−（２−アミノエチル）−４−｛２
−｛６−（１−イミダゾリルメチル）ピリジン−２−イ
ル−メチルチオ｝エチル｝ホモピペラジン、Ｎ−（２−
アミノエチル）−Ｎ′−｛２−（２−ピリジル−フェニ
ルメチルチオ）エチル｝ピペラジン、４−（２−アミノ
エチル）−１−｛２−（２−ピリジル−フェニルメチル
チオ）エチル｝ピペリジン、１−（２−アミノエチル）
−４−｛２−（２−ピリジル−フェニルメチルチオ）エ
チル｝ホモピペリジン、Ｎ−｛２−（２−ピリジル−フ
ェニルメチルチオ）エチル｝ピペラジン、４−｛２−（
２−ピリジル−フェニルメチルチオ）エチル｝ピペリジ
ン、Ｎ−｛２−（２−ピリジル−フェニルメチルチオ）
エチル｝ホモピペリジン、Ｎ−（２−アミノエチル）−
Ｎ′−｛２−｛４−（１−イミダゾリル）フェニルメチ
ルチオ｝エチル｝ピペラジン、４−（２−アミノエチル
）−１−｛２−｛４−（１−イミダゾリル）フェニルメ
チルチオ｝エチル｝ピペリジン、１−（２−アミノエチ
ル）−４−｛２−｛４−（１−イミダゾリル）フェニル
メチルチオ｝エチル｝ホモピペラジン、Ｎ−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ′−｛２−（３−ピリジルフェニルメチ
ルチオ）エチル｝ピペラジン、４−（２−アミノエチル
）−１−｛２−（３−ピリジルフェニルメチルチオ）エ
チル｝ピペリジン、１−（２−アミノエチル）−４−｛
２−（３−ピリジルフェニルメチルチオ）エチル｝ホモ
ピペラジン、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ′−｛２−
｛４−（４−クロロフェニル）フェニルメチルチオ｝エ
チル｝ピペラジン、４−（２−アミノエチル）−１−｛
２−｛４−（４−クロロフェニル）フェニルメチルチオ
｝エチル｝ピペリジン、１−（２−アミノエチル）−４
−｛２−｛４−（４−クロロフェニル）フェニルメチル
チオ｝エチル｝ホモピペラジン、Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−Ｎ′−｛２−｛ジ−（４−クロロフェニル）メチ
ルチオ｝エチル｝ピペラジン、４−（２−アミノエチル
）−１−｛２−｛ジ−（４−クロロフェニル）メチルチ
オ｝エチル｝ピペリジン、４−（２−アミノエチル）−
１−｛２−｛ジ−（４−クロロフェニル）メチルチオ｝
エチル｝ホモピペラジン、２−（４−ベンズヒドリル−
１−ピペラジニル）エタンアミン、２−｛４ー（２−ピ
リジル−フェニルメチル）ピペラジノ｝エタンアミン、
２−｛４−（３−ピリジル−フェニルメチル）ピペラジ
ノ｝エタンアミン、２−｛４−（４−ピリジル−フェニ
ルメチル）ピペラジノ｝エタンアミン、２−｛４−（ベ
ンズヒドリルオキシ）ピペリジノ｝エタンアミン等を挙
げることができる。
前記一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体と前記
一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体との反応は、
縮合剤の存在下に行なうことが好ましくペプチド合成で
多用されている縮合剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Ｗ
ＳＣ）等のカルボジイミド試薬を使用することができる
。
一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体との反応は、
縮合剤の存在下に行なうことが好ましくペプチド合成で
多用されている縮合剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Ｗ
ＳＣ）等のカルボジイミド試薬を使用することができる
。
前記一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体に対す
る前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体の使用
量は、一般に一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘導
体１モル当り、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導
体を等モル程度用いることができる。
る前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体の使用
量は、一般に一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘導
体１モル当り、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導
体を等モル程度用いることができる。
反応は不活性溶媒中行なうことが望ましく例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン等の
エーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のアミド
類等を単独又は混合して使用することができる。
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン等の
エーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のアミド
類等を単独又は混合して使用することができる。
反応は、０℃〜１５０℃で進行するが、１０〜１００℃
で行なうことが効率よく反応が進行する点で好ましい。
で行なうことが効率よく反応が進行する点で好ましい。
また、上記反応には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
等を触媒として使用することもできる。
等を触媒として使用することもできる。
前記一般式（Ｉ）で表されるナフトエ酸誘導体を製造す
るにあたり、前記一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸
誘導体は、例えば活性エステル誘導体、酸クロライド誘
導体等に変換したのち、前記一般式（ＩＩＩ）で表わさ
れるアミン誘導体との反応を不活性溶媒中で製造するこ
ともできる。
るにあたり、前記一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸
誘導体は、例えば活性エステル誘導体、酸クロライド誘
導体等に変換したのち、前記一般式（ＩＩＩ）で表わさ
れるアミン誘導体との反応を不活性溶媒中で製造するこ
ともできる。
活性エステル誘導体は、常法に従い製造することができ
、例えば前記一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸と
アルコール例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタル酸イミド、２−ニトロフェノール、４
−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール等と
をカルボジイミド試薬の存在下、不活性溶媒中で縮合す
る方法により製造することができる。
、例えば前記一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸と
アルコール例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタル酸イミド、２−ニトロフェノール、４
−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール等と
をカルボジイミド試薬の存在下、不活性溶媒中で縮合す
る方法により製造することができる。
また、酸クロライド誘導体としては、例えばカルボン酸
クロライド、カルボン酸プロマイド等を挙げることがで
きる。酸クロライドは、常法に従い例えば塩基の存在下
、前記一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体より
不活性溶媒中塩化チオニル、臭化チオニル、五塩化リン
等のハロゲン化剤との反応により製造することができる
。
クロライド、カルボン酸プロマイド等を挙げることがで
きる。酸クロライドは、常法に従い例えば塩基の存在下
、前記一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体より
不活性溶媒中塩化チオニル、臭化チオニル、五塩化リン
等のハロゲン化剤との反応により製造することができる
。
また、本工程を実施するための一方の出発原料である前
記一般式（ＩＩＩ）で表わされるアミン誘導体は、公知
の方法を組合せ、例えば以下に示す式１〜２の方法に従
い製造することができる。
記一般式（ＩＩＩ）で表わされるアミン誘導体は、公知
の方法を組合せ、例えば以下に示す式１〜２の方法に従
い製造することができる。
（式中、Ｒ５、Ｚ、Ｙ、Ａ、ｌ、ｍ及びＰは前記と同じ
であり、Ｘ１はハロゲン原子である。）（式中、Ｒ５、
Ｚ、Ａ、ｌ、ｍ、Ｐ及びＸ１は前記と同である。） さらに一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体におい
て、Ａがメチレン基で表される誘導体はチオール化合物
より特開昭６３−２９７３７３号に開示された方法に従
い製造することができる。
であり、Ｘ１はハロゲン原子である。）（式中、Ｒ５、
Ｚ、Ａ、ｌ、ｍ、Ｐ及びＸ１は前記と同である。） さらに一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体におい
て、Ａがメチレン基で表される誘導体はチオール化合物
より特開昭６３−２９７３７３号に開示された方法に従
い製造することができる。
前記一般式（Ｉ）で表されるナフトエ酸誘導体は、例示
した前記一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体と
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体を縮合し
て得られる誘導体を挙げることができる。
した前記一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体と
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体を縮合し
て得られる誘導体を挙げることができる。
また製造された前記一般式（Ｉ）で表されるナフトエ酸
誘導体においてＲ１、Ｒ２及びＲ３が水酸基で表わされ
る誘導体は、原料化合物である前記一般式（ＩＩ）で表
されるカルボン酸誘導体においてＲ１、Ｒ２及びＲ３が
アセトキシ基である誘導体を用い、前記一般式（Ｉ）で
表されるナフトエ酸誘導体を製造した後、加水分解して
製造することもできる。加水分解反応は、常法に従い、
塩基例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用い不活性溶媒中で
行うことができる。
誘導体においてＲ１、Ｒ２及びＲ３が水酸基で表わされ
る誘導体は、原料化合物である前記一般式（ＩＩ）で表
されるカルボン酸誘導体においてＲ１、Ｒ２及びＲ３が
アセトキシ基である誘導体を用い、前記一般式（Ｉ）で
表されるナフトエ酸誘導体を製造した後、加水分解して
製造することもできる。加水分解反応は、常法に従い、
塩基例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用い不活性溶媒中で
行うことができる。
さらに製造された前記一般式（Ｉ）で表されるナフトエ
酸誘導体のうちアミノ基を有する化合物については、通
常の方法に従い薬学的に許容される酸との反応により対
応する酸付加塩に変えることもできる。酸としては無機
酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝
酸等、有機酸、例えば酢酸プロピオン酸、乳酸、クエン
酸等を使用することができる。
酸誘導体のうちアミノ基を有する化合物については、通
常の方法に従い薬学的に許容される酸との反応により対
応する酸付加塩に変えることもできる。酸としては無機
酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝
酸等、有機酸、例えば酢酸プロピオン酸、乳酸、クエン
酸等を使用することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるナフトエ酸誘導体
を抗アレルギー剤として用いる場合には、経口の他、静
脈内、皮下、筋肉内または吸入により投与することがで
きる。そのため、これらの化合物は、種々の投与形態、
例えば錠剤、カプセル、液体または坐薬等の形で使用す
ることができる。
を抗アレルギー剤として用いる場合には、経口の他、静
脈内、皮下、筋肉内または吸入により投与することがで
きる。そのため、これらの化合物は、種々の投与形態、
例えば錠剤、カプセル、液体または坐薬等の形で使用す
ることができる。
（実施例）
以下、実施例、参考例及び試験例により本発明を更に詳
細に説明する。
細に説明する。
参考例１３，５−ジアセトキシ２−ナフトエ酸の合成
３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸１．１４ｇ（５
．６ｍｍｏｌ）、無水酢酸１．４ｇ（１３．９ｍｍｏｌ
）をピリジン３０ｍ■に溶解し、室温にて一夜撹拌した
。反応終了後、溶媒を減圧下除いた。残渣を酢酸エチル
１００ｍｌに溶かし、飽和硫酸水素カリウム溶液５０ｍ
■、飽和食塩水５０ｍ■で２回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液５％メタノール−ジクロロメ
タン）で精製し、１．５ｇの標記化合物を得た（収率９
３％）。
．６ｍｍｏｌ）、無水酢酸１．４ｇ（１３．９ｍｍｏｌ
）をピリジン３０ｍ■に溶解し、室温にて一夜撹拌した
。反応終了後、溶媒を減圧下除いた。残渣を酢酸エチル
１００ｍｌに溶かし、飽和硫酸水素カリウム溶液５０ｍ
■、飽和食塩水５０ｍ■で２回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液５％メタノール−ジクロロメ
タン）で精製し、１．５ｇの標記化合物を得た（収率９
３％）。
参考例２ ３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルオキシ
）−２−ナフトエ酸の合成 ２−１ ３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸ベンジ
ルエステルの合成 ３，５−ジヒドロキシナフトエ酸３ｇ（１４．７ｍｍｏ
ｌ）をエタノール１００ｍ■に溶解し、水酸化ナトリウ
ム６２０ｍｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間
撹拌した。反応終了後溶媒を減圧下除いた。
）−２−ナフトエ酸の合成 ２−１ ３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸ベンジ
ルエステルの合成 ３，５−ジヒドロキシナフトエ酸３ｇ（１４．７ｍｍｏ
ｌ）をエタノール１００ｍ■に溶解し、水酸化ナトリウ
ム６２０ｍｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間
撹拌した。反応終了後溶媒を減圧下除いた。
残渣にアセトニトリル１００ｍ■、臭化ベンジル２．５
７ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム５００ｍｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を加
え一夜加熱還流した。反応終了後溶媒を減圧下除いた。
７ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム５００ｍｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を加
え一夜加熱還流した。反応終了後溶媒を減圧下除いた。
残渣を酢酸エチルにとり飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．２ｇ
を得た（収率９７％）。
ナトリウムで乾燥させ溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．２ｇ
を得た（収率９７％）。
２−２ ３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルオキシ）
−２−ナフトエ酸ベンジルエステルの合成 ３，５−ジヒドロキシナフトエ酸ベンジルエステル５０
０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍ■
に溶解し、３−ピコリルクロリド４３４ｍｇ（３．４ｍ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム２３５ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）
を加え７時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除い
た。残渣を酢酸エチルにとり飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し標記化合物４８０
ｍｇを得た（収率７３％）。
−２−ナフトエ酸ベンジルエステルの合成 ３，５−ジヒドロキシナフトエ酸ベンジルエステル５０
０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍ■
に溶解し、３−ピコリルクロリド４３４ｍｇ（３．４ｍ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム２３５ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）
を加え７時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除い
た。残渣を酢酸エチルにとり飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し標記化合物４８０
ｍｇを得た（収率７３％）。
２−３ ３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルオキシ）
−２−ナフトエ酸 上記で得られた化合物５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）、
エタノール−水（１０：１）の混液５０ｍｌに溶解し、
水酸化カリウム７２．８ｍｇ（２．６ｍｇ）を加え２時
間加熱還流した。反応終了後、溶媒を５％塩酸で中和し
、溶媒を減圧下除いた。残渣を水にあけ、結晶を濾取し
標記化合物３５０ｍｇを得た（収率９０％）。
−２−ナフトエ酸 上記で得られた化合物５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）、
エタノール−水（１０：１）の混液５０ｍｌに溶解し、
水酸化カリウム７２．８ｍｇ（２．６ｍｇ）を加え２時
間加熱還流した。反応終了後、溶媒を５％塩酸で中和し
、溶媒を減圧下除いた。残渣を水にあけ、結晶を濾取し
標記化合物３５０ｍｇを得た（収率９０％）。
参考例３ ３，５−ジメトキシ−２−ナフトエ酸の合成
３−１ ３，５−ジメトキシ−２−ナフトエ酸メチルエ
ステル ３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸２ｇ（９．８ｍ
ｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し
、ナトリウムハイドライド１．５ｇ（２９．４ｍｍｏｌ
）を加え３０分撹拌した。撹拌後、ヨウ化メチル４．９
ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）を加え１夜撹拌した。
ステル ３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸２ｇ（９．８ｍ
ｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し
、ナトリウムハイドライド１．５ｇ（２９．４ｍｍｏｌ
）を加え３０分撹拌した。撹拌後、ヨウ化メチル４．９
ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）を加え１夜撹拌した。
反応終了後、溶液に水を加え、減圧下溶媒を除いた。残
渣を酢酸エチルにとり飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ溶媒を留去した。
渣を酢酸エチルにとり飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し上記化合
物を２．３５ｇ得た（収率９８％）。
物を２．３５ｇ得た（収率９８％）。
３−２ ３，５−ジメトキシ−２−ナフトエ酸参考例２
−３の方法に従い上記化合物を９０％の収率で得た。
−３の方法に従い上記化合物を９０％の収率で得た。
参考例４ ５−（２−チエニルメチルチオ）ペンタンア
ミンの合成 ２−チオフェンメタノール２ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド１５ｍ■に溶解し、氷冷下、窒素
気流下６０％水素化ナトリウム８００ｍｇ（２０ｍｍｏ
ｌ）を加え撹拌した。水素の発生が終了した後ＤＭＦ３
０ｍ■に溶かしたＮ−｛５−（２−ベンズオキサゾリル
チオ）ペンチル｝フタルイミド６．５ｇの溶液を滴下し
、氷冷下３時間、室温で６０時間撹拌した。反応終了後
氷水にあけ、ベンゼンで抽出、ベンゼン層を水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去
した。
ミンの合成 ２−チオフェンメタノール２ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド１５ｍ■に溶解し、氷冷下、窒素
気流下６０％水素化ナトリウム８００ｍｇ（２０ｍｍｏ
ｌ）を加え撹拌した。水素の発生が終了した後ＤＭＦ３
０ｍ■に溶かしたＮ−｛５−（２−ベンズオキサゾリル
チオ）ペンチル｝フタルイミド６．５ｇの溶液を滴下し
、氷冷下３時間、室温で６０時間撹拌した。反応終了後
氷水にあけ、ベンゼンで抽出、ベンゼン層を水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去
した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しＮ
−｛５−（２−チエニルメチルチオ）ペンチルフタルイ
ミド４．８４ｇを得た（収率８０％）。
−｛５−（２−チエニルメチルチオ）ペンチルフタルイ
ミド４．８４ｇを得た（収率８０％）。
次いでフタルイミド化合物２ｇ（５．７９ｍｍｏｌ）を
メタノール３０ｍ■にとかし、ヒドラジン水和物４３５
ｍｇ（８．７ｍｍｏｌ）を加えて１時間半加熱還流した
。冷却後、生した沈殿を濾過し、沈殿をエーテルで洗い
、濾液と洗液を合せた。溶媒を留去し残渣にエーテルを
加えて沈殿を生じなくなるまで操作を繰り返し、上記５
−（２−チエニルメチルチオ）ペンタンアミン１．１８
ｇを得た（収率９５％）。
メタノール３０ｍ■にとかし、ヒドラジン水和物４３５
ｍｇ（８．７ｍｍｏｌ）を加えて１時間半加熱還流した
。冷却後、生した沈殿を濾過し、沈殿をエーテルで洗い
、濾液と洗液を合せた。溶媒を留去し残渣にエーテルを
加えて沈殿を生じなくなるまで操作を繰り返し、上記５
−（２−チエニルメチルチオ）ペンタンアミン１．１８
ｇを得た（収率９５％）。
参考例５ ３−（２−チエニルメチルチオ）プロパンア
ミンの合成 参考例４において用いたＮ−｛５−（２−ベンズオキサ
ゾリルチオ）ペンチル｝フタルイミドの代わりにＮ−｛
３−（２−ベンズオキサゾリルチオ）プロピル｝フタル
イミドを用い同様に反応を行い、標記化合物を得た（収
率７８％）。
ミンの合成 参考例４において用いたＮ−｛５−（２−ベンズオキサ
ゾリルチオ）ペンチル｝フタルイミドの代わりにＮ−｛
３−（２−ベンズオキサゾリルチオ）プロピル｝フタル
イミドを用い同様に反応を行い、標記化合物を得た（収
率７８％）。
参考例６ １−（２−アミノエチル）−４−ベンズヒド
リルチオピペリジンの合成 ベンズヒドリルチオール２７８ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ
）ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下、窒
素気流下６０％水素下ナトリウム６０．７ｍｇ（１．３
９ｍｍｏｌ）を加えた。水素の発生が終了した後ジメチ
ルホルムアミド１０ｍ■に溶解したＮ−アセチル−４−
メタンスルホニルオキシピペリジン２６２ｍｇ（１．３
９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、室温にて５時間撹拌した
。反応終了後、溶媒を減圧下除いた。残渣を酢酸エチル
で抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、Ｎ−アセチル−４−ベンズヒド
リルチオピペリジン２３０ｍｇを得た（収率６０％）。
リルチオピペリジンの合成 ベンズヒドリルチオール２７８ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ
）ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下、窒
素気流下６０％水素下ナトリウム６０．７ｍｇ（１．３
９ｍｍｏｌ）を加えた。水素の発生が終了した後ジメチ
ルホルムアミド１０ｍ■に溶解したＮ−アセチル−４−
メタンスルホニルオキシピペリジン２６２ｍｇ（１．３
９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、室温にて５時間撹拌した
。反応終了後、溶媒を減圧下除いた。残渣を酢酸エチル
で抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、Ｎ−アセチル−４−ベンズヒド
リルチオピペリジン２３０ｍｇを得た（収率６０％）。
次いでＮ−アセチル−４−ベンズヒドリルチオピペリジ
ン２００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍ
■に溶解し、水１０ｍ■に溶解した水酸化ナトリウム４
０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１０時間加
熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧下除いた。残渣を
クロロホルムで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、４−ベンズヒドリ
ルチオピペリジン２２５ｍｇを得た（収率９８％）。
ン２００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍ
■に溶解し、水１０ｍ■に溶解した水酸化ナトリウム４
０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１０時間加
熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧下除いた。残渣を
クロロホルムで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、４−ベンズヒドリ
ルチオピペリジン２２５ｍｇを得た（収率９８％）。
さらに４−ベンズヒドリルチオピペリジン２２７ｍｇ（
０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−プロモエチル）フタルイ
ミド２６２ｍｇ（１．４ｍｍｏ１）をメチルエチルケト
ン１５ｍ■に溶解し、これに、無水炭酸カリウム２２０
ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２２６ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。
０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−プロモエチル）フタルイ
ミド２６２ｍｇ（１．４ｍｍｏ１）をメチルエチルケト
ン１５ｍ■に溶解し、これに、無水炭酸カリウム２２０
ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２２６ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。
応終了後、溶媒を減圧下除いた。残渣をクロロホルムで
抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、Ｎ−｛２−（４−ベンズヒドリル
チオピペリジニル）エチル｝フタルイミド２３７ｍｇを
得た（収率６５％）。
抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、Ｎ−｛２−（４−ベンズヒドリル
チオピペリジニル）エチル｝フタルイミド２３７ｍｇを
得た（収率６５％）。
またさらに、得られた上記フタルイミド体を参考例８と
同様にヒドラジン水和物により処理し上記の１−（２−
アミノエチル）−４−ベンズヒドリルチオピペリジンを
得た（収率９２％）。
同様にヒドラジン水和物により処理し上記の１−（２−
アミノエチル）−４−ベンズヒドリルチオピペリジンを
得た（収率９２％）。
参考例７ Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ′−｛２−（
２−チエニルメチルチオ）エ チル）ピペラジンの合成 ２−（２−チエニルメチルチオ）エタノール９２５ｍｇ
（６．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７６５ｍｇ（７
．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２０ｍ■に溶解し、氷冷下
、酢酸エチル１０ｍ■に溶解したメタンスルホニルクロ
リド８００ｍｇ（７．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、室温
で１時間撹拌した。反応終了後、不溶物を瀘過した。瀘
液にホルミルピペラジン２．１５（１９．０ｍｍｏｌ）
を加え、７時間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチル
で抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、Ｎ−ホルミル−Ｎ′｛２−（２
−チエニルメチルチオ）エチル｝ピペラジン１．２７ｇ
を得た（収率７５％）。
２−チエニルメチルチオ）エ チル）ピペラジンの合成 ２−（２−チエニルメチルチオ）エタノール９２５ｍｇ
（６．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７６５ｍｇ（７
．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２０ｍ■に溶解し、氷冷下
、酢酸エチル１０ｍ■に溶解したメタンスルホニルクロ
リド８００ｍｇ（７．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、室温
で１時間撹拌した。反応終了後、不溶物を瀘過した。瀘
液にホルミルピペラジン２．１５（１９．０ｍｍｏｌ）
を加え、７時間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチル
で抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、Ｎ−ホルミル−Ｎ′｛２−（２
−チエニルメチルチオ）エチル｝ピペラジン１．２７ｇ
を得た（収率７５％）。
次いでＮ−ホルミル−Ｎ′−２−｛（２−チエニルメチ
ルチオ）エチル｝ピペラジン１ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を
メタノール１０ｍ■に溶解し、水１０ｍ■に溶解した水
酸化ナトリウム１７８ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）の溶液を
加え、１０時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧
下除いた。残渣をクロロホルムで抽出、水飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ
−｛２−（２−チエニルメチルチオ）エチル｝ピペラジ
ン８００ｍｇを得た（８９％）。
ルチオ）エチル｝ピペラジン１ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を
メタノール１０ｍ■に溶解し、水１０ｍ■に溶解した水
酸化ナトリウム１７８ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）の溶液を
加え、１０時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧
下除いた。残渣をクロロホルムで抽出、水飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ
−｛２−（２−チエニルメチルチオ）エチル｝ピペラジ
ン８００ｍｇを得た（８９％）。
さらにＮ−｛２−（２−チエニルメチルチオ）エチル｝
ピペラジンを参考例２９と同様に処理し、上記Ｎ−（２
−アミノエチル）−Ｎ′−｛２−（２−チエニルメチル
チオ）エチル｝ピペラジンを得た（収率７５％）。
ピペラジンを参考例２９と同様に処理し、上記Ｎ−（２
−アミノエチル）−Ｎ′−｛２−（２−チエニルメチル
チオ）エチル｝ピペラジンを得た（収率７５％）。
参考例８ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ′−｛２−（２−チエ
ニルメチルチオ）エチル｝アミ ノ〕エタンアミンの合成 参考例３１に従い２−（２−チエニルメチルチオ）エタ
ノールより上記２−〔Ｎ−メチル−Ｎ′−｛２−（２−
チエニルメチルチオ）エチル｝アミノ〕エタンアミンを
得た。
ニルメチルチオ）エチル｝アミ ノ〕エタンアミンの合成 参考例３１に従い２−（２−チエニルメチルチオ）エタ
ノールより上記２−〔Ｎ−メチル−Ｎ′−｛２−（２−
チエニルメチルチオ）エチル｝アミノ〕エタンアミンを
得た。
実施例１ Ｎ−｛５−（２−チエニルメチルチオ）ペン
チル｝−３，５−ジアセトキシ−２−ナフタミドの合成 ３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸２６０ｍｇ（０
．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、塩
化チオニル１６１ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を加えて１
時間加熱還流後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタ
ン２０ｍ■に溶解し、炭酸ナトリウム１５９ｍｇ（２．
７ｍｍｏｌ）、水１５ｍ■を加えた。この混合液に氷冷
下５−（２−チエニルメチルチオ）−ペンタンアミン１
９４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加え１時間室温にて撹拌
した。反応終了後、ジクロロメタンで抽出、水、飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
上記化合物を３０６ｍｇ得た（収率７０％） ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１６５０，１７７０質量分
析：分子式：Ｃ２５Ｈ２７Ｏ５ＮＳ２として理論値：４
８５．１３３０ 実測値：４８５．１３１２ 実施例２、３ ３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸とアミン化合物
との反応を実施例１に従って行い下記に示すアミド誘導
体を得た。
チル｝−３，５−ジアセトキシ−２−ナフタミドの合成 ３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸２６０ｍｇ（０
．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、塩
化チオニル１６１ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を加えて１
時間加熱還流後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタ
ン２０ｍ■に溶解し、炭酸ナトリウム１５９ｍｇ（２．
７ｍｍｏｌ）、水１５ｍ■を加えた。この混合液に氷冷
下５−（２−チエニルメチルチオ）−ペンタンアミン１
９４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加え１時間室温にて撹拌
した。反応終了後、ジクロロメタンで抽出、水、飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
上記化合物を３０６ｍｇ得た（収率７０％） ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１６５０，１７７０質量分
析：分子式：Ｃ２５Ｈ２７Ｏ５ＮＳ２として理論値：４
８５．１３３０ 実測値：４８５．１３１２ 実施例２、３ ３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸とアミン化合物
との反応を実施例１に従って行い下記に示すアミド誘導
体を得た。
実施例２ Ｎ−｛３−（２−チエニルメチルチオ）プロ
ピル｝−３，５−ジアセトキシ−２−ナフタミド 収率：８６％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６６０，１７７０質
量分析：分子式：Ｃ２３Ｈ２３Ｏ５ＮＳ２として理論値
：４５７．１０１６ 実測値：４５７．１００９ 実施例３ Ｎ−〔４−｛２−（２−チエニルメチルチオ
）エチル｝ピペラジル〕−３，５−ジアセトキシ−２−
ナフタミド 収率：７５％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６３０，１７７０質
量分析：分子式：Ｃ２６Ｈ２８Ｏ５Ｎ２Ｓ２として理論
値：５１２．１４３８ 実測値：５１２．１４３５ 実施例４ Ｎ−〔２−｛４−（チエニルメチルチオ）エ
チル−１−ピペラジニル｝エチ ル〕−５−アセトキシ−３−ヒドロキ シ−２−ナフタミドの合成 ３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸３７５ｍｇ（１
．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍ■に溶解し、塩
化チオニル２３８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えて１時
間加熱還流後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン
２０ｍ■に溶解し、これをトリエチルアミン１３３ｍｇ
（１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ′
−｛２−（２−チエニルメチルチオ）エチル｝ピペラジ
ン３４９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン２０
ｍ■の混合溶液に滴下し、１時間室温にて撹拌した。反
応終了後、ジクロロメタンで抽出、水、飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記化合
物を４６７ｍｇ得た（収率７０％）。
ピル｝−３，５−ジアセトキシ−２−ナフタミド 収率：８６％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６６０，１７７０質
量分析：分子式：Ｃ２３Ｈ２３Ｏ５ＮＳ２として理論値
：４５７．１０１６ 実測値：４５７．１００９ 実施例３ Ｎ−〔４−｛２−（２−チエニルメチルチオ
）エチル｝ピペラジル〕−３，５−ジアセトキシ−２−
ナフタミド 収率：７５％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６３０，１７７０質
量分析：分子式：Ｃ２６Ｈ２８Ｏ５Ｎ２Ｓ２として理論
値：５１２．１４３８ 実測値：５１２．１４３５ 実施例４ Ｎ−〔２−｛４−（チエニルメチルチオ）エ
チル−１−ピペラジニル｝エチ ル〕−５−アセトキシ−３−ヒドロキ シ−２−ナフタミドの合成 ３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸３７５ｍｇ（１
．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍ■に溶解し、塩
化チオニル２３８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えて１時
間加熱還流後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン
２０ｍ■に溶解し、これをトリエチルアミン１３３ｍｇ
（１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ′
−｛２−（２−チエニルメチルチオ）エチル｝ピペラジ
ン３４９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン２０
ｍ■の混合溶液に滴下し、１時間室温にて撹拌した。反
応終了後、ジクロロメタンで抽出、水、飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記化合
物を４６７ｍｇ得た（収率７０％）。
ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６６０，１７７０質
量分析：分子式：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ２として理論
値：５１３．１７５５ 実測値：５１３．１７４６ 実施例５〜２０ それぞれ対応するカルボン酸化合物及びアミン化合物と
の反応を実施例４に従って行い下記に示すアミド誘導体
を得た。
量分析：分子式：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ２として理論
値：５１３．１７５５ 実測値：５１３．１７４６ 実施例５〜２０ それぞれ対応するカルボン酸化合物及びアミン化合物と
の反応を実施例４に従って行い下記に示すアミド誘導体
を得た。
実施例５ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ）
ピペリジノ｝エチル〕−５−ア セトキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフ タミド 収率：７３％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１６６０，１７７０質量分
析：分子式：Ｃ３３Ｈ３４Ｏ３Ｎ２として理論値：５３
８．２４６７ 実測値：５３８．２４５２ 実施例６ Ｎ−〔２−〔メチル−｛２−（２−チエニル
メチルチオ）エチルアミノ〕エ チル〕−５−アセトキシ−４−ヒドロ キシ−２−ナフタミド 収率：７０％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ２３Ｈ２６Ｏ４Ｎ２Ｓ２として理論
値：４５８．１３３３ 実測値：４５８．１３１８ 実施例７ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルチオ）ピ
ペリジノ｝エチル〕−５−アセ トキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフタ ミド 収率：５５％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６６０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ３３Ｈ３４Ｏ４Ｎ２Ｓとして理論値
：５５４．２２３９ 実測値：５５４．２２４５ 実施例８ Ｎ−〔２−｛４−（４−クロロフェニルチオ
）ピペリジノ｝エチル〕−５− アセトキシ−３−ヒドロキシ−２−ナ フタミド 収率：７７％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ２７Ｈ２９Ｏ４Ｎ２ＳＣｌとして理
論値：５１２．１５３６ 実測値：５１２．１５３８ 実施例９ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルチオ）エ
チル−１−ピペラジニル｝エチ ル〕５−アセトキシ−３−ヒドロキシ −２−ナフタミド 収率：７４％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６６０，１７７０質
量分析：分子式：Ｃ３４Ｈ３７Ｏ４Ｎ３Ｓとして理論値
：５８３．２５０４ 実測値：５８３．２５１４ 実施例１０ Ｎ−〔２−｛４−（２−ピリジルメチルチ
オ）エチル−１−ピペラジニ ル｝エチル〕５−アセトキシ−３− ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：６６％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６６０，１７７０質
量分析：分子式：Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓとして理論値
：５０８．２１４４ 実測値：５０８．２１７３ 実施例１１ Ｎ−〔２−｛４−（２−ピリジル−フェニ
ルメチルチオ）エチル−１− ピペラジニル｝エチル〕−５−アセ トキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフ タミド 収率：６７％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６６０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ３２Ｈ３６Ｏ４Ｎ４Ｓとして理論値
：５７２．２４５７ 実測値：５７２．２４７７ 実施例１２ Ｎ−〔２−｛４−（４−クロロフェニルメ
チルチオ）エチル−１−ピペ ラジニル｝エチル〕−５−アセトキ シ−３−ヒドロキシ−２−ナフタミ ド 収率：６５％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６６０，１７７０質
量分析：分子式：Ｃ２■Ｈ３２Ｏ■Ｎ３ＳＣｌとして理
論値：５４１．８００ 実測値：５４１．１７８０ 実施例１３ Ｎ−〔２−｛４−（５−クロロ−２−チエ
ニルメチルチオ）エチル−１ −ピペラジニル｝エチル〕−５−ア セトキシ−３−ヒドロキシ−２−ナ フタミド 収率：６２％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６８０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ２６Ｈ３０Ｏ４Ｎ３Ｓ２Ｃｌとして
理論値：５４７．１３６６ 実測値：５４７．１３７９ 実施例１４ Ｎ−〔２−〔４−｛（４−クロロフェニル
）−フェニルメチルチオ｝エ チル−１−ピペラジニル〕エチル〕 −５−アセトキシ−３−ヒドロキシ −２−ナフタミド 収率：５３％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ３４Ｈ３６Ｏ４Ｎ４ＳＣｌとして理
論値：６１７．２１１４ 実測値：６１７．２０８７ 実施例１５ Ｎ−〔２−〔４−｛（４−クロロ−フェニ
ル）−４−ピリジルメチルチ オ｝エチル−１−ピペラジニル〕エ チル〕−５−アセトキシ−３−ヒド ロキシ−２−ナフタミド 収率：５８％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ３３Ｈ３５Ｏ４Ｎ３ＳＣｌとして理
論値：６１８．２０６６ 実測値：６１８．２０３８ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２．４５（３Ｈ，ｓ），２
．５１￣２．７８（１２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，
６Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｓ），７．２５〜７．３２
（９Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８
．１０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，２Ｈｚ） 実施例１６ Ｎ−〔２−｛４−（４−クロロジフェニル
メチルチオ）エチル−１−ピ ペラジニル｝エチル〕−５−アセト キシ−３−ヒドロキシ−２−ナフタ ミド 収率：７０％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ３４Ｈ３５Ｏ４Ｎ３Ｓ２Ｃｌ２とし
て理論値：６５１．１７２５ 実測値：６５１．１７３３ 実施例１７ Ｎ−〔２−〔４−｛２−（２−チエニル）
エチル−１−ピペラジニル〕 エチル〕−５−アセトキシ−３−ヒ ドロキシ−２−ナフタミド 収率：７２％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ２７Ｈ３３Ｏ４Ｎ３Ｓ２として理論
値：５２７．１９１１ 実測値：５２７．１８８９ 実施例１８ Ｎ−〔２−｛４−（２−チエニル−フェニ
ルメチルチオ）エチル−１−ピ ペラジニル｝エチル−５−アセトキシ−３−ヒドロキシ
−２−ナフタミド 収率：６７％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ３２Ｈ３５Ｏ４Ｎ３Ｓ２として理論
値：５８９．２０６８ 実測値：５８９．２０８８ 実施例１９ Ｎ−〔２−｛４−（２−フェニルメチルチ
オ）エチル−１−ピペラジニ ル｝エチル〕−５−アセトキシ−３ −ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：６７％ ＩＲ（ｃｍ−１，）： 質量分析：分子式：Ｃ２０Ｈ３３Ｏ４Ｎ３Ｓとして理論
値：５０７．２１９０ 実測値：５０７．２１８７ 実施例２０ Ｎ−〔２−｛４−（２−チエニルメチルチ
オ）エチル−１−ピペラジニ ル｝エチル〕−３，５−ジヒドロキシ −２−ナフタミドの合成 ３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸４０８ｍｇ（２
．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍ■に溶解し、Ｎ
−ヒドロキシこはく酸イミド２３５ｍｇ（２．００ｍｍ
ｏｌ、ジシクロヘキシルカルボンジイミド４２２ｍｇ（
２．００ｍｍｏｌ）を加え１時間室温にて撹拌後、ジク
ロロメタン２０ｍ■に溶解したＮ−（２−アミノエチル
）−Ｎ−｛２−（チエニルメチルチオ）エチル｝ピペラ
ジン６９９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに２
時間室温で撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽
出、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で２回洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣
にアセトニトリル２０ｍ■を加え濾過し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上
記化合物を６３２ｍｇ得た（収率６７％）。
ピペリジノ｝エチル〕−５−ア セトキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフ タミド 収率：７３％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１６６０，１７７０質量分
析：分子式：Ｃ３３Ｈ３４Ｏ３Ｎ２として理論値：５３
８．２４６７ 実測値：５３８．２４５２ 実施例６ Ｎ−〔２−〔メチル−｛２−（２−チエニル
メチルチオ）エチルアミノ〕エ チル〕−５−アセトキシ−４−ヒドロ キシ−２−ナフタミド 収率：７０％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ２３Ｈ２６Ｏ４Ｎ２Ｓ２として理論
値：４５８．１３３３ 実測値：４５８．１３１８ 実施例７ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルチオ）ピ
ペリジノ｝エチル〕−５−アセ トキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフタ ミド 収率：５５％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６６０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ３３Ｈ３４Ｏ４Ｎ２Ｓとして理論値
：５５４．２２３９ 実測値：５５４．２２４５ 実施例８ Ｎ−〔２−｛４−（４−クロロフェニルチオ
）ピペリジノ｝エチル〕−５− アセトキシ−３−ヒドロキシ−２−ナ フタミド 収率：７７％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ２７Ｈ２９Ｏ４Ｎ２ＳＣｌとして理
論値：５１２．１５３６ 実測値：５１２．１５３８ 実施例９ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルチオ）エ
チル−１−ピペラジニル｝エチ ル〕５−アセトキシ−３−ヒドロキシ −２−ナフタミド 収率：７４％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６６０，１７７０質
量分析：分子式：Ｃ３４Ｈ３７Ｏ４Ｎ３Ｓとして理論値
：５８３．２５０４ 実測値：５８３．２５１４ 実施例１０ Ｎ−〔２−｛４−（２−ピリジルメチルチ
オ）エチル−１−ピペラジニ ル｝エチル〕５−アセトキシ−３− ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：６６％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６６０，１７７０質
量分析：分子式：Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓとして理論値
：５０８．２１４４ 実測値：５０８．２１７３ 実施例１１ Ｎ−〔２−｛４−（２−ピリジル−フェニ
ルメチルチオ）エチル−１− ピペラジニル｝エチル〕−５−アセ トキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフ タミド 収率：６７％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６６０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ３２Ｈ３６Ｏ４Ｎ４Ｓとして理論値
：５７２．２４５７ 実測値：５７２．２４７７ 実施例１２ Ｎ−〔２−｛４−（４−クロロフェニルメ
チルチオ）エチル−１−ピペ ラジニル｝エチル〕−５−アセトキ シ−３−ヒドロキシ−２−ナフタミ ド 収率：６５％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６６０，１７７０質
量分析：分子式：Ｃ２■Ｈ３２Ｏ■Ｎ３ＳＣｌとして理
論値：５４１．８００ 実測値：５４１．１７８０ 実施例１３ Ｎ−〔２−｛４−（５−クロロ−２−チエ
ニルメチルチオ）エチル−１ −ピペラジニル｝エチル〕−５−ア セトキシ−３−ヒドロキシ−２−ナ フタミド 収率：６２％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６８０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ２６Ｈ３０Ｏ４Ｎ３Ｓ２Ｃｌとして
理論値：５４７．１３６６ 実測値：５４７．１３７９ 実施例１４ Ｎ−〔２−〔４−｛（４−クロロフェニル
）−フェニルメチルチオ｝エ チル−１−ピペラジニル〕エチル〕 −５−アセトキシ−３−ヒドロキシ −２−ナフタミド 収率：５３％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ３４Ｈ３６Ｏ４Ｎ４ＳＣｌとして理
論値：６１７．２１１４ 実測値：６１７．２０８７ 実施例１５ Ｎ−〔２−〔４−｛（４−クロロ−フェニ
ル）−４−ピリジルメチルチ オ｝エチル−１−ピペラジニル〕エ チル〕−５−アセトキシ−３−ヒド ロキシ−２−ナフタミド 収率：５８％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ３３Ｈ３５Ｏ４Ｎ３ＳＣｌとして理
論値：６１８．２０６６ 実測値：６１８．２０３８ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２．４５（３Ｈ，ｓ），２
．５１￣２．７８（１２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，
６Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｓ），７．２５〜７．３２
（９Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８
．１０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，２Ｈｚ） 実施例１６ Ｎ−〔２−｛４−（４−クロロジフェニル
メチルチオ）エチル−１−ピ ペラジニル｝エチル〕−５−アセト キシ−３−ヒドロキシ−２−ナフタ ミド 収率：７０％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ３４Ｈ３５Ｏ４Ｎ３Ｓ２Ｃｌ２とし
て理論値：６５１．１７２５ 実測値：６５１．１７３３ 実施例１７ Ｎ−〔２−〔４−｛２−（２−チエニル）
エチル−１−ピペラジニル〕 エチル〕−５−アセトキシ−３−ヒ ドロキシ−２−ナフタミド 収率：７２％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ２７Ｈ３３Ｏ４Ｎ３Ｓ２として理論
値：５２７．１９１１ 実測値：５２７．１８８９ 実施例１８ Ｎ−〔２−｛４−（２−チエニル−フェニ
ルメチルチオ）エチル−１−ピ ペラジニル｝エチル−５−アセトキシ−３−ヒドロキシ
−２−ナフタミド 収率：６７％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６７０，１７８０質
量分析：分子式：Ｃ３２Ｈ３５Ｏ４Ｎ３Ｓ２として理論
値：５８９．２０６８ 実測値：５８９．２０８８ 実施例１９ Ｎ−〔２−｛４−（２−フェニルメチルチ
オ）エチル−１−ピペラジニ ル｝エチル〕−５−アセトキシ−３ −ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：６７％ ＩＲ（ｃｍ−１，）： 質量分析：分子式：Ｃ２０Ｈ３３Ｏ４Ｎ３Ｓとして理論
値：５０７．２１９０ 実測値：５０７．２１８７ 実施例２０ Ｎ−〔２−｛４−（２−チエニルメチルチ
オ）エチル−１−ピペラジニ ル｝エチル〕−３，５−ジヒドロキシ −２−ナフタミドの合成 ３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸４０８ｍｇ（２
．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍ■に溶解し、Ｎ
−ヒドロキシこはく酸イミド２３５ｍｇ（２．００ｍｍ
ｏｌ、ジシクロヘキシルカルボンジイミド４２２ｍｇ（
２．００ｍｍｏｌ）を加え１時間室温にて撹拌後、ジク
ロロメタン２０ｍ■に溶解したＮ−（２−アミノエチル
）−Ｎ−｛２−（チエニルメチルチオ）エチル｝ピペラ
ジン６９９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに２
時間室温で撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽
出、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で２回洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣
にアセトニトリル２０ｍ■を加え濾過し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上
記化合物を６３２ｍｇ得た（収率６７％）。
ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６７０質量分析：分
子式：Ｃ２４Ｈ２９Ｏ３Ｎ３Ｓ２として理論値：４７１
．１６５０ 実測値：４７１．１６２５ 実施例２１〜２４ それぞれ対応するカルボン酸化合物及びアミン化合物と
の反応を実施例２１に従って行い下記に示すアミド誘導
体を得た。
子式：Ｃ２４Ｈ２９Ｏ３Ｎ３Ｓ２として理論値：４７１
．１６５０ 実測値：４７１．１６２５ 実施例２１〜２４ それぞれ対応するカルボン酸化合物及びアミン化合物と
の反応を実施例２１に従って行い下記に示すアミド誘導
体を得た。
実施例２１ Ｎ−〔２−｛４−（４−クロロジフェニル
メチルチオ）エチル−１−ピ ペラジニル｝エチル〕−５−アセト キシ−３−ヒドロキシ−２−ナフタ ミド 収率：６５％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６６０質量分析：分
子式：Ｃ３２Ｈ３３Ｏ３Ｎ３ＳＣ■２として理論値：６
０９．１６１９ 実測値：６０９．１６４４ 実施例２２ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルチオ）
エチル−１−ピペラジニル｝ エチル〕−３，５−ジヒドロキシ−２ −ナフタミド 収率：７４％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ３２Ｈ３５Ｏ３Ｎ５Ｓとして理論値：５４１．
２３９８ 実測値：５４１．２３９７ 実施例２３ Ｎ−〔２−｛４−（５−クロロ−２−チエ
ニルメチルチオ）エチル−１ −ピペラジニル｝エチル〕−３，５− ジヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：７５％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ２４Ｈ２８Ｏ３Ｎ３Ｓ２Ｃｌとして理論値：５
０７．１２２９ 実測値：５０７．１２０２ 実施例２４ Ｎ−｛２−（４−ベンズヒドリル−１−ピ
ペラジニル）エチル｝−３，５ −ジヒドロキシ−ナフタミド 収率：７１％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ３０Ｈ３１Ｏ３Ｎ３として理論値：４８１．２
３６５ 実測値：４８１．２３５８ 実施例２５ Ｎ−〔２−｛４−（２−ピリジル−フェニ
ルメチル）ピペラジノ｝エチ ル〕−３，５−ジヒドロキシ−２−ナ フタミド 収率：７２％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ２９Ｈ３０Ｏ３Ｎ４として理論値：４８２．２
３１７ 実測値：４８２．２２９６ 実施例２６ Ｎ−〔２−｛４−（３−ピリジル−フェニ
ルメチル）ピペラジノ｝エチ ル〕−３，５−ジヒドロキシ−２−ナ フタミド 収率：７１％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ２９Ｈ３０Ｏ３Ｎ４として理論値：４８２．２
３１７ 実測値：４８２．２３０７ 実施例２７ Ｎ−〔２−｛４−（４−ピリジル−フェニ
ルメチル）ピペラジノ｝エチ ル〕−３，５−ジヒドロキシ−２−ナ フタミド 収率：６２％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣ■３）：１６６０質量分析：分
子式：Ｃ２９Ｈ３０Ｏ３Ｎ４として理論値：４８２．２
３１８ 実測値：４８２．２３１９ 実施例２８ Ｎ−〔２−｛４−（２−ピリジル−フェニ
ルメチルチオ）エチル−１− ピペラジニル｝エチル〕−３，５−ジ ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：５４％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６７０質量分析：分
子式：Ｃ３１Ｈ３４Ｏ３Ｎ４Ｓとして理論値：５４２．
２３５１ 実測値：５４２．２３８０ 実施例２９ Ｎ−〔２−〔４−｛（４−クロロフェニル
）−フェニルメチルチオ）エ チル−１−ピペラジニル〕エチル〕 −３，５−ジヒドロキシ−２−ナフタ ミド 収率：７０％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６７０質量分析：分
子式：Ｃ３１Ｈ３４Ｏ３Ｎ３Ｃ■Ｓとして理論値：５７
５．２００８ 実測値：５７５．１９９９ 実施例３０ Ｎ−〔２−｛４−（２−チエニル−フェニ
ルメチルチオ）エチル−１− ピペラジニル｝エチル〕−３，５−ジ ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：７１％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ３０Ｈ３３Ｏ３Ｎ３Ｓ２として理論値：５４７
．１９６３ 実測値：５４７．１９６３ 実施例３１ Ｎ−〔２−｛４−（フェニルメチルチオ）
エチル−１−ピペラジニル｝ エチル〕−３，５−ジヒドロキシ−２ −ナフタミド 収率：７０％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ２６Ｈ３１Ｏ３Ｎ３Ｓとして理論値：４６５．
２０８６ 実測値：４６５．２０９８ 実施例３２ Ｎ−〔２−〔４−｛２−（２−チエニル）
エチルチオ｝エチル−１−ピ ペラジニル〕エチル〕−３，５−ジヒ ドロキシ−２−ナフタミド 収率：５８％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ２５Ｈ３１Ｏ３Ｎ３Ｓとして理論値：４８５．
１８０７ 実測値：４８５．１８１８ 実施例３３ Ｎ−〔２−｛４−（フルフリルチオ）エチ
ル−１−ピペラジニル｝エチル〕 −３，５−ジヒドロキシ−ナフタミド 収率：５３％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ２４Ｈ２９Ｏ４Ｎ３Ｓとして理論値：４５５．
１８７８ 実測値：４５５．１８５７ 実施例３４ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−３， ５−ジヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：７３％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３１Ｈ３２Ｏ４Ｎ２として理論値
：４９６．２３６０ 実測値：４９６．２３５２ 実施例３５ Ｎ−〔２−（４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−３， ７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド の合成 ３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸４０８ｍｇ（２
．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍ■に溶解し、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミド２３５ｍｇ（２．００ｍｍ
ｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボンジイミド４２２ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）を加え１時間室温にて撹拌後、ジ
クロロメタン２０ｍ■に溶解した１−（２−アミノエチ
ル）−４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ６２０
ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに２時間室温で
撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽出、飽和炭
酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で２回洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にアセトニ
トリル２０ｍ■を加え濾過し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記化合物を
７２５ｍｇ得た（収率７３％）。
メチルチオ）エチル−１−ピ ペラジニル｝エチル〕−５−アセト キシ−３−ヒドロキシ−２−ナフタ ミド 収率：６５％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６６０質量分析：分
子式：Ｃ３２Ｈ３３Ｏ３Ｎ３ＳＣ■２として理論値：６
０９．１６１９ 実測値：６０９．１６４４ 実施例２２ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルチオ）
エチル−１−ピペラジニル｝ エチル〕−３，５−ジヒドロキシ−２ −ナフタミド 収率：７４％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ３２Ｈ３５Ｏ３Ｎ５Ｓとして理論値：５４１．
２３９８ 実測値：５４１．２３９７ 実施例２３ Ｎ−〔２−｛４−（５−クロロ−２−チエ
ニルメチルチオ）エチル−１ −ピペラジニル｝エチル〕−３，５− ジヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：７５％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ２４Ｈ２８Ｏ３Ｎ３Ｓ２Ｃｌとして理論値：５
０７．１２２９ 実測値：５０７．１２０２ 実施例２４ Ｎ−｛２−（４−ベンズヒドリル−１−ピ
ペラジニル）エチル｝−３，５ −ジヒドロキシ−ナフタミド 収率：７１％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ３０Ｈ３１Ｏ３Ｎ３として理論値：４８１．２
３６５ 実測値：４８１．２３５８ 実施例２５ Ｎ−〔２−｛４−（２−ピリジル−フェニ
ルメチル）ピペラジノ｝エチ ル〕−３，５−ジヒドロキシ−２−ナ フタミド 収率：７２％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ２９Ｈ３０Ｏ３Ｎ４として理論値：４８２．２
３１７ 実測値：４８２．２２９６ 実施例２６ Ｎ−〔２−｛４−（３−ピリジル−フェニ
ルメチル）ピペラジノ｝エチ ル〕−３，５−ジヒドロキシ−２−ナ フタミド 収率：７１％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ２９Ｈ３０Ｏ３Ｎ４として理論値：４８２．２
３１７ 実測値：４８２．２３０７ 実施例２７ Ｎ−〔２−｛４−（４−ピリジル−フェニ
ルメチル）ピペラジノ｝エチ ル〕−３，５−ジヒドロキシ−２−ナ フタミド 収率：６２％ ＩＲ（ｃｍ−１，ＣＨＣ■３）：１６６０質量分析：分
子式：Ｃ２９Ｈ３０Ｏ３Ｎ４として理論値：４８２．２
３１８ 実測値：４８２．２３１９ 実施例２８ Ｎ−〔２−｛４−（２−ピリジル−フェニ
ルメチルチオ）エチル−１− ピペラジニル｝エチル〕−３，５−ジ ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：５４％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６７０質量分析：分
子式：Ｃ３１Ｈ３４Ｏ３Ｎ４Ｓとして理論値：５４２．
２３５１ 実測値：５４２．２３８０ 実施例２９ Ｎ−〔２−〔４−｛（４−クロロフェニル
）−フェニルメチルチオ）エ チル−１−ピペラジニル〕エチル〕 −３，５−ジヒドロキシ−２−ナフタ ミド 収率：７０％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６７０質量分析：分
子式：Ｃ３１Ｈ３４Ｏ３Ｎ３Ｃ■Ｓとして理論値：５７
５．２００８ 実測値：５７５．１９９９ 実施例３０ Ｎ−〔２−｛４−（２−チエニル−フェニ
ルメチルチオ）エチル−１− ピペラジニル｝エチル〕−３，５−ジ ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：７１％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ３０Ｈ３３Ｏ３Ｎ３Ｓ２として理論値：５４７
．１９６３ 実測値：５４７．１９６３ 実施例３１ Ｎ−〔２−｛４−（フェニルメチルチオ）
エチル−１−ピペラジニル｝ エチル〕−３，５−ジヒドロキシ−２ −ナフタミド 収率：７０％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ２６Ｈ３１Ｏ３Ｎ３Ｓとして理論値：４６５．
２０８６ 実測値：４６５．２０９８ 実施例３２ Ｎ−〔２−〔４−｛２−（２−チエニル）
エチルチオ｝エチル−１−ピ ペラジニル〕エチル〕−３，５−ジヒ ドロキシ−２−ナフタミド 収率：５８％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ２５Ｈ３１Ｏ３Ｎ３Ｓとして理論値：４８５．
１８０７ 実測値：４８５．１８１８ 実施例３３ Ｎ−〔２−｛４−（フルフリルチオ）エチ
ル−１−ピペラジニル｝エチル〕 −３，５−ジヒドロキシ−ナフタミド 収率：５３％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６８０質量分析：分
子式：Ｃ２４Ｈ２９Ｏ４Ｎ３Ｓとして理論値：４５５．
１８７８ 実測値：４５５．１８５７ 実施例３４ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−３， ５−ジヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：７３％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３１Ｈ３２Ｏ４Ｎ２として理論値
：４９６．２３６０ 実測値：４９６．２３５２ 実施例３５ Ｎ−〔２−（４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−３， ７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド の合成 ３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸４０８ｍｇ（２
．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍ■に溶解し、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミド２３５ｍｇ（２．００ｍｍ
ｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボンジイミド４２２ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）を加え１時間室温にて撹拌後、ジ
クロロメタン２０ｍ■に溶解した１−（２−アミノエチ
ル）−４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ６２０
ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに２時間室温で
撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽出、飽和炭
酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で２回洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にアセトニ
トリル２０ｍ■を加え濾過し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記化合物を
７２５ｍｇ得た（収率７３％）。
ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６７０質量分析：分
子式：Ｃ３１Ｈ３２Ｏ４Ｎ２として理論値：４９６．２
３６０ 実測値：４９６．２３５０ 実施例３６〜３９ それぞれ対応するカルボン酸化合物及びアミン化合物と
の反応を実施例４に従って行い下記に示すアミド誘導体
を得た。
子式：Ｃ３１Ｈ３２Ｏ４Ｎ２として理論値：４９６．２
３６０ 実測値：４９６．２３５０ 実施例３６〜３９ それぞれ対応するカルボン酸化合物及びアミン化合物と
の反応を実施例４に従って行い下記に示すアミド誘導体
を得た。
実施例３６ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−３ −ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：５３％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３１Ｈ３２Ｏ３Ｎ２として理論値
：４８０．２４１１ 実測値：４８０．２３８２ 実施例３７ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−５ −メトキシ−３−ヒドロキシ−２− ナフタミド 収率：７８％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３２Ｈ３４Ｏ４Ｎ２として理論値
：５１０．２５２７ 実測値：５１０．２４９５ 実施例３８ Ｎ−〔２−｛４−（２−チエニルメチルチ
オ）エチル−１−ピペラジニ メ｝エチル〕−３−ヒドロキシ−５ −メトキシ−２−ナフタミド 収率：６１％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ２５Ｈ３１Ｏ３Ｎ２Ｓ２として理
論値：４８５．１８０５ 実測値：４８５．１７８９ 実施例３９ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−３， ５−ジメトキシ−２−ナフタミド 収率：６６％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３３Ｈ３６Ｏ４Ｎ２として理論値
：５２４．２６７５ 実測値：５２４．２６９７ 実施例４０ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−５ −（２−ピリジルメトキシ）−３− ヒドロキシ−２−ナフタミドの合成 ５−（２−ピリジルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−
ナフトエ酸５９１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン２０ｍ■に溶解し、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
２３５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカ
ルボンジイミド４２２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加え
１時間室温にて撹拌後、ジクロロメタン２０ｍ■に熔解
した１−（２−アミノエチル）−４−（ベンズヒドリル
オキシ）ピペリジン６２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を滴
下し、さらに２時間室温で撹拌した。反応終了後、ジク
ロロメタンで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食
塩水で２回洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。
）ピペリジノ｝エチル〕−３ −ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：５３％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３１Ｈ３２Ｏ３Ｎ２として理論値
：４８０．２４１１ 実測値：４８０．２３８２ 実施例３７ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−５ −メトキシ−３−ヒドロキシ−２− ナフタミド 収率：７８％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３２Ｈ３４Ｏ４Ｎ２として理論値
：５１０．２５２７ 実測値：５１０．２４９５ 実施例３８ Ｎ−〔２−｛４−（２−チエニルメチルチ
オ）エチル−１−ピペラジニ メ｝エチル〕−３−ヒドロキシ−５ −メトキシ−２−ナフタミド 収率：６１％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ２５Ｈ３１Ｏ３Ｎ２Ｓ２として理
論値：４８５．１８０５ 実測値：４８５．１７８９ 実施例３９ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−３， ５−ジメトキシ−２−ナフタミド 収率：６６％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３３Ｈ３６Ｏ４Ｎ２として理論値
：５２４．２６７５ 実測値：５２４．２６９７ 実施例４０ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−５ −（２−ピリジルメトキシ）−３− ヒドロキシ−２−ナフタミドの合成 ５−（２−ピリジルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−
ナフトエ酸５９１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン２０ｍ■に溶解し、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
２３５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカ
ルボンジイミド４２２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加え
１時間室温にて撹拌後、ジクロロメタン２０ｍ■に熔解
した１−（２−アミノエチル）−４−（ベンズヒドリル
オキシ）ピペリジン６２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を滴
下し、さらに２時間室温で撹拌した。反応終了後、ジク
ロロメタンで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食
塩水で２回洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。
残渣にアセトニトリル２０ｍ■を加え瀘過し、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、上記化合物を６３２ｍｇ得た（収率６７％）。
去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、上記化合物を６３２ｍｇ得た（収率６７％）。
ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０
質量分析：分子式：Ｃ３７Ｈ３７Ｏ４Ｎ３として理論値
：５８７．２７８３ 実測値：５８７．２８１２ 実施例４１〜４３ それぞれ対応するカルボン酸化合物及びアミン化合物と
の反応を実施例４に従って行い下記に示すアミド誘導体
を得た。
：５８７．２７８３ 実測値：５８７．２８１２ 実施例４１〜４３ それぞれ対応するカルボン酸化合物及びアミン化合物と
の反応を実施例４に従って行い下記に示すアミド誘導体
を得た。
実施例４２ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−５ −｛２−（２−ピリジル）エトキシ｝ −３−ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：６２％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３６Ｈ３９Ｏ４Ｎ３として理論値
：６０１．２９４０ 実測値：６０１．２９５５ 実施例４２ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−５ −（３−ピリジルメトキシ）−３− ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：６５％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３７Ｈ３７Ｏ４Ｎ３として理論値
：５８７．２７８３ 実測値：５８７．２７６０ 実施例４３ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−５ −（４−ピリジルメトキシ）−３− ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：５２％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３７Ｈ３７Ｏ４Ｎ３として理論値
：５８７．２７８３ 実測値：５８７．２７９９ 実施例４４ Ｎ−｛５−（２−チエニルメチルチオ）ペ
ンチル｝−３、５−ジヒドロキ シ−２−ナフタミドの合成 実施例１の化合物１．２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をメタノ
ール４０ｍ■に溶解し炭酸カリウム３４６ｍｇ（２．５
ｍｍｏｌ）を水５ｍ■に溶解した溶液を氷冷下滴かし、
室温にて１時間撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、ク
ロロホルムで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナ
トリウム出乾燥後溶媒を留去した。
）ピペリジノ｝エチル〕−５ −｛２−（２−ピリジル）エトキシ｝ −３−ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：６２％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３６Ｈ３９Ｏ４Ｎ３として理論値
：６０１．２９４０ 実測値：６０１．２９５５ 実施例４２ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−５ −（３−ピリジルメトキシ）−３− ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：６５％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３７Ｈ３７Ｏ４Ｎ３として理論値
：５８７．２７８３ 実測値：５８７．２７６０ 実施例４３ Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ
）ピペリジノ｝エチル〕−５ −（４−ピリジルメトキシ）−３− ヒドロキシ−２−ナフタミド 収率：５２％ ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０ 質量分析：分子式：Ｃ３７Ｈ３７Ｏ４Ｎ３として理論値
：５８７．２７８３ 実測値：５８７．２７９９ 実施例４４ Ｎ−｛５−（２−チエニルメチルチオ）ペ
ンチル｝−３、５−ジヒドロキ シ−２−ナフタミドの合成 実施例１の化合物１．２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をメタノ
ール４０ｍ■に溶解し炭酸カリウム３４６ｍｇ（２．５
ｍｍｏｌ）を水５ｍ■に溶解した溶液を氷冷下滴かし、
室温にて１時間撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、ク
ロロホルムで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナ
トリウム出乾燥後溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記化
合物を８５３ｍｇ得た（収率８５％）。
合物を８５３ｍｇ得た（収率８５％）。
ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：１６６０
質量分析：分子式：Ｃ２３Ｈ２３Ｏ３ＮＳ２として理論
値：４０１．１１１８ 実測値：４０１．１１１０ 実施例４５ Ｎ−｛３−（２−チエニルメチルチオ）プ
ロピル｝−３，５−ジヒドロキ シ−２−ナフタミド 実施例２の化合物を実施例４５に従い反応を行い標記化
合物を収率６８％で得た。
値：４０１．１１１８ 実測値：４０１．１１１０ 実施例４５ Ｎ−｛３−（２−チエニルメチルチオ）プ
ロピル｝−３，５−ジヒドロキ シ−２−ナフタミド 実施例２の化合物を実施例４５に従い反応を行い標記化
合物を収率６８％で得た。
ＩＲ（ｃｍ−１、ＣＨＣ■３）：１６６０質量分析：分
子式：Ｃ１９Ｈ１９Ｏ３ＮＳ２として理論値：３７３．
０８４２ 実測値：３７３．０８２４ 試験例１ ５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用ＲＢＬ−
１細胞（ｒａｔ ｂａｓｏｐｈｉｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ
−１ ｃｅｌｌ）を１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ゼラチ
ン、１４μＭインドメタミンを含む５０ｍＭリン酸緩衝
液（ＰＢＳ、ｐＨ７．０）で５×１０７個／ｍ■に調製
し、超音波処理後、１０，０００×Ｇ、２０分遠心によ
り得られた上済を酵素液とした、酵素液４６０μ■に被
験薬物溶液１０μ■を添加し、３７℃で５分間反応後さ
らに７．４ＫＢｑ１４Ｃ−アラキドン酸および１００ｍ
Ｍ塩化カルシウム水溶液を添加し３７℃１０分間反応さ
せた。氷冷後、１Ｎ塩酸にてｐＨ３に調整し反応を停止
させ、クロロホルム５ｍ■で抽出した。抽出液を窒素ガ
ス下で乾固後クロロホルム：メタノール混液（２：１）
に溶解し、ジャクシックらの方法（Ｂｉａｃｈｅｎ．Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．９５、１０３（
１９８０）参照）に従い薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４）で展開した。５
−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）の
放射活性を液体シンチレーションカウンター（アロカ社
製、ＬＳＣ−９００）で測定し、薬物添加群の対照群に
対する５−ＨＥＴＥ生合成抑制率を求めた後、５−リポ
キシゲナーゼ活性５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた
。被験薬は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
、希釈して使用した。結果を表−１、表−２及び表−３
に示す。
子式：Ｃ１９Ｈ１９Ｏ３ＮＳ２として理論値：３７３．
０８４２ 実測値：３７３．０８２４ 試験例１ ５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用ＲＢＬ−
１細胞（ｒａｔ ｂａｓｏｐｈｉｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ
−１ ｃｅｌｌ）を１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ゼラチ
ン、１４μＭインドメタミンを含む５０ｍＭリン酸緩衝
液（ＰＢＳ、ｐＨ７．０）で５×１０７個／ｍ■に調製
し、超音波処理後、１０，０００×Ｇ、２０分遠心によ
り得られた上済を酵素液とした、酵素液４６０μ■に被
験薬物溶液１０μ■を添加し、３７℃で５分間反応後さ
らに７．４ＫＢｑ１４Ｃ−アラキドン酸および１００ｍ
Ｍ塩化カルシウム水溶液を添加し３７℃１０分間反応さ
せた。氷冷後、１Ｎ塩酸にてｐＨ３に調整し反応を停止
させ、クロロホルム５ｍ■で抽出した。抽出液を窒素ガ
ス下で乾固後クロロホルム：メタノール混液（２：１）
に溶解し、ジャクシックらの方法（Ｂｉａｃｈｅｎ．Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．９５、１０３（
１９８０）参照）に従い薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４）で展開した。５
−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）の
放射活性を液体シンチレーションカウンター（アロカ社
製、ＬＳＣ−９００）で測定し、薬物添加群の対照群に
対する５−ＨＥＴＥ生合成抑制率を求めた後、５−リポ
キシゲナーゼ活性５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた
。被験薬は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
、希釈して使用した。結果を表−１、表−２及び表−３
に示す。
試験例２ 膜安定化作用
シュワルツらの方法（Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇ
ｙ３０，６７（１９６６）参照）で行った。すなわち、
ラット腹腔内に１０単位／ｍ■のヘパリンを含むハンク
ス液１０ｍ■を投与し、２分間腹部をマッサージ後、腹
腔内の細胞浮遊液を回収した。細胞は０．１％ウシ血清
アルブミン（ＢＳＡ）を含む。ＰＢＳで３回洗浄後０．
１％ＢＳＡを含むＰＢＳで４×１０５個／ｍ■に調製し
た。この細胞浮遊液５０μ■に被験薬物溶液５０μ■を
加え、３７℃で５分間反応させ、さらに１：４０の力価
に希釈した抗卵白アルブミン（Ｅｇｇ Ａｌｕｂｕｍｉ
ｎ）ラット血清５０μ■および１０ｍｇ／ｍ■の卵白ア
ルブミン５０μ■を添加し、３７℃で１０分間反応させ
た。氷冷により反応を停止させニュートラルレッドにて
細胞を染色し、顕微鏡下で脱顆粒細胞数を計測し、膜安
定化作用を測定した。結果を表−１に示す。
ｙ３０，６７（１９６６）参照）で行った。すなわち、
ラット腹腔内に１０単位／ｍ■のヘパリンを含むハンク
ス液１０ｍ■を投与し、２分間腹部をマッサージ後、腹
腔内の細胞浮遊液を回収した。細胞は０．１％ウシ血清
アルブミン（ＢＳＡ）を含む。ＰＢＳで３回洗浄後０．
１％ＢＳＡを含むＰＢＳで４×１０５個／ｍ■に調製し
た。この細胞浮遊液５０μ■に被験薬物溶液５０μ■を
加え、３７℃で５分間反応させ、さらに１：４０の力価
に希釈した抗卵白アルブミン（Ｅｇｇ Ａｌｕｂｕｍｉ
ｎ）ラット血清５０μ■および１０ｍｇ／ｍ■の卵白ア
ルブミン５０μ■を添加し、３７℃で１０分間反応させ
た。氷冷により反応を停止させニュートラルレッドにて
細胞を染色し、顕微鏡下で脱顆粒細胞数を計測し、膜安
定化作用を測定した。結果を表−１に示す。
試験例３ ヒスタミン拮抗作用
モルモットから摘出した気管の膜様部対側を切り離した
後、走行に対し垂直に一分節ずつ切り離し、３個を連続
して３７℃のタイロード液（ＮａＣ■：１３７ｍＭ，Ｋ
Ｃ■：２．７ｍＭ，ＣａＣ■：１．８ｍＭ，ＭｇＣ■２
：１．１ｍＭ，ＮａＨＰＯ４：０．４ｍＭ，ＮａＨＣＯ
３：１２．０ｍＭ，グルコース：５．６ｍＭ）を満たし
たマグ ヌス管に０．５ｇの負荷を掛けて懸垂した。マグヌス管
中には９５％Ｏ２−５％ＣＯ２混合ガスを通気し、平滑
筋の収縮を等張トランスデューサー（ＴＤ−１１２Ｓ、
日本光電）を介してポリグラフ（ＪＤ−１１２Ｓ、日本
光電）上に記録した。被験薬はヒスタミン二塩酸塩（和
光純薬）３×１０−５Ｍ添加前に５分間インキュベート
した。結果を表−２に示す。
後、走行に対し垂直に一分節ずつ切り離し、３個を連続
して３７℃のタイロード液（ＮａＣ■：１３７ｍＭ，Ｋ
Ｃ■：２．７ｍＭ，ＣａＣ■：１．８ｍＭ，ＭｇＣ■２
：１．１ｍＭ，ＮａＨＰＯ４：０．４ｍＭ，ＮａＨＣＯ
３：１２．０ｍＭ，グルコース：５．６ｍＭ）を満たし
たマグ ヌス管に０．５ｇの負荷を掛けて懸垂した。マグヌス管
中には９５％Ｏ２−５％ＣＯ２混合ガスを通気し、平滑
筋の収縮を等張トランスデューサー（ＴＤ−１１２Ｓ、
日本光電）を介してポリグラフ（ＪＤ−１１２Ｓ、日本
光電）上に記録した。被験薬はヒスタミン二塩酸塩（和
光純薬）３×１０−５Ｍ添加前に５分間インキュベート
した。結果を表−２に示す。
試験例４ ＴＸ合成阻害作用
ＴＸＡ２合成酵素活性は、トロンボキサンシンターゼキ
ット（フナコシ：Ｅｌｄａｎ Ｔｅｃｈ）を用いて測定
した。すなわち、ヒト血小板ミクロソーム分画０．９７
ｍｇを５０ｍＭトリス−０．１Ｍ塩化ナトリウム緩衝液
（ｐＨ７．５）１ｍ■に懸濁、氷冷したもの０．１ｍ■
をサンプルチューブに分注し、被験薬を添加した。これ
を２５℃にて正確に３分間プレインキュベーションし、
氷冷してある０．０５ｍｇ／ｍ■ＰＧＨ２／アセトン溶
液２μ■を添加後、２５℃で正確に３分間インキュベー
トした。２５ｍＭＦｅＣ■２溶液１０μ■を加え反応を
停止させた後１５分間室温に放置し、４℃、１０分間、
１０００Ｇにて遠心分離した。上済中のＴＸＢ２量をラ
ジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）法（トロンポキサンＢ２
〔３Ｈ〕ＲＩＡ Ｋｉｔ：ＮＥＮＲｅｓｅａｃｈ Ｐｒ
ｏｄｕｃｔｓ）にて定量し、被験薬を溶解している溶媒
のみを添加して生成させた。ＴＸＢ２量を１００％とし
て被験薬の阻害率を計算した。被験薬はＤＭＳＯ又は精
製水に溶解し、希釈して使用した。なお実験は同一濃度
につき３例又は４例にて行いその結果を表−３に示す。
ット（フナコシ：Ｅｌｄａｎ Ｔｅｃｈ）を用いて測定
した。すなわち、ヒト血小板ミクロソーム分画０．９７
ｍｇを５０ｍＭトリス−０．１Ｍ塩化ナトリウム緩衝液
（ｐＨ７．５）１ｍ■に懸濁、氷冷したもの０．１ｍ■
をサンプルチューブに分注し、被験薬を添加した。これ
を２５℃にて正確に３分間プレインキュベーションし、
氷冷してある０．０５ｍｇ／ｍ■ＰＧＨ２／アセトン溶
液２μ■を添加後、２５℃で正確に３分間インキュベー
トした。２５ｍＭＦｅＣ■２溶液１０μ■を加え反応を
停止させた後１５分間室温に放置し、４℃、１０分間、
１０００Ｇにて遠心分離した。上済中のＴＸＢ２量をラ
ジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）法（トロンポキサンＢ２
〔３Ｈ〕ＲＩＡ Ｋｉｔ：ＮＥＮＲｅｓｅａｃｈ Ｐｒ
ｏｄｕｃｔｓ）にて定量し、被験薬を溶解している溶媒
のみを添加して生成させた。ＴＸＢ２量を１００％とし
て被験薬の阻害率を計算した。被験薬はＤＭＳＯ又は精
製水に溶解し、希釈して使用した。なお実験は同一濃度
につき３例又は４例にて行いその結果を表−３に示す。
（発明の効果）
本発明における一般式（Ｉ）で表わされるナフトエ酸誘
導体は５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する他、さら
にＴＸＡ２合成酸素阻害作用、ヒスタミンを遊離する肥
満細胞の膜安定化作用及びヒスタミン拮抗作用を有して
おり、アレルギー疾患の治療剤となりうる化合物である
。
導体は５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する他、さら
にＴＸＡ２合成酸素阻害作用、ヒスタミンを遊離する肥
満細胞の膜安定化作用及びヒスタミン拮抗作用を有して
おり、アレルギー疾患の治療剤となりうる化合物である
。
特許出願人 富士レピオ株式会社
（１）特許請求の範囲を別紙のとおり訂正する。
（２）明細書第２頁下から１行の“低級アルコ”を「芳
香族基で置換されていてもよい低級アルコ」と訂正する
。
香族基で置換されていてもよい低級アルコ」と訂正する
。
（３）明細書第３頁２〜３行の“低級アルコキシアルキ
ル基、アシルオキシアルキル基、又はアリールアルキル
オキシ基”を「低級アルコキシアルキル基又はアシルオ
キシアルキル基」と訂正する。
ル基、アシルオキシアルキル基、又はアリールアルキル
オキシ基”を「低級アルコキシアルキル基又はアシルオ
キシアルキル基」と訂正する。
（４）明細書第３頁４行の
（５）明細書第３頁下から６行の“又は−Ｏ−”を「、
−Ｏ−又は単結合」と訂正する。
−Ｏ−又は単結合」と訂正する。
（６）明細書第７頁５〜８行の“低級アルコキシ基…ア
リールアルキルオキシ基である。”を「芳香族基で置換
されていてもよい低級アルコキシ基、アシルオキシ基、
ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基又は
アシルオキシアルキル基である。」と訂正する。
リールアルキルオキシ基である。”を「芳香族基で置換
されていてもよい低級アルコキシ基、アシルオキシ基、
ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基又は
アシルオキシアルキル基である。」と訂正する。
（７）明細書第７頁１３行の“低級アルコキシ基”を「
芳香族基で置換されていてもよい低級アルコキシ基」と
訂正する。
芳香族基で置換されていてもよい低級アルコキシ基」と
訂正する。
（８）明細書第７頁１８行の“ができる。”を次のとお
り訂正する。
り訂正する。
「ができる。置換基として用いることのできる芳香族基
としては、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、
ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オ
キサゾリル基等を挙げることができる。芳香族基で置換
された低級アルコキシ基としては例えば、ベンジルオキ
シ基、フェニルエチルオキシ基、フェニルプロピルオキ
シ基、フェニルブチルオキシ基、フェニルペンチルオキ
シ基、フェニルヘキシルオキシ基、２−ピリジルメチル
オキシ基、３−ピリジルメチルオキシ基、４−ピリジル
メチルオキシ基、１−イミダゾリルメチルオキシ基、２
−ピラジニルメチルオキシ基、２−フリルメチルオキシ
基、３−フリルメチルオキシ基、２−チエニルメチルオ
キシ基、３−チエニルメチルオキシ基、１−ピロリルメ
チルオキシ基、２−オキサゾリルメチルオキシ基等を挙
げることができる。」 （９）明細書第８頁１５行〜第９頁１２行の「アリール
アルキルオキシ基において…等を挙げることができる。
としては、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、
ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オ
キサゾリル基等を挙げることができる。芳香族基で置換
された低級アルコキシ基としては例えば、ベンジルオキ
シ基、フェニルエチルオキシ基、フェニルプロピルオキ
シ基、フェニルブチルオキシ基、フェニルペンチルオキ
シ基、フェニルヘキシルオキシ基、２−ピリジルメチル
オキシ基、３−ピリジルメチルオキシ基、４−ピリジル
メチルオキシ基、１−イミダゾリルメチルオキシ基、２
−ピラジニルメチルオキシ基、２−フリルメチルオキシ
基、３−フリルメチルオキシ基、２−チエニルメチルオ
キシ基、３−チエニルメチルオキシ基、１−ピロリルメ
チルオキシ基、２−オキサゾリルメチルオキシ基等を挙
げることができる。」 （９）明細書第８頁１５行〜第９頁１２行の「アリール
アルキルオキシ基において…等を挙げることができる。
」を削除する。
（１０）明細書第１５頁８行の“又は−Ｏ−”を「、−
Ｏ−又は単結合」と訂正する。
Ｏ−又は単結合」と訂正する。
特許請求の範囲
下記の一般式で表されるナフトエ酸誘導体。
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、低級アルキル基、芳香族基で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、アシルオキシ基、ヒドロキ
シアルキル基、低級アルコキシアルキル基又はアシルオ
キシアルキル基、Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基
であり、で表される基である。Ｒ６及びＲ７は水素原子
または低級アルキル基である。Ｒ６又はＲ７はＲ４とメ
チレン鎖で結合して環を形成してもよく、Ｒ５は、置換
もしくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは無
置換の芳香族複素環基、ＹはＺは、置換もしくは無置換
のメチレン鎖、又はＺが存在せずＹとＲ５が直接結合し
てもよい。Ｑは０〜１、ｌは０〜３、ｍは０〜８であり
、Ｐは０〜２である。）
子、水酸基、低級アルキル基、芳香族基で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、アシルオキシ基、ヒドロキ
シアルキル基、低級アルコキシアルキル基又はアシルオ
キシアルキル基、Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基
であり、で表される基である。Ｒ６及びＲ７は水素原子
または低級アルキル基である。Ｒ６又はＲ７はＲ４とメ
チレン鎖で結合して環を形成してもよく、Ｒ５は、置換
もしくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは無
置換の芳香族複素環基、ＹはＺは、置換もしくは無置換
のメチレン鎖、又はＺが存在せずＹとＲ５が直接結合し
てもよい。Ｑは０〜１、ｌは０〜３、ｍは０〜８であり
、Ｐは０〜２である。）
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 で表されるナフトエ酸誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ
３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アシルオキシ基、ヒドロキシア
ルキル基、低級アルコキシアルキル基、アシルオキシア
ルキル基又はアリールアルキルオキシ基、Ｒ４は、水素
原子又は低級アルキル基であり、 窒素複素環基、環状アルキルアミノ基又は水素原子また
は低級アルキル基である。Ｒ６又はＲ７はＲ４とメチレ
ン鎖で結合して環を形成してもよく、Ｒ５は、置換もし
くは無置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは無置換
の芳香族複素環基、Ｙは、 しくは無置換のメチレン鎖、又はＺが存在せずＹとＲ５
が直接結合してもよい。Ｑは０〜１、ｌは０〜３、ｍは
０〜８であり、Ｐは０〜２である。）。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2330004A JP2671059B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | ナフトエ酸誘導体 |
| DK91120553.2T DK0492178T3 (da) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | Naphthoesyre-derivat |
| CA002056662A CA2056662C (en) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | Naphthoic acid derivative |
| AT91120553T ATE128710T1 (de) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | Naphtoesäure-derivat. |
| EP91120553A EP0492178B1 (en) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | Naphthoic acid derivative |
| DE69113593T DE69113593T2 (de) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | Naphtoesäure-Derivat. |
| ES91120553T ES2077777T3 (es) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | Derivado del acido naftoico. |
| KR91021899A KR0141683B1 (en) | 1990-11-30 | 1991-11-30 | Naphthoic acid derivative |
| US07/801,501 US5324728A (en) | 1990-11-30 | 1991-12-02 | Naphthoic acid derivative |
| GR950403286T GR3018167T3 (en) | 1990-11-30 | 1995-11-22 | Naphthoic acid derivative. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2330004A JP2671059B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | ナフトエ酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04364156A true JPH04364156A (ja) | 1992-12-16 |
| JP2671059B2 JP2671059B2 (ja) | 1997-10-29 |
Family
ID=18227695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2330004A Expired - Fee Related JP2671059B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | ナフトエ酸誘導体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5324728A (ja) |
| EP (1) | EP0492178B1 (ja) |
| JP (1) | JP2671059B2 (ja) |
| KR (1) | KR0141683B1 (ja) |
| AT (1) | ATE128710T1 (ja) |
| CA (1) | CA2056662C (ja) |
| DE (1) | DE69113593T2 (ja) |
| DK (1) | DK0492178T3 (ja) |
| ES (1) | ES2077777T3 (ja) |
| GR (1) | GR3018167T3 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004051600A (ja) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk | 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤 |
| JP2007532679A (ja) * | 2004-04-13 | 2007-11-15 | セフアロン・インコーポレーテツド | 三環式芳香族およびビス−フェニルスルフィニル誘導体 |
| JP2017512809A (ja) * | 2014-04-04 | 2017-05-25 | ファイザー・インク | 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物およびｉｒａｋ４阻害剤としてのそれらの使用 |
| JP2023528546A (ja) * | 2020-05-29 | 2023-07-04 | テグ－キョンプク メディカル イノベーション ファウンデーション | カルボキサミド誘導体およびそれを有効成分とする精神病の予防または治療に使用するための医薬組成物 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5395835A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-07 | Warner-Lambert Company | Naphthalamides as central nervous system agents |
| CA2178130C (en) * | 1995-06-05 | 2002-04-02 | Hiroshi Ikawa | Method of producing 2-naphthamide derivative, and compounds for producing 2-naphthamide derivative |
| US6124299A (en) * | 1997-02-24 | 2000-09-26 | Zymogenetics, Inc. | Calcitonin mimetics |
| US6559140B2 (en) * | 2000-03-09 | 2003-05-06 | Abbott Laboratories | Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists |
| US7511077B2 (en) * | 2005-02-09 | 2009-03-31 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Diamine calcium channel blockers |
| JP2010510202A (ja) | 2006-11-17 | 2010-04-02 | ファイザー株式会社 | 置換ビシクロカルボキシアミド化合物 |
| US7923014B2 (en) * | 2007-02-12 | 2011-04-12 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Expression and purification of HIP/PAP and uses therefor |
| EP2964611B1 (en) | 2013-03-08 | 2022-10-19 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof |
| US11365195B2 (en) | 2017-11-13 | 2022-06-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Atypical inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3644518A (en) * | 1965-05-24 | 1972-02-22 | Makoto Yoshida | Process for the production of naphthamide derivatives |
| JPS58210055A (ja) * | 1982-06-01 | 1983-12-07 | Ricoh Co Ltd | 新規な２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸アミド誘導体 |
| JPS60139646A (ja) * | 1983-12-27 | 1985-07-24 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ナフタレン誘導体 |
| JPS6477A (en) * | 1987-03-24 | 1989-01-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compound |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1316667A (en) * | 1969-05-26 | 1973-05-09 | Xerox Corp | Benzobrazanquinone pigments |
| FR2531704B1 (fr) * | 1982-08-13 | 1985-08-09 | Sanofi Sa | Amides d'acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| JPS5955878A (ja) * | 1982-09-24 | 1984-03-31 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
| US4673684A (en) * | 1984-04-04 | 1987-06-16 | Terumo Corporation | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
| US4939133A (en) * | 1985-10-01 | 1990-07-03 | Warner-Lambert Company | N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade |
| JPH0660160B2 (ja) * | 1985-12-13 | 1994-08-10 | テルモ株式会社 | アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤 |
| DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
| FR2601366B1 (fr) * | 1986-07-10 | 1988-11-25 | Andre Buzas | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant. |
| GB8725260D0 (en) * | 1987-10-28 | 1987-12-02 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
| CA2015949A1 (en) * | 1989-05-22 | 1990-11-22 | Yasuo Ito | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2330004A patent/JP2671059B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-29 AT AT91120553T patent/ATE128710T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-29 CA CA002056662A patent/CA2056662C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 DE DE69113593T patent/DE69113593T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 DK DK91120553.2T patent/DK0492178T3/da active
- 1991-11-29 ES ES91120553T patent/ES2077777T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 EP EP91120553A patent/EP0492178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-30 KR KR91021899A patent/KR0141683B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-02 US US07/801,501 patent/US5324728A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403286T patent/GR3018167T3/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3644518A (en) * | 1965-05-24 | 1972-02-22 | Makoto Yoshida | Process for the production of naphthamide derivatives |
| JPS58210055A (ja) * | 1982-06-01 | 1983-12-07 | Ricoh Co Ltd | 新規な２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸アミド誘導体 |
| JPS60139646A (ja) * | 1983-12-27 | 1985-07-24 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ナフタレン誘導体 |
| JPS6477A (en) * | 1987-03-24 | 1989-01-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compound |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004051600A (ja) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk | 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤 |
| JP2007532679A (ja) * | 2004-04-13 | 2007-11-15 | セフアロン・インコーポレーテツド | 三環式芳香族およびビス−フェニルスルフィニル誘導体 |
| JP2017512809A (ja) * | 2014-04-04 | 2017-05-25 | ファイザー・インク | 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物およびｉｒａｋ４阻害剤としてのそれらの使用 |
| JP2017206549A (ja) * | 2014-04-04 | 2017-11-24 | ファイザー・インク | 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物およびｉｒａｋ４阻害剤としてのそれらの使用 |
| JP2023528546A (ja) * | 2020-05-29 | 2023-07-04 | テグ－キョンプク メディカル イノベーション ファウンデーション | カルボキサミド誘導体およびそれを有効成分とする精神病の予防または治療に使用するための医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2056662C (en) | 2000-03-28 |
| EP0492178A3 (en) | 1992-08-05 |
| DE69113593T2 (de) | 1996-03-28 |
| KR920009810A (ko) | 1992-06-25 |
| US5324728A (en) | 1994-06-28 |
| JP2671059B2 (ja) | 1997-10-29 |
| EP0492178A2 (en) | 1992-07-01 |
| GR3018167T3 (en) | 1996-02-29 |
| ATE128710T1 (de) | 1995-10-15 |
| EP0492178B1 (en) | 1995-10-04 |
| DE69113593D1 (de) | 1995-11-09 |
| KR0141683B1 (en) | 1998-06-01 |
| DK0492178T3 (da) | 1995-11-20 |
| CA2056662A1 (en) | 1992-05-31 |
| ES2077777T3 (es) | 1995-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2292488T3 (es) | Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios. | |
| US6987119B2 (en) | Imidazol-2-carboxamide derivatives as raf kinase inhibitors | |
| JP3827530B2 (ja) | 置換アリール誘導体及び置換ヘテロアリール誘導体、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用 | |
| US20110059981A9 (en) | New Pyridine Analogues V | |
| US20060058329A1 (en) | Pyrazole inhibitors of the transforming growth factor | |
| JPH04364156A (ja) | ナフトエ酸誘導体 | |
| JP2004531571A (ja) | サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物 | |
| JPH061765A (ja) | 小板活性化因子のビス−アリールアミドおよび尿素拮抗質 | |
| KR20090031605A (ko) | 신규한 피리딘 유사체 | |
| RU2137760C1 (ru) | Производное бензазепина, фармацевтическая композиция, производное дифторбензазепина и производное (замещенного) аминобензоилдифторбензазепина | |
| JPH0524917B2 (ja) | ||
| EP1442026B1 (en) | Triazole derivatives as cyclooxygenase (cox) inhibitors | |
| CN101316829A (zh) | 具有crth2受体活性的噁二唑衍生物 | |
| US4565817A (en) | Theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4962200A (en) | Nitrogen-containing compound | |
| NO860471L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye heterocykliske derivater. | |
| GB2056968A (en) | Piperazine derivative, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US20080214623A1 (en) | N-(2,2-Dimethylpropyl)-6- -3-Pyridinecarboxamide | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| JPH0459754A (ja) | アミド誘導体 | |
| US20060074244A1 (en) | Pyridinyl substituted (1,2,3,)triazoles as inhibitors of the tgf-beta signalling pathway | |
| JPH07330777A (ja) | チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 | |
| JPH05148222A (ja) | ナフトエ酸誘導体 | |
| JPH07267961A (ja) | ベンゾフロ［３，２−ｄピリミジン−４−オン誘導体 | |
| JP2753622B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080711 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090711 Year of fee payment: 12 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |