JPH0219110B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0219110B2 JPH0219110B2 JP57036001A JP3600182A JPH0219110B2 JP H0219110 B2 JPH0219110 B2 JP H0219110B2 JP 57036001 A JP57036001 A JP 57036001A JP 3600182 A JP3600182 A JP 3600182A JP H0219110 B2 JPH0219110 B2 JP H0219110B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ring
- atom
- alkyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明はヒスタミンＨ−２拮抗質でありかつ胃
酸分泌を抑制するグアニジン誘導体に関する。 生体内で天然産生する生理的に活性な化合物ヒ
スタミンが或る特異的な受容体と合することがで
き、それらは少なくとも２種の明瞭で別々の型で
ある。第１のものはＨ−１受容体と呼ばれており
〔Ash及びSchild共著、“Brit.J.Pharmac.”、27
巻、427頁（1966年）〕、この受容体でのヒスタミ
ンの作用はメピラミンのような古典的な“抗ヒス
タミン”剤により遮断（拮抗）される。第２のヒ
スタミン受容体はＨ−２受容体と呼ばれており
〔Black及びその他共著、“Nature”、236巻、385
頁（1972年）〕、この受容体でのヒスタミンの作用
はシメチジンのような薬剤により遮断される。Ｈ
−２受容体でのヒスタミンの作用を遮断する結果
の１つは胃酸分泌の抑制であり、それ故この作用
を有する化合物は消化性潰瘍及び胃酸度により誘
発される又は悪化する他の症状の治療に有用であ
る。 英国特許第2052478A号明細書及び特開昭56−
108777号公報（ダーウエント・アセシヨンNo.
74736D／41）にはヒスタミンＨ−２受容体拮抗
質が記載されており、それらは４位においてその
末端にカルバモイル基が結合している側鎖を有す
る２−グアニジノチアゾール誘導体である。とこ
ろで、末端に場合により置換されているカルバモ
イル基が結合している側鎖を有するハロアルキル
グアニジノヘテロ環が有効なヒスタミンＨ−２受
容体拮抗質であることが判明した。 本発明により、式： ［式中同じか又は異なつていてよいR1及びR2
は水素原子か又は分枝状又は非分枝状のC1〜10−
アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基又はC4〜14
−シクロアルキルアルキル基であり、その際それ
ぞれのアルキル基、シクロアルキル基又はシクロ
アルキルアルキル基は場合により弗素原子、塩素
原子及び臭素原子から選択されるハロゲン原子１
個又は数個により置換されており、但しR1及び
R2の少なくとも一方はハロゲン置換されたアル
キル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルア
ルキル基でありかつ窒素原子に直接結合している
アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキ
ルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換基は存在
せず、或いはR2は水素原子でありかつR1は式
： R5−Ｅ−Ｗ− （） （式中Ｗは場合によりC1〜4−アルキル基１個又
は２個により置換されている非分枝状のC2〜6−ア
ルキレン連鎖であり、Ｅは酸素原子、硫黄原子、
スルフイニル基又はスルホニル基であるかもしく
はR6が水素原子又はC1〜6−アルキル基である
式：NR6の基であり、R5は水素原子か又は場合
によりC1〜4−アルキル基１個又は２個により置換
されている非分枝状C1〜6−アルキルであり、或い
はR5及びR6はそれらが結合している窒素原子と
一緒になつてピロリジン環、ピペリジン環、モル
ホリン環、ピペラジン環又はＮ−メチルピペラジ
ン環を形成する）の基であり； 環Ｘ中で環Ｘが窒素原子少なくとも１個を含有
しかつ場合により酸素原子、窒素原子及び硫黄原
子から選択される付加的なヘテロ原子１個又は２
個を含有してよい５又は６員の芳香族ヘテロ環式
環であるように点線は窒素原子の一方の側で二重
結合でありかつＺは炭素原子又は窒素原子であ
り、このヘテロ環式環は可能な個所で任意の置換
基１個又は２個を有していてよく、環Ｘ上のこの
任意の置換基は弗素原子、塩素原子、臭素原子、
C1〜6−アルキル基、C1〜6−アルコキシ基、トリフ
ルオルメチル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から
選択され； Ａはフエニレン基又はC5〜7−シクロアルキレン
基であるかもしくはC1〜8−アルキレン連鎖であ
り、場合によりこの連鎖はC1〜3−アルキル１個又
は２個により置換されておりかつ場合により連鎖
の中枢部として酸素原子、硫黄原子、NH基、
C1〜6−Ｎ−アルキル基、シス−及びトランス−ビ
ニレン基、エチニレン基、フエニレン基及びC5〜7
−シクロアルキレン基から選択される基１個又は
２個が挿入されていてよく、但し環ＸとＣ＝Ｄと
の間の最短の結合は原子少なくとも３個のもので
あり、任意の挿入が連鎖Ａ中になされてその結果
挿入基が直接Ｃ＝Ｄに結合している場合、挿入基
は酸素原子又は硫黄原子もしくはNH基又はＮ−
アルキル基以外のものでありかつ酸素原子、硫黄
原子、NH基及びＮ−アルキル基から選択される
挿入基２個は直接相互には結合しておらず； Ｄは酸素原子又は硫黄原子であり； R3は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、
C1〜6−アルキルアミノ基、C1〜6−ハロアルキルア
ミノ基、C1〜6−アルカノイルアミノ基、C1〜6−ア
ルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C4〜12−シ
クロアルキルアルキル基、C2〜6−アルケニル基、
C2〜6−アルキニル基、C1〜6−ハロアルキル基、
C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−ヒドロキシアルキル
基、C2〜10−アルコキシアルキル基、C2〜10−アル
キルチオアルキル基、C1〜6−アミノアルキル基、
C2〜8−アルキルアミノアルキル基、C3〜12−ジア
ルキルアミノアルキル基、C2〜8アルカノイルアミ
ノアルキル基、C8〜14−アロイルアミノアルキル
基、C3〜10−アルコキシカルボニルアルキル基、
C2〜8−カルバモイルアルキル基、C6〜10−アリー
ル基、C7〜11−アリールアルキル基、ヘテロアリ
ール基又はヘテロアリールアルキル基であり、ヘ
テロアリール部は酸素原子、窒素原子及び硫黄原
子から選択されるヘテロ原子１〜３個を含有する
ヘテロ環式芳香族環であり、ヘテロアリールアル
キル基のアルキル部はC1〜6でありかつR3がアリ
ール環又はヘテロアリール環であるか又はそれを
含有する場合、この環は場合により弗素原子、塩
素原子、臭素原子及び沃素原子並びにC1〜6−アル
キル基、C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−アルキルチ
オ基、C2〜6−ジアルキルアミノ基、C2〜6−アルカ
ノイル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基
及びアミノ基から選択される基１個又は２個によ
り置換されており； R4は水素原子であるかもしくはR3とR4はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になつて場合に
より二重結合もしくは付加的な酸素原子、NH基
又はC1〜6−Ｎ−アルキル基を含有する５〜７員の
飽和環を形成する］のグアニジン誘導体又はその
製薬的に認容な酸付加塩が得られる。 前記の式及び本明細書全搬にわたつて、環Ｘ
に結合しているグアニジン基中の二重結合が特別
な位置に記載されているが他の互変異性形も可能
であり、かつ本発明がそのような互変異性形を本
発明による化合物なる用語をもつてかつ製造方法
なる用語をもつて本発明範囲内に包含することは
明らかである。Ａがシクロアルキレン基であるか
又はそれを含有する場合にこの基に結合している
基がシス−又はトランス−配置をとることも明ら
かである。Ａがシクロアルキレン基であるか又は
それを包含しかつ／又はＡがアルキル基１個又は
２個により置換されているアルキレン連鎖である
場合、殆んど式の化合物は少なくとも１個の不
斉中心を有する。それ故、そのような場合に式
の化合物は少なくとも２個のエナンチオマー形で
存在し、その正確な数は不斉中心の数により決ま
る。これらのエナンチオマー形の後で定義するよ
うな生物活性は異なつていてよく、従つて本発明
が任意の可能なジアステレオマー形を含めて式
のラセミ体及び判明した生物活性を有する任意の
エナンチオマー形を包含することは明らかであ
り、ジアステレオマー形の分割及びラセミ体のそ
のエナンチオマー形への分割の仕方並びにそれぞ
れの生物活性の測定は当業者の常識である。 R1又はR2がハロゲン置換のアルキル基である
場合の有利なものは２，２，２−トリフルオルエ
チル基、２，２，２−トリクロルエチル基、２−
クロル−２，２−ジフルオルエチル基、２，２−
ジクロル−２−フルオルエチル基、２−ブロム−
２，２−ジフルオルエチル基、２，２−ジブロム
−２−フルオルエチル基、２−フルオルエチル
基、２−クロルエチル基、２，２−ジフルオルエ
チル基、２，２−ジクロルエチル基、２−クロル
−２−フルオルエチル基、２−ブロム−２−フル
オルエチル基、２，２，３，３−テトラフルオル
プロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオ
ルプロピル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサ
フルオルイソプロピル基、１，３−ジクロル−
１，１，３，３−テトラフルオルイソプロピル
基、１−クロル−１，１，３，３，３−ペンタフ
ルオルイソプロピル基、１，３−ジフルオルイソ
プロピル基又は２，２，３，３，４，４，４−ヘ
プタフルオルブチル基である。 R1又はR2がハロゲン置換のシクロアルキル基
である場合の有利なものは２，２，３，３−テト
ラフルオルシクロプロピル基、２−クロル−２，
３，３−トリフルオルシクロプロピル基、２，２
−ジフルオルシクロプロピル基、２−クロル−
３，３−ジフルオルシクロプロピル基、２，２，
３，３，４，４−ヘキサフルオルシクロブチル基
又は２−クロル−２，３，３，４，４−ペンタフ
ルオルシクロブチル基である。 R1又はR2がハロゲン置換のシクロアルキルア
ルキル基である場合の有利なものは（１，２，
２，３，３−ペンタフルオルシクロプロピル）メ
チル基、（２−クロル−１，２，３，３−テトラ
フルオルシクロブチル）メチル基、（１，２，２，
３，３，４，４−ヘプタフルオルシクロブチル）
メチル基又は（２−クロル−１，２，３，３，
４，４−ヘキサフルオルシクロブチル）メチル基
である。 R1又はR2がアルキル基である場合の有利なも
のはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基又はブチル基である。 R1又はR2がシクロアルキル基である場合の有
利なものはシクロプロピル基又はシクロブチル基
である。 R1又はR2がシクロアルキルアルキル基である
場合の有利なものはシクロプロピルメチル基又は
シクロブチルメチル基である。 Ｗの任意の置換基の有利なものはメチル基であ
る。 R5の有利なものは水素原子又はメチル基であ
る。 R6の有利なものは水素原子又はメチル基であ
る。 式の基の有利なものは２−メトキシエチル
基、２−ヒドロキシエチル基、２−メチルチオエ
チル基又は２−ジメチルアミノエチル基である。 環Ｘの有利なものはオキサゾール、チアゾー
ル、イミダゾール、１，２，４−チアジアゾー
ル、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，３
−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピ
ラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン又は
１，３，５−トリアジンであり、それぞれは場合
により可能な個所で弗素原子、塩素原子、臭素原
子、メチル基、メトキシ基、トリフルオルメチル
基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される置
換基１個又は２個により置換されている。 Ａの有利なものはフエニレン基、シクロペンチ
レン基、シクロヘキシレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基、ペンタメチレン基、チオエチ
レン基、チオトリメチレン基、チオテトラメチレ
ン基、チオペンタメチレン基、オキシエチレン
基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレ
ン基、メチレンチオメチレン基、メチレンチオエ
チレン基、メチレンチオピロピレン基、メチレン
オキシメチレン基、メチレンオキシエチレン基、
エチレンオキシエチレン基、オキシ−２−メチル
エチレン基、チオプロピレンチオメチレン基、オ
キシエチレンオキシメチレン基、イミノエチレン
基、イミノプロピレン基、ビニレンプロピレン
基、オキシメチレンビニレン基、１，３−フエニ
レン基、１，３−シクロペンチレン基、メチレン
−１，４−フエニレン基、エチレンオキシメチレ
ン−１，４−フエニレン基、オキシ−１，３−フ
エニレンメチレン基又はチオメチレンエチニレン
メチレン基である。Ａに関するこれらのものは左
から右に読むように記載されており、その基につ
いて初めに記載する部分が環Ｘに結合しておりか
つその基について最後に記載する部分がＣ＝Ｄに
結合している。それ故、例えばＡがチオメチレン
エチニレンメチレン基である場合式の化合物は
部分構造： を含む。 R3の有利なものは水素原子、ヒドロキシ基、
アミノ基、メチルアミノ基、２，２，２−トリフ
ルオルエチルアミノ基、アセチルアミノ基、メチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル
基、アリル基、プロパルギル基、２，２，２−ト
リフルオルエチル基、メトキシ基、２−ヒドロキ
シエチル基、２−メトキシエチル基、２−メチル
チオエチル基、２−アミノエチル基、２−メチル
アミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、
２−アセチルアミノエチル基、２−ベンゾイルア
ミノエチル基、メトキシカルボニルメチル基、２
−カルバモイルプロピル基、フエニル基、ベンジ
ル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールメチ
ル基であり、後者の２つの基においてヘテロアリ
ール部はフラン環、チオフエン環、ピロール環、
チアゾール環、オキサゾール環、イミダゾール
環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ト
リアゾール環、ピラゾール環、ピリジン環又はピ
リミジン環であり、かつR3がフエニル環又はヘ
テロアリール環であるか又はそれを包含する場
合、場合によりその環は弗素原子、塩素原子、臭
素原子、沃素原子、メチル基、メトキシ基、メチ
ルチオ基、ジメチルアミノ基、アセチル基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基及びアミノ基か
ら選択される基１個又は２個により置換されてい
る。 R3とR4が結合して形成する環の有利なものは
ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピ
ペラジン環又はＮ−メチルピペラジン環である。 次に式を有するグアニジン誘導体の優れてい
る特徴７つを記載する。この特徴のいずれか１つ
を単独で又は前記の式を有するグアニジン誘導
体の一般的な又は有利な特徴と組合せて包含する
場合に、前記の一般的な定義内に包含される優れ
ている次の群類の化合物が得られる。 １ R3及びR4は水素原子である。 ２ R2は水素でありかつR1は２，２，２−トリ
フルオルエチル基、２−クロル−２，２−ジフ
ルオルエチル基又は２，２，３，３−テトラフ
ルオルプロピル基である。 ３ 環Ｘは任意の置換基を有していない。 ４ 環Ｘはピラゾール環、１，２，３−トリアゾ
ール環、Ａが１位に結合している１，２，４−
トリアゾール環、Ａが２位に結合しているピリ
ミジン環又はＡが４位に結合しているチアゾー
ル環である。 ５ 環Ｘはピラゾール環、１，２，３−トリアゾ
ール環又はＡが１位に結合している１，２，４
−トリアゾール環である。 ６ 環Ｘはピラゾール環である。 ７ Ａはテトラメチレン基、ペンタメチレン基、
オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレン
基、チオトリメチレン基又はチオテトラメチレ
ン基である。 本発明による化合物の詳細は実施例に記載され
ている。次のものが優れた群類の化合物である。 ４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブ
チルアミド（例６）； ５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イル〕バレ
ルアミド（例10）； ５−〔３−（２−〔２，２，３，３−テトラフル
オルプロピル〕グアニジノ）ピラゾール−１−
イ〕バレルアミド（例19）； ５−〔３−（２−〔２−クロル−２，２−ジフル
オルエチル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イ
ル〕バレルアミド（例20）； ５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）−１，２，３−トリアゾール
−２−イル〕バレルアミド（例21）； ５−〔４−（２−〔２，２，３，３−テトラフル
オルプロピル〕グアニジノ）−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル〕バレルアミド（例23）； ６−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）−１，２，３−トリアゾール
−２−イル〕ヘキサノアミド（例24）； ４−〔４−（２−〔２，２，３，３−テトラフル
オルプロピル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル
オキシ〕ブチルアミド（例44）； ４−〔２−（２−〔２，２，３，３−テトラフル
オルプロピル〕グアニジノ）ピリド−６−イルチ
オ〕ブチルアミド（例62）； 及びその製薬的に認容な酸付加塩。 この群類の化合物のうち例10，19及び44の化合
物が優れており、殊に例10の化合物が優れてい
る。 例えば、式を有するグアニジン誘導体の好適
な製薬的に認容な酸付加塩は塩化水素酸、臭化水
素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸又はマレイ
ン酸で形成される塩である。 本発明によるグアニジン誘導体は包含される実
際の化学反応が基本的に公知である方法により製
造することができる。それ故、特に記載のない限
り、R1，R2，R3，R4，Ａ，Ｄ及び環Ｘが前記の
ものを表わして次の方法は本発明の他の目的であ
る。 本発明方法は次のことを特徴とする： (a) 式： の化合物又はその活性誘導体を式：R3R4NH
の化合物と反応させる。例えば、活性誘導体は
エステル、例えばC1〜6−エステル、例えばメチ
ルエステル又はエチルエステル、酸ハロゲン化
物、例えば酸塩化物又は酸臭化物である。場合
により、活性誘導体は無水物、例えば混合無水
物であつてもよい。殊に有用な混合無水物は
式の化合物をクロロホルメート、例えばエチル
クロロホルメート又はイソブチルクロロホルメ
ートとの反応により形成されたものである。こ
の反応はメタノール、エタノール、二塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルム
アミドのような稀釈剤又は溶剤中で実施するこ
とができかつこの反応は例えば稀釈剤又は溶剤
の沸点に加熱することにより熱の適用により促
進又は完結させることができる。活性誘導体が
酸ハロゲン化物である場合、反応をトリエチル
アミンのような塩基の存在において実施しかつ
非アルコール性の稀釈剤又は溶剤を使用するこ
とは有利である。 (b) R3及びR4が水素原子でありかつＤが酸素原
子である化合物を製造する場合には、式： の化合物を加水分解する。加水分解を濃硫酸の
ような強い鉱酸を用いて又は塩基性媒体中、例
えば水酸化ナトリウムの存在において過酸化水
素を用いて実施すると有利である。 (c) 式： 又は ［式中R1，R2，R3，R4，Ａ，Ｄ，Ｘ及びＺ
は前記のものを表わす］のチオ尿素、又はその
C1〜6−Ｓ−アルキル−又は−Ｓ−ベンジル誘導
体もしくはそのような誘導体の塩をそれぞれア
ンモニア又は式： ［式中R3，R4，Ａ，Ｄ，Ｘ及びＺは前記の
ものを表わす］のアミンと反応させることによ
り環Ｘに結合しているグアニジン基を形成す
る。式の化合物中のグアニジン基はそれぞれ
異なる置換基を有する窒素原子３個を含有す
る。この反応に使用する好適なアミンはアンモ
ニア、式：R1R2NHのアミン又は式： のアミンであつてよい。 この反応は反応部分の１つを過剰量で稀釈剤
又は溶剤として使用して実施することができ、
或いは付加的な稀釈剤又は溶剤、例えばメタノ
ール又はエタノールを添加してよい。多くの場
合、酸化第二水銀、酸化鉛又は次亜塩素酸ナト
リウムのような触媒を使用すると有利である。
この反応は室温で実施してよく又は熱の適用に
より、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱する
ことにより促進又は完結させることができる。 (d) 式： 又は ［式中R1，R2，R3，R4，Ａ，Ｄ，Ｘ及びＺ
は前記のものを表わす］のシアナミドをそれぞ
れ式： 又は ［式中R1，R2，R3，R4，Ａ，Ｄ，Ｘ及びＺ
は前記のものを表わす］のアミンと反応させる
ことにより環Ｘに結合しているグアニジン基を
形成する。式の化合物中のグアニジン基は未
置換の窒素原子僅か１個しか含有しておらず、
それ故好適なアミン２種、即ち前記の式：
R1R2NH又は式のアミンがある。 (e) Ａ中に挿入されている基が酸素原子、硫黄原
子、NH基又はＮ−アルキル基である化合物を
製造する場合、式又は： の化合物を式又は： の化合物と反応させる〔式中Ｇは酸素原子、硫
黄原子、NH基又はＮ−アルキル基であり、R7
は置換可能な基でありかつA1及びA2は直接結
合を含めてＡのフラグメントでありかつA1−
Ｇ−A2が前記のＡに関する定義に包含される
ようなものである〕。R7は例えばハロゲン原
子、例えば塩素原子、臭素原子又は沃素原子で
ある。R7が直接環Ｘに結合している場合、例
えばR7はメチルスルフイニル基又はメチルス
ルホニル基である。 (f) Ｚが窒素原子である化合物を製造する場合
は、式XI： の化合物を式XII： 〔式中R7は置換可能な基である〕の化合物
と反応させる。例えば、R7はハロゲン原子、
塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。 (g) 環Ｘがチアゾール環である化合物を製造する
場合には、式： の化合物を式： 〔式中Halは塩素原子又は臭素原子でありか
つR8は水素原子又はチアゾール環上の任意の
置換基である〕の化合物と反応させる。この反
応はアセトンのような稀釈剤又は溶剤中で実施
することができ、熱の適用、例えば稀釈剤又は
溶剤の沸点に加熱することにより促進するか又
は完結させることができる。 本発明方法により式の化合物が遊離塩基の形
で製造され、酸付加塩が必要である場合には、遊
離塩基形の式の化合物を製薬的に認容なアニオ
ンを供与する酸と反応させる。 ａ法で使用する式の出発物質は好適な環Ｘ上
に２つの側鎖を別々に構成することにより得られ
る。それ故、左手の側鎖はニトロ基をアミノ基に
還元し、このアミノ基を式：R1R2N＝Ｃ＝Ｓの
イソチオシアネートと反応させ、最後に生成チオ
尿素を酸化第二水銀の存在においてアンモニアと
反応させることにより構成することができる。右
手の側鎖の構成法は環Ｘの性質、Ａが結合してい
る環Ｘ中の原子（炭素又は窒素）の性質及び連鎖
Ａ中の挿入原子又は挿入基の存在又は不存在に相
応して変わり得る。この構成においては酸官能基
をシアノ基又はエステル基として保護しかつ最終
工程として酸に加水分解することが必要なことも
ある。Ａが挿入基を含有しないか又は挿入基がフ
エニレン基でありかつＺが炭素原子である場合、
既に適切に右手連鎖を有する環Ｘを構成すること
は有利である。それ故、環Ｘがチアゾール環であ
る場合、例えば例51〜54に記載されているように
方法(g)に記載した方法と同様の方法を適用してよ
い。環Ｘが１，２，３−トリアゾール環である場
合、例えば例26に記載されているようにそれをメ
タゾン酸を好適なアジドと反応させることにより
形成する。環Ｘがピリミジン環である場合、例え
ば例31に記載されているように適当に置換されて
いるイミノエーテルを２−クロルアクリロニトリ
ルと反応させることにより形成することができ
る。Ａ中の挿入基がビニレン基又はエチニレン基
である場合、例えば例48に記載されているように
Ａは標準カツプリング法により二重結合又は三重
結合を形成することにより導入することができ
る。Ａ中の挿入基がシクロアルキレン基である場
合、連鎖Ａは例えば例25に記載されているように
相応するシクロアルク−２−エノンに共役付加す
ることにより構成することができる。Ａ中の挿入
基が酸素原子、硫黄原子、NH基又はＮ−アルキ
ル基である場合、例１，６，29，41，47，49，
56，57，59，60〜62に記載されているように方法
(e)に記載の方法により右手の連鎖を形成すること
ができる。Ｚが窒素原子である場合、例えば例
11，21，55及び58に記載されているように右手の
連鎖は方法(f)に記載の方法により形成することが
できる。 方法(b)に使用する式の出発物質は式の化合
物と全く同じ方法で生成することができる。実際
既に記載したように、式の化合物は式の化合
物の直接の前駆物質であつてよい。 方法(c)に使用する式の出発物質は式又は
の化合物を生成するための前記の方法により生成
することができ、その際右手の連鎖を初めに構成
し、次いで方法(a)又は(b)の１つを適用する。 方法(d)に使用する式のアミンに相応するシア
ナミドは式の化合物を臭化シアンと反応させる
ことにより生成することができる。 方法(e)に使用するための式及び式の出発物
質並びに方法(f)に使用するためのXI式の出発物質
はグアニジン連鎖を適当に置換されている環Ｘ上
に構成することにより生成することができる。 方法(a)に使用するための式の出発物質は式
の化合物を生成するための殊に有用な中間体であ
る。それ故、この出発物質並びにその活性誘導体
（C1〜6−アルキルエステル、酸塩化物、酸臭化物、
混合無水物）は本発明の他の目的である。殊に有
用な混合無水物はC1〜6−アルキルクロロホルメー
ト、例えばエチルクロロホルメート及びイソブチ
ルクロロホルメートで形成されたものである。 方法(b)に使用する式の出発物質は式の化合
物を生成するための殊に有用な中間体である。そ
れ故、この出発物質は本発明の他の目的である。 既に記載したように、本発明によるグアニジン
誘導体はヒスタミンＨ−２拮抗質であり、温血動
物において胃酸分泌を抑制し、それ故消化性潰瘍
並びにストレス性潰瘍及び外傷による胃腸出血を
含めて胃酸度により誘発されるか或いは悪化する
他の症状の治療に有用である。 ヒスタミンＨ−２拮抗質作用は標準試験で、例
えばモルモツトの自然拍動の右心房におけるヒス
タミン誘発性の正の変時性応答を阻止する式の
化合物の作用法により、又はヒスタミン誘発性の
体壁細胞の酸域中へのアミノピリンの吸収を阻止
する式の化合物の作用性により認められる。 モルモツト心房試験は次のように実施する： モルモツト右心房を１ｇ張力（等長）で酸素飽
和した（O295％，CO25％）クレブス・ヘンゼラ
イト緩衝液（PH7.4）を含有するサーモスタツト
制御（30℃）の組織浴（25ml）中に懸垂させる。
組織を２〜４回洗浄しながら１時間にわたつて安
定化させる。個体収縮をストレイン・ゲージ・カ
ツプラ（strain gauge coupler）を通してフオー
ス・ジスプレイスメント・トランスジユーサ
（force−displacement transducer）により記録
し、かつ瞬間心拍数をカルジオタコメータでモニ
ターする。ヒスタミン1μモルに対する対照応答
が得られ、その後組織を３回洗浄しかつ基礎心拍
数に対して再平衡化させる。15分間の再平衡化
後、試験化合物を加えて所望の最終濃度にする。
この化合物の添加後10分してヒスタミン（1μモ
ル）を再度加えかつ拮抗質の存在におけるヒスタ
ミンに対する応答をヒスタミン対照応答と比較す
る。その結果はヒスタミン対照応答のパーセント
で表わされる。その後、Ｈ−２拮抗質の見掛け解
離定数を標準法により測定する。 アミノピリン試験は次のように実施する： ニユージーランド産白色家兎の胃粘膜をその下
に位置する筋から剥離しかつ緩衝液１〔１当り
NaCl（8.007ｇ）、KCl（0.201ｇ）、Na2HPO4
（0.113ｇ）、KH2PO4（0.204ｇ）、CaCl2・2H2O
（0.132ｇ）、MgCl2（0.101ｇ）及びグルコース（１
ｇ）を含有し、NaOHでPH7.4に調選〕中で洗浄
する。組織を細く切り刻み、緩衝液１中に懸濁さ
せかつ緩衝液１で３回洗浄する。その後、組織を
分散媒体〔緩衝液１（100ml）中のコラゲナーゼ
（Sigma Chemical Co.，Ｖ型；100mg）及び牛血
清アルブミン（Miles Laboratories Ltd.、フラ
クシヨンＶ；100mg）；組織正味重量10ｇ当り50
ml〕中に懸濁させかつ酸素雰囲気下に撹拌しなが
ら30℃及びPH7.4で恒温保持する（連続的にモニ
タすることにより保持）。30分後に、組織を沈降
させかつ上澄液を除去する。新しい分散媒体（組
織の湿量10ｇ当り50ml）を加えかつ恒温保持し、
組織を殆んど40〜60分後に腺と全細胞に分散させ
る。残りの大きな組織片はナイロンメツシユを通
して濾過することにより除去する。腺と細胞の混
合物を200×ｇで遠心分離して捕集しかつ牛血清
アルブミン（Miles Laboratories Ltd.、フラク
シヨンＶ）１％を含有する緩衝液１中に懸濁させ
る。最後に細胞と腺を３回緩衝液で洗浄しかつ緩
衝液２〔Eagles MEM（500ml）、アプロチニン
（Sigma Chemical Co.、10mg）及びHEPES（２
−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピベラジン−１
−イル〕エタンスルホン酸；150ミリモル 20ml）
を含有し、NaOHでPH7.4に調節；組織の正味重
量10ｇ当り150ml〕中に懸濁させる。組織懸濁液
を使用前に少なくとも１時間32℃で酸素雰囲気下
に撹拌する。組織懸濁液を試験化合物とジメチル
アミノ基にC14でラベリングした（0.1μ Ci／ml）
アミノピリン（10μモル）と一緒に20分間恒温保
持する。アミノピリンの吸収をヒスタミン及びホ
スホジエステラーゼ抑制剤ICI63197（“Biochem.
Soc.Special Publication”、１巻、127〜132頁
（1973年）〕をそれぞれ最終濃度10-5モル及び５×
10-7モルまで添加して刺激する。18分後に、細
胞／腺はガラスマイクロフアイバフイルタを通し
て懸濁液を濾過することにより恒温媒体から分離
する。細胞／腺を迅速に（＜10秒間）氷冷緩衝液
１で３回洗浄する。組織に保持されたC14アミノ
ピリンをシンチレーシヨン計数器で測定しかつ試
験化合物による吸収阻止の程度は対照試料に対し
て計算する。50％阻止する試験化合物の濃度は異
なる濃度の一連の試験からグラフにより計測す
る。本明細書中に例として挙げたすべての化合物
をモルモツト心房試験又はアミノピリン試験で試
験した。モルモツト心房試験を行なつたすべての
ものは浴濃度10μモルで又はそれ以下で活性であ
りかつ更に活性な化合物はこの濃度で応答を完全
に抑制する。アミノピリン試験を行なつたすべて
の化合物は濃度3μモルで又はそれ以下でアミノ
ピリンの吸収を50％阻止した。 胃酸分泌抑制は標準試験で、例えば静脈内、胃
内又は経口投与した際に例えばラツト或いは胃瘻
又は神経支配除去した胃底小胃（pouch）を有す
る犬の酸性胃液の分泌を抑制するという式の化
合物の作用性により認められ、その胃酸分泌は分
泌促進剤、例えばヒスタミン、ペンタガストリ
ン、ベタネコール又は食物を与えて刺激する。 ラツトにおける試験は次のように実施する： 雌のラツト（200〜230ｇ）をウレタン（1.5
ｇ／Kg）の筋肉内投与により麻酔処理しかつ気管
にカニユーレを挿入する。軟質チユーブを食道を
通して胃内に挿入しかつ頚部で結んで固定する。
マルチオリフイスプラスチツクチユーブ（直径３
mm）を十二脂腸中の切開部を介して胃の腔部に通
しかつ幽門の周りで結紮することにより結びつけ
る。食塩水（NaC l9ｇ／）を食道カニユーレ
を介して速度７ml／分で胃を通して注入させかつ
幽門の出口からビーカ中に10分間にわたつて捕集
する。酸の分泌は特異性Ｈ−２アゴニスト・ジマ
プリツト（agonist dimaprit）を投与量10mg／Kg
の皮下投与で、次いで30mg／Kg／時間の注入によ
り刺激する。酸の産出量は20ミリモル−NaOH
を用いてPH6.4の終点に対して試料を10分間滴定
することにより測定する。分泌がプラトー（３回
の連続的な読取り５％以内）に到達した際に試験
化合物を左外側頚静脈中に位置するカニユーレを
介して静脈内に投与する。更に２時間分泌を測定
する。各試験化合物の貯蔵溶液を生成し（10mg／
ml DMSO中）かつ好適な稀釈は食塩水により
行ない、投与容量１ml／Kg（DMSO＜２％）で
注射可能にする。 慢性胃瘻の犬の試験は次のように実施する： 慢性胃瘻を有する雌の純血種のビーグル犬（９
〜12Kg）を任意量の水を与えて断食させる。実験
の間、犬は立脚位置に軽く拘束する。試験化合物
を静脈内経路により実験する場合、胃瘻を開きか
つ基礎分泌の30分間にわたる不存在を確認した後
で食塩水（15ml／時間）中の分泌促進剤（ヒスタ
ミン0.5μモル／Kg／時間又はペンタガストリン2μ
ｇ／Kg／時間）の連続的な静脈内注入を開始す
る。胃酸試料を15分毎に捕集する。各試料の容量
を測定しかつ１mlアリコートを100ミリモルの
NaOHを用いて中性に対して滴定して酸濃度を
測定する。分泌のプラトーが達成されたら（１〜
２時間）、試験化合物を食塩水中に加えて静脈内
投与しかつ胃酸試料を更に２〜３時間捕集し、そ
の際分泌促進剤の注入を中断せずに連続する。 試験化合物を胃内経路により実験する場合、30
分間にわたる基礎分泌の不存在を確認し、かつ水
中のヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5％
ｗ／ｖ及びツイーン（Tween；登録商標）0.1％
ｗ／v25ml中に含まれる試験化合物を胃瘻適用栓
を通して胃中に滴入する。１時間後に、胃瘻を再
開しかつ前記のような分泌促進剤の静脈内注入を
直ちに開始する。胃酸試料を前記のように測定し
かつ酸分泌のプラトーへの到達を、賦形剤だけを
胃内に投与した対照動物のそれと比較する。 試験化合物を経口により実験する場合、化合物
をゼラチンカプセルで水15mlと投与する。１時間
後、胃瘻を開き、分泌促進剤の静脈内注入を直ち
に開始する。胃酸試料を前記のように測定しかつ
酸分泌の到達を投与していない対照動物のそれと
比較する。 神経支配除去した胃底小胃を有する犬の試験は
次のように実施する： 雄ビーグル犬（14〜22Kg）をルーデイツク及び
その他〔Rudick et al.“J.Surg.Res.”７巻、383
頁（1967年）〕の方法により胃底粘膜部の迷走神
経遮断した小胃で処理する。この動物を手術から
回復させるために４〜６週間放置し、かつテーブ
ルトレーニング及び分泌応答を標準化するために
通常の使用前に更に２〜３ケ月放置する。犬は使
用前23時間断食させ（任意量の水）かつ実験の際
には三角巾に軽く拘束する。小胃を温水で洗浄
後、ヒスタミンを10μｇ／分で皮下注入する。こ
のアゴニスト用量により使つたすべての犬におい
て酸産出量の最大下（最大値の60〜90％）の増加
を惹起する。小胃分泌物を目盛付きガラス試験管
中に15分間にわたつて捕集しかつその容量を0.1
ml近くまで測定する。試料500μを食塩水５ml
で稀釈しかつ100ミリモルNaOHでPH7.0に対して
滴定する。酸の全産生量は酸濃度と分泌液の容量
の積から計測する。分泌プラトー（連続的読取り
３回10％以内）に達した際に、化合物を頭静脈を
介して静脈内に（0.1ml／Kg）又はゼラチンカプ
セルで経口的に投与する。分泌は試験化合物の投
与を続けながら３時間測定する。 心房試験及びアミノピリン試験で得られた結果
はラツト及び犬の試験における作用性を予測させ
るものである。 明瞭な毒性又は副作用はラツト又は犬の試験で
認められなかつた。化合物５−（４−〔２−２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピリ
ミド−２−イル）バレルアミド、５−（４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−１，２，３−トリアゾール−２−イル）バレル
アミド、５−（６−〔２−（２，２，３，３−テト
ラフルオルプロピル）グアニジノ〕ピリド−２−
イル）バレルアミド及び５−（３−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピラゾー
ル−１−イル）バレルアミドを麻酔処置したラツ
ト２匹と覚醒マウス４匹の群類に、麻酔処置した
ラツトにおいて胃液分泌を約50％阻止する用量
（mg／Kg）のそれぞれ10倍量及び100倍量の用量で
静脈内投与した。毒性症状は投与した動物のいず
れにおいても認められなかつた。 本明細書中に挙げた多数の化合物は、数時間抑
制ピークから殆んど衰えないか又は全く衰えない
酸分泌抑制を呈する。 場合により、公知のＨ−２受容体拮抗質中のＮ
−メチルシアノグアニジン基は哺乳動物において
発癌性Ｎ−ニトロソＮ−メチルシアノグアニジン
基に変化可能である〔Pool及びその他共著、
“Toxicology”、15巻、69頁（1975年）〕。本発明
による化合物中の相応する基CONR3R4はR3及び
R4が水素原子である場合に発癌性ニトロソ誘導
体に変化し得ない。 更に本発明により、本発明のグアニジン誘導体
を製薬的に認容な無毒性の稀釈剤又は賦形剤と一
緒に含有して成る製薬的組成物が得られる。 例えば、製薬的組成物は経口的、直腸による、
非経口的又は局所的に投与に好適な形状であつて
よく、その為当業界で公知の手段により例えば錠
剤、カプセル剤、水性又は油性の溶液又は懸濁
液、エマルジヨン、分散性粉末、坐薬、殺菌した
注射可能な水性又は油性の溶液又は懸濁液、ゲ
ル、クリーム、軟膏又はローシヨンの形状に調製
することができる。 経口的、直腸により又は非経口的に投与するた
めの本発明による製薬的組成物は式のグアニジ
ン誘導体と共に、制酸剤、例えば水酸化アルミニ
ウム／水酸化マグネシウム混合物、アンチペプシ
ン化合物、例えばペプスタチン；他のヒスタミン
Ｈ−２拮抗質、例えばジメチジン又はラニチジ
ン；潰瘍治療剤、例えばカルベノキソロン又はビ
スマス塩；消炎剤、例えばイブプロフエン、イン
ドメタシン、ナプロキセン又はアスピリン、プロ
スタグランジン、例えば16，16−ジメチルプロス
タグランジンE2；古典的な抗ヒスタミン剤（ヒ
スタミンＨ−１拮抗質）、例えばメピラミン又は
ジフエンヒドラミン；コリン抑制剤、例えばアト
ロピン又はプロパンテリンブロミド；向精神剤、
例えばジアゼパム、クロルジアゼポキシド又はフ
エノバルビタールから選択される公知の薬剤１種
又は数種を含有するか又はそれらを一緒に投与す
ることもできる。 局所投与するための本発明による製薬的組成物
はグアニジン誘導体と共に古典的な抗ヒスタミン
剤（ヒスタミンＨ−１拮抗質）、例えばメピラミ
ン又はジフエンヒドラミン１種又は数種及び／又
はステロイド系消炎剤、例えばフルオキノロン又
はトリアムキノロン１種又は数種を含有していて
もよい。 局所調剤は本発明によるグアニジン誘導体１〜
10％ｗ／ｖを含有してよい。本発明による優れた
製薬的組成物は単位投与形の経口投与に好適なも
の、例えばグアニジン誘導体５〜500mgを含有す
る錠剤又はカプセル剤、或いは静脈内、皮下又は
筋肉内注射に好適なもの、例えばグアニジン誘導
体0.1〜10％ｗ／ｖを含有する滅菌注射剤である。 一般に、本発明による製薬的組成物は消化性潰
瘍及び胃酸度により誘発され或いは悪化する他の
症状を治療するためにシメチジンに関して適用さ
れるのと同じ方法でヒトに投与する。その時、用
量レベルという用語ではシメチジンに対する本発
明によるグアニジン誘導体の有効性及び作用期間
について十分な考慮がなされている。それ故、経
口用量５〜500mg、殊に10〜100mgのグアニジン誘
導体、もしくは静脈内、皮下又は筋肉内用量0.5
〜50mg、殊に２〜20mgのグアニジン誘導体を各患
者に投与し、本組成物は１日当り１〜４回、殊に
１回投与する。直腸用量は殆んど経口用量と同じ
である。本組成物が１日当り１〜４回投与する際
に有効である量の多数倍の量のグアニジン誘導体
を含有する場合には組成物を低い頻度で投与する
ことができる。 次に本発明を実施例により詳説するが、これに
限定されるものではない。n.m.r.スペクトルは内
部標準としてのテトラメチルシラン（δ＝０）に
対するδで記載する（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、
ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、br＝広
幅）。温度はセツ氏である。次の短縮形を使用す
る： HOAc＝酢酸 DMF＝ジメチルホルムアミド エーテル＝ジエチルエーテル DMSO＝ジメチルスルホキシド MeOH＝メタノール EtOH＝エタノール THF＝テトラヒドロフラン EtOAc＝酢酸エチル ３−ニトロピラゾール（例10，11及び58）及び
４−ニトロトリアゾール（例21）が両方とも爆発
の危険があるという事実に注意すべきである。 例 １ エチル４〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチレート（0.18ｇ）とEtOH中のメチルア
ミンの33％ｗ／ｖ−溶液（５ml）との混合物を室
温で４日間撹拌し、その後蒸発乾固した。残渣を
EtOAcから再結晶させることによりＮ−メチル
−４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブ
チルアミド（0.09ｇ；融点153〜155゜）が得られ
た。 前記方法で出発物質として使用したエステルは
次のように生成することができる： ２−チオシトシン（0.64ｇ）、エチル４−ブロ
ムブチレート（1.07ｇ）及び１，５−ジアザビシ
クロ〔５，４，０〕ウンデク−５−エン（0.84
ｇ）の混合物を４時間撹拌し、その後で蒸発乾固
させた。残渣を水で処理し、その混合物を
EtOAcで抽出し、抽出物を乾燥させかつ蒸発乾
固させるとゴム状物（1.9ｇ）が生じた。このゴ
ム状物をアセトニトリル（５ml）中に溶解し、そ
の溶液を２，２，２−トリフルオルエチルイソチ
オシアネート（1.1ｇ）で処理しかつ混合物を70
℃で72時間、その際24時間目と48時間目に更にイ
ソチオシアネート（0.5ｇ）を添加して加熱した。
混合物を冷却しかつ結晶した固体を捕集するとエ
チル４−〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕チオウレイド）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチレート（融点104〜106゜）が得られた。 エチル４−〔４−（３−〔２，２，２−トリフル
オルエチルチオウレイド）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチレート（0.25ｇ）、DMF（２ml）、飽和エ
タノール性アンモニア（５ml）及び黄色酸化第二
水銀（0.2ｇ）の混合物を室温で２時間撹拌し、
その後濾過した。濾液を蒸発乾固させかつ残渣を
EtOAcから再結晶させるとエチル４−〔４−（２
−〔２，２，２トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリミド−２−イルチオ〕ブチレート（融点120
〜122゜）が得られた。 例 ２ エチル４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチレート（0.2ｇ）、エタノールアミン
（0.5ml）及びMeOH（５ml）の混合物を48時間還
流下に加熱し、その後蒸発乾固させた。水を残渣
に加え、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を
乾燥させかつ蒸発乾固させ、その残渣を少容量の
EtOAcから再結晶させるとＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）４−〔４−（２−２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチルアミド（0.12ｇ、融点148〜150゜）が
得られた。 例 ３ エチル４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチレート（0.2ｇ）、エチレンジアミン（２
ml）及びMeOH（５ml）の混合物を室温に18時間
保持し、その後４時間還流下に加熱した。溶液を
蒸発乾固させ、残渣を水で処理し、かつその混合
物をEtOAcで抽出した。抽出物を乾燥させかつ
蒸発乾固させた。残渣をアセトン中に溶解しかつ
その溶液をアセトン中のマレイン酸の溶液に添加
した。沈殿を捕集するとＮ−（２−アミノエチル）
−４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブ
チルアミドビス水素マレエート（0.22ｇ、融点
144〜148゜が得られた。 例 ４ エチル５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕バレレート（例１で使用したブチレートと同
じ方法で生成）を使用して例１と同じ方法により
Ｎ−メチル−５−〔４−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イ
ルチオ〕バレルアミド（融点148〜150゜）が得ら
れた。 例 ５ 出発物質としてエチル５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルチオ〕バレレートを使用して例２に記
載した方法と同様の方法によりＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）−５−〔４−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イ
ルチオ〕バレルアミド水素フレエート（融点179
〜180゜）が得られた。 例 ６ ４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブ
チロニトリル（0.14ｇ）及び濃H2SO4の混合物を
室温で３時間放置し、その後砕解した氷と水で稀
釈した。溶液を10N−水性NaOHで塩基性にしか
つ混合物をEtOAcで３回抽出した。合した抽出
物を乾燥させかつ蒸発乾固させると４−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブチルアミド
（0.13ｇ）が得られ、これは水性EtOHからの再結
晶の際に水素マレエート（融点202〜203゜）とし
て得られた。 前記の方法で使用する出発物質は次のように生
成することができる： EtOH（２ml）中の４−クロルブチロニトリル
（0.23ｇ）を0.5N−水性NaOH（５ml）中の２−チ
オシトシン（0.25ｇ）の溶液に加えかつ混合物を
18時間撹拌した。更に、４−クロルブチロニトリ
ル（0.23ｇ）を加えかつ混合物を24時間撹拌し
た。溶液を真空中で２mlに濃縮しかつ冷却しかつ
結晶沈殿を捕集すると４−〔４−アミノピリミド
−２−イルチオ〕ブチロニトリル（0.3ｇ、融点
99〜100゜）が得られた。 ４−〔４−アミノピリミド−２−イルチオ〕ブ
チロニトリル（0.25ｇ）、アセトニトリル（３ml）
及び２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシ
アネート（0.21ｇ）の混合物を70゜で72時間撹拌
し、その後蒸発乾固させた。残渣をエーテルと石
油エーテル（沸点60〜80゜）との混合物から結晶
させると４−〔４−（３−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕チオウレイド）ピリミド−２−イル
チオ〕ブチロニトリル（0.37ｇ、融点125〜126゜）
が得られた。 ４−〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエ
チルチオウレイド）ピリミド−２−イルチオ〕ブ
チロニトリル（0.32ｇ）、飽和エタノール性アン
モニア（20ml）及び黄色酸化第二水銀（0.5ｇ）
の混合物を室温で20時間撹拌し、その後で濾過し
かつ濾液を蒸発乾固させた。残渣をアセトンと石
油エーテル（沸点60〜80゜）との混合物から再結
晶させると４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル
チオ〕ブチロニトリル（0.29ｇ、融点137゜）が得
られた。 例７及び８ 例６と同じ方法によりかつ出発物質として好適
なニトリル（例６に記載したブチロニトリルと同
様の方法で生成）を使用することにより５−〔４
−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グア
ニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕バレルアミド
水素マレエート（融点184〜186゜）及び６−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ヘキサノアミド
水素マレエート（融点174〜177゜）が得られた。 例 ９ ４−（４−〔２−（２−メトキシエチル）グアニ
ジノ〕ピリミド−２−イルチオ）ブチロニトリル
（0.16ｇ）及び濃硫酸（２ml）の混合物を周囲温
度で５時間撹拌した。その後、反応混合物を氷浴
中で冷却しかつ水性濃アンモニア（比較0.880）
の注意深い滴加により塩基性にした。生じた白色
沈殿を捕集し、水及びその後で冷いEtOHで洗浄
した。固体をマレイン酸を含有する熱いEtOH中
に溶解しかつ溶液を冷却させた。このようにして
４−（４−〔２−（２−メトキシエチル）グアニジ
ノ〕ピリミド−２−イルチオ）ブチルアミドマレ
エート（0.22ｇ、融点194〜195゜）が得られた。 出発物質は次のように生成することができる： アルゴン下−78゜で撹拌した４−〔４−アミノピ
リミド−２−イルチオ〕ブチロニトリル（0.60
ｇ）とテトラヒドロフラン（30ml）との混合物に
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6モル；1.9
ml）を添加した。反応混合物を0.5時間−78゜で撹
拌し、その後テトラヒドロフラン（５ml）中の２
−メトキシエチルイソチオシアネート（0.35ｇ）
を滴加した。反応混合物を周囲温度に加温させか
つ撹拌を更に64時間連続した。反応混合物を水中
に注ぎかつEtOAcで３回抽出した。合した抽出
物を蒸発乾固させると粗製固体が生じ、これを溶
離剤としてCHCl3／MeOH9.5：0.25v／ｖを使用
してシリカ上で中圧クロマトグラフイにより精製
した。直ちに、この精製生成物（0.25ｇ）をアン
モニアで飽和したEtOH（10ml）及び酸化第二水
銀（0.22ｇ）の混合物に添加しかつ撹拌を1.5時
間継続した。反応混合物を珪藻土を通して濾過
し、濾液を蒸発させかつ残渣を溶離剤として
CHCl3／MeOH／水性アンモニア（比重0.880）
9.5：0.6：0.05v／ｖ／ｖを使用してシリカ上で中
圧クロマトグラフイすることにより精製すると４
−（４−〔２−（２−メトキシエチル）グアニジノ〕
ピリミド−２−イルチオ）ブチロニトリル（0.16
ｇ）が半結晶固体として得られ、これを更に精製
することなく使用した。 例 10 ５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イル〕バレ
ロニトリル（13ｇ）を撹拌しながら10分間にわた
つて濃硫酸に添加した。生成溶液を18時間20℃で
保持し、その後氷（300ml）で稀釈しかつ10.8N
−水酸化ナトリウムによりPH９の塩基性にした。
混合物をEtOAcで抽出（３×200ml）しかつ抽出
物を乾燥させ（MgSO4）かつ真空中で蒸発させ
て油状物にし、これを結晶させた。粗製物質を
EtOAcから再結晶させると５−〔３−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラ
ゾール−１−イル〕バレルアミド（融点130゜）が
得られた。マレイン酸塩をアセトン中で生成した
（融点183〜184゜）。 出発物質は次のように生成することができる： 水素化ナトリウムペースト（流動パラフイン中
の61％ｗ／ｗ−懸濁液6.16ｇ）を温度20〜30゜を
維持するために外部氷冷しながら30分間にわたつ
て無水DMF（150ml）中の３−ニトロピラゾール
（17.4ｇ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を
45分間撹拌しかつ殆んど澄明な溶液に５−ブロム
バレロニトリル（25ｇ）を25〜30゜で30分間にわ
たつて加え、かつこの混合物を４時間撹拌した。
水（450ml）及びEtOAc（450ml）を加えかつ上層
を分離し、乾燥させ（MgSO4）かつ真空中で蒸
発させて５−（３−ニトロピラゾール−１−イル）
バレロニトリレと５−（５−ニトロピラゾール−
１−イル）バレロニトリルとの混合物である油状
物にした。この油状物を部分15ｇ２つに分け、そ
れらをEtOAc／石油エーテル（60〜80゜）３：
7v／ｖにより２気圧でシリカカラム（直径3.5cm
×長さ100cm）上で分別した。初めに１：５−異
性体が、次いで１：３−異性体が溶離した。５−
（３−ニトロピラゾール−１−イル）バレロニト
リルは融点32〜33゜を有していた。 無水テトラヒドロフラン（200ml）中の５−（３
−ニトロピラゾール−１−イル）バレロニトリル
（9.16ｇ）の溶液に５％ｗ／ｗ−パラジウム／木
炭（1.8ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下に
20℃で撹拌した。水素3.2を４時間にわたつて
吸収させた。触媒を濾別しかつ濾液を真空中で蒸
発させると５−（３−アミノピラゾール−１−イ
ル）バレロニトリルが油状物として生じた。 アセトニトリル（25ml）中の５−（３−アミノ
ピラゾール−１−イル）バレロニトリル（7.0ｇ）
の溶液に２，２，２−トリフルオルエチルイソチ
オシアネート（6.02ｇ）を添加した。15分後に溶
剤を真空中で蒸発させると５−（３−〔３−（２，
２，２−トリフルオル）エチルチオウレイド〕ピ
ラゾール−１−イル）バレロニトリルが白色結晶
固体（融点96〜98゜）として得られた。 前記のチオ尿素をEtOH中のアンモニア８モル
（120ml）中に溶解した。酸化第二水銀（12.8ｇ）
を加えかつ混合物を20℃で30分間撹拌した。生成
混合物を濾過しかつ濾液を真空中で蒸発させると
５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イル〕バレロ
ニトリルが油状物として生じた。油状物の試料を
アセトン中に溶解しかつマレイン酸５モル当量を
加えた。エーテルを生成澄明溶液に加えると結晶
マレエート（融点123〜125゜）が生じた。 場合により、５−〔３−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾール−１
−イル〕バレロニトリルは、３−アミノピラゾー
ルを２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシ
アネートと反応させ、生成チオ尿素を酸化第二水
銀の存在においてアンモニアと反応させ、最後に
生成物３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ〕ピラゾールの１位の窒素原子を
５−ブロムバレロニトリルでアルキル化すること
により生成することができる。 例 11 エチルアルコール（６ml）中の６モルのアンモ
ニア中の５−（３−〔３−（２，２，２−トリフル
オルエチル）チオウレイド〕ピラゾール−１−イ
ル）バレルアミド（0.5ｇ）の溶液に酸化第二水
銀（0.56ｇ）を５分間にわたつて添加した。混合
物を１時間撹拌しかつ濾過した。濾液を真空中で
蒸発させて油状物にし、これをEtOAc中に溶解
した。石油エーテル（沸点60〜80゜の添加により
５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イル〕バレル
アミドが結晶固体（融点128〜132゜）として生成
した。 出発物質は次のようにして得られる： 濃硫酸（１ml）中の５−（３−ニトロピラゾー
ル−１−イル）バレロニトリル（0.2ｇ）の溶液
を19時間20℃に保持した。混合物を水で稀釈し、
10.8N−水酸化ナトリウムでPH10の塩基性にしか
つEtOAcで抽出した（３×５ml）。抽出物を乾燥
させ（MgSO4）かつ真空中で白色固体に蒸発し、
それをエタノールから再結晶させると５−（３−
ニトロピラゾール−１−イル）バレルアミド（融
点129〜131゜）が生じた。 ５−（３−ニトロピラゾール−１−イル）バレ
ルアミド（3.6ｇ）及び３％ｗ／ｗ−パラジウ
ム／木炭（0.54ｇ）の混合物を水素雰囲気下にイ
ソプロパノール（20ml）中で撹拌した。温度は外
部氷冷により40゜より低く保持した。４時間後に
はもはや水素は吸収されなかつた。混合物を濾過
しかつ濾液を真空中で蒸発させると５−（３−ア
ミノピラゾール−１−イル）バレルアミドが油状
物として生じ、これは結晶した。この生成物
（2.5ｇ）をアセトニトリル（25ml）中で撹拌しか
つ２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（2.17ｇ）を添加した。18時間後、混合物
を濾過しかつ残渣をアセトニトリル、次にエーテ
ルで洗浄すると５−（３−〔３−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）チオウレイド〕ピラゾール−
１−イル）バレルアミド（融点172〜174゜）が生
じた。 例 12 EtOH（10ml）中の２，２，２−トリフルオル
エチルシアナミド（0.65ｇ）及び５−（３−アミ
ノピラゾール−１−イル）バレルアミド（0.87
ｇ）の溶液に濃塩酸（５滴）を加えた。生成混合
物を５時間還流下に加熱した。この時間中に濃塩
酸を周期的に滴加してPH４に維持した。揮発性物
質を真空中で蒸発させかつ残渣を2N−水性水酸
化ナトリウム（10ml）及びEtOAc（35ml）と共に
振盪した。有機層を分離しかつ水層をEtOAcで
再抽出した（２×35ml）。合した抽出物を乾燥さ
せ（MgSO4）かつアセトン中に溶解したマレイ
ン酸を加えると５−〔３−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチルグアニジノ）ピラゾール−１−
イル〕バレルアミドマレエート（融点180〜182゜）
が生じた。 出発物質として使用した２，２，２−トリフル
オルエチルシアナミドは次のように得られる： 臭化シアン（1.06ｇ）を冷いエーテル（５ml）
中に溶解しかつ冷いエーテル（５ml）中の２，
２，２−トリフルオルエチルアミン（1.98ｇ）の
溶液に加えた。混合物を30分間20℃に高めかつ濾
過した。残渣をエーテルで洗いかつ合した濾液を
真空中20℃で蒸発させると、２，２，２−トリフ
ルオルエチルシアナミドが流動性油状物として生
じ、これは−15゜で貯蔵する際に固化した。i.r.ス
ペクトルで吸収帯2280cm-1（−CN）が認められ
た。内部標準（δ＝０）としてテトラメチルシラ
ンを用いてd4メタノール中のn.m.r.スペクトルは
次の吸収を示した：（δ）3.65（四重線） 例 13 例１の方法をメチルアミンに代えてヒドラジン
を使用して繰返すと４−〔４−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−
２−イルチオ〕ブチル酸ヒドラジド（融点192〜
195゜）が得られた。 例 14〜16 例29に記載の方法を４−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルチオ〕ブチル酸及び好適なアミンを出
発物質として使用して繰返した。次の化合物が得
られた：
酸分泌を抑制するグアニジン誘導体に関する。 生体内で天然産生する生理的に活性な化合物ヒ
スタミンが或る特異的な受容体と合することがで
き、それらは少なくとも２種の明瞭で別々の型で
ある。第１のものはＨ−１受容体と呼ばれており
〔Ash及びSchild共著、“Brit.J.Pharmac.”、27
巻、427頁（1966年）〕、この受容体でのヒスタミ
ンの作用はメピラミンのような古典的な“抗ヒス
タミン”剤により遮断（拮抗）される。第２のヒ
スタミン受容体はＨ−２受容体と呼ばれており
〔Black及びその他共著、“Nature”、236巻、385
頁（1972年）〕、この受容体でのヒスタミンの作用
はシメチジンのような薬剤により遮断される。Ｈ
−２受容体でのヒスタミンの作用を遮断する結果
の１つは胃酸分泌の抑制であり、それ故この作用
を有する化合物は消化性潰瘍及び胃酸度により誘
発される又は悪化する他の症状の治療に有用であ
る。 英国特許第2052478A号明細書及び特開昭56−
108777号公報（ダーウエント・アセシヨンNo.
74736D／41）にはヒスタミンＨ−２受容体拮抗
質が記載されており、それらは４位においてその
末端にカルバモイル基が結合している側鎖を有す
る２−グアニジノチアゾール誘導体である。とこ
ろで、末端に場合により置換されているカルバモ
イル基が結合している側鎖を有するハロアルキル
グアニジノヘテロ環が有効なヒスタミンＨ−２受
容体拮抗質であることが判明した。 本発明により、式： ［式中同じか又は異なつていてよいR1及びR2
は水素原子か又は分枝状又は非分枝状のC1〜10−
アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基又はC4〜14
−シクロアルキルアルキル基であり、その際それ
ぞれのアルキル基、シクロアルキル基又はシクロ
アルキルアルキル基は場合により弗素原子、塩素
原子及び臭素原子から選択されるハロゲン原子１
個又は数個により置換されており、但しR1及び
R2の少なくとも一方はハロゲン置換されたアル
キル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルア
ルキル基でありかつ窒素原子に直接結合している
アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキ
ルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換基は存在
せず、或いはR2は水素原子でありかつR1は式
： R5−Ｅ−Ｗ− （） （式中Ｗは場合によりC1〜4−アルキル基１個又
は２個により置換されている非分枝状のC2〜6−ア
ルキレン連鎖であり、Ｅは酸素原子、硫黄原子、
スルフイニル基又はスルホニル基であるかもしく
はR6が水素原子又はC1〜6−アルキル基である
式：NR6の基であり、R5は水素原子か又は場合
によりC1〜4−アルキル基１個又は２個により置換
されている非分枝状C1〜6−アルキルであり、或い
はR5及びR6はそれらが結合している窒素原子と
一緒になつてピロリジン環、ピペリジン環、モル
ホリン環、ピペラジン環又はＮ−メチルピペラジ
ン環を形成する）の基であり； 環Ｘ中で環Ｘが窒素原子少なくとも１個を含有
しかつ場合により酸素原子、窒素原子及び硫黄原
子から選択される付加的なヘテロ原子１個又は２
個を含有してよい５又は６員の芳香族ヘテロ環式
環であるように点線は窒素原子の一方の側で二重
結合でありかつＺは炭素原子又は窒素原子であ
り、このヘテロ環式環は可能な個所で任意の置換
基１個又は２個を有していてよく、環Ｘ上のこの
任意の置換基は弗素原子、塩素原子、臭素原子、
C1〜6−アルキル基、C1〜6−アルコキシ基、トリフ
ルオルメチル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から
選択され； Ａはフエニレン基又はC5〜7−シクロアルキレン
基であるかもしくはC1〜8−アルキレン連鎖であ
り、場合によりこの連鎖はC1〜3−アルキル１個又
は２個により置換されておりかつ場合により連鎖
の中枢部として酸素原子、硫黄原子、NH基、
C1〜6−Ｎ−アルキル基、シス−及びトランス−ビ
ニレン基、エチニレン基、フエニレン基及びC5〜7
−シクロアルキレン基から選択される基１個又は
２個が挿入されていてよく、但し環ＸとＣ＝Ｄと
の間の最短の結合は原子少なくとも３個のもので
あり、任意の挿入が連鎖Ａ中になされてその結果
挿入基が直接Ｃ＝Ｄに結合している場合、挿入基
は酸素原子又は硫黄原子もしくはNH基又はＮ−
アルキル基以外のものでありかつ酸素原子、硫黄
原子、NH基及びＮ−アルキル基から選択される
挿入基２個は直接相互には結合しておらず； Ｄは酸素原子又は硫黄原子であり； R3は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、
C1〜6−アルキルアミノ基、C1〜6−ハロアルキルア
ミノ基、C1〜6−アルカノイルアミノ基、C1〜6−ア
ルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C4〜12−シ
クロアルキルアルキル基、C2〜6−アルケニル基、
C2〜6−アルキニル基、C1〜6−ハロアルキル基、
C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−ヒドロキシアルキル
基、C2〜10−アルコキシアルキル基、C2〜10−アル
キルチオアルキル基、C1〜6−アミノアルキル基、
C2〜8−アルキルアミノアルキル基、C3〜12−ジア
ルキルアミノアルキル基、C2〜8アルカノイルアミ
ノアルキル基、C8〜14−アロイルアミノアルキル
基、C3〜10−アルコキシカルボニルアルキル基、
C2〜8−カルバモイルアルキル基、C6〜10−アリー
ル基、C7〜11−アリールアルキル基、ヘテロアリ
ール基又はヘテロアリールアルキル基であり、ヘ
テロアリール部は酸素原子、窒素原子及び硫黄原
子から選択されるヘテロ原子１〜３個を含有する
ヘテロ環式芳香族環であり、ヘテロアリールアル
キル基のアルキル部はC1〜6でありかつR3がアリ
ール環又はヘテロアリール環であるか又はそれを
含有する場合、この環は場合により弗素原子、塩
素原子、臭素原子及び沃素原子並びにC1〜6−アル
キル基、C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−アルキルチ
オ基、C2〜6−ジアルキルアミノ基、C2〜6−アルカ
ノイル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基
及びアミノ基から選択される基１個又は２個によ
り置換されており； R4は水素原子であるかもしくはR3とR4はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になつて場合に
より二重結合もしくは付加的な酸素原子、NH基
又はC1〜6−Ｎ−アルキル基を含有する５〜７員の
飽和環を形成する］のグアニジン誘導体又はその
製薬的に認容な酸付加塩が得られる。 前記の式及び本明細書全搬にわたつて、環Ｘ
に結合しているグアニジン基中の二重結合が特別
な位置に記載されているが他の互変異性形も可能
であり、かつ本発明がそのような互変異性形を本
発明による化合物なる用語をもつてかつ製造方法
なる用語をもつて本発明範囲内に包含することは
明らかである。Ａがシクロアルキレン基であるか
又はそれを含有する場合にこの基に結合している
基がシス−又はトランス−配置をとることも明ら
かである。Ａがシクロアルキレン基であるか又は
それを包含しかつ／又はＡがアルキル基１個又は
２個により置換されているアルキレン連鎖である
場合、殆んど式の化合物は少なくとも１個の不
斉中心を有する。それ故、そのような場合に式
の化合物は少なくとも２個のエナンチオマー形で
存在し、その正確な数は不斉中心の数により決ま
る。これらのエナンチオマー形の後で定義するよ
うな生物活性は異なつていてよく、従つて本発明
が任意の可能なジアステレオマー形を含めて式
のラセミ体及び判明した生物活性を有する任意の
エナンチオマー形を包含することは明らかであ
り、ジアステレオマー形の分割及びラセミ体のそ
のエナンチオマー形への分割の仕方並びにそれぞ
れの生物活性の測定は当業者の常識である。 R1又はR2がハロゲン置換のアルキル基である
場合の有利なものは２，２，２−トリフルオルエ
チル基、２，２，２−トリクロルエチル基、２−
クロル−２，２−ジフルオルエチル基、２，２−
ジクロル−２−フルオルエチル基、２−ブロム−
２，２−ジフルオルエチル基、２，２−ジブロム
−２−フルオルエチル基、２−フルオルエチル
基、２−クロルエチル基、２，２−ジフルオルエ
チル基、２，２−ジクロルエチル基、２−クロル
−２−フルオルエチル基、２−ブロム−２−フル
オルエチル基、２，２，３，３−テトラフルオル
プロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオ
ルプロピル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサ
フルオルイソプロピル基、１，３−ジクロル−
１，１，３，３−テトラフルオルイソプロピル
基、１−クロル−１，１，３，３，３−ペンタフ
ルオルイソプロピル基、１，３−ジフルオルイソ
プロピル基又は２，２，３，３，４，４，４−ヘ
プタフルオルブチル基である。 R1又はR2がハロゲン置換のシクロアルキル基
である場合の有利なものは２，２，３，３−テト
ラフルオルシクロプロピル基、２−クロル−２，
３，３−トリフルオルシクロプロピル基、２，２
−ジフルオルシクロプロピル基、２−クロル−
３，３−ジフルオルシクロプロピル基、２，２，
３，３，４，４−ヘキサフルオルシクロブチル基
又は２−クロル−２，３，３，４，４−ペンタフ
ルオルシクロブチル基である。 R1又はR2がハロゲン置換のシクロアルキルア
ルキル基である場合の有利なものは（１，２，
２，３，３−ペンタフルオルシクロプロピル）メ
チル基、（２−クロル−１，２，３，３−テトラ
フルオルシクロブチル）メチル基、（１，２，２，
３，３，４，４−ヘプタフルオルシクロブチル）
メチル基又は（２−クロル−１，２，３，３，
４，４−ヘキサフルオルシクロブチル）メチル基
である。 R1又はR2がアルキル基である場合の有利なも
のはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基又はブチル基である。 R1又はR2がシクロアルキル基である場合の有
利なものはシクロプロピル基又はシクロブチル基
である。 R1又はR2がシクロアルキルアルキル基である
場合の有利なものはシクロプロピルメチル基又は
シクロブチルメチル基である。 Ｗの任意の置換基の有利なものはメチル基であ
る。 R5の有利なものは水素原子又はメチル基であ
る。 R6の有利なものは水素原子又はメチル基であ
る。 式の基の有利なものは２−メトキシエチル
基、２−ヒドロキシエチル基、２−メチルチオエ
チル基又は２−ジメチルアミノエチル基である。 環Ｘの有利なものはオキサゾール、チアゾー
ル、イミダゾール、１，２，４−チアジアゾー
ル、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，３
−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピ
ラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン又は
１，３，５−トリアジンであり、それぞれは場合
により可能な個所で弗素原子、塩素原子、臭素原
子、メチル基、メトキシ基、トリフルオルメチル
基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される置
換基１個又は２個により置換されている。 Ａの有利なものはフエニレン基、シクロペンチ
レン基、シクロヘキシレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基、ペンタメチレン基、チオエチ
レン基、チオトリメチレン基、チオテトラメチレ
ン基、チオペンタメチレン基、オキシエチレン
基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレ
ン基、メチレンチオメチレン基、メチレンチオエ
チレン基、メチレンチオピロピレン基、メチレン
オキシメチレン基、メチレンオキシエチレン基、
エチレンオキシエチレン基、オキシ−２−メチル
エチレン基、チオプロピレンチオメチレン基、オ
キシエチレンオキシメチレン基、イミノエチレン
基、イミノプロピレン基、ビニレンプロピレン
基、オキシメチレンビニレン基、１，３−フエニ
レン基、１，３−シクロペンチレン基、メチレン
−１，４−フエニレン基、エチレンオキシメチレ
ン−１，４−フエニレン基、オキシ−１，３−フ
エニレンメチレン基又はチオメチレンエチニレン
メチレン基である。Ａに関するこれらのものは左
から右に読むように記載されており、その基につ
いて初めに記載する部分が環Ｘに結合しておりか
つその基について最後に記載する部分がＣ＝Ｄに
結合している。それ故、例えばＡがチオメチレン
エチニレンメチレン基である場合式の化合物は
部分構造： を含む。 R3の有利なものは水素原子、ヒドロキシ基、
アミノ基、メチルアミノ基、２，２，２−トリフ
ルオルエチルアミノ基、アセチルアミノ基、メチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル
基、アリル基、プロパルギル基、２，２，２−ト
リフルオルエチル基、メトキシ基、２−ヒドロキ
シエチル基、２−メトキシエチル基、２−メチル
チオエチル基、２−アミノエチル基、２−メチル
アミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、
２−アセチルアミノエチル基、２−ベンゾイルア
ミノエチル基、メトキシカルボニルメチル基、２
−カルバモイルプロピル基、フエニル基、ベンジ
ル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールメチ
ル基であり、後者の２つの基においてヘテロアリ
ール部はフラン環、チオフエン環、ピロール環、
チアゾール環、オキサゾール環、イミダゾール
環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ト
リアゾール環、ピラゾール環、ピリジン環又はピ
リミジン環であり、かつR3がフエニル環又はヘ
テロアリール環であるか又はそれを包含する場
合、場合によりその環は弗素原子、塩素原子、臭
素原子、沃素原子、メチル基、メトキシ基、メチ
ルチオ基、ジメチルアミノ基、アセチル基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基及びアミノ基か
ら選択される基１個又は２個により置換されてい
る。 R3とR4が結合して形成する環の有利なものは
ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピ
ペラジン環又はＮ−メチルピペラジン環である。 次に式を有するグアニジン誘導体の優れてい
る特徴７つを記載する。この特徴のいずれか１つ
を単独で又は前記の式を有するグアニジン誘導
体の一般的な又は有利な特徴と組合せて包含する
場合に、前記の一般的な定義内に包含される優れ
ている次の群類の化合物が得られる。 １ R3及びR4は水素原子である。 ２ R2は水素でありかつR1は２，２，２−トリ
フルオルエチル基、２−クロル−２，２−ジフ
ルオルエチル基又は２，２，３，３−テトラフ
ルオルプロピル基である。 ３ 環Ｘは任意の置換基を有していない。 ４ 環Ｘはピラゾール環、１，２，３−トリアゾ
ール環、Ａが１位に結合している１，２，４−
トリアゾール環、Ａが２位に結合しているピリ
ミジン環又はＡが４位に結合しているチアゾー
ル環である。 ５ 環Ｘはピラゾール環、１，２，３−トリアゾ
ール環又はＡが１位に結合している１，２，４
−トリアゾール環である。 ６ 環Ｘはピラゾール環である。 ７ Ａはテトラメチレン基、ペンタメチレン基、
オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレン
基、チオトリメチレン基又はチオテトラメチレ
ン基である。 本発明による化合物の詳細は実施例に記載され
ている。次のものが優れた群類の化合物である。 ４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブ
チルアミド（例６）； ５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イル〕バレ
ルアミド（例10）； ５−〔３−（２−〔２，２，３，３−テトラフル
オルプロピル〕グアニジノ）ピラゾール−１−
イ〕バレルアミド（例19）； ５−〔３−（２−〔２−クロル−２，２−ジフル
オルエチル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イ
ル〕バレルアミド（例20）； ５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）−１，２，３−トリアゾール
−２−イル〕バレルアミド（例21）； ５−〔４−（２−〔２，２，３，３−テトラフル
オルプロピル〕グアニジノ）−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル〕バレルアミド（例23）； ６−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）−１，２，３−トリアゾール
−２−イル〕ヘキサノアミド（例24）； ４−〔４−（２−〔２，２，３，３−テトラフル
オルプロピル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル
オキシ〕ブチルアミド（例44）； ４−〔２−（２−〔２，２，３，３−テトラフル
オルプロピル〕グアニジノ）ピリド−６−イルチ
オ〕ブチルアミド（例62）； 及びその製薬的に認容な酸付加塩。 この群類の化合物のうち例10，19及び44の化合
物が優れており、殊に例10の化合物が優れてい
る。 例えば、式を有するグアニジン誘導体の好適
な製薬的に認容な酸付加塩は塩化水素酸、臭化水
素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸又はマレイ
ン酸で形成される塩である。 本発明によるグアニジン誘導体は包含される実
際の化学反応が基本的に公知である方法により製
造することができる。それ故、特に記載のない限
り、R1，R2，R3，R4，Ａ，Ｄ及び環Ｘが前記の
ものを表わして次の方法は本発明の他の目的であ
る。 本発明方法は次のことを特徴とする： (a) 式： の化合物又はその活性誘導体を式：R3R4NH
の化合物と反応させる。例えば、活性誘導体は
エステル、例えばC1〜6−エステル、例えばメチ
ルエステル又はエチルエステル、酸ハロゲン化
物、例えば酸塩化物又は酸臭化物である。場合
により、活性誘導体は無水物、例えば混合無水
物であつてもよい。殊に有用な混合無水物は
式の化合物をクロロホルメート、例えばエチル
クロロホルメート又はイソブチルクロロホルメ
ートとの反応により形成されたものである。こ
の反応はメタノール、エタノール、二塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルム
アミドのような稀釈剤又は溶剤中で実施するこ
とができかつこの反応は例えば稀釈剤又は溶剤
の沸点に加熱することにより熱の適用により促
進又は完結させることができる。活性誘導体が
酸ハロゲン化物である場合、反応をトリエチル
アミンのような塩基の存在において実施しかつ
非アルコール性の稀釈剤又は溶剤を使用するこ
とは有利である。 (b) R3及びR4が水素原子でありかつＤが酸素原
子である化合物を製造する場合には、式： の化合物を加水分解する。加水分解を濃硫酸の
ような強い鉱酸を用いて又は塩基性媒体中、例
えば水酸化ナトリウムの存在において過酸化水
素を用いて実施すると有利である。 (c) 式： 又は ［式中R1，R2，R3，R4，Ａ，Ｄ，Ｘ及びＺ
は前記のものを表わす］のチオ尿素、又はその
C1〜6−Ｓ−アルキル−又は−Ｓ−ベンジル誘導
体もしくはそのような誘導体の塩をそれぞれア
ンモニア又は式： ［式中R3，R4，Ａ，Ｄ，Ｘ及びＺは前記の
ものを表わす］のアミンと反応させることによ
り環Ｘに結合しているグアニジン基を形成す
る。式の化合物中のグアニジン基はそれぞれ
異なる置換基を有する窒素原子３個を含有す
る。この反応に使用する好適なアミンはアンモ
ニア、式：R1R2NHのアミン又は式： のアミンであつてよい。 この反応は反応部分の１つを過剰量で稀釈剤
又は溶剤として使用して実施することができ、
或いは付加的な稀釈剤又は溶剤、例えばメタノ
ール又はエタノールを添加してよい。多くの場
合、酸化第二水銀、酸化鉛又は次亜塩素酸ナト
リウムのような触媒を使用すると有利である。
この反応は室温で実施してよく又は熱の適用に
より、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱する
ことにより促進又は完結させることができる。 (d) 式： 又は ［式中R1，R2，R3，R4，Ａ，Ｄ，Ｘ及びＺ
は前記のものを表わす］のシアナミドをそれぞ
れ式： 又は ［式中R1，R2，R3，R4，Ａ，Ｄ，Ｘ及びＺ
は前記のものを表わす］のアミンと反応させる
ことにより環Ｘに結合しているグアニジン基を
形成する。式の化合物中のグアニジン基は未
置換の窒素原子僅か１個しか含有しておらず、
それ故好適なアミン２種、即ち前記の式：
R1R2NH又は式のアミンがある。 (e) Ａ中に挿入されている基が酸素原子、硫黄原
子、NH基又はＮ−アルキル基である化合物を
製造する場合、式又は： の化合物を式又は： の化合物と反応させる〔式中Ｇは酸素原子、硫
黄原子、NH基又はＮ−アルキル基であり、R7
は置換可能な基でありかつA1及びA2は直接結
合を含めてＡのフラグメントでありかつA1−
Ｇ−A2が前記のＡに関する定義に包含される
ようなものである〕。R7は例えばハロゲン原
子、例えば塩素原子、臭素原子又は沃素原子で
ある。R7が直接環Ｘに結合している場合、例
えばR7はメチルスルフイニル基又はメチルス
ルホニル基である。 (f) Ｚが窒素原子である化合物を製造する場合
は、式XI： の化合物を式XII： 〔式中R7は置換可能な基である〕の化合物
と反応させる。例えば、R7はハロゲン原子、
塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。 (g) 環Ｘがチアゾール環である化合物を製造する
場合には、式： の化合物を式： 〔式中Halは塩素原子又は臭素原子でありか
つR8は水素原子又はチアゾール環上の任意の
置換基である〕の化合物と反応させる。この反
応はアセトンのような稀釈剤又は溶剤中で実施
することができ、熱の適用、例えば稀釈剤又は
溶剤の沸点に加熱することにより促進するか又
は完結させることができる。 本発明方法により式の化合物が遊離塩基の形
で製造され、酸付加塩が必要である場合には、遊
離塩基形の式の化合物を製薬的に認容なアニオ
ンを供与する酸と反応させる。 ａ法で使用する式の出発物質は好適な環Ｘ上
に２つの側鎖を別々に構成することにより得られ
る。それ故、左手の側鎖はニトロ基をアミノ基に
還元し、このアミノ基を式：R1R2N＝Ｃ＝Ｓの
イソチオシアネートと反応させ、最後に生成チオ
尿素を酸化第二水銀の存在においてアンモニアと
反応させることにより構成することができる。右
手の側鎖の構成法は環Ｘの性質、Ａが結合してい
る環Ｘ中の原子（炭素又は窒素）の性質及び連鎖
Ａ中の挿入原子又は挿入基の存在又は不存在に相
応して変わり得る。この構成においては酸官能基
をシアノ基又はエステル基として保護しかつ最終
工程として酸に加水分解することが必要なことも
ある。Ａが挿入基を含有しないか又は挿入基がフ
エニレン基でありかつＺが炭素原子である場合、
既に適切に右手連鎖を有する環Ｘを構成すること
は有利である。それ故、環Ｘがチアゾール環であ
る場合、例えば例51〜54に記載されているように
方法(g)に記載した方法と同様の方法を適用してよ
い。環Ｘが１，２，３−トリアゾール環である場
合、例えば例26に記載されているようにそれをメ
タゾン酸を好適なアジドと反応させることにより
形成する。環Ｘがピリミジン環である場合、例え
ば例31に記載されているように適当に置換されて
いるイミノエーテルを２−クロルアクリロニトリ
ルと反応させることにより形成することができ
る。Ａ中の挿入基がビニレン基又はエチニレン基
である場合、例えば例48に記載されているように
Ａは標準カツプリング法により二重結合又は三重
結合を形成することにより導入することができ
る。Ａ中の挿入基がシクロアルキレン基である場
合、連鎖Ａは例えば例25に記載されているように
相応するシクロアルク−２−エノンに共役付加す
ることにより構成することができる。Ａ中の挿入
基が酸素原子、硫黄原子、NH基又はＮ−アルキ
ル基である場合、例１，６，29，41，47，49，
56，57，59，60〜62に記載されているように方法
(e)に記載の方法により右手の連鎖を形成すること
ができる。Ｚが窒素原子である場合、例えば例
11，21，55及び58に記載されているように右手の
連鎖は方法(f)に記載の方法により形成することが
できる。 方法(b)に使用する式の出発物質は式の化合
物と全く同じ方法で生成することができる。実際
既に記載したように、式の化合物は式の化合
物の直接の前駆物質であつてよい。 方法(c)に使用する式の出発物質は式又は
の化合物を生成するための前記の方法により生成
することができ、その際右手の連鎖を初めに構成
し、次いで方法(a)又は(b)の１つを適用する。 方法(d)に使用する式のアミンに相応するシア
ナミドは式の化合物を臭化シアンと反応させる
ことにより生成することができる。 方法(e)に使用するための式及び式の出発物
質並びに方法(f)に使用するためのXI式の出発物質
はグアニジン連鎖を適当に置換されている環Ｘ上
に構成することにより生成することができる。 方法(a)に使用するための式の出発物質は式
の化合物を生成するための殊に有用な中間体であ
る。それ故、この出発物質並びにその活性誘導体
（C1〜6−アルキルエステル、酸塩化物、酸臭化物、
混合無水物）は本発明の他の目的である。殊に有
用な混合無水物はC1〜6−アルキルクロロホルメー
ト、例えばエチルクロロホルメート及びイソブチ
ルクロロホルメートで形成されたものである。 方法(b)に使用する式の出発物質は式の化合
物を生成するための殊に有用な中間体である。そ
れ故、この出発物質は本発明の他の目的である。 既に記載したように、本発明によるグアニジン
誘導体はヒスタミンＨ−２拮抗質であり、温血動
物において胃酸分泌を抑制し、それ故消化性潰瘍
並びにストレス性潰瘍及び外傷による胃腸出血を
含めて胃酸度により誘発されるか或いは悪化する
他の症状の治療に有用である。 ヒスタミンＨ−２拮抗質作用は標準試験で、例
えばモルモツトの自然拍動の右心房におけるヒス
タミン誘発性の正の変時性応答を阻止する式の
化合物の作用法により、又はヒスタミン誘発性の
体壁細胞の酸域中へのアミノピリンの吸収を阻止
する式の化合物の作用性により認められる。 モルモツト心房試験は次のように実施する： モルモツト右心房を１ｇ張力（等長）で酸素飽
和した（O295％，CO25％）クレブス・ヘンゼラ
イト緩衝液（PH7.4）を含有するサーモスタツト
制御（30℃）の組織浴（25ml）中に懸垂させる。
組織を２〜４回洗浄しながら１時間にわたつて安
定化させる。個体収縮をストレイン・ゲージ・カ
ツプラ（strain gauge coupler）を通してフオー
ス・ジスプレイスメント・トランスジユーサ
（force−displacement transducer）により記録
し、かつ瞬間心拍数をカルジオタコメータでモニ
ターする。ヒスタミン1μモルに対する対照応答
が得られ、その後組織を３回洗浄しかつ基礎心拍
数に対して再平衡化させる。15分間の再平衡化
後、試験化合物を加えて所望の最終濃度にする。
この化合物の添加後10分してヒスタミン（1μモ
ル）を再度加えかつ拮抗質の存在におけるヒスタ
ミンに対する応答をヒスタミン対照応答と比較す
る。その結果はヒスタミン対照応答のパーセント
で表わされる。その後、Ｈ−２拮抗質の見掛け解
離定数を標準法により測定する。 アミノピリン試験は次のように実施する： ニユージーランド産白色家兎の胃粘膜をその下
に位置する筋から剥離しかつ緩衝液１〔１当り
NaCl（8.007ｇ）、KCl（0.201ｇ）、Na2HPO4
（0.113ｇ）、KH2PO4（0.204ｇ）、CaCl2・2H2O
（0.132ｇ）、MgCl2（0.101ｇ）及びグルコース（１
ｇ）を含有し、NaOHでPH7.4に調選〕中で洗浄
する。組織を細く切り刻み、緩衝液１中に懸濁さ
せかつ緩衝液１で３回洗浄する。その後、組織を
分散媒体〔緩衝液１（100ml）中のコラゲナーゼ
（Sigma Chemical Co.，Ｖ型；100mg）及び牛血
清アルブミン（Miles Laboratories Ltd.、フラ
クシヨンＶ；100mg）；組織正味重量10ｇ当り50
ml〕中に懸濁させかつ酸素雰囲気下に撹拌しなが
ら30℃及びPH7.4で恒温保持する（連続的にモニ
タすることにより保持）。30分後に、組織を沈降
させかつ上澄液を除去する。新しい分散媒体（組
織の湿量10ｇ当り50ml）を加えかつ恒温保持し、
組織を殆んど40〜60分後に腺と全細胞に分散させ
る。残りの大きな組織片はナイロンメツシユを通
して濾過することにより除去する。腺と細胞の混
合物を200×ｇで遠心分離して捕集しかつ牛血清
アルブミン（Miles Laboratories Ltd.、フラク
シヨンＶ）１％を含有する緩衝液１中に懸濁させ
る。最後に細胞と腺を３回緩衝液で洗浄しかつ緩
衝液２〔Eagles MEM（500ml）、アプロチニン
（Sigma Chemical Co.、10mg）及びHEPES（２
−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピベラジン−１
−イル〕エタンスルホン酸；150ミリモル 20ml）
を含有し、NaOHでPH7.4に調節；組織の正味重
量10ｇ当り150ml〕中に懸濁させる。組織懸濁液
を使用前に少なくとも１時間32℃で酸素雰囲気下
に撹拌する。組織懸濁液を試験化合物とジメチル
アミノ基にC14でラベリングした（0.1μ Ci／ml）
アミノピリン（10μモル）と一緒に20分間恒温保
持する。アミノピリンの吸収をヒスタミン及びホ
スホジエステラーゼ抑制剤ICI63197（“Biochem.
Soc.Special Publication”、１巻、127〜132頁
（1973年）〕をそれぞれ最終濃度10-5モル及び５×
10-7モルまで添加して刺激する。18分後に、細
胞／腺はガラスマイクロフアイバフイルタを通し
て懸濁液を濾過することにより恒温媒体から分離
する。細胞／腺を迅速に（＜10秒間）氷冷緩衝液
１で３回洗浄する。組織に保持されたC14アミノ
ピリンをシンチレーシヨン計数器で測定しかつ試
験化合物による吸収阻止の程度は対照試料に対し
て計算する。50％阻止する試験化合物の濃度は異
なる濃度の一連の試験からグラフにより計測す
る。本明細書中に例として挙げたすべての化合物
をモルモツト心房試験又はアミノピリン試験で試
験した。モルモツト心房試験を行なつたすべての
ものは浴濃度10μモルで又はそれ以下で活性であ
りかつ更に活性な化合物はこの濃度で応答を完全
に抑制する。アミノピリン試験を行なつたすべて
の化合物は濃度3μモルで又はそれ以下でアミノ
ピリンの吸収を50％阻止した。 胃酸分泌抑制は標準試験で、例えば静脈内、胃
内又は経口投与した際に例えばラツト或いは胃瘻
又は神経支配除去した胃底小胃（pouch）を有す
る犬の酸性胃液の分泌を抑制するという式の化
合物の作用性により認められ、その胃酸分泌は分
泌促進剤、例えばヒスタミン、ペンタガストリ
ン、ベタネコール又は食物を与えて刺激する。 ラツトにおける試験は次のように実施する： 雌のラツト（200〜230ｇ）をウレタン（1.5
ｇ／Kg）の筋肉内投与により麻酔処理しかつ気管
にカニユーレを挿入する。軟質チユーブを食道を
通して胃内に挿入しかつ頚部で結んで固定する。
マルチオリフイスプラスチツクチユーブ（直径３
mm）を十二脂腸中の切開部を介して胃の腔部に通
しかつ幽門の周りで結紮することにより結びつけ
る。食塩水（NaC l9ｇ／）を食道カニユーレ
を介して速度７ml／分で胃を通して注入させかつ
幽門の出口からビーカ中に10分間にわたつて捕集
する。酸の分泌は特異性Ｈ−２アゴニスト・ジマ
プリツト（agonist dimaprit）を投与量10mg／Kg
の皮下投与で、次いで30mg／Kg／時間の注入によ
り刺激する。酸の産出量は20ミリモル−NaOH
を用いてPH6.4の終点に対して試料を10分間滴定
することにより測定する。分泌がプラトー（３回
の連続的な読取り５％以内）に到達した際に試験
化合物を左外側頚静脈中に位置するカニユーレを
介して静脈内に投与する。更に２時間分泌を測定
する。各試験化合物の貯蔵溶液を生成し（10mg／
ml DMSO中）かつ好適な稀釈は食塩水により
行ない、投与容量１ml／Kg（DMSO＜２％）で
注射可能にする。 慢性胃瘻の犬の試験は次のように実施する： 慢性胃瘻を有する雌の純血種のビーグル犬（９
〜12Kg）を任意量の水を与えて断食させる。実験
の間、犬は立脚位置に軽く拘束する。試験化合物
を静脈内経路により実験する場合、胃瘻を開きか
つ基礎分泌の30分間にわたる不存在を確認した後
で食塩水（15ml／時間）中の分泌促進剤（ヒスタ
ミン0.5μモル／Kg／時間又はペンタガストリン2μ
ｇ／Kg／時間）の連続的な静脈内注入を開始す
る。胃酸試料を15分毎に捕集する。各試料の容量
を測定しかつ１mlアリコートを100ミリモルの
NaOHを用いて中性に対して滴定して酸濃度を
測定する。分泌のプラトーが達成されたら（１〜
２時間）、試験化合物を食塩水中に加えて静脈内
投与しかつ胃酸試料を更に２〜３時間捕集し、そ
の際分泌促進剤の注入を中断せずに連続する。 試験化合物を胃内経路により実験する場合、30
分間にわたる基礎分泌の不存在を確認し、かつ水
中のヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5％
ｗ／ｖ及びツイーン（Tween；登録商標）0.1％
ｗ／v25ml中に含まれる試験化合物を胃瘻適用栓
を通して胃中に滴入する。１時間後に、胃瘻を再
開しかつ前記のような分泌促進剤の静脈内注入を
直ちに開始する。胃酸試料を前記のように測定し
かつ酸分泌のプラトーへの到達を、賦形剤だけを
胃内に投与した対照動物のそれと比較する。 試験化合物を経口により実験する場合、化合物
をゼラチンカプセルで水15mlと投与する。１時間
後、胃瘻を開き、分泌促進剤の静脈内注入を直ち
に開始する。胃酸試料を前記のように測定しかつ
酸分泌の到達を投与していない対照動物のそれと
比較する。 神経支配除去した胃底小胃を有する犬の試験は
次のように実施する： 雄ビーグル犬（14〜22Kg）をルーデイツク及び
その他〔Rudick et al.“J.Surg.Res.”７巻、383
頁（1967年）〕の方法により胃底粘膜部の迷走神
経遮断した小胃で処理する。この動物を手術から
回復させるために４〜６週間放置し、かつテーブ
ルトレーニング及び分泌応答を標準化するために
通常の使用前に更に２〜３ケ月放置する。犬は使
用前23時間断食させ（任意量の水）かつ実験の際
には三角巾に軽く拘束する。小胃を温水で洗浄
後、ヒスタミンを10μｇ／分で皮下注入する。こ
のアゴニスト用量により使つたすべての犬におい
て酸産出量の最大下（最大値の60〜90％）の増加
を惹起する。小胃分泌物を目盛付きガラス試験管
中に15分間にわたつて捕集しかつその容量を0.1
ml近くまで測定する。試料500μを食塩水５ml
で稀釈しかつ100ミリモルNaOHでPH7.0に対して
滴定する。酸の全産生量は酸濃度と分泌液の容量
の積から計測する。分泌プラトー（連続的読取り
３回10％以内）に達した際に、化合物を頭静脈を
介して静脈内に（0.1ml／Kg）又はゼラチンカプ
セルで経口的に投与する。分泌は試験化合物の投
与を続けながら３時間測定する。 心房試験及びアミノピリン試験で得られた結果
はラツト及び犬の試験における作用性を予測させ
るものである。 明瞭な毒性又は副作用はラツト又は犬の試験で
認められなかつた。化合物５−（４−〔２−２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピリ
ミド−２−イル）バレルアミド、５−（４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−１，２，３−トリアゾール−２−イル）バレル
アミド、５−（６−〔２−（２，２，３，３−テト
ラフルオルプロピル）グアニジノ〕ピリド−２−
イル）バレルアミド及び５−（３−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピラゾー
ル−１−イル）バレルアミドを麻酔処置したラツ
ト２匹と覚醒マウス４匹の群類に、麻酔処置した
ラツトにおいて胃液分泌を約50％阻止する用量
（mg／Kg）のそれぞれ10倍量及び100倍量の用量で
静脈内投与した。毒性症状は投与した動物のいず
れにおいても認められなかつた。 本明細書中に挙げた多数の化合物は、数時間抑
制ピークから殆んど衰えないか又は全く衰えない
酸分泌抑制を呈する。 場合により、公知のＨ−２受容体拮抗質中のＮ
−メチルシアノグアニジン基は哺乳動物において
発癌性Ｎ−ニトロソＮ−メチルシアノグアニジン
基に変化可能である〔Pool及びその他共著、
“Toxicology”、15巻、69頁（1975年）〕。本発明
による化合物中の相応する基CONR3R4はR3及び
R4が水素原子である場合に発癌性ニトロソ誘導
体に変化し得ない。 更に本発明により、本発明のグアニジン誘導体
を製薬的に認容な無毒性の稀釈剤又は賦形剤と一
緒に含有して成る製薬的組成物が得られる。 例えば、製薬的組成物は経口的、直腸による、
非経口的又は局所的に投与に好適な形状であつて
よく、その為当業界で公知の手段により例えば錠
剤、カプセル剤、水性又は油性の溶液又は懸濁
液、エマルジヨン、分散性粉末、坐薬、殺菌した
注射可能な水性又は油性の溶液又は懸濁液、ゲ
ル、クリーム、軟膏又はローシヨンの形状に調製
することができる。 経口的、直腸により又は非経口的に投与するた
めの本発明による製薬的組成物は式のグアニジ
ン誘導体と共に、制酸剤、例えば水酸化アルミニ
ウム／水酸化マグネシウム混合物、アンチペプシ
ン化合物、例えばペプスタチン；他のヒスタミン
Ｈ−２拮抗質、例えばジメチジン又はラニチジ
ン；潰瘍治療剤、例えばカルベノキソロン又はビ
スマス塩；消炎剤、例えばイブプロフエン、イン
ドメタシン、ナプロキセン又はアスピリン、プロ
スタグランジン、例えば16，16−ジメチルプロス
タグランジンE2；古典的な抗ヒスタミン剤（ヒ
スタミンＨ−１拮抗質）、例えばメピラミン又は
ジフエンヒドラミン；コリン抑制剤、例えばアト
ロピン又はプロパンテリンブロミド；向精神剤、
例えばジアゼパム、クロルジアゼポキシド又はフ
エノバルビタールから選択される公知の薬剤１種
又は数種を含有するか又はそれらを一緒に投与す
ることもできる。 局所投与するための本発明による製薬的組成物
はグアニジン誘導体と共に古典的な抗ヒスタミン
剤（ヒスタミンＨ−１拮抗質）、例えばメピラミ
ン又はジフエンヒドラミン１種又は数種及び／又
はステロイド系消炎剤、例えばフルオキノロン又
はトリアムキノロン１種又は数種を含有していて
もよい。 局所調剤は本発明によるグアニジン誘導体１〜
10％ｗ／ｖを含有してよい。本発明による優れた
製薬的組成物は単位投与形の経口投与に好適なも
の、例えばグアニジン誘導体５〜500mgを含有す
る錠剤又はカプセル剤、或いは静脈内、皮下又は
筋肉内注射に好適なもの、例えばグアニジン誘導
体0.1〜10％ｗ／ｖを含有する滅菌注射剤である。 一般に、本発明による製薬的組成物は消化性潰
瘍及び胃酸度により誘発され或いは悪化する他の
症状を治療するためにシメチジンに関して適用さ
れるのと同じ方法でヒトに投与する。その時、用
量レベルという用語ではシメチジンに対する本発
明によるグアニジン誘導体の有効性及び作用期間
について十分な考慮がなされている。それ故、経
口用量５〜500mg、殊に10〜100mgのグアニジン誘
導体、もしくは静脈内、皮下又は筋肉内用量0.5
〜50mg、殊に２〜20mgのグアニジン誘導体を各患
者に投与し、本組成物は１日当り１〜４回、殊に
１回投与する。直腸用量は殆んど経口用量と同じ
である。本組成物が１日当り１〜４回投与する際
に有効である量の多数倍の量のグアニジン誘導体
を含有する場合には組成物を低い頻度で投与する
ことができる。 次に本発明を実施例により詳説するが、これに
限定されるものではない。n.m.r.スペクトルは内
部標準としてのテトラメチルシラン（δ＝０）に
対するδで記載する（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、
ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、br＝広
幅）。温度はセツ氏である。次の短縮形を使用す
る： HOAc＝酢酸 DMF＝ジメチルホルムアミド エーテル＝ジエチルエーテル DMSO＝ジメチルスルホキシド MeOH＝メタノール EtOH＝エタノール THF＝テトラヒドロフラン EtOAc＝酢酸エチル ３−ニトロピラゾール（例10，11及び58）及び
４−ニトロトリアゾール（例21）が両方とも爆発
の危険があるという事実に注意すべきである。 例 １ エチル４〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチレート（0.18ｇ）とEtOH中のメチルア
ミンの33％ｗ／ｖ−溶液（５ml）との混合物を室
温で４日間撹拌し、その後蒸発乾固した。残渣を
EtOAcから再結晶させることによりＮ−メチル
−４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブ
チルアミド（0.09ｇ；融点153〜155゜）が得られ
た。 前記方法で出発物質として使用したエステルは
次のように生成することができる： ２−チオシトシン（0.64ｇ）、エチル４−ブロ
ムブチレート（1.07ｇ）及び１，５−ジアザビシ
クロ〔５，４，０〕ウンデク−５−エン（0.84
ｇ）の混合物を４時間撹拌し、その後で蒸発乾固
させた。残渣を水で処理し、その混合物を
EtOAcで抽出し、抽出物を乾燥させかつ蒸発乾
固させるとゴム状物（1.9ｇ）が生じた。このゴ
ム状物をアセトニトリル（５ml）中に溶解し、そ
の溶液を２，２，２−トリフルオルエチルイソチ
オシアネート（1.1ｇ）で処理しかつ混合物を70
℃で72時間、その際24時間目と48時間目に更にイ
ソチオシアネート（0.5ｇ）を添加して加熱した。
混合物を冷却しかつ結晶した固体を捕集するとエ
チル４−〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕チオウレイド）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチレート（融点104〜106゜）が得られた。 エチル４−〔４−（３−〔２，２，２−トリフル
オルエチルチオウレイド）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチレート（0.25ｇ）、DMF（２ml）、飽和エ
タノール性アンモニア（５ml）及び黄色酸化第二
水銀（0.2ｇ）の混合物を室温で２時間撹拌し、
その後濾過した。濾液を蒸発乾固させかつ残渣を
EtOAcから再結晶させるとエチル４−〔４−（２
−〔２，２，２トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリミド−２−イルチオ〕ブチレート（融点120
〜122゜）が得られた。 例 ２ エチル４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチレート（0.2ｇ）、エタノールアミン
（0.5ml）及びMeOH（５ml）の混合物を48時間還
流下に加熱し、その後蒸発乾固させた。水を残渣
に加え、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を
乾燥させかつ蒸発乾固させ、その残渣を少容量の
EtOAcから再結晶させるとＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）４−〔４−（２−２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチルアミド（0.12ｇ、融点148〜150゜）が
得られた。 例 ３ エチル４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチレート（0.2ｇ）、エチレンジアミン（２
ml）及びMeOH（５ml）の混合物を室温に18時間
保持し、その後４時間還流下に加熱した。溶液を
蒸発乾固させ、残渣を水で処理し、かつその混合
物をEtOAcで抽出した。抽出物を乾燥させかつ
蒸発乾固させた。残渣をアセトン中に溶解しかつ
その溶液をアセトン中のマレイン酸の溶液に添加
した。沈殿を捕集するとＮ−（２−アミノエチル）
−４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブ
チルアミドビス水素マレエート（0.22ｇ、融点
144〜148゜が得られた。 例 ４ エチル５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕バレレート（例１で使用したブチレートと同
じ方法で生成）を使用して例１と同じ方法により
Ｎ−メチル−５−〔４−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イ
ルチオ〕バレルアミド（融点148〜150゜）が得ら
れた。 例 ５ 出発物質としてエチル５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルチオ〕バレレートを使用して例２に記
載した方法と同様の方法によりＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）−５−〔４−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イ
ルチオ〕バレルアミド水素フレエート（融点179
〜180゜）が得られた。 例 ６ ４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブ
チロニトリル（0.14ｇ）及び濃H2SO4の混合物を
室温で３時間放置し、その後砕解した氷と水で稀
釈した。溶液を10N−水性NaOHで塩基性にしか
つ混合物をEtOAcで３回抽出した。合した抽出
物を乾燥させかつ蒸発乾固させると４−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブチルアミド
（0.13ｇ）が得られ、これは水性EtOHからの再結
晶の際に水素マレエート（融点202〜203゜）とし
て得られた。 前記の方法で使用する出発物質は次のように生
成することができる： EtOH（２ml）中の４−クロルブチロニトリル
（0.23ｇ）を0.5N−水性NaOH（５ml）中の２−チ
オシトシン（0.25ｇ）の溶液に加えかつ混合物を
18時間撹拌した。更に、４−クロルブチロニトリ
ル（0.23ｇ）を加えかつ混合物を24時間撹拌し
た。溶液を真空中で２mlに濃縮しかつ冷却しかつ
結晶沈殿を捕集すると４−〔４−アミノピリミド
−２−イルチオ〕ブチロニトリル（0.3ｇ、融点
99〜100゜）が得られた。 ４−〔４−アミノピリミド−２−イルチオ〕ブ
チロニトリル（0.25ｇ）、アセトニトリル（３ml）
及び２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシ
アネート（0.21ｇ）の混合物を70゜で72時間撹拌
し、その後蒸発乾固させた。残渣をエーテルと石
油エーテル（沸点60〜80゜）との混合物から結晶
させると４−〔４−（３−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕チオウレイド）ピリミド−２−イル
チオ〕ブチロニトリル（0.37ｇ、融点125〜126゜）
が得られた。 ４−〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエ
チルチオウレイド）ピリミド−２−イルチオ〕ブ
チロニトリル（0.32ｇ）、飽和エタノール性アン
モニア（20ml）及び黄色酸化第二水銀（0.5ｇ）
の混合物を室温で20時間撹拌し、その後で濾過し
かつ濾液を蒸発乾固させた。残渣をアセトンと石
油エーテル（沸点60〜80゜）との混合物から再結
晶させると４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル
チオ〕ブチロニトリル（0.29ｇ、融点137゜）が得
られた。 例７及び８ 例６と同じ方法によりかつ出発物質として好適
なニトリル（例６に記載したブチロニトリルと同
様の方法で生成）を使用することにより５−〔４
−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グア
ニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕バレルアミド
水素マレエート（融点184〜186゜）及び６−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ヘキサノアミド
水素マレエート（融点174〜177゜）が得られた。 例 ９ ４−（４−〔２−（２−メトキシエチル）グアニ
ジノ〕ピリミド−２−イルチオ）ブチロニトリル
（0.16ｇ）及び濃硫酸（２ml）の混合物を周囲温
度で５時間撹拌した。その後、反応混合物を氷浴
中で冷却しかつ水性濃アンモニア（比較0.880）
の注意深い滴加により塩基性にした。生じた白色
沈殿を捕集し、水及びその後で冷いEtOHで洗浄
した。固体をマレイン酸を含有する熱いEtOH中
に溶解しかつ溶液を冷却させた。このようにして
４−（４−〔２−（２−メトキシエチル）グアニジ
ノ〕ピリミド−２−イルチオ）ブチルアミドマレ
エート（0.22ｇ、融点194〜195゜）が得られた。 出発物質は次のように生成することができる： アルゴン下−78゜で撹拌した４−〔４−アミノピ
リミド−２−イルチオ〕ブチロニトリル（0.60
ｇ）とテトラヒドロフラン（30ml）との混合物に
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6モル；1.9
ml）を添加した。反応混合物を0.5時間−78゜で撹
拌し、その後テトラヒドロフラン（５ml）中の２
−メトキシエチルイソチオシアネート（0.35ｇ）
を滴加した。反応混合物を周囲温度に加温させか
つ撹拌を更に64時間連続した。反応混合物を水中
に注ぎかつEtOAcで３回抽出した。合した抽出
物を蒸発乾固させると粗製固体が生じ、これを溶
離剤としてCHCl3／MeOH9.5：0.25v／ｖを使用
してシリカ上で中圧クロマトグラフイにより精製
した。直ちに、この精製生成物（0.25ｇ）をアン
モニアで飽和したEtOH（10ml）及び酸化第二水
銀（0.22ｇ）の混合物に添加しかつ撹拌を1.5時
間継続した。反応混合物を珪藻土を通して濾過
し、濾液を蒸発させかつ残渣を溶離剤として
CHCl3／MeOH／水性アンモニア（比重0.880）
9.5：0.6：0.05v／ｖ／ｖを使用してシリカ上で中
圧クロマトグラフイすることにより精製すると４
−（４−〔２−（２−メトキシエチル）グアニジノ〕
ピリミド−２−イルチオ）ブチロニトリル（0.16
ｇ）が半結晶固体として得られ、これを更に精製
することなく使用した。 例 10 ５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イル〕バレ
ロニトリル（13ｇ）を撹拌しながら10分間にわた
つて濃硫酸に添加した。生成溶液を18時間20℃で
保持し、その後氷（300ml）で稀釈しかつ10.8N
−水酸化ナトリウムによりPH９の塩基性にした。
混合物をEtOAcで抽出（３×200ml）しかつ抽出
物を乾燥させ（MgSO4）かつ真空中で蒸発させ
て油状物にし、これを結晶させた。粗製物質を
EtOAcから再結晶させると５−〔３−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラ
ゾール−１−イル〕バレルアミド（融点130゜）が
得られた。マレイン酸塩をアセトン中で生成した
（融点183〜184゜）。 出発物質は次のように生成することができる： 水素化ナトリウムペースト（流動パラフイン中
の61％ｗ／ｗ−懸濁液6.16ｇ）を温度20〜30゜を
維持するために外部氷冷しながら30分間にわたつ
て無水DMF（150ml）中の３−ニトロピラゾール
（17.4ｇ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を
45分間撹拌しかつ殆んど澄明な溶液に５−ブロム
バレロニトリル（25ｇ）を25〜30゜で30分間にわ
たつて加え、かつこの混合物を４時間撹拌した。
水（450ml）及びEtOAc（450ml）を加えかつ上層
を分離し、乾燥させ（MgSO4）かつ真空中で蒸
発させて５−（３−ニトロピラゾール−１−イル）
バレロニトリレと５−（５−ニトロピラゾール−
１−イル）バレロニトリルとの混合物である油状
物にした。この油状物を部分15ｇ２つに分け、そ
れらをEtOAc／石油エーテル（60〜80゜）３：
7v／ｖにより２気圧でシリカカラム（直径3.5cm
×長さ100cm）上で分別した。初めに１：５−異
性体が、次いで１：３−異性体が溶離した。５−
（３−ニトロピラゾール−１−イル）バレロニト
リルは融点32〜33゜を有していた。 無水テトラヒドロフラン（200ml）中の５−（３
−ニトロピラゾール−１−イル）バレロニトリル
（9.16ｇ）の溶液に５％ｗ／ｗ−パラジウム／木
炭（1.8ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下に
20℃で撹拌した。水素3.2を４時間にわたつて
吸収させた。触媒を濾別しかつ濾液を真空中で蒸
発させると５−（３−アミノピラゾール−１−イ
ル）バレロニトリルが油状物として生じた。 アセトニトリル（25ml）中の５−（３−アミノ
ピラゾール−１−イル）バレロニトリル（7.0ｇ）
の溶液に２，２，２−トリフルオルエチルイソチ
オシアネート（6.02ｇ）を添加した。15分後に溶
剤を真空中で蒸発させると５−（３−〔３−（２，
２，２−トリフルオル）エチルチオウレイド〕ピ
ラゾール−１−イル）バレロニトリルが白色結晶
固体（融点96〜98゜）として得られた。 前記のチオ尿素をEtOH中のアンモニア８モル
（120ml）中に溶解した。酸化第二水銀（12.8ｇ）
を加えかつ混合物を20℃で30分間撹拌した。生成
混合物を濾過しかつ濾液を真空中で蒸発させると
５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イル〕バレロ
ニトリルが油状物として生じた。油状物の試料を
アセトン中に溶解しかつマレイン酸５モル当量を
加えた。エーテルを生成澄明溶液に加えると結晶
マレエート（融点123〜125゜）が生じた。 場合により、５−〔３−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾール−１
−イル〕バレロニトリルは、３−アミノピラゾー
ルを２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシ
アネートと反応させ、生成チオ尿素を酸化第二水
銀の存在においてアンモニアと反応させ、最後に
生成物３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ〕ピラゾールの１位の窒素原子を
５−ブロムバレロニトリルでアルキル化すること
により生成することができる。 例 11 エチルアルコール（６ml）中の６モルのアンモ
ニア中の５−（３−〔３−（２，２，２−トリフル
オルエチル）チオウレイド〕ピラゾール−１−イ
ル）バレルアミド（0.5ｇ）の溶液に酸化第二水
銀（0.56ｇ）を５分間にわたつて添加した。混合
物を１時間撹拌しかつ濾過した。濾液を真空中で
蒸発させて油状物にし、これをEtOAc中に溶解
した。石油エーテル（沸点60〜80゜の添加により
５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イル〕バレル
アミドが結晶固体（融点128〜132゜）として生成
した。 出発物質は次のようにして得られる： 濃硫酸（１ml）中の５−（３−ニトロピラゾー
ル−１−イル）バレロニトリル（0.2ｇ）の溶液
を19時間20℃に保持した。混合物を水で稀釈し、
10.8N−水酸化ナトリウムでPH10の塩基性にしか
つEtOAcで抽出した（３×５ml）。抽出物を乾燥
させ（MgSO4）かつ真空中で白色固体に蒸発し、
それをエタノールから再結晶させると５−（３−
ニトロピラゾール−１−イル）バレルアミド（融
点129〜131゜）が生じた。 ５−（３−ニトロピラゾール−１−イル）バレ
ルアミド（3.6ｇ）及び３％ｗ／ｗ−パラジウ
ム／木炭（0.54ｇ）の混合物を水素雰囲気下にイ
ソプロパノール（20ml）中で撹拌した。温度は外
部氷冷により40゜より低く保持した。４時間後に
はもはや水素は吸収されなかつた。混合物を濾過
しかつ濾液を真空中で蒸発させると５−（３−ア
ミノピラゾール−１−イル）バレルアミドが油状
物として生じ、これは結晶した。この生成物
（2.5ｇ）をアセトニトリル（25ml）中で撹拌しか
つ２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（2.17ｇ）を添加した。18時間後、混合物
を濾過しかつ残渣をアセトニトリル、次にエーテ
ルで洗浄すると５−（３−〔３−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）チオウレイド〕ピラゾール−
１−イル）バレルアミド（融点172〜174゜）が生
じた。 例 12 EtOH（10ml）中の２，２，２−トリフルオル
エチルシアナミド（0.65ｇ）及び５−（３−アミ
ノピラゾール−１−イル）バレルアミド（0.87
ｇ）の溶液に濃塩酸（５滴）を加えた。生成混合
物を５時間還流下に加熱した。この時間中に濃塩
酸を周期的に滴加してPH４に維持した。揮発性物
質を真空中で蒸発させかつ残渣を2N−水性水酸
化ナトリウム（10ml）及びEtOAc（35ml）と共に
振盪した。有機層を分離しかつ水層をEtOAcで
再抽出した（２×35ml）。合した抽出物を乾燥さ
せ（MgSO4）かつアセトン中に溶解したマレイ
ン酸を加えると５−〔３−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチルグアニジノ）ピラゾール−１−
イル〕バレルアミドマレエート（融点180〜182゜）
が生じた。 出発物質として使用した２，２，２−トリフル
オルエチルシアナミドは次のように得られる： 臭化シアン（1.06ｇ）を冷いエーテル（５ml）
中に溶解しかつ冷いエーテル（５ml）中の２，
２，２−トリフルオルエチルアミン（1.98ｇ）の
溶液に加えた。混合物を30分間20℃に高めかつ濾
過した。残渣をエーテルで洗いかつ合した濾液を
真空中20℃で蒸発させると、２，２，２−トリフ
ルオルエチルシアナミドが流動性油状物として生
じ、これは−15゜で貯蔵する際に固化した。i.r.ス
ペクトルで吸収帯2280cm-1（−CN）が認められ
た。内部標準（δ＝０）としてテトラメチルシラ
ンを用いてd4メタノール中のn.m.r.スペクトルは
次の吸収を示した：（δ）3.65（四重線） 例 13 例１の方法をメチルアミンに代えてヒドラジン
を使用して繰返すと４−〔４−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−
２−イルチオ〕ブチル酸ヒドラジド（融点192〜
195゜）が得られた。 例 14〜16 例29に記載の方法を４−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルチオ〕ブチル酸及び好適なアミンを出
発物質として使用して繰返した。次の化合物が得
られた：
【表】
【表】
出発物質は次のように生成することができる：
エチル４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチレート（1.03ｇ）及び水（10ml）中の水
酸化ナトリウム（0.13ｇ）の溶液の混合物を還流
下に１時間加熱し、その後冷却した。溶液を氷
HOAcで酸性にしかつ結晶した白色固体を捕集す
ると４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕
ブチル酸（0.75ｇ、融点234〜236゜）が生じた。 例 17〜20 例10の方法を好適な出発物質を使つて繰返すと
次の化合物が得られた：
オルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチレート（1.03ｇ）及び水（10ml）中の水
酸化ナトリウム（0.13ｇ）の溶液の混合物を還流
下に１時間加熱し、その後冷却した。溶液を氷
HOAcで酸性にしかつ結晶した白色固体を捕集す
ると４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕
ブチル酸（0.75ｇ、融点234〜236゜）が生じた。 例 17〜20 例10の方法を好適な出発物質を使つて繰返すと
次の化合物が得られた：
【表】
出発物質は、５−ブロムバレロニトリルの代り
に適当に４−ブロムブチロニトリル又は６−ブロ
ムヘキサノニトリルを使用しかつ２，２，２−ト
リフルオルエチルイソチオシアネートの代りに適
当に２，２，３，３−テトラフルオルプロピルイ
ソチオシアネート又は２−クロル−２，２−ジフ
フルオルエチルイソチオシアネートを使用して例
10の第２、第３、第４及び第５段落を繰返して生
成することができる。 例 21 濃硫酸（1.0ml）中の５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，
３−トリアゾール−２−イル〕バレロニトリル
（0.35ｇ）の溶液を室温に５時間保持した。混合
物を氷水（５ml）中に注ぎ、水性NaOHで塩基
性にし、NaClで飽和しかつEtOAcで抽出した。
抽出物を乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させると
黄色のゴム状物が生じた。このゴム状物を少容量
のEtOAc中に溶解しかつ少容量のアセトン中の
マレイン酸（0.14ｇ）の溶液で処理すると生成物
が結晶する溶液が生じた。生成物を濾過して５−
〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）−１，２，３−トリアゾール−２−
イル〕バレルアミドマレエート（融点156〜157゜）
を生成した。 出発物質は次のようにして生成することができ
る： 無水DMF（135ml）中の４−ニトロ−１，２，
３−トリアゾール（23.0ｇ）の撹拌溶液を室温で
鉱油（4.8ｇ）中の水素化ナトリウム（4.8ｇ）の
分散液で処理した。混合物を30分間撹拌し、その
後５−ブロムバレロニトリル（33.0ｇ）で処理し
た。混合物を室温で一晩撹拌し、その後水中に注
いだ。生成物をEtOAc中に抽出しかつEtOAc／
石油エーテル（沸点60〜80゜）１：1v／ｖを用い
てシリカゲル（１Kg）上でカラムクロマトグラフ
イにより精製すると５−（４−ニトロ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）バレロニトリル
（22.3ｇ）が油状物として生じた。 酢酸（20ml）中の５−（４−ニトロ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）バレロニトリル
（1.0ｇ）の溶液中のパラジウム／木炭（５％ｗ／
ｗ；0.5ｇ）の懸濁液を１気圧の水素下に撹拌し
て水素420mlを吸収させた。混合物を濾過しかつ
蒸発させると５−（４−アミノ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）バレロニトリル（0.85
ｇ）が油状物として得られた。 アセトニトリル（５ml）中の５−（４−アミノ
−１，２，３−トリアゾール−２−イル）バレロ
ニトリル（0.35ｇ）及び２，２，２−トリフルオ
ルエチルイソチオシアネート（0.5ｇ）の溶液を
室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させかつ残渣
をトルエン／石油エーテル（沸点60〜80゜）から
再結晶させると、トルエンからの再結晶後に５−
〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
チオウレイド）−１，２，３−トリアゾール−２
−イル〕バレロニトリル（0.5ｇ、融点86〜88゜）
が得られた。 アンモニア性EtOH（６モル；10ml）中の５−
〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
チオウレイド）−１，２，３−トリアゾール−２
−イル〕バレロニトリル（0.45ｇ）の撹拌溶液を
室温で酸化第二水銀（0.6ｇ）により処理した。
混合物を濾過しかつ蒸発させると５−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
−１，２，３−トリアゾール−２−イル）バレロ
ニトリル0.41ｇが得られた。 例 22〜24 例21の方法を適当な出発物質を使用して繰返す
ことにより次の化合物が得られた。
に適当に４−ブロムブチロニトリル又は６−ブロ
ムヘキサノニトリルを使用しかつ２，２，２−ト
リフルオルエチルイソチオシアネートの代りに適
当に２，２，３，３−テトラフルオルプロピルイ
ソチオシアネート又は２−クロル−２，２−ジフ
フルオルエチルイソチオシアネートを使用して例
10の第２、第３、第４及び第５段落を繰返して生
成することができる。 例 21 濃硫酸（1.0ml）中の５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，
３−トリアゾール−２−イル〕バレロニトリル
（0.35ｇ）の溶液を室温に５時間保持した。混合
物を氷水（５ml）中に注ぎ、水性NaOHで塩基
性にし、NaClで飽和しかつEtOAcで抽出した。
抽出物を乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させると
黄色のゴム状物が生じた。このゴム状物を少容量
のEtOAc中に溶解しかつ少容量のアセトン中の
マレイン酸（0.14ｇ）の溶液で処理すると生成物
が結晶する溶液が生じた。生成物を濾過して５−
〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）−１，２，３−トリアゾール−２−
イル〕バレルアミドマレエート（融点156〜157゜）
を生成した。 出発物質は次のようにして生成することができ
る： 無水DMF（135ml）中の４−ニトロ−１，２，
３−トリアゾール（23.0ｇ）の撹拌溶液を室温で
鉱油（4.8ｇ）中の水素化ナトリウム（4.8ｇ）の
分散液で処理した。混合物を30分間撹拌し、その
後５−ブロムバレロニトリル（33.0ｇ）で処理し
た。混合物を室温で一晩撹拌し、その後水中に注
いだ。生成物をEtOAc中に抽出しかつEtOAc／
石油エーテル（沸点60〜80゜）１：1v／ｖを用い
てシリカゲル（１Kg）上でカラムクロマトグラフ
イにより精製すると５−（４−ニトロ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）バレロニトリル
（22.3ｇ）が油状物として生じた。 酢酸（20ml）中の５−（４−ニトロ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）バレロニトリル
（1.0ｇ）の溶液中のパラジウム／木炭（５％ｗ／
ｗ；0.5ｇ）の懸濁液を１気圧の水素下に撹拌し
て水素420mlを吸収させた。混合物を濾過しかつ
蒸発させると５−（４−アミノ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）バレロニトリル（0.85
ｇ）が油状物として得られた。 アセトニトリル（５ml）中の５−（４−アミノ
−１，２，３−トリアゾール−２−イル）バレロ
ニトリル（0.35ｇ）及び２，２，２−トリフルオ
ルエチルイソチオシアネート（0.5ｇ）の溶液を
室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させかつ残渣
をトルエン／石油エーテル（沸点60〜80゜）から
再結晶させると、トルエンからの再結晶後に５−
〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
チオウレイド）−１，２，３−トリアゾール−２
−イル〕バレロニトリル（0.5ｇ、融点86〜88゜）
が得られた。 アンモニア性EtOH（６モル；10ml）中の５−
〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
チオウレイド）−１，２，３−トリアゾール−２
−イル〕バレロニトリル（0.45ｇ）の撹拌溶液を
室温で酸化第二水銀（0.6ｇ）により処理した。
混合物を濾過しかつ蒸発させると５−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
−１，２，３−トリアゾール−２−イル）バレロ
ニトリル0.41ｇが得られた。 例 22〜24 例21の方法を適当な出発物質を使用して繰返す
ことにより次の化合物が得られた。
【表】
出発物質は、場合により５−ブロムバレオニト
リルの代りに４−ブロムブチロニトリル又は６−
ブロムヘキサノニトリルを使用しかつ場合により
２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシアネ
ートの代りに２，２，３，３−テトラフルオルプ
ロピルイソチオシアネートを使用して例21の第
２、第３、第４及び第５段落を繰返して生成する
ことができる。 例 25 ３−〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕チオウレイド）−１，２，３−トリアゾー
ル−２−イル〕シクロペンタンカルボキサミド
（0.34ｇ）、酸化第二水銀（0.4ｇ）及びメタノー
ル性アンモニア（６モル；20ml）の混合物を室温
で３時間撹拌した。混合物を室温で一晩保持し、
濾過しかつ蒸発させると３−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，
３−トリアゾール−２−イル〕シクロペンタンカ
ルボキサミド0.27ｇが得られた。少容量のEtOAc
中の試料を少容量のアセトン中の当量のマレイン
酸で処理するとエーテルの添加の際に３−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕
シクロペンタンカルボキサミドマレエート（融点
143〜146゜）が得られた。 出発物質は次のように生成することができる： １，２，３−トリアゾール（3.5ｇ）、シクロペ
ント−２−エノン（5.0ｇ）、ベンジルトリメチル
アンモニウムヒドロキシド（MeOH中の40％
ｗ／ｖ−溶液；2.0ml）及びジオキサン（20ml）
の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発さ
せ、EtOAcで処理し、水で２回、ブラインで１
回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させる
と不純な３−（１，２，３−トリアゾール−２−
イル）シクロペンタノンが薄黄色油状物として得
られた。生成物のn.m.r.スペクトルでは次の吸収
が認められた：7.62（ｓ，2H）；5.37（br五重線、
1H）；3.1〜1.8（ｍ，6H）（溶剤CDCl3）。 不純な３−（１，２，３−トリアゾール−２−
イル）シクロペンタノン（0.5ｇ）、水素化アルミ
ニウムリチウム（0.5ｇ）及びエーテル（20ml）
の混合物を室温で一晩撹拌した。過剰分の水素化
アルミニウムリチウムを水性NaOHで破壊した。
反応混合物を濾過しかつ蒸発させると不純な３−
（１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロ
ペンタノール0.5ｇが油状物として得られた。 ピリジン（５ml）中の不純な３−（１，２，３
−トリアゾール−２−イル）シクロペンタノール
（0.44ｇ）の溶液をトルエン−ｐ−スルホニルク
ロリド（1.1ｇ）により5゜で処理した。混合物を5゜
に一晩維持し、その後水中に注ぎかつEtOAcで
抽出した。抽出物を水、2N−水性HCl及びブラ
インで洗浄し、その後乾燥させ（MgSO4）かつ
蒸発させると不純な３−（１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル）シクロペンチルトルエン−ｐ−
スルホネート0.72ｇが油状物として得られた。 不純な３−（１，２，３−トリアゾール−２−
イル）シクロペンチルトルエン−ｐ−スルホネー
ト（0.7ｇ）、NaCN（0.17ｇ）及びDMSO（10ml）
の混合物を95゜で一晩撹拌した。混合物を水中に
注ぎかつEtOAcで抽出した。抽出物をブライン
で洗い、乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させると
不純な３−（１，２，３−トリアゾール−２−イ
ル）シクロペンタンカルボニトリル0.33ｇが油状
物として得られた。 不純な３−（１，２，３−トリアゾール−２−
イル）シクロペンタンカルボニトリル（0.3ｇ）、
濃硫酸（２ml）及び濃硝酸（１ml）の混合物を室
温に一晩維持した。開始反応は熱でありかつ冷却
する必要があつた。混合物を水中に注ぎかつ
EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗い、
乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させると不純な３
−（４−ニトロ−１，２，３−トリアゾール−２
−イル）シクロペンタンカルボン酸0.26ｇが得ら
れた。 ３−（４−ニトロ−１，２，３−トリアゾール
−２−イル）シクロペンタンカルボン酸（0.3ｇ）
及び塩化チオニル（２ml）の混合物を60゜で30分
間加熱した。混合物を減圧下に蒸発させ、その後
トルエン（10ml）で２回処理しかつ再蒸発させ
た。不揮発性残渣をエタノール性アンモニア（６
モル；10ml）で処理した。混合物を蒸発させると
不純な３−（４−ニトロ−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
0.25ｇが得られた。溶離液としてEtOAcを使用す
るシリカゲル上の中圧液体クロマトグラフイーに
より精製した試料は融点127〜128゜を有していた。 ３−（４−ニトロ−１，２，３−トリアゾール
−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
（0.28ｇ）、５％ｗ／ｗ−パラジウム／木炭（0.3
ｇ）及びEtOH（20ml）の混合物をヒドラジンヒ
ドレート（0.6ml）により50゜で処理した。反応を
50゜で15分間保持し、濾過しかつ蒸発させると不
純な３−強４−アミノ−１，２，３−トリアゾー
ル−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
0.22ｇが白色固体として得られた。 ３−（４−アミノ−１，２，３−トリアゾール
−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
（0.215ｇ）、２，２，２−トリフルオルエチルイ
ソチオシアネート（0.5ｇ）、アセトニトリル（５
ml）及びDMF（１ml）の混合物を室温で３時間撹
拌した。混合物を蒸発させ、EtOHで擦りかつ濾
過すると固体の３−〔４−（３−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕チオウレイド）−１，２，３
−トリアゾール−２−イル〕シクロペンタンカル
ボキサミド0.35ｇが得られ、これを更に精製する
ことなく使用した。 例 26 ３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）−１，２，３−トリアゾール
−２−イル〕安息香酸（0.2ｇ）、塩化チオニル
（２ml）及びTHF（10ml）の混合物を蒸気浴上で
10分間加温した。混合物を減圧下に蒸発させ、残
渣をTHF（10ml）中に再溶解しかつ減圧下に再度
蒸発させた。この再蒸発をもう一回繰返した。残
渣をTHF（10ml）中に溶解しかつ水性アンモニア
（比重0.880；20ml）中に注入するとゴム状沈殿が
得られた。この沈殿をEtOAc中に抽出した。抽
出物を乾燥させ（MgSO4）、少容量に濃縮しかつ
少容量のアセトン中のマレイン酸（0.071ｇ）の
溶液で処理すると３−〔４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３
−トリアゾール−２−イル〕ベンズアミド（融点
199〜201゜）0.146ｇの沈殿が得られた。 出発物質は次のように生成することができる： ニトロメタン（61ｇ）を水（122ml）中の
NaOH（61ｇ）の温い（45〜50゜）溶液に、温度が
保持されるような速度で添加した。反応の終結時
に温度を55゜に10分間高め、その後50゜に低下させ
た。混合物を冷却しかつ濃塩酸により10゜でPH
７の中性にした。沈殿生成物を水性NaOH
（12.5N；40ml）の添加により再溶解するとメタ
ゾン酸のナトリウメ塩の溶液が得られた。 水（300ml）中のNaNO（36.2ｇ）の溶液を濃塩
酸（126.3ml）及び水（200ml）中の３−アミノ安
息香酸（68.6ｇ）の懸濁液に０〜5゜で約30分間で
添加した。混合物を濾過して３−カルボキシベン
ゼンジアゾニウムクロリドの溶液を生成した。 メタゾン酸ナトリウム塩の溶液を３−カルボキ
シベンゼンジアゾニウムクロリドの冷い（5゜）溶
液により10゜で処理した。沈殿が直ちに生じかつ
それを水性NaOH（33％ｗ／ｗ；100ml）中に溶
解すると暗赤色溶液が得られた。暗赤色溶液を撹
拌しかつ無水酢酸（100ml）により25゜で処理し
た。この処理の間、水性NaOH（33％ｗ／ｗ；
200ml）を添加して混合物を塩基性に保持した。
反応性混合物を濃塩酸で酸性にしかつ沈殿生成物
を濾過により単離すると明褐色固体101.2ｇが得
られた。この固体（23.5ｇ）MeOH（150ml）及び
濃硫酸（0.5ml）の混合物を還流下に３時間加熱
した。反応混合物を水性NaOH（1N）で中和し、
濃縮し、かつCHCl3とブラインとの間に分けた。
CHCl3相を乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させる
と徐々に結晶する赤色油状物5.9ｇが得られた。
固体を溶離剤としてEtOAcを使用してシリカゲ
ルカラム上で中圧液体クロマトグラフイにより精
製すると固体5.3ｇが生成し、これをイソプロパ
ノールから２回再結晶させるとメチル３−（４−
ニトロ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）
ベンゾエート（2.7ｇ；融点104〜106゜）が得られ
た。 メチル３−（４−ニトロ−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル）ベンゾエート（1.0ｇ）、５％
ｗ／ｗ−パラジウム／木炭（0.5ｇ）及びHOAc
（100ml）の混合物を水素１気圧下に水素300mlが
吸収されるまで撹拌した。反応物を濾過しかつ蒸
発させるとメチル３−（４−アミノ−１，２，３
−トリアゾール−２−イル）ベンゾエート（0.91
ｇ）；融点132〜134゜MeOHからの再結晶後）が得
られた。 メチル３−（４−アミノ−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル）ベンゾエート（0.44ｇ）及び
アセトニトリル（５ml）の温い混合物を２，２，
２−トリフルオルエチルイソチオシアネート
（0.34ｇ）で処理し、冷却させかつ室温に21時間
保持した。反応混合物を濾過し、エーテル及び石
油エーテル（沸点60〜80゜）で洗いかつ乾燥させ
るとメチル３−〔４−（３−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕チオウレイド）−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル〕ベンゾエート（融点187
〜188゜）0.63ｇが得られた。 メチル３−〔４−（３−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕チオウレイド）−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル〕ベンゾエート（0.5ｇ）、酸
化第二水銀（0.4ｇ）及びアンモニア性EtOH（６
モル；10ml）の混合物を室温で２時間撹拌した。
混合物を酸化第二水銀（0.1ｇ）で処理しかつ更
に２時間撹拌した。混合物を濾過しかつ蒸発させ
るとメチル３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル〕ベンゾエート0.47ｇが得ら
れた；融点171〜173 EtOAc及び石油エーテル
（沸点60〜80゜）からの再結晶後。 メチル３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル〕ベンゾエート（0.55ｇ）、
EtOH（10ml）及び水性NaOH（1N；1.7ml）の混
合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水性
NaOH（1N；0.6ml）で処理しかつ一晩室温に保
持した。混合物を水性NaOH（1N）で稀釈し、
EtOAcで洗い、PH４の酸性にし、かつEtOAc及
びTHF（２：1v／ｖ）で抽出した。抽出物を乾燥
させ（MgSO4）かつ蒸発させると３−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕安
息香酸0.27ｇが得られ、これを更に精製すること
なく使用した。 例 27 メチル３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル〕ベンゾエート（0.12ｇ）、
EtOH（３ml）及びヒドラジンヒドレート（１ml）
の混合物を一晩室温に保持した。反応混合物を３
回ずつEtOHで稀釈しかつ蒸発乾固させた。残渣
をMeOHから再結晶させると３−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルエチル〕グアニジノ）−
１，２，３−トリアゾール−２−イル〕安息香酸
ヒドラジド（融点209〜210゜）0.03ｇが得られた。 例 28 メチル−３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル〕ベンゾエート（0.2ｇ）及
びエタノールアミン（５ml）の混合物を一晩80゜
で加熱した。混合物を蒸発させかつ粘稠な油状残
渣を溶離剤としてEtOAc及びイソプロパノール
（６：1v／ｖ）を使つてシリカゲル上でクロマト
グラフイにより精製した。生成物をイソプロパノ
ールから再結晶させるとＮ−（２−ヒドロキシエ
チル）−３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル〕ベンズアミド（融点171〜173゜）
が得られた。 例 29 THF（10ml）中の４−〔６−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラジン−
２−イルチオ〕ブチル酸（0.25ｇ）の懸濁液に0゜
でトリエチルアミン（0.082ｇ）、次いでエチルク
ロロホルメート（0.088ｇ）を添加し、その混合
物を30分間撹拌した。THF（５ml）中のアンモニ
アの溶液を加えかつ混合物を再び30分間撹拌し、
温度を室温に上昇させた。混合物を真空中で蒸発
させ、水性重炭酸ナトリウム（５ml）を加えかつ
混合物をEtOAcで抽出した（２×25ml）。乾燥
（MgSO4）後、溶液を濾過しかつ真空中で蒸発さ
せると薄黄色固体が得られた。これをMeOH／
CH2Cl2（１：10v／ｖ）を用いてシリカ上で中圧
液体クロマトグラフイにより精製した。これを痕
跡量のEtOHを含有するEtOAc中に溶解しかつ
EtOAc中のマレイン酸の溶液を過剰量で添加し
た。生じた沈殿を濾過により捕集しかつEtOHか
ら再結晶させると４−〔６−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラジン−２
−イルチオ〕ブチルアミドマレエート（融点171
〜172゜、収率30％）が得られた。 出発物質は次のように生成することができる： アセトニトリル（50ml）中の２−アミノ−６−
クロロピラジン（６ｇ）の溶液に２，２，２−ト
リフルオルエチルイソチオシアネート（６ml）加
えかつ混合物を還流下に蒸気浴上で６時間加熱し
た。混合物を冷却させ、生成固体を濾取しかつト
ルエンから再結晶させると２−クロル−６−（３
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕チオウレ
イド）ピラジンが得られた。 アルコール性アンモニア（35ml）中の２−クロ
ル−６−（３−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕チオウレイド）ピラジン（0.7ｇ）の溶液に
黄色酸化第二水銀（0.65ｇ）を加えかつ混合物を
室温で一晩撹拌した。混合物を濾過しかつ濾液を
真空中で蒸発させると薄黄色固体が得られた。ト
ルエン／石油エーテル（沸点60〜80゜）からの再
結晶により２−クロル−６−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラジン（融
点139〜140゜）が得られた。 水素化ナトリウム（油中の50％ｗ／ｗ−分散
液；1.15ｇ）の溶液に４−メルカプトブチル酸
（1.44ｇ）を添加した。２−クロル−６−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピラジン（1.0ｇ）を加えかつ混合物を蒸気浴上
で一晩還流下に加熱した。水を添加しかつ混合物
をエーテルで洗つた。水相を塩化水素酸でPH４の
酸性にすると４−〔６−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピラジン−２−イ
ルチオ〕ブチル酸が無色の固体として沈殿し、こ
れを濾過により捕集し、水洗しかつ吸引乾燥し
た。この物質を更に精製することなく使用した。 例 30 例29に記載した方法と同様にしてアンモニアの
代りにアニリンを使用してＮ−フエニル−４−
〔６−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピラジン−２−イルチオ〕ブチルア
ミド（融点165〜167゜；収率28％）を生成した。 例 31 塩化チオニル（１ml）を５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イル〕草吉酸（0.3ｇ）に滴加しかつ
混合物を蒸気浴上で穏やかに５分間加熱した。過
剰分の塩化チオニルを真空中で蒸発させることに
より除去しかつ生成ゴム状物をCH2Cl2（５ml）で
被覆した。CH2Cl2（0.5ml）中のアニリン（0.105
ｇ）の溶液を添加し、次いでトリエチルアミンを
塩基性になるまで滴加した。室温で30分間撹拌
後、混合物を水中に注ぎ、有機相を分離しかつ乾
燥させた（MgSO4）。濾過しかつ蒸発により油状
物生じ、これを少容量のEtOHに溶解しかつ
EtOAc中のマレイン酸の過剰溶液を添加した。
生じた沈殿を濾過し、EtOHで洗浄しかつEtOH
から再結晶させるとＮ−フエニル−５−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）ピリミド−２−イル〕バレルアミドマレエー
ト0.25H2O（融点169〜171゜；収率21％）が得られ
た。 出発物質は次のように生成することができる： エチル５−シアノバレルイミデート（75ｇ）を
塩化アンモニウム（26.4ｇ）を含有するMeOH
（200ml）中で18時間撹拌した。混合物を濾過しか
つ濾液を蒸発乾固させた。残渣をトリエチルアミ
ン（285ml）及び２−クロルアクリルニトリル
（106ｇ）を含有するEtOH（250ml）中で還流下に
加熱した。２時間後に混合物を冷却し、水（１
）に添加しかつPHをHOAcで４に調節した。水
性混合物を木炭で処理し、濾過しかつ濾液を
EtOAc（300ml）で抽出した。水相を分離しかつ
PHを水性水酸化ナトリウムで９に調節した。水性
混合物をEtOAcで抽出した（２×500ml）。合し
た抽出物を蒸発乾固させかつ残渣をアセトニトリ
ルから再結晶させると５−（４−アミノピリミド
−２−イル）バレルニトリル16ｇが得られた。 アセトニトリル（50ml）中の５−（４−アミノ
ピリミド−２−イル）バレロニトリル（30ｇ）及
び２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（30ｇ）の混合の混合物を還流下に18時間
加熱した。混合物を蒸発乾固させかつ残渣を飽和
メタノール性アンモニア中に溶解した。生成溶液
を撹拌しかつ酸化第二水銀（48ｇ）を添加した。
２時間後に混合物を珪藻土を通して濾過しかつ濾
液を蒸発乾固させた。残渣をエーテルで擦りかつ
固体生成物を濾取すると５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イル〕バレロニトリル39ｇが得られた。 ５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕バレロ
ニトリル（２ｇ）に濃HCl（10ml）を加えかつ混
合物を蒸気上で1.75時間加熱した。冷却しかつ真
空中で蒸発させた後で残渣を水中に溶解しかつ炭
酸ナトリウム水溶液でPH５にした。生じた沈殿を
濾過し、水、次にEtOHで洗浄しかつ70゜で真空下
に乾燥させると５−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−
イル〕吉草酸1.9ｇが得られ、これは更に精製す
ることなく使用した。 例 32〜36 例31の方法を適当な出発物質を使用して繰返し
て次の化合物を生成した。
リルの代りに４−ブロムブチロニトリル又は６−
ブロムヘキサノニトリルを使用しかつ場合により
２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシアネ
ートの代りに２，２，３，３−テトラフルオルプ
ロピルイソチオシアネートを使用して例21の第
２、第３、第４及び第５段落を繰返して生成する
ことができる。 例 25 ３−〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕チオウレイド）−１，２，３−トリアゾー
ル−２−イル〕シクロペンタンカルボキサミド
（0.34ｇ）、酸化第二水銀（0.4ｇ）及びメタノー
ル性アンモニア（６モル；20ml）の混合物を室温
で３時間撹拌した。混合物を室温で一晩保持し、
濾過しかつ蒸発させると３−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，
３−トリアゾール−２−イル〕シクロペンタンカ
ルボキサミド0.27ｇが得られた。少容量のEtOAc
中の試料を少容量のアセトン中の当量のマレイン
酸で処理するとエーテルの添加の際に３−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕
シクロペンタンカルボキサミドマレエート（融点
143〜146゜）が得られた。 出発物質は次のように生成することができる： １，２，３−トリアゾール（3.5ｇ）、シクロペ
ント−２−エノン（5.0ｇ）、ベンジルトリメチル
アンモニウムヒドロキシド（MeOH中の40％
ｗ／ｖ−溶液；2.0ml）及びジオキサン（20ml）
の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発さ
せ、EtOAcで処理し、水で２回、ブラインで１
回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させる
と不純な３−（１，２，３−トリアゾール−２−
イル）シクロペンタノンが薄黄色油状物として得
られた。生成物のn.m.r.スペクトルでは次の吸収
が認められた：7.62（ｓ，2H）；5.37（br五重線、
1H）；3.1〜1.8（ｍ，6H）（溶剤CDCl3）。 不純な３−（１，２，３−トリアゾール−２−
イル）シクロペンタノン（0.5ｇ）、水素化アルミ
ニウムリチウム（0.5ｇ）及びエーテル（20ml）
の混合物を室温で一晩撹拌した。過剰分の水素化
アルミニウムリチウムを水性NaOHで破壊した。
反応混合物を濾過しかつ蒸発させると不純な３−
（１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロ
ペンタノール0.5ｇが油状物として得られた。 ピリジン（５ml）中の不純な３−（１，２，３
−トリアゾール−２−イル）シクロペンタノール
（0.44ｇ）の溶液をトルエン−ｐ−スルホニルク
ロリド（1.1ｇ）により5゜で処理した。混合物を5゜
に一晩維持し、その後水中に注ぎかつEtOAcで
抽出した。抽出物を水、2N−水性HCl及びブラ
インで洗浄し、その後乾燥させ（MgSO4）かつ
蒸発させると不純な３−（１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル）シクロペンチルトルエン−ｐ−
スルホネート0.72ｇが油状物として得られた。 不純な３−（１，２，３−トリアゾール−２−
イル）シクロペンチルトルエン−ｐ−スルホネー
ト（0.7ｇ）、NaCN（0.17ｇ）及びDMSO（10ml）
の混合物を95゜で一晩撹拌した。混合物を水中に
注ぎかつEtOAcで抽出した。抽出物をブライン
で洗い、乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させると
不純な３−（１，２，３−トリアゾール−２−イ
ル）シクロペンタンカルボニトリル0.33ｇが油状
物として得られた。 不純な３−（１，２，３−トリアゾール−２−
イル）シクロペンタンカルボニトリル（0.3ｇ）、
濃硫酸（２ml）及び濃硝酸（１ml）の混合物を室
温に一晩維持した。開始反応は熱でありかつ冷却
する必要があつた。混合物を水中に注ぎかつ
EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗い、
乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させると不純な３
−（４−ニトロ−１，２，３−トリアゾール−２
−イル）シクロペンタンカルボン酸0.26ｇが得ら
れた。 ３−（４−ニトロ−１，２，３−トリアゾール
−２−イル）シクロペンタンカルボン酸（0.3ｇ）
及び塩化チオニル（２ml）の混合物を60゜で30分
間加熱した。混合物を減圧下に蒸発させ、その後
トルエン（10ml）で２回処理しかつ再蒸発させ
た。不揮発性残渣をエタノール性アンモニア（６
モル；10ml）で処理した。混合物を蒸発させると
不純な３−（４−ニトロ−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
0.25ｇが得られた。溶離液としてEtOAcを使用す
るシリカゲル上の中圧液体クロマトグラフイーに
より精製した試料は融点127〜128゜を有していた。 ３−（４−ニトロ−１，２，３−トリアゾール
−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
（0.28ｇ）、５％ｗ／ｗ−パラジウム／木炭（0.3
ｇ）及びEtOH（20ml）の混合物をヒドラジンヒ
ドレート（0.6ml）により50゜で処理した。反応を
50゜で15分間保持し、濾過しかつ蒸発させると不
純な３−強４−アミノ−１，２，３−トリアゾー
ル−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
0.22ｇが白色固体として得られた。 ３−（４−アミノ−１，２，３−トリアゾール
−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
（0.215ｇ）、２，２，２−トリフルオルエチルイ
ソチオシアネート（0.5ｇ）、アセトニトリル（５
ml）及びDMF（１ml）の混合物を室温で３時間撹
拌した。混合物を蒸発させ、EtOHで擦りかつ濾
過すると固体の３−〔４−（３−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕チオウレイド）−１，２，３
−トリアゾール−２−イル〕シクロペンタンカル
ボキサミド0.35ｇが得られ、これを更に精製する
ことなく使用した。 例 26 ３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）−１，２，３−トリアゾール
−２−イル〕安息香酸（0.2ｇ）、塩化チオニル
（２ml）及びTHF（10ml）の混合物を蒸気浴上で
10分間加温した。混合物を減圧下に蒸発させ、残
渣をTHF（10ml）中に再溶解しかつ減圧下に再度
蒸発させた。この再蒸発をもう一回繰返した。残
渣をTHF（10ml）中に溶解しかつ水性アンモニア
（比重0.880；20ml）中に注入するとゴム状沈殿が
得られた。この沈殿をEtOAc中に抽出した。抽
出物を乾燥させ（MgSO4）、少容量に濃縮しかつ
少容量のアセトン中のマレイン酸（0.071ｇ）の
溶液で処理すると３−〔４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３
−トリアゾール−２−イル〕ベンズアミド（融点
199〜201゜）0.146ｇの沈殿が得られた。 出発物質は次のように生成することができる： ニトロメタン（61ｇ）を水（122ml）中の
NaOH（61ｇ）の温い（45〜50゜）溶液に、温度が
保持されるような速度で添加した。反応の終結時
に温度を55゜に10分間高め、その後50゜に低下させ
た。混合物を冷却しかつ濃塩酸により10゜でPH
７の中性にした。沈殿生成物を水性NaOH
（12.5N；40ml）の添加により再溶解するとメタ
ゾン酸のナトリウメ塩の溶液が得られた。 水（300ml）中のNaNO（36.2ｇ）の溶液を濃塩
酸（126.3ml）及び水（200ml）中の３−アミノ安
息香酸（68.6ｇ）の懸濁液に０〜5゜で約30分間で
添加した。混合物を濾過して３−カルボキシベン
ゼンジアゾニウムクロリドの溶液を生成した。 メタゾン酸ナトリウム塩の溶液を３−カルボキ
シベンゼンジアゾニウムクロリドの冷い（5゜）溶
液により10゜で処理した。沈殿が直ちに生じかつ
それを水性NaOH（33％ｗ／ｗ；100ml）中に溶
解すると暗赤色溶液が得られた。暗赤色溶液を撹
拌しかつ無水酢酸（100ml）により25゜で処理し
た。この処理の間、水性NaOH（33％ｗ／ｗ；
200ml）を添加して混合物を塩基性に保持した。
反応性混合物を濃塩酸で酸性にしかつ沈殿生成物
を濾過により単離すると明褐色固体101.2ｇが得
られた。この固体（23.5ｇ）MeOH（150ml）及び
濃硫酸（0.5ml）の混合物を還流下に３時間加熱
した。反応混合物を水性NaOH（1N）で中和し、
濃縮し、かつCHCl3とブラインとの間に分けた。
CHCl3相を乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させる
と徐々に結晶する赤色油状物5.9ｇが得られた。
固体を溶離剤としてEtOAcを使用してシリカゲ
ルカラム上で中圧液体クロマトグラフイにより精
製すると固体5.3ｇが生成し、これをイソプロパ
ノールから２回再結晶させるとメチル３−（４−
ニトロ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）
ベンゾエート（2.7ｇ；融点104〜106゜）が得られ
た。 メチル３−（４−ニトロ−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル）ベンゾエート（1.0ｇ）、５％
ｗ／ｗ−パラジウム／木炭（0.5ｇ）及びHOAc
（100ml）の混合物を水素１気圧下に水素300mlが
吸収されるまで撹拌した。反応物を濾過しかつ蒸
発させるとメチル３−（４−アミノ−１，２，３
−トリアゾール−２−イル）ベンゾエート（0.91
ｇ）；融点132〜134゜MeOHからの再結晶後）が得
られた。 メチル３−（４−アミノ−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル）ベンゾエート（0.44ｇ）及び
アセトニトリル（５ml）の温い混合物を２，２，
２−トリフルオルエチルイソチオシアネート
（0.34ｇ）で処理し、冷却させかつ室温に21時間
保持した。反応混合物を濾過し、エーテル及び石
油エーテル（沸点60〜80゜）で洗いかつ乾燥させ
るとメチル３−〔４−（３−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕チオウレイド）−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル〕ベンゾエート（融点187
〜188゜）0.63ｇが得られた。 メチル３−〔４−（３−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕チオウレイド）−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル〕ベンゾエート（0.5ｇ）、酸
化第二水銀（0.4ｇ）及びアンモニア性EtOH（６
モル；10ml）の混合物を室温で２時間撹拌した。
混合物を酸化第二水銀（0.1ｇ）で処理しかつ更
に２時間撹拌した。混合物を濾過しかつ蒸発させ
るとメチル３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル〕ベンゾエート0.47ｇが得ら
れた；融点171〜173 EtOAc及び石油エーテル
（沸点60〜80゜）からの再結晶後。 メチル３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル〕ベンゾエート（0.55ｇ）、
EtOH（10ml）及び水性NaOH（1N；1.7ml）の混
合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水性
NaOH（1N；0.6ml）で処理しかつ一晩室温に保
持した。混合物を水性NaOH（1N）で稀釈し、
EtOAcで洗い、PH４の酸性にし、かつEtOAc及
びTHF（２：1v／ｖ）で抽出した。抽出物を乾燥
させ（MgSO4）かつ蒸発させると３−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕安
息香酸0.27ｇが得られ、これを更に精製すること
なく使用した。 例 27 メチル３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル〕ベンゾエート（0.12ｇ）、
EtOH（３ml）及びヒドラジンヒドレート（１ml）
の混合物を一晩室温に保持した。反応混合物を３
回ずつEtOHで稀釈しかつ蒸発乾固させた。残渣
をMeOHから再結晶させると３−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルエチル〕グアニジノ）−
１，２，３−トリアゾール−２−イル〕安息香酸
ヒドラジド（融点209〜210゜）0.03ｇが得られた。 例 28 メチル−３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル〕ベンゾエート（0.2ｇ）及
びエタノールアミン（５ml）の混合物を一晩80゜
で加熱した。混合物を蒸発させかつ粘稠な油状残
渣を溶離剤としてEtOAc及びイソプロパノール
（６：1v／ｖ）を使つてシリカゲル上でクロマト
グラフイにより精製した。生成物をイソプロパノ
ールから再結晶させるとＮ−（２−ヒドロキシエ
チル）−３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル〕ベンズアミド（融点171〜173゜）
が得られた。 例 29 THF（10ml）中の４−〔６−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラジン−
２−イルチオ〕ブチル酸（0.25ｇ）の懸濁液に0゜
でトリエチルアミン（0.082ｇ）、次いでエチルク
ロロホルメート（0.088ｇ）を添加し、その混合
物を30分間撹拌した。THF（５ml）中のアンモニ
アの溶液を加えかつ混合物を再び30分間撹拌し、
温度を室温に上昇させた。混合物を真空中で蒸発
させ、水性重炭酸ナトリウム（５ml）を加えかつ
混合物をEtOAcで抽出した（２×25ml）。乾燥
（MgSO4）後、溶液を濾過しかつ真空中で蒸発さ
せると薄黄色固体が得られた。これをMeOH／
CH2Cl2（１：10v／ｖ）を用いてシリカ上で中圧
液体クロマトグラフイにより精製した。これを痕
跡量のEtOHを含有するEtOAc中に溶解しかつ
EtOAc中のマレイン酸の溶液を過剰量で添加し
た。生じた沈殿を濾過により捕集しかつEtOHか
ら再結晶させると４−〔６−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラジン−２
−イルチオ〕ブチルアミドマレエート（融点171
〜172゜、収率30％）が得られた。 出発物質は次のように生成することができる： アセトニトリル（50ml）中の２−アミノ−６−
クロロピラジン（６ｇ）の溶液に２，２，２−ト
リフルオルエチルイソチオシアネート（６ml）加
えかつ混合物を還流下に蒸気浴上で６時間加熱し
た。混合物を冷却させ、生成固体を濾取しかつト
ルエンから再結晶させると２−クロル−６−（３
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕チオウレ
イド）ピラジンが得られた。 アルコール性アンモニア（35ml）中の２−クロ
ル−６−（３−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕チオウレイド）ピラジン（0.7ｇ）の溶液に
黄色酸化第二水銀（0.65ｇ）を加えかつ混合物を
室温で一晩撹拌した。混合物を濾過しかつ濾液を
真空中で蒸発させると薄黄色固体が得られた。ト
ルエン／石油エーテル（沸点60〜80゜）からの再
結晶により２−クロル−６−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラジン（融
点139〜140゜）が得られた。 水素化ナトリウム（油中の50％ｗ／ｗ−分散
液；1.15ｇ）の溶液に４−メルカプトブチル酸
（1.44ｇ）を添加した。２−クロル−６−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピラジン（1.0ｇ）を加えかつ混合物を蒸気浴上
で一晩還流下に加熱した。水を添加しかつ混合物
をエーテルで洗つた。水相を塩化水素酸でPH４の
酸性にすると４−〔６−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピラジン−２−イ
ルチオ〕ブチル酸が無色の固体として沈殿し、こ
れを濾過により捕集し、水洗しかつ吸引乾燥し
た。この物質を更に精製することなく使用した。 例 30 例29に記載した方法と同様にしてアンモニアの
代りにアニリンを使用してＮ−フエニル−４−
〔６−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピラジン−２−イルチオ〕ブチルア
ミド（融点165〜167゜；収率28％）を生成した。 例 31 塩化チオニル（１ml）を５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イル〕草吉酸（0.3ｇ）に滴加しかつ
混合物を蒸気浴上で穏やかに５分間加熱した。過
剰分の塩化チオニルを真空中で蒸発させることに
より除去しかつ生成ゴム状物をCH2Cl2（５ml）で
被覆した。CH2Cl2（0.5ml）中のアニリン（0.105
ｇ）の溶液を添加し、次いでトリエチルアミンを
塩基性になるまで滴加した。室温で30分間撹拌
後、混合物を水中に注ぎ、有機相を分離しかつ乾
燥させた（MgSO4）。濾過しかつ蒸発により油状
物生じ、これを少容量のEtOHに溶解しかつ
EtOAc中のマレイン酸の過剰溶液を添加した。
生じた沈殿を濾過し、EtOHで洗浄しかつEtOH
から再結晶させるとＮ−フエニル−５−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）ピリミド−２−イル〕バレルアミドマレエー
ト0.25H2O（融点169〜171゜；収率21％）が得られ
た。 出発物質は次のように生成することができる： エチル５−シアノバレルイミデート（75ｇ）を
塩化アンモニウム（26.4ｇ）を含有するMeOH
（200ml）中で18時間撹拌した。混合物を濾過しか
つ濾液を蒸発乾固させた。残渣をトリエチルアミ
ン（285ml）及び２−クロルアクリルニトリル
（106ｇ）を含有するEtOH（250ml）中で還流下に
加熱した。２時間後に混合物を冷却し、水（１
）に添加しかつPHをHOAcで４に調節した。水
性混合物を木炭で処理し、濾過しかつ濾液を
EtOAc（300ml）で抽出した。水相を分離しかつ
PHを水性水酸化ナトリウムで９に調節した。水性
混合物をEtOAcで抽出した（２×500ml）。合し
た抽出物を蒸発乾固させかつ残渣をアセトニトリ
ルから再結晶させると５−（４−アミノピリミド
−２−イル）バレルニトリル16ｇが得られた。 アセトニトリル（50ml）中の５−（４−アミノ
ピリミド−２−イル）バレロニトリル（30ｇ）及
び２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（30ｇ）の混合の混合物を還流下に18時間
加熱した。混合物を蒸発乾固させかつ残渣を飽和
メタノール性アンモニア中に溶解した。生成溶液
を撹拌しかつ酸化第二水銀（48ｇ）を添加した。
２時間後に混合物を珪藻土を通して濾過しかつ濾
液を蒸発乾固させた。残渣をエーテルで擦りかつ
固体生成物を濾取すると５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イル〕バレロニトリル39ｇが得られた。 ５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕バレロ
ニトリル（２ｇ）に濃HCl（10ml）を加えかつ混
合物を蒸気上で1.75時間加熱した。冷却しかつ真
空中で蒸発させた後で残渣を水中に溶解しかつ炭
酸ナトリウム水溶液でPH５にした。生じた沈殿を
濾過し、水、次にEtOHで洗浄しかつ70゜で真空下
に乾燥させると５−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−
イル〕吉草酸1.9ｇが得られ、これは更に精製す
ることなく使用した。 例 32〜36 例31の方法を適当な出発物質を使用して繰返し
て次の化合物を生成した。
【表】
例 37
新しく蒸留したTHF（10ml）中の５−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）ピリミド−２−イル〕吉草酸（0.25ｇ）の懸
濁液にトリエチルアミン（0.093ｇ）を氷冷しな
がら添加した。15分間撹拌した後で、エチルクロ
ロホルメート（0.095ｇ）を滴加しかつ0゜で30分
間撹拌した。更にトリエチルアミン（0.093ｇ）
を加え、次いで２，２，２−トリフルオルエチル
アミンヒドロクロリド（0.124ｇ）を加え、かつ
混合物を０℃で30分間撹拌し、室温にさせた。真
空中で蒸発後、炭酸ナトリウム水溶液を加えかつ
混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を乾燥させ
（MgSO4）、濾過しかつ真空中で蒸発させると油
状物が生じ、これを少容量のEtOAc中に溶解し
かつEtOAc中のマレイン酸の過剰溶液を添加し
た。たく磨しながらエーテルを添加することによ
り無色の固体を沈殿させた。これを捕集しかつ
EtOAcから再結晶させるとＮ−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）−５−〔４−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−
２−イル〕バレロニトリルマレエート・0.25H2O
（融点135〜140゜）が得られた。 例 38 ２，２，２−トリフルオルエチルアミンの代り
に３−アミノピリダジンを使用して例37に記載し
た方法と同様の方法によりＮ−（ピリダジン−３
−イル）−５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕
バレルアミドマレエート（融点160〜163℃；収率
17％）を生成した。 例 39 例31に記載したように生成した５−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリミド−２−イル〕バレロニトリル水素マレエ
ート（0.45ｇ）及び濃硫酸（４ml）の混合物を室
温で４時間撹拌した。その後、混合物を氷（15
ｇ）に加えかつPHを水性水酸化ナトリウムにより
９に調節した。その後、混合物を蒸発乾固させか
つ固体残渣をMeOHとクロロホルムとの混合物
（１：20v／ｖ，150ml）で抽出した。抽出物を濾
過しかつ蒸発乾固させた。残渣をアセトン中のマ
レイン酸で処理すると５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イル〕バレルアミド水素マレエート・
0.5H2O（融点182〜185゜）0.15ｇが得られた。 例 40 例39に記載した方法と同様の方法により好適な
出発物質を使用して６−〔４−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−
２−イル〕ヘキサノアミド（融点179〜181゜；収
率32％）を生成した。 出発物質はエチル５−シアノバレルイミデート
の代りにエチル６−シアノヘキサンイミデートを
使用して例13の第２及び第３段落を繰返すことに
より生成することができる。 例 41 MeOH中の３−〔４−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イ
ルチオ〕プロパンチオール水素マレエート（147
mg）及びナトリウムメトキシド（70mg）の溶液を
２−ヨードアセトアミド（123mg）で処理しかつ
その溶液を室温で24時間撹拌し、その後蒸発乾固
させた。残渣を水とEtOAcとの間に分け、
EtOAc相を乾燥させかつ蒸発乾固させた。残渣
を展開剤としてEtOAc／MeOH／濃アンモニア
水（比重0.880）６：１：0.5v／ｖ／ｖを使用し
てシリカゲル上で調製薄層クロマトグラフイ処理
により精製すると２−〔３−（４−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピリミド
−２−イルチオ）プロピルチオアセトアミドがゴ
ム状物（50mg）として得られ、これをEtOAcか
ら水素マレエート塩（融点168〜170゜）として結
晶させた。 出発物質は次のように生成することができる： ナトリウムメトキシド（81mg）、MeOH（10
ml）、１，３−プロパンジオール（１ml）及び４
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−２−メタンスルフイニルピリミジン
（280mg）（ヨーロツパ特許公報第30092号明細書）
の混合物を室温で２時間撹拌し、その後蒸発乾固
させた。残渣を水性2N−HClとエーテルとの間
に分け、水相を水性10N−NaOHで塩基性にしか
つEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を乾燥させ
かつ蒸発乾固しかつ残渣をアセトンから水素マレ
エートとして結晶させると３−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イルチオ〕プロパンチオール水素マレ
エート（260mg）；融点153〜155゜）が得られた。 例 42 ５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルオキシ〕
バレロニトリル（0.5ｇ）及び濃硫酸（３ml）の
混合物を溶液が得られるまで加温し、その後室温
で２時間撹拌した。混合物を水中に注入しかつ炭
酸カリウムで塩基性にした。EtOAcで抽出する
と黄色ゴム状物が得られ、これをアセトン中で５
−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピリミド−２−イルオキシ〕バレル
アミドのマレエート（0.38ｇ；融点192〜193゜；
54％）に変換した。 出発物質は次のように生成することができる： ４−シアノブタノール（10ｇ）をｔ−ブタノー
ル（95ml）中の水素化ナトリウム（2.75ｇ）に加
えかつその溶液を40゜に加温した。４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−メチルスルフイニルピリミジン（11.24ｇ）を
10分間にわたつて添加しかつ溶液を40゜に２時間、
次に室温に18時間保持した。溶剤を真空下に除去
しかつ残渣を水で、次にエーテルで洗浄すると５
−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピリミド−２−イルオキシ〕バレロ
ニトリル（8.5ｇ；融点134〜136゜）が得られた。 例 43〜45 適当な出発物質を使用して例42の方法を繰返し
て次の化合物を生成した。
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）ピリミド−２−イル〕吉草酸（0.25ｇ）の懸
濁液にトリエチルアミン（0.093ｇ）を氷冷しな
がら添加した。15分間撹拌した後で、エチルクロ
ロホルメート（0.095ｇ）を滴加しかつ0゜で30分
間撹拌した。更にトリエチルアミン（0.093ｇ）
を加え、次いで２，２，２−トリフルオルエチル
アミンヒドロクロリド（0.124ｇ）を加え、かつ
混合物を０℃で30分間撹拌し、室温にさせた。真
空中で蒸発後、炭酸ナトリウム水溶液を加えかつ
混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を乾燥させ
（MgSO4）、濾過しかつ真空中で蒸発させると油
状物が生じ、これを少容量のEtOAc中に溶解し
かつEtOAc中のマレイン酸の過剰溶液を添加し
た。たく磨しながらエーテルを添加することによ
り無色の固体を沈殿させた。これを捕集しかつ
EtOAcから再結晶させるとＮ−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）−５−〔４−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−
２−イル〕バレロニトリルマレエート・0.25H2O
（融点135〜140゜）が得られた。 例 38 ２，２，２−トリフルオルエチルアミンの代り
に３−アミノピリダジンを使用して例37に記載し
た方法と同様の方法によりＮ−（ピリダジン−３
−イル）−５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕
バレルアミドマレエート（融点160〜163℃；収率
17％）を生成した。 例 39 例31に記載したように生成した５−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリミド−２−イル〕バレロニトリル水素マレエ
ート（0.45ｇ）及び濃硫酸（４ml）の混合物を室
温で４時間撹拌した。その後、混合物を氷（15
ｇ）に加えかつPHを水性水酸化ナトリウムにより
９に調節した。その後、混合物を蒸発乾固させか
つ固体残渣をMeOHとクロロホルムとの混合物
（１：20v／ｖ，150ml）で抽出した。抽出物を濾
過しかつ蒸発乾固させた。残渣をアセトン中のマ
レイン酸で処理すると５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イル〕バレルアミド水素マレエート・
0.5H2O（融点182〜185゜）0.15ｇが得られた。 例 40 例39に記載した方法と同様の方法により好適な
出発物質を使用して６−〔４−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−
２−イル〕ヘキサノアミド（融点179〜181゜；収
率32％）を生成した。 出発物質はエチル５−シアノバレルイミデート
の代りにエチル６−シアノヘキサンイミデートを
使用して例13の第２及び第３段落を繰返すことに
より生成することができる。 例 41 MeOH中の３−〔４−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イ
ルチオ〕プロパンチオール水素マレエート（147
mg）及びナトリウムメトキシド（70mg）の溶液を
２−ヨードアセトアミド（123mg）で処理しかつ
その溶液を室温で24時間撹拌し、その後蒸発乾固
させた。残渣を水とEtOAcとの間に分け、
EtOAc相を乾燥させかつ蒸発乾固させた。残渣
を展開剤としてEtOAc／MeOH／濃アンモニア
水（比重0.880）６：１：0.5v／ｖ／ｖを使用し
てシリカゲル上で調製薄層クロマトグラフイ処理
により精製すると２−〔３−（４−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピリミド
−２−イルチオ）プロピルチオアセトアミドがゴ
ム状物（50mg）として得られ、これをEtOAcか
ら水素マレエート塩（融点168〜170゜）として結
晶させた。 出発物質は次のように生成することができる： ナトリウムメトキシド（81mg）、MeOH（10
ml）、１，３−プロパンジオール（１ml）及び４
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−２−メタンスルフイニルピリミジン
（280mg）（ヨーロツパ特許公報第30092号明細書）
の混合物を室温で２時間撹拌し、その後蒸発乾固
させた。残渣を水性2N−HClとエーテルとの間
に分け、水相を水性10N−NaOHで塩基性にしか
つEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を乾燥させ
かつ蒸発乾固しかつ残渣をアセトンから水素マレ
エートとして結晶させると３−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イルチオ〕プロパンチオール水素マレ
エート（260mg）；融点153〜155゜）が得られた。 例 42 ５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルオキシ〕
バレロニトリル（0.5ｇ）及び濃硫酸（３ml）の
混合物を溶液が得られるまで加温し、その後室温
で２時間撹拌した。混合物を水中に注入しかつ炭
酸カリウムで塩基性にした。EtOAcで抽出する
と黄色ゴム状物が得られ、これをアセトン中で５
−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピリミド−２−イルオキシ〕バレル
アミドのマレエート（0.38ｇ；融点192〜193゜；
54％）に変換した。 出発物質は次のように生成することができる： ４−シアノブタノール（10ｇ）をｔ−ブタノー
ル（95ml）中の水素化ナトリウム（2.75ｇ）に加
えかつその溶液を40゜に加温した。４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−メチルスルフイニルピリミジン（11.24ｇ）を
10分間にわたつて添加しかつ溶液を40゜に２時間、
次に室温に18時間保持した。溶剤を真空下に除去
しかつ残渣を水で、次にエーテルで洗浄すると５
−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピリミド−２−イルオキシ〕バレロ
ニトリル（8.5ｇ；融点134〜136゜）が得られた。 例 43〜45 適当な出発物質を使用して例42の方法を繰返し
て次の化合物を生成した。
【表】
前記方法の出発物質は、４−シアノブタノール
の代りに３−シアノプロパノールを使用しかつ場
合により２−メチルスルフイニル−４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
ピリミジンの代りに２−メチルスルフイニル−４
−〔２−（２−クロル−２，２−ジフルオルエチ
ル）グアニジノ〕ピリミジン又は２−メチルスル
フイニル−４−〔２−（２，２，３，３−テトラフ
ルオルプロピル）グアニジノ〕ピリミジンを使用
して例42の第２段落を繰返すことにより生成する
ことができる。前記のピリミジン誘導体２種はヨ
ーロツパ特許公報第30092号明細書例34の第２〜
第４の段落に記載の方法を２，２，２−トリフル
オルエチルイソチオシアネートの代りにそれぞれ
２−クロル−２，２−ジフルオルエチルイソチオ
シアネート又は２，２，３，３−テトラフルオル
プロピルイソチオシアネートを使用して繰返すこ
とにより生成することができる。 例 46 濃硫酸（４ml）中の３−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルメチルチオ〕プロピオニトリル（850
mg）の溶液を20℃で16時間保持し、次に飽和水性
炭酸ナトリウムに滴加した。混合物をEtOAcで
抽出し（３×20ml）かつ抽出物を乾燥させ
（MgSO4）が真空中で蒸発させると３−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）ピリミド−２−イルメチルチオ〕プロピオン
アミドが油状物として得られた。マレイン酸塩は
アセトン中で生成した（収量720mg；60％）、融点
168〜169゜（分解）。 出発物質は次のように生成することができる： ２−クロルアクリロニトリル（35ml）を少量ず
つ10゜に冷却したEtOH（250ml）中のクロルアセト
アミジンヒドロクロリド（55ｇ）及びトリエチル
アミン（120ml）の溶液に15分間にわたつて添加
した。温度を１時間にわたつて40゜に上昇させた。
混合物を冷却しかつ濾過し、生じた溶液を真空中
で蒸発させた。残渣をEtOAc（600ml）中に取り、
そこからタール状物が沈殿した。溶液を脱色カー
ボンで処理し、濾過しかつ蒸発させると４−アミ
ノ−２−クロルメチルピリミジンが褐色固体とし
て得られた。 前記のピリミジン（1.4ｇ）とEtOH（40ml）中
のチオ尿素（0.8ｇ）を還流下に20分間加熱する
と結晶沈殿が生成した。冷却時に濾過によりＳ−
〔４−アミノピリミド−２−イルメチル）イソチ
オ尿素ヒドロクロリドを単離させた。 前記のイソチオ尿素（２ｇ）を水（20ml）中の
水酸化カリウム（1.1ｇ）の溶液に添加しかつそ
の溶液を窒素下に２時間撹拌した。アクリロニト
リル（１ml）を加えかつ混合物を激しく30分間撹
拌した。溶液をEtOAcで抽出し、抽出物を乾燥
させ（MgSO4）かつ真空中で蒸発させると３−
〔４−アミノピリミド−２−イルメチルチオ〕プ
ロピオニトリルが放置する際に固化するゴム状物
として得られた、融点106〜109゜。 アセトニトリル（40ml）中の３−（４−アミノ
ピリミド−２−イルメチルチオ）プロピオニトリ
ル（1.7ｇ）の溶液に２，２，２−トリフルオル
エチルイソチオシアネート（２ml）を添加しかつ
溶液を還流下に17時間加熱した。アセトニトリル
を真空中で蒸発させかつ残渣をEtOAc中に溶解
し、脱色カーボンで処理し、濾過しかつ蒸発させ
ると３−〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕チオウレイド）ピリミド−２−イルメチ
ルチオ〕プロピオニトリルが橙色固体として得ら
れた、融点108〜110゜。 DMF（10ml）中の前記のチオ尿素（１ｇ）及び
EtOH（10ml）中の８モルアンモニアを酸化第二
水銀（３ｇ）で処理した。混合物を40分間撹拌
し、EtOAc／水１：1v／ｖ（100ml）で稀釈しか
つ珪藻土を通して濾過した。EtOAc抽出物を乾
燥させ（MgSO4）かつ真空中で蒸発させると３
−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピリミド−２−イルメチルチオ〕プ
ロピオニトリルが油状物として得られ、これは更
に精製せずに使用した。 例 47 例46に記載した方法を４−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルメチルチオ〕ブチロニトリルを使用し
て繰返すと４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル
メチルチオ〕ブチルアミドが得られた、融点126
〜128゜（収率45％）。 出発物質は例46の第４〜第６の段落に記載した
方法をアクリロニトリルの代りに４−ブロムブチ
ロニトリルを使用して繰返すことにより生成する
ことができる。 例 48 濃硫酸（２ml）中のトランス−６−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリミド−２−イル〕ヘキシ−５−エンニトリル
（400mg）の溶液を18時間20゜に保持し、飽和水性
炭酸ナトリウムを滴加した。混合物をEtOAcで
抽出し（２×15ml）かつ抽出物を乾燥させ
（MgSO4）かつ真空中で蒸発させるとトランス−
６−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕ヘキシ−
５−エンアミドが油状物として得られた。そのマ
レイン酸をアセトン中で生成した（収量205mg；
36％）、融点177〜179゜。 出発物質は次のように生成することができる： 水（250ml）中のクロルアセトアミジンヒドロ
クロリド（63ｇ）を2.5モルの水性水酸化ナトリ
ウム（400ml）中のチオフエノール（50ml）の溶
液に撹拌しながら窒素下に添加した。沈殿した固
体を捕集し、圧搾乾燥させ、EtOAc中に懸濁さ
せかつEtOAcを蒸発させた。固体を再度EtOAc
中に懸濁させ、EtOAc中の塩化水素酸の飽和溶
液を加えかつ混合物を30分間撹拌した。フエニル
チオアセトアミジンのヒドロクロリド塩を捕集
し、エーテルで洗いかつ直接使用した。 フエニルチオアセトアミジンヒドロクロリド
（10ｇ）、２−クロルアクリロニトリル（8.75ｇ）、
トリエチルアミン（27.5ml）及びEtOH（75ml）を
一緒に４時間還流下に加熱した。溶液を真空中で
蒸発させかつ残渣をEtOAcと１モル−塩酸との
間に分けた。水性抽出物を塩基性にしかつ
EtOAcで抽出し（３×100ml）、乾燥させ
（MgSO4）かつ真空中で蒸発させると４−アミノ
−２−フエニルチオメチルピリミジンを含有する
赤色油状物が得られた。 MeOH（150ml）及び水（100ml）中粗製４−ア
ミノ−２−フエニルチオメチルピリミジン（15
ｇ）を60゜で15分間にわたつて水（100ml）中のメ
タ過沃素酸ナトリウム（20ｇ）により処理した。
MeOHを真空下で蒸発させかつ澄明な水溶液を
沈殿した赤色ゴム状物からデカンテーシヨンし
た。４−アミノ−２−フエニルスルフイニルメチ
ルピリミジンが水溶液から白色固体として結晶し
た、融点202〜204゜。EtOH／エーテルからの再結
晶により分析試料を生成した、融点207〜208゜。 DMF（330ml）中のカリウムｔ−ブトキシド
（0.88ｇ）の溶液に４−アミノ−２−フエニルス
ルフイニルメチルピリミジン（1.84ｇ）を撹拌し
ながら窒素下に0゜で添加した。この溶液を10分間
撹拌しかつDMF（５ml）中の５−ブロムバレロニ
トリル（1.3ｇ）を５分間にわたつて添加した。
混合物を30分間0゜で撹拌し、水（150ml）中に注
ぎかつEtOAcで抽出し（４×15ml）かつ抽出物
を乾燥させ（MgSO4）かつ真空中で蒸発させる
と澄明なゴム状物（1.7ｇ）が得られた。このゴ
ム状物をトルエン（40ml）中で30分間還流加熱す
ると、その間にゴム状物は溶解した。トルエンを
真空中で蒸発させかつ残渣をCH2Cl2と１モル−
塩酸との間に分けた。水相を４−モル水性水酸化
ナトリウムで塩基性にしかつCH2Cl2で抽出し
（３×15ml）、抽出物を乾燥させ（MgSO4）かつ
真空中で蒸発させると澄明なゴム状物（900mg）
が生じた。アセトニトリル（20ml）中のこのゴム
状物（900mg）に２，２，２−トリフルオルエチ
ルイソチオシアネート（500mg）を加えかつ溶液
を還流下に19時間加熱した。アセトニトリルを真
空中で蒸発させかつトランス−６−〔４−（３−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕チオウレイ
ド）ピリミド−２−イル〕ヘキシ−５−エンニト
リルを溶離剤としてEtOAc／シクロヘキサン
３：7v／ｖを使用してシリカ上で中圧クロマト
グラフイーにより混合物から単離した。 前記のチオ尿素（350mg）をDMF（８ml）及び
EtOH中の８モル−アンモニア（４ml）中に溶解
した。酸化第二水銀（１ｇ）を添加しかつ混合物
を40分間撹拌し、その後水／EtOAc1：１（100
ml）中に注ぎかつ生成混合物を珪藻土を通して濾
過した。EtOAc抽出物を乾燥させ（MgSO4）か
つ真空中で蒸発させるとトランス−６−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）ピリミド−２−イル〕ヘキシ−５−エンニト
リルがゴム状物として生じ、これを更に精製する
ことなく使用した。 例 49 EtOH（20ml）中のメチル３−〔２−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）チア
ゾール−４−イルメチルチオ〕プロピオネート
（0.5ｇ）を33％ｗ／ｖ−エタノール性メチルアミ
ン（７ml）で処理しかつ室温で18時間撹拌した。
溶液を蒸発させかつ残渣を水性EtOHから結晶さ
せるとＮ−メチル−３−〔２−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）チアゾール
−４−イルメチルチオ〕プロピオンアミド0.35ｇ
が得られた。融点152〜154゜（73％）。 出発物質は次のように生成することができ
る。： EtOH（75ml）中の２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ−４−クロルメチルチア
ゾールヒドロクロリド（4.6ｇ）及びメチル−３
−メルカプトプロピオネート（2.47ml）の混合物
を水性水酸化ナトリウム（水15ml中の1.8ｇ）に
より5゜で10分間にわたつて滴加処理した。生成溶
液を室温に到らしめかつ１時間撹拌した。水中に
注いで、沈殿を濾過しかつEtOHから結晶させる
とメチル３−〔２−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イル
メチルチオ〕プロピオネート（1.93ｇ）が得られ
た、融点96〜98゜。 例 50 例49の方法を好適な出発物質を使用して繰返す
と３−（２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕チアゾール−４−イル）プロ
ピオン酸ヒドラジドが得られた、融点125〜126゜
（収率69％）。 例 51 メチル５−〔２−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イ
ル〕バレレート（0.4ｇ）及びエタノール性メチ
ルアミン（33％ｗ／ｖ、60ml）の混合物を室温で
２日間滞留させた。その後、混合物を蒸発乾固し
かつ残渣をEtOAc／エーテルから再結晶させる
とＮ−メチル−５−〔２−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４
−イル〕バレルアミド（収率85％）が得られた、
融点122〜126゜。 出発物質を次のように生成することができる： 熱いEtOH（20ml）中のメチル７−クロル−６
−オキソヘプタノエート（2.0ｇ）の溶液の熱い
EtOH（20ml）中の２，２，２−トリフルオルエ
チルアミジノチオ尿素（2.1ｇ）の溶液を添加し
た。生成混合物を還流下に１時間加熱した。その
後、混合物を蒸発乾固させかつ残渣をエーテル
（20ml）と水（60ml）との間に分けた。水層を分
離しかつ重炭酸ナトリウムで塩基性にしかつ
EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を蒸発乾固させ
かつ残渣を少容量のアセトンを含有する
EtOAc／エーテルから結晶させるとメチル５−
〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）チアゾール−４−イル〕バレレート
が得られ、これは更に精製することなく使用し
た。 例 52 例51の方法を好適な出発物質を用いて繰返すと
Ｎ−メチル４−〔２−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イ
ル〕ブチルアミドが得られた。 計算値：C47.1％；H6.9％；N26.8％ 実測値：C47.0％；H6.7％；N26.8％ 出発物質は例51の第２段落に記載の方法をメチ
ル７−クロル−６−オキソヘプタノエートの代り
にメチル６−クロル−５−オキソヘキサノエート
を使用して繰返すとメチル４−〔２−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）チア
ゾール−４−イル〕ブタノエートが得られた。 例 53 エタノール性メチルアミン（33％ｗ／ｖ、50
ml）中のメチル３−〔２−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４
−イル〕シクロペンタンカルボキシレート（0.25
ｇ）の溶液を室温で５日間滞留させた。その後、
溶液を蒸発乾固させかつアセトン中の残渣をマレ
イン酸で処理するとＮ−メチル−３−〔２−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
チアゾール−４−イル〕シクロペンタンカルボキ
サミド水素マレエート（収率63％）が得られた、
融点156〜158゜。 出発物質は次のように生成することができる： シクロペンタン−１，３−ジカルボン酸モノメ
チルエステル（18.6ｇ）及び塩化チオニル（50
ml）の混合物を室温で３時間滞留させた。その
後、混合物を蒸発乾固させかつ残渣を２回トルエ
ン溶液から蒸発乾固させた。残渣をエーテル中の
過剰量のジアゾメタン溶液に添加しかつ混合物を
室温で18時間滞留させ、蒸発乾固した。残渣をア
セトン（100ml）中の溶解しかつ濃塩化水素酸を
窒素発生が停止するまで徐々に添加した。生成混
合物を蒸発させて低い嵩にしかつEtOAcと水性
重炭酸ナトリウムとの間に分けた。EtOAc相を
分離し、乾燥させかつ蒸発乾固するとメチル３−
〔２−クロル−１−オキソエチル〕シクロペンタ
ンカルボキシレートが褐色の油状物（16ｇ）とし
て得られた。 EtOH（20ml）中の前記物質（3.0ｇ）の溶液を
EtOH（20ml）中の２，２，２−トリフルオルエ
チルアミジノチオ尿素（2.8ｇ）の溶液に添加し
た。混合物を２時間還流下に加熱し、蒸発乾固し
た。残渣を水（40ml）とEtOAc（60ml）との間で
分けた。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性にしか
つ沈殿をEtOAc中に抽出した。これを蒸発乾固
しかつ得られた残渣を溶離剤としてCHCl3／
MeOH／水性アンモニア（比重0.880）90：10：
0.1v／ｖ／ｖを用いて調製薄層クロマトグラフイ
ーにより精製した。好適な吸収帯を単離するとメ
チル３−〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イル〕シ
クロペンタンカルボキシレート（0.64ｇ）がゴム
状物として得られた。これを更に精製することな
く使用した。 例 54 エタノール性メチルアミン（33％ｗ／ｖ、20
ml）中の粗製メチル３−〔２−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）チアゾール
−４−イル〕ベンゾエートヒドロクロリド（１
ｇ）の溶液を室温で４日間滞留させた。その後、
混合物を蒸発乾固させかつ残渣を水で擦るとＮ−
メチル−３−〔２−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イ
ル〕ベンズアミド0.16（収率20％）が得られた。
d6DMSO中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴を有し
ていた：2.8（ｄ，3H）；4.1（ｍ，2H）；7.3（ｓ，
1H）；7.0〜8.4（複合7H）。 出発物質は次のように製造することができる： 温いEtOH（30ml）中の３−シアノフエナシル
クロリド（3.6ｇ）の溶液をEtOH（30ml）中の２，
２，２−トリフルオルエチルアミジノチオ尿素
（4.0ｇ）の溶液に加えた。混合物を還流下に１時
間加熱しかつ低容量に蒸発させた。冷却時にこの
溶液から３−〔２−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イ
ル〕ベンゾニトリルヒドロクロリド（4.4ｇ）が
沈殿した。d6DMSO中のn.m.r.により次の共鳴が
認められた：4.4（ｍ，2H）；7.5〜9.2（複合，
8H）。 前記の物質（4.3ｇ）をHOAc（30ml）及び濃水
性HCl（30ml）の混合物中で還流下に２時間加熱
した。その後、溶液を蒸発乾固しかつ残渣を
MeOH（100ml）中に溶解した。これに塩化チオ
ニル（20ml）滴加した。その後、溶液を蒸発乾固
すると粗製メチル３−〔２−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）チアゾール−
４−イル〕ベンゾエートヒドロクロリドが得ら
れ、これを更に精製することなく使用した。 例 55 濃硫酸（３ml）中の５−〔３−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，
４−トリアゾール−１−イル〕バレロニトリル
（0.15ｇ）の溶液を室温で1.5時間撹拌し、氷上に
注ぎかつ濃水性アンモニアで塩基性にした。
EtOAcにより抽出すると白色固体0.12ｇが得ら
れ、これをエーテルで擦ると５−〔３−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，
２，４−トリアゾール−１−イル〕バレルアミド
（0.085ｇ、54％）が得られた、融点162〜164゜。 出発物質は次のように生成することができる： ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（4.2
ｇ）をMeOH中のナトリウムメトキシドの溶液
（MeOH30ml中のナトリウム1.2ｇ）に添加し、そ
の溶液を0.5時間室温で撹拌した。５−ブロムバ
レロニトリル（8.1ｇ）を添加しかつ溶液を還流
下に12時間加熱した。溶液を蒸発させ、残渣を水
とEtOAcとの間に分けた。抽出物をブラインで
洗い、MgSO4上で乾燥させかつ蒸発させると薄
黄色の油状物（6.5ｇ）が生成し、これを溶離剤
としてEtOAc／MeOH6：1v／ｖを用いて中圧液
体クロマトグラフイにより精製した。得られた無
色の油状物は特徴を確認せずに次の反応に使用し
た。 アセトニトリル（80ml）中の粗製１−（４−シ
アノブチル）−３−アミノ−１，２，４−トリア
ゾール（5.45ｇ）を２，２，２−トリフルオルエ
チルイソチオシアネート（4.4ｇ）で処理しかつ
この溶液を還流下に3.5時間加熱した。蒸発させ
ると白色の粘稠な固体が得られ、これをエーテ
ル／EtOHで擦ると５−（３−〔３−（２，２，２
−トリフルオルエチル）チオウレイド〕−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）バレロニトリル
（4.04ｇ）が白色固体として得られた、融点136〜
138゜。 MeOH（80ml）及びアセトニトリル（５ml）中
のこのニトリル（3.6ｇ）を酸化第二水銀（3.06
ｇ）及びメタノール性アンモニア（15ml）で処理
した。1.5時間撹拌後、黒色の懸濁液を珪藻土を
通して濾過しかつ濾液を蒸発させると白色固体が
得られた。固体をエーテルで洗いかつ濾過すると
５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）−１，２，４−トリアゾール−
１−イル〕バレロニトリル（2.87ｇ）が白色固体
として得られた、EtOHから再結晶後融点200〜
201゜。 例 56 濃硫酸（１ml）中の５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イルチオ〕バレロニトリル
（0.25ｇ）の溶液を室温に４時間保持した。反応
混合物を同容量の氷で稀釈し、水性NaOHで塩
基性にしかつ濾過すると白色固体が得られた。こ
の固体を少容量のEtOH及びアセトン中に溶解し
かつ少容量のアセトン中のマレイン酸（0.09ｇ）
の溶液で処理した。混合物を室温で一晩放置し、
その後濾過すると５−〔４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，３，５
−トリアジン−２−イルチオ〕バレルアミドマレ
エート0.15ｇが得られた。EtOHから再結晶後融
点166〜168゜。 出発物質は次のように生成することができる： ２−メルカプト−４−アミノ−１，３，５−ト
リアジン（5.1ｇ）、10％ｗ／ｖ−水性NaOH（16
ml）及び５−ブロムバレロニトリルの撹拌混合物
を室温に３時間保持した。混合物を濾過して一部
の生成物を分離した。濾液を室温で一晩保持して
再濾過して他の生成物分を取得した。これらの生
成物をエーテルで洗いかつEtOHから再結晶させ
ると５−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン
−２−イルチオ）バレロニトリル6.7ｇが得られ
た、融点123〜125゜。 ５−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−
２−イルチオ）バレロニトリル（0.9ｇ）及び
THF（30ml）の撹拌混合物をアルゴン下に−60゜
に保持しかつヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
溶液（1.6モル；３，１ml）で処理した。混合物
を−60゜で30分間撹拌し、その後２，２，２−ト
リフルオルエチルイソチオシアネート（0.7ｇ）
で処理した。混合物を室温に高めかつ一晩撹拌し
た。混合物を水中に注ぎかつ少容量の濃塩化水素
酸で酸性にした。水相及び有機相を分離した。水
相をEtOAcで抽出しかつ抽出物を反応混合物か
ら有機相と合した。これを乾燥させ（MgSO4）
かつ蒸発させると粘稠な固体が生じ、これを石油
エーテル（沸点40〜60゜）及びEtOAcと擦りかつ
濾過すると５−〔４−（３−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕チオウレイド）−１，３，５−ト
リアジン−２−イルチオ〕バレロニトリル1.0ｇ
が得られた。融点136〜137゜（EtOHから再結晶
後）。 アンモニア性EtOHから（６モル；40ml）中の
５−〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕チオウレイド）−１，３，５−トリアジン−
２−イルチオ〕バレロニトリル（2.0ｇ）の撹拌
懸濁液を室温で酸化第二水銀（2.0ｇ）で処理し
た。約１時間後、混合物をDMF（20ml）で稀釈し
た。混合物を室温に一晩保持し、濾過しかつ蒸発
させた。不揮発残渣をDMF（40ml）及びアンモニ
ア性EtOH（６モル；20ml）中に溶解しかつ室温
で酸化第二水銀（１ｇ）により処理した。混合物
を４時間撹拌し、その後濾過した。濾液を蒸発乾
固し、EtOH中に再溶解しかつH2Sガスで飽和し
た。混合物を濾過し、蒸発乾固し、EtOAc（15
ml）中に再溶解し、再濾過し、少容量のアセトン
中のマレイン酸（0.66ｇ）の溶液で処理しかつ石
油エーテル（沸点60〜80゜）で稀釈すると生成物
が徐々に沈殿する溶液が得られた。沈殿を濾過
し、少容量の冷いアセトンで、次に石油エーテル
（沸点60〜80゜）で洗浄すると５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，
３，５−トリアジン−２−イルチオ〕バレロニト
リルマレエート1.6ｇが得られた、融点155〜156゜
（EtOHからの再結晶後）。 例 57 MeOH（５ml）中の４−（２−〔３−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾー
ル−１−イル〕エトキシメチル）ベンゾニトリル
（650mg）の溶液に過酸化水素（30％、100容量）
（２ml）、次に1N−水性NaOH（１ml）を添加し
た。その後、混合物を室温で2.25時間撹拌した。
溶剤を真空中で蒸発させると黄色ゴム状物（700
mg）が得られた。このゴム状物は溶離剤として
EtOAc／EtOH／トリエチルアミン96：３：1v／
ｖ／ｖを使用して中圧クロマトグラフイにより精
製すると４−（２−〔３−〔２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ）ピラゾール−１−イ
ル〕エトキシメチル）ベンズアミド（210mg；31
％）が得られ、これはd6DMSO中で次のn.m.r.を
有していた：7.5（ｍ，4H）；7.5（ｄ，1H）；5.0
（ｓ，2H）；4.0（ｍ，4H）；3.7（ｍ，2H）。 出発物質は次のように生成することができる： ２−ヒドロキシエチルヒドラジン（7.6ｇ）を
水（40ml）中の炭酸カリウム（13，８ｇ）の溶液
に徐々に添加した。混合物を0゜に冷却し、２−ク
ロルアクリロニトリル（8.75ｇ）を激しく撹拌し
ながら徐々に添加した。撹拌を更に17時間継続
し、混合物を連続的にEtOAcで20時間抽出した。
溶剤の蒸発の際に３−アミノ−１−（２−ヒドロ
キシエチル）ピラゾール（7.7ｇ；60％）が得ら
れた、沸点170゜／0.5mmHg。 4Aモレキユラーシーブ（30ml）上で乾燥させ
たアセトニトリル中の２，２，２−トリフルオル
エチルイソチオシアネート（13.8ｇ）及び３−ア
ミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール
（12.5ｇ）の溶液を室温で４時間撹拌した。30分
後に沈殿が生成した。濾過により１−（２−ヒド
ロキシエチル）−３−〔３−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕チオウレイド〕ピラゾール（12.1
ｇ；46％）が得られた、融点145〜146゜。 エタノール中5N−アンモニア溶液（700ml）中
の１−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔３−（２，
２，２−トリフルオルエチル）チオウレイド〕ピ
ラゾール（20.0ｇ）の溶液に撹拌しながら黄色酸
化第二水銀（64.8ｇ）を添加した。撹拌を２時間
連続した。混合物を珪藻土を介して濾過しかつ溶
剤を真空中で蒸発乾固させた。残留油状物をエー
テルで擦ると１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
〔２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ〕ピラゾール（18.5ｇ；99％）が得られた、
融点82゜。 １−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ〕ピラ
ゾール（2.51ｇ）及びｐ−シアノベンジルプロミ
ド（1.96ｇ）の混合物を140゜で10分間加熱した。
冷時に、その融液をMeOH（５ml）中に溶解しか
つ溶離剤としてEtOAc／EtOH／トリエチルアミ
ン９：１：1v／ｖ／ｖを使用してシリカゲル上
でクロマトグラフイにより精製すると４−（２−
〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピラゾール−１−イル〕エトキシメ
チル）ベンゾニトリル（700mg；19％）。 例 58 アンモニアで飽和したEtOH（５ml）中の４−
（３−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕ピラゾール−１−イルメチル）ベ
ンズアミド（180mg）の溶液に黄色酸化第二水銀
（380mg）を添加した。混合物を室温で17時間撹拌
した。混合物を遠心分離し、上層液を真空中で蒸
発させると４−〔３−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イ
ルメチル〕ベンズアミドが得られた、融点192゜
（EtOH／石油エーテル（沸点60〜80゜）から）。 出発物質は次のように生成することができる： 水素化ナトリウムペースト（油中61％ｗ／ｗ−
分散液、70mg）を無水DMF（2.5ml）中の３−ニ
トロピラゾール（200mg）の溶液に撹拌しながら
添加した。沸騰が停止した際に、４−クロルメチ
ルベンズアミド（300mg）を添加した。混合物を
室温で２日間撹拌し、その後水（20ml）で稀釈し
た。沈殿した４−〔３−ニトロピラゾール−１−
イルメチル〕ベンズアミド（300mg；融点200〜
201゜〕を濾過により捕集した。 無水DMF中の前記のニトロアミド（100mg）の
溶液を触媒として５％ｗ／ｗ−パラジウム／活性
炭（10mg）を用いて室温及び大気圧で水素化し
た。濾過し、次いで濾液を真空中で蒸発させるこ
とにより４−〔３−アミノピラゾール−１−イル
メチル〕ベンズアミドが得られた。 アセトニトリル（１ml）中の前記のアミン
（250mg）及び２，２，２−トリフルオルエチルイ
ソシアネート（0.16ｇ）の混合物を室温で３時間
撹拌した。沈殿した固体を濾取すると３−（３−
〔３−〔２，２，２−トリフルオルエチル）チオウ
レイド〕ピラゾール−１−イルメチル）ベンズア
ミド（180mg）が得られた、融点205〜206゜。 例 59 DMF（５ml）中の４−〔６−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリド−２
−イルチオ〕ブチル酸（84mg）及びトリエチルア
ミン（0.2ml）の溶液を、イソブチルクロロホル
メート（68mg）を添加しながら0゜で撹拌した。溶
液を0゜に0.5時間保持し、EtOH中のアンモニアの
飽和溶液（１ml）で処理し、室温で18時間撹拌し
た。溶液を蒸発乾固し、残渣を1N−水性HClと
EtOAcとの間で分けた。水相を10N−水性
NaOHで塩基性にしかつEtOAcで抽出し、かつ
抽出物を乾燥させかつ蒸発乾固すると４−〔６−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリド−２−イルチオ〕ブチルアミド（60
mg）が得られ、これをアセトンから水素マレエー
ト塩として結晶させた、融点138〜141゜。 出発物質を次のように生成することができる： ４−メルカプトブチル酸（0.72ｇ）、鉱油中の
水素化ナトリウムの50％ｗ／ｗ−分散液（0.58
ｇ）及び２−エトキシエタノール（５ml）の混合
物を２−アミノ−６−ブロムピリジン（0.35ｇ）
で処理しかつ混合物を還流下に18時間加熱し、そ
の後蒸発乾固させた。残渣を水EtOAcとの間に
分けかつ水相をHOACで中性にした。沈殿黄色
固体を捕集すると４−（６−アミノピリド−２−
イルチオ）ブチル酸（0.27ｇ）が得られ、これを
更に精製することなく使用した。 ４−（６−アミノピリド−２−イルチオ）ブチ
ル酸（0.21ｇ）、DMF（３ml）及び２，２，２−
トリフルオルエチルイソチオシアネート（0.15
ｇ）の混合物を室温で18時間放置し、その後蒸発
乾固させた。メタノール性アンモニア中の残渣の
溶液を黄色酸化第二水銀（0.43ｇ）で処理しかつ
混合物を室温で１時間処理した。混合物を濾過し
かつ濾液を蒸発乾固させかつ残渣を2N−水性
NaOH（５ml）で処理し、濾過した。濾液を
HOAcで酸性にしかつ沈殿を捕集すると４−〔６
−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グア
ニジノ）ピリド−２−イルチオ〕ブチル酸（0.17
ｇ）が得られ、これは更に精製せずに使用した。 例 60 例59の方法を適当な出発物質を使用して繰返す
際に５−〔６−（２−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕グアニジノ）ピリド−２−イルチオ〕バ
レルアミドマレエートが得られた、融点138〜
139゜（収率69％）。 出発物質は、例59の第２及び第３段落を４−メ
ルカプトブチル酸の代りに５−メルカプト吉草酸
を使用して繰返して生成することができ、５−
〔６−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピリド−２−イルチオ〕吉草酸が得
られた。 例 61 濃硫酸中の４−〔６−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリド−２−イル
オキシ〕ブチニトリル（0.2ｇ）の溶液を室温に
６時間保持し、その後水で稀釈しかつ10N−水性
NaOHで塩基性にした。溶液をEtOAcで３回抽
出し、かつ合した抽出物を乾燥させかつ蒸発乾固
した。アセトン中のその残渣の溶液をアセトン中
のマレイン酸の溶液に添加しかつ結晶沈殿を捕集
すると４−〔６−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリド−２−イルオキ
シ〕ブチルアミド水素マレエート（0.14ｇ）が得
られた、融点176〜177゜。 出発物質として使用したニトリルは次のように
生成することができる： ４−ヒドロキシブチロニトリル（0.85ｇ）、鉱
油中の水素化ナトリウムの50％ｗ／ｗ−分散液
（0.48ｇ）及びスルホラン（５ml）の混合物を室
温で１時間撹拌した。混合物を２−アミノ−６−
ブロムピリジン（0.87ｇ）で処理しかつ混合物を
130゜で18時間撹拌下に加熱した。冷却した混合物
を水（20ml）で稀釈し、水性濃HClで酸性にしか
つエーテルで洗つた。水相を10N−水性NaOHで
塩基性にし、EtOAc3回抽出しかつ合した抽出物
を乾燥させかつ蒸発乾固した。 アセトニトリル（５ml）中の残渣の溶液を２，
２，２−トリフルオルエチルイソチオシアネート
で処理し、溶液を還流下に１時間加熱し、その後
蒸発乾固した。残渣を2N−水性HCl（20ml）及び
エーテル（20ml）と共に撹拌しかつ不溶物質を捕
集した。 固体をメタノール性アンモニア溶液中に溶解
し、溶液を黄色酸化第二水銀（２ｇ）で処理し、
その後室温で18時間撹拌した。混合物を濾過しか
つ濾液を蒸発乾固させると４−〔６−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ド−２−イルオキシ〕ブチロニトリル（1.0ｇ）
が得られ、これを更に精製することなく使用し
た。 例 62 例61に記載した方法と同様にして出発物質とし
て４−〔２−（２−〔２，２，３，３−テトラフル
オルプロピル〕グアニジノ）ピリド−６−イルチ
オ〕ブチロニトリルを使用すると４−〔２−（２−
〔２，２，３，３−テトラフルオルプロピル〕グ
アニジノ）ピリド−６−イルチオ〕ブチルアミド
マレエートが得られた、融点173〜174゜（収率58
％）。 前記のニトリルは例59に記載したブチル酸の方
法と同様にして４−メルカプトブチル酸の代りに
４−メチルカプトブチロニトリル及び２，２，２
−トリフルオルエチルイソチオシアネートの代り
に２，２，３，３−テトラフルオルプロピルイソ
チオシアネートを使用して生成することができ
る。 例 63 ５−（３−アミノピラゾール−１−イル〕バレ
ルアミド（18.2ｇ）及び２，２，２−トリフルオ
ルエチル）−ｓ−メチルイソチオ尿素ヒドロヨジ
ド（51mg）の混合物を100゜で20分間加熱した。溶
離剤としてCHCl3／MeOH／アンモニア（比重
0.880）８：２：0.5v／ｖ／ｖを使用してシリカ
ゲル上で調製高圧液体クロマトグラフイを行なう
ことにより５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イ
ル〕バレルアミドが得られた、融点129〜130゜（収
率40％）。 出発物質として使用したイソチオ尿素は次のよ
うに生成することができる： 水（50ml）中のアンモニウムチオシアネート
（9.12ｇ）及び２，２，２−トリフルオルエチル
アミンヒドロクロリド（13.6ｇ）の溶液を100゜で
20時間加熱した。水（50ml）を加え、かつ混合物
を再加熱して固体を再溶解した。冷却時に、結晶
の２，２，２−トリフルオルエチルチオ尿素ヒド
レート（融点154〜156゜；52.4％）が沈殿した。 EtOH（40ml）中の２，２，２−トリフルオル
エチルチオ尿素（8.0ｇ）及び沃化メチル（3.5
ｇ）の溶液を還流下に70分間加熱し、その後真空
中で蒸発乾固した。残渣をエーテルで擦すと２，
２，２−トリフルオルエチル−ｓ−メチルイソチ
オ尿素ヒドロヨジドが得られた、融点154〜156゜
（90％）。 例 64 ５−〔３−（２−〔２，２，３，３−テトラフル
オルプロピル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イ
ル〕バレルアミド50mgを含有する錠剤を次の割合
で成分を使用して生成することができる： (a) 剤核 mg／錠剤 活性成分 50 ラクトース 218.5 カルシウムカルボキシメチルセルロース 22.5 ポリビニルピロリドン 6.0 ステアリン酸マグネシウム 30 (b) 剤皮 mg／錠剤 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.5 ポリエチレングリコール 0.9 二酸化チタン 1.35 活性成分、ラクトース及びカルシウムカルボキ
シメチルセルロースを混合物する。ポリビニルピ
ロリドンの水溶液を添加し、その錬剤を混合して
造粒に好適であるようにする。その錬剤を造粒し
かつ乾燥させる。ステアリン酸マグネシウムを乾
燥した顆粒とブレンドし、生成した混合物を錠剤
に打錠する。錠剤をヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリエチレングリコール及び二酸化チ
タンの水性又は溶剤懸濁液を使つて被覆する。
の代りに３−シアノプロパノールを使用しかつ場
合により２−メチルスルフイニル−４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
ピリミジンの代りに２−メチルスルフイニル−４
−〔２−（２−クロル−２，２−ジフルオルエチ
ル）グアニジノ〕ピリミジン又は２−メチルスル
フイニル−４−〔２−（２，２，３，３−テトラフ
ルオルプロピル）グアニジノ〕ピリミジンを使用
して例42の第２段落を繰返すことにより生成する
ことができる。前記のピリミジン誘導体２種はヨ
ーロツパ特許公報第30092号明細書例34の第２〜
第４の段落に記載の方法を２，２，２−トリフル
オルエチルイソチオシアネートの代りにそれぞれ
２−クロル−２，２−ジフルオルエチルイソチオ
シアネート又は２，２，３，３−テトラフルオル
プロピルイソチオシアネートを使用して繰返すこ
とにより生成することができる。 例 46 濃硫酸（４ml）中の３−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルメチルチオ〕プロピオニトリル（850
mg）の溶液を20℃で16時間保持し、次に飽和水性
炭酸ナトリウムに滴加した。混合物をEtOAcで
抽出し（３×20ml）かつ抽出物を乾燥させ
（MgSO4）が真空中で蒸発させると３−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）ピリミド−２−イルメチルチオ〕プロピオン
アミドが油状物として得られた。マレイン酸塩は
アセトン中で生成した（収量720mg；60％）、融点
168〜169゜（分解）。 出発物質は次のように生成することができる： ２−クロルアクリロニトリル（35ml）を少量ず
つ10゜に冷却したEtOH（250ml）中のクロルアセト
アミジンヒドロクロリド（55ｇ）及びトリエチル
アミン（120ml）の溶液に15分間にわたつて添加
した。温度を１時間にわたつて40゜に上昇させた。
混合物を冷却しかつ濾過し、生じた溶液を真空中
で蒸発させた。残渣をEtOAc（600ml）中に取り、
そこからタール状物が沈殿した。溶液を脱色カー
ボンで処理し、濾過しかつ蒸発させると４−アミ
ノ−２−クロルメチルピリミジンが褐色固体とし
て得られた。 前記のピリミジン（1.4ｇ）とEtOH（40ml）中
のチオ尿素（0.8ｇ）を還流下に20分間加熱する
と結晶沈殿が生成した。冷却時に濾過によりＳ−
〔４−アミノピリミド−２−イルメチル）イソチ
オ尿素ヒドロクロリドを単離させた。 前記のイソチオ尿素（２ｇ）を水（20ml）中の
水酸化カリウム（1.1ｇ）の溶液に添加しかつそ
の溶液を窒素下に２時間撹拌した。アクリロニト
リル（１ml）を加えかつ混合物を激しく30分間撹
拌した。溶液をEtOAcで抽出し、抽出物を乾燥
させ（MgSO4）かつ真空中で蒸発させると３−
〔４−アミノピリミド−２−イルメチルチオ〕プ
ロピオニトリルが放置する際に固化するゴム状物
として得られた、融点106〜109゜。 アセトニトリル（40ml）中の３−（４−アミノ
ピリミド−２−イルメチルチオ）プロピオニトリ
ル（1.7ｇ）の溶液に２，２，２−トリフルオル
エチルイソチオシアネート（２ml）を添加しかつ
溶液を還流下に17時間加熱した。アセトニトリル
を真空中で蒸発させかつ残渣をEtOAc中に溶解
し、脱色カーボンで処理し、濾過しかつ蒸発させ
ると３−〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕チオウレイド）ピリミド−２−イルメチ
ルチオ〕プロピオニトリルが橙色固体として得ら
れた、融点108〜110゜。 DMF（10ml）中の前記のチオ尿素（１ｇ）及び
EtOH（10ml）中の８モルアンモニアを酸化第二
水銀（３ｇ）で処理した。混合物を40分間撹拌
し、EtOAc／水１：1v／ｖ（100ml）で稀釈しか
つ珪藻土を通して濾過した。EtOAc抽出物を乾
燥させ（MgSO4）かつ真空中で蒸発させると３
−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピリミド−２−イルメチルチオ〕プ
ロピオニトリルが油状物として得られ、これは更
に精製せずに使用した。 例 47 例46に記載した方法を４−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルメチルチオ〕ブチロニトリルを使用し
て繰返すと４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル
メチルチオ〕ブチルアミドが得られた、融点126
〜128゜（収率45％）。 出発物質は例46の第４〜第６の段落に記載した
方法をアクリロニトリルの代りに４−ブロムブチ
ロニトリルを使用して繰返すことにより生成する
ことができる。 例 48 濃硫酸（２ml）中のトランス−６−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリミド−２−イル〕ヘキシ−５−エンニトリル
（400mg）の溶液を18時間20゜に保持し、飽和水性
炭酸ナトリウムを滴加した。混合物をEtOAcで
抽出し（２×15ml）かつ抽出物を乾燥させ
（MgSO4）かつ真空中で蒸発させるとトランス−
６−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕ヘキシ−
５−エンアミドが油状物として得られた。そのマ
レイン酸をアセトン中で生成した（収量205mg；
36％）、融点177〜179゜。 出発物質は次のように生成することができる： 水（250ml）中のクロルアセトアミジンヒドロ
クロリド（63ｇ）を2.5モルの水性水酸化ナトリ
ウム（400ml）中のチオフエノール（50ml）の溶
液に撹拌しながら窒素下に添加した。沈殿した固
体を捕集し、圧搾乾燥させ、EtOAc中に懸濁さ
せかつEtOAcを蒸発させた。固体を再度EtOAc
中に懸濁させ、EtOAc中の塩化水素酸の飽和溶
液を加えかつ混合物を30分間撹拌した。フエニル
チオアセトアミジンのヒドロクロリド塩を捕集
し、エーテルで洗いかつ直接使用した。 フエニルチオアセトアミジンヒドロクロリド
（10ｇ）、２−クロルアクリロニトリル（8.75ｇ）、
トリエチルアミン（27.5ml）及びEtOH（75ml）を
一緒に４時間還流下に加熱した。溶液を真空中で
蒸発させかつ残渣をEtOAcと１モル−塩酸との
間に分けた。水性抽出物を塩基性にしかつ
EtOAcで抽出し（３×100ml）、乾燥させ
（MgSO4）かつ真空中で蒸発させると４−アミノ
−２−フエニルチオメチルピリミジンを含有する
赤色油状物が得られた。 MeOH（150ml）及び水（100ml）中粗製４−ア
ミノ−２−フエニルチオメチルピリミジン（15
ｇ）を60゜で15分間にわたつて水（100ml）中のメ
タ過沃素酸ナトリウム（20ｇ）により処理した。
MeOHを真空下で蒸発させかつ澄明な水溶液を
沈殿した赤色ゴム状物からデカンテーシヨンし
た。４−アミノ−２−フエニルスルフイニルメチ
ルピリミジンが水溶液から白色固体として結晶し
た、融点202〜204゜。EtOH／エーテルからの再結
晶により分析試料を生成した、融点207〜208゜。 DMF（330ml）中のカリウムｔ−ブトキシド
（0.88ｇ）の溶液に４−アミノ−２−フエニルス
ルフイニルメチルピリミジン（1.84ｇ）を撹拌し
ながら窒素下に0゜で添加した。この溶液を10分間
撹拌しかつDMF（５ml）中の５−ブロムバレロニ
トリル（1.3ｇ）を５分間にわたつて添加した。
混合物を30分間0゜で撹拌し、水（150ml）中に注
ぎかつEtOAcで抽出し（４×15ml）かつ抽出物
を乾燥させ（MgSO4）かつ真空中で蒸発させる
と澄明なゴム状物（1.7ｇ）が得られた。このゴ
ム状物をトルエン（40ml）中で30分間還流加熱す
ると、その間にゴム状物は溶解した。トルエンを
真空中で蒸発させかつ残渣をCH2Cl2と１モル−
塩酸との間に分けた。水相を４−モル水性水酸化
ナトリウムで塩基性にしかつCH2Cl2で抽出し
（３×15ml）、抽出物を乾燥させ（MgSO4）かつ
真空中で蒸発させると澄明なゴム状物（900mg）
が生じた。アセトニトリル（20ml）中のこのゴム
状物（900mg）に２，２，２−トリフルオルエチ
ルイソチオシアネート（500mg）を加えかつ溶液
を還流下に19時間加熱した。アセトニトリルを真
空中で蒸発させかつトランス−６−〔４−（３−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕チオウレイ
ド）ピリミド−２−イル〕ヘキシ−５−エンニト
リルを溶離剤としてEtOAc／シクロヘキサン
３：7v／ｖを使用してシリカ上で中圧クロマト
グラフイーにより混合物から単離した。 前記のチオ尿素（350mg）をDMF（８ml）及び
EtOH中の８モル−アンモニア（４ml）中に溶解
した。酸化第二水銀（１ｇ）を添加しかつ混合物
を40分間撹拌し、その後水／EtOAc1：１（100
ml）中に注ぎかつ生成混合物を珪藻土を通して濾
過した。EtOAc抽出物を乾燥させ（MgSO4）か
つ真空中で蒸発させるとトランス−６−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）ピリミド−２−イル〕ヘキシ−５−エンニト
リルがゴム状物として生じ、これを更に精製する
ことなく使用した。 例 49 EtOH（20ml）中のメチル３−〔２−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）チア
ゾール−４−イルメチルチオ〕プロピオネート
（0.5ｇ）を33％ｗ／ｖ−エタノール性メチルアミ
ン（７ml）で処理しかつ室温で18時間撹拌した。
溶液を蒸発させかつ残渣を水性EtOHから結晶さ
せるとＮ−メチル−３−〔２−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）チアゾール
−４−イルメチルチオ〕プロピオンアミド0.35ｇ
が得られた。融点152〜154゜（73％）。 出発物質は次のように生成することができ
る。： EtOH（75ml）中の２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ−４−クロルメチルチア
ゾールヒドロクロリド（4.6ｇ）及びメチル−３
−メルカプトプロピオネート（2.47ml）の混合物
を水性水酸化ナトリウム（水15ml中の1.8ｇ）に
より5゜で10分間にわたつて滴加処理した。生成溶
液を室温に到らしめかつ１時間撹拌した。水中に
注いで、沈殿を濾過しかつEtOHから結晶させる
とメチル３−〔２−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イル
メチルチオ〕プロピオネート（1.93ｇ）が得られ
た、融点96〜98゜。 例 50 例49の方法を好適な出発物質を使用して繰返す
と３−（２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕チアゾール−４−イル）プロ
ピオン酸ヒドラジドが得られた、融点125〜126゜
（収率69％）。 例 51 メチル５−〔２−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イ
ル〕バレレート（0.4ｇ）及びエタノール性メチ
ルアミン（33％ｗ／ｖ、60ml）の混合物を室温で
２日間滞留させた。その後、混合物を蒸発乾固し
かつ残渣をEtOAc／エーテルから再結晶させる
とＮ−メチル−５−〔２−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４
−イル〕バレルアミド（収率85％）が得られた、
融点122〜126゜。 出発物質を次のように生成することができる： 熱いEtOH（20ml）中のメチル７−クロル−６
−オキソヘプタノエート（2.0ｇ）の溶液の熱い
EtOH（20ml）中の２，２，２−トリフルオルエ
チルアミジノチオ尿素（2.1ｇ）の溶液を添加し
た。生成混合物を還流下に１時間加熱した。その
後、混合物を蒸発乾固させかつ残渣をエーテル
（20ml）と水（60ml）との間に分けた。水層を分
離しかつ重炭酸ナトリウムで塩基性にしかつ
EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を蒸発乾固させ
かつ残渣を少容量のアセトンを含有する
EtOAc／エーテルから結晶させるとメチル５−
〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）チアゾール−４−イル〕バレレート
が得られ、これは更に精製することなく使用し
た。 例 52 例51の方法を好適な出発物質を用いて繰返すと
Ｎ−メチル４−〔２−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イ
ル〕ブチルアミドが得られた。 計算値：C47.1％；H6.9％；N26.8％ 実測値：C47.0％；H6.7％；N26.8％ 出発物質は例51の第２段落に記載の方法をメチ
ル７−クロル−６−オキソヘプタノエートの代り
にメチル６−クロル−５−オキソヘキサノエート
を使用して繰返すとメチル４−〔２−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）チア
ゾール−４−イル〕ブタノエートが得られた。 例 53 エタノール性メチルアミン（33％ｗ／ｖ、50
ml）中のメチル３−〔２−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４
−イル〕シクロペンタンカルボキシレート（0.25
ｇ）の溶液を室温で５日間滞留させた。その後、
溶液を蒸発乾固させかつアセトン中の残渣をマレ
イン酸で処理するとＮ−メチル−３−〔２−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
チアゾール−４−イル〕シクロペンタンカルボキ
サミド水素マレエート（収率63％）が得られた、
融点156〜158゜。 出発物質は次のように生成することができる： シクロペンタン−１，３−ジカルボン酸モノメ
チルエステル（18.6ｇ）及び塩化チオニル（50
ml）の混合物を室温で３時間滞留させた。その
後、混合物を蒸発乾固させかつ残渣を２回トルエ
ン溶液から蒸発乾固させた。残渣をエーテル中の
過剰量のジアゾメタン溶液に添加しかつ混合物を
室温で18時間滞留させ、蒸発乾固した。残渣をア
セトン（100ml）中の溶解しかつ濃塩化水素酸を
窒素発生が停止するまで徐々に添加した。生成混
合物を蒸発させて低い嵩にしかつEtOAcと水性
重炭酸ナトリウムとの間に分けた。EtOAc相を
分離し、乾燥させかつ蒸発乾固するとメチル３−
〔２−クロル−１−オキソエチル〕シクロペンタ
ンカルボキシレートが褐色の油状物（16ｇ）とし
て得られた。 EtOH（20ml）中の前記物質（3.0ｇ）の溶液を
EtOH（20ml）中の２，２，２−トリフルオルエ
チルアミジノチオ尿素（2.8ｇ）の溶液に添加し
た。混合物を２時間還流下に加熱し、蒸発乾固し
た。残渣を水（40ml）とEtOAc（60ml）との間で
分けた。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性にしか
つ沈殿をEtOAc中に抽出した。これを蒸発乾固
しかつ得られた残渣を溶離剤としてCHCl3／
MeOH／水性アンモニア（比重0.880）90：10：
0.1v／ｖ／ｖを用いて調製薄層クロマトグラフイ
ーにより精製した。好適な吸収帯を単離するとメ
チル３−〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イル〕シ
クロペンタンカルボキシレート（0.64ｇ）がゴム
状物として得られた。これを更に精製することな
く使用した。 例 54 エタノール性メチルアミン（33％ｗ／ｖ、20
ml）中の粗製メチル３−〔２−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）チアゾール
−４−イル〕ベンゾエートヒドロクロリド（１
ｇ）の溶液を室温で４日間滞留させた。その後、
混合物を蒸発乾固させかつ残渣を水で擦るとＮ−
メチル−３−〔２−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イ
ル〕ベンズアミド0.16（収率20％）が得られた。
d6DMSO中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴を有し
ていた：2.8（ｄ，3H）；4.1（ｍ，2H）；7.3（ｓ，
1H）；7.0〜8.4（複合7H）。 出発物質は次のように製造することができる： 温いEtOH（30ml）中の３−シアノフエナシル
クロリド（3.6ｇ）の溶液をEtOH（30ml）中の２，
２，２−トリフルオルエチルアミジノチオ尿素
（4.0ｇ）の溶液に加えた。混合物を還流下に１時
間加熱しかつ低容量に蒸発させた。冷却時にこの
溶液から３−〔２−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イ
ル〕ベンゾニトリルヒドロクロリド（4.4ｇ）が
沈殿した。d6DMSO中のn.m.r.により次の共鳴が
認められた：4.4（ｍ，2H）；7.5〜9.2（複合，
8H）。 前記の物質（4.3ｇ）をHOAc（30ml）及び濃水
性HCl（30ml）の混合物中で還流下に２時間加熱
した。その後、溶液を蒸発乾固しかつ残渣を
MeOH（100ml）中に溶解した。これに塩化チオ
ニル（20ml）滴加した。その後、溶液を蒸発乾固
すると粗製メチル３−〔２−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）チアゾール−
４−イル〕ベンゾエートヒドロクロリドが得ら
れ、これを更に精製することなく使用した。 例 55 濃硫酸（３ml）中の５−〔３−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，
４−トリアゾール−１−イル〕バレロニトリル
（0.15ｇ）の溶液を室温で1.5時間撹拌し、氷上に
注ぎかつ濃水性アンモニアで塩基性にした。
EtOAcにより抽出すると白色固体0.12ｇが得ら
れ、これをエーテルで擦ると５−〔３−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，
２，４−トリアゾール−１−イル〕バレルアミド
（0.085ｇ、54％）が得られた、融点162〜164゜。 出発物質は次のように生成することができる： ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（4.2
ｇ）をMeOH中のナトリウムメトキシドの溶液
（MeOH30ml中のナトリウム1.2ｇ）に添加し、そ
の溶液を0.5時間室温で撹拌した。５−ブロムバ
レロニトリル（8.1ｇ）を添加しかつ溶液を還流
下に12時間加熱した。溶液を蒸発させ、残渣を水
とEtOAcとの間に分けた。抽出物をブラインで
洗い、MgSO4上で乾燥させかつ蒸発させると薄
黄色の油状物（6.5ｇ）が生成し、これを溶離剤
としてEtOAc／MeOH6：1v／ｖを用いて中圧液
体クロマトグラフイにより精製した。得られた無
色の油状物は特徴を確認せずに次の反応に使用し
た。 アセトニトリル（80ml）中の粗製１−（４−シ
アノブチル）−３−アミノ−１，２，４−トリア
ゾール（5.45ｇ）を２，２，２−トリフルオルエ
チルイソチオシアネート（4.4ｇ）で処理しかつ
この溶液を還流下に3.5時間加熱した。蒸発させ
ると白色の粘稠な固体が得られ、これをエーテ
ル／EtOHで擦ると５−（３−〔３−（２，２，２
−トリフルオルエチル）チオウレイド〕−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）バレロニトリル
（4.04ｇ）が白色固体として得られた、融点136〜
138゜。 MeOH（80ml）及びアセトニトリル（５ml）中
のこのニトリル（3.6ｇ）を酸化第二水銀（3.06
ｇ）及びメタノール性アンモニア（15ml）で処理
した。1.5時間撹拌後、黒色の懸濁液を珪藻土を
通して濾過しかつ濾液を蒸発させると白色固体が
得られた。固体をエーテルで洗いかつ濾過すると
５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）−１，２，４−トリアゾール−
１−イル〕バレロニトリル（2.87ｇ）が白色固体
として得られた、EtOHから再結晶後融点200〜
201゜。 例 56 濃硫酸（１ml）中の５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イルチオ〕バレロニトリル
（0.25ｇ）の溶液を室温に４時間保持した。反応
混合物を同容量の氷で稀釈し、水性NaOHで塩
基性にしかつ濾過すると白色固体が得られた。こ
の固体を少容量のEtOH及びアセトン中に溶解し
かつ少容量のアセトン中のマレイン酸（0.09ｇ）
の溶液で処理した。混合物を室温で一晩放置し、
その後濾過すると５−〔４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，３，５
−トリアジン−２−イルチオ〕バレルアミドマレ
エート0.15ｇが得られた。EtOHから再結晶後融
点166〜168゜。 出発物質は次のように生成することができる： ２−メルカプト−４−アミノ−１，３，５−ト
リアジン（5.1ｇ）、10％ｗ／ｖ−水性NaOH（16
ml）及び５−ブロムバレロニトリルの撹拌混合物
を室温に３時間保持した。混合物を濾過して一部
の生成物を分離した。濾液を室温で一晩保持して
再濾過して他の生成物分を取得した。これらの生
成物をエーテルで洗いかつEtOHから再結晶させ
ると５−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン
−２−イルチオ）バレロニトリル6.7ｇが得られ
た、融点123〜125゜。 ５−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−
２−イルチオ）バレロニトリル（0.9ｇ）及び
THF（30ml）の撹拌混合物をアルゴン下に−60゜
に保持しかつヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
溶液（1.6モル；３，１ml）で処理した。混合物
を−60゜で30分間撹拌し、その後２，２，２−ト
リフルオルエチルイソチオシアネート（0.7ｇ）
で処理した。混合物を室温に高めかつ一晩撹拌し
た。混合物を水中に注ぎかつ少容量の濃塩化水素
酸で酸性にした。水相及び有機相を分離した。水
相をEtOAcで抽出しかつ抽出物を反応混合物か
ら有機相と合した。これを乾燥させ（MgSO4）
かつ蒸発させると粘稠な固体が生じ、これを石油
エーテル（沸点40〜60゜）及びEtOAcと擦りかつ
濾過すると５−〔４−（３−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕チオウレイド）−１，３，５−ト
リアジン−２−イルチオ〕バレロニトリル1.0ｇ
が得られた。融点136〜137゜（EtOHから再結晶
後）。 アンモニア性EtOHから（６モル；40ml）中の
５−〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕チオウレイド）−１，３，５−トリアジン−
２−イルチオ〕バレロニトリル（2.0ｇ）の撹拌
懸濁液を室温で酸化第二水銀（2.0ｇ）で処理し
た。約１時間後、混合物をDMF（20ml）で稀釈し
た。混合物を室温に一晩保持し、濾過しかつ蒸発
させた。不揮発残渣をDMF（40ml）及びアンモニ
ア性EtOH（６モル；20ml）中に溶解しかつ室温
で酸化第二水銀（１ｇ）により処理した。混合物
を４時間撹拌し、その後濾過した。濾液を蒸発乾
固し、EtOH中に再溶解しかつH2Sガスで飽和し
た。混合物を濾過し、蒸発乾固し、EtOAc（15
ml）中に再溶解し、再濾過し、少容量のアセトン
中のマレイン酸（0.66ｇ）の溶液で処理しかつ石
油エーテル（沸点60〜80゜）で稀釈すると生成物
が徐々に沈殿する溶液が得られた。沈殿を濾過
し、少容量の冷いアセトンで、次に石油エーテル
（沸点60〜80゜）で洗浄すると５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，
３，５−トリアジン−２−イルチオ〕バレロニト
リルマレエート1.6ｇが得られた、融点155〜156゜
（EtOHからの再結晶後）。 例 57 MeOH（５ml）中の４−（２−〔３−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾー
ル−１−イル〕エトキシメチル）ベンゾニトリル
（650mg）の溶液に過酸化水素（30％、100容量）
（２ml）、次に1N−水性NaOH（１ml）を添加し
た。その後、混合物を室温で2.25時間撹拌した。
溶剤を真空中で蒸発させると黄色ゴム状物（700
mg）が得られた。このゴム状物は溶離剤として
EtOAc／EtOH／トリエチルアミン96：３：1v／
ｖ／ｖを使用して中圧クロマトグラフイにより精
製すると４−（２−〔３−〔２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ）ピラゾール−１−イ
ル〕エトキシメチル）ベンズアミド（210mg；31
％）が得られ、これはd6DMSO中で次のn.m.r.を
有していた：7.5（ｍ，4H）；7.5（ｄ，1H）；5.0
（ｓ，2H）；4.0（ｍ，4H）；3.7（ｍ，2H）。 出発物質は次のように生成することができる： ２−ヒドロキシエチルヒドラジン（7.6ｇ）を
水（40ml）中の炭酸カリウム（13，８ｇ）の溶液
に徐々に添加した。混合物を0゜に冷却し、２−ク
ロルアクリロニトリル（8.75ｇ）を激しく撹拌し
ながら徐々に添加した。撹拌を更に17時間継続
し、混合物を連続的にEtOAcで20時間抽出した。
溶剤の蒸発の際に３−アミノ−１−（２−ヒドロ
キシエチル）ピラゾール（7.7ｇ；60％）が得ら
れた、沸点170゜／0.5mmHg。 4Aモレキユラーシーブ（30ml）上で乾燥させ
たアセトニトリル中の２，２，２−トリフルオル
エチルイソチオシアネート（13.8ｇ）及び３−ア
ミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール
（12.5ｇ）の溶液を室温で４時間撹拌した。30分
後に沈殿が生成した。濾過により１−（２−ヒド
ロキシエチル）−３−〔３−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕チオウレイド〕ピラゾール（12.1
ｇ；46％）が得られた、融点145〜146゜。 エタノール中5N−アンモニア溶液（700ml）中
の１−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔３−（２，
２，２−トリフルオルエチル）チオウレイド〕ピ
ラゾール（20.0ｇ）の溶液に撹拌しながら黄色酸
化第二水銀（64.8ｇ）を添加した。撹拌を２時間
連続した。混合物を珪藻土を介して濾過しかつ溶
剤を真空中で蒸発乾固させた。残留油状物をエー
テルで擦ると１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
〔２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ〕ピラゾール（18.5ｇ；99％）が得られた、
融点82゜。 １−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ〕ピラ
ゾール（2.51ｇ）及びｐ−シアノベンジルプロミ
ド（1.96ｇ）の混合物を140゜で10分間加熱した。
冷時に、その融液をMeOH（５ml）中に溶解しか
つ溶離剤としてEtOAc／EtOH／トリエチルアミ
ン９：１：1v／ｖ／ｖを使用してシリカゲル上
でクロマトグラフイにより精製すると４−（２−
〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピラゾール−１−イル〕エトキシメ
チル）ベンゾニトリル（700mg；19％）。 例 58 アンモニアで飽和したEtOH（５ml）中の４−
（３−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕ピラゾール−１−イルメチル）ベ
ンズアミド（180mg）の溶液に黄色酸化第二水銀
（380mg）を添加した。混合物を室温で17時間撹拌
した。混合物を遠心分離し、上層液を真空中で蒸
発させると４−〔３−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イ
ルメチル〕ベンズアミドが得られた、融点192゜
（EtOH／石油エーテル（沸点60〜80゜）から）。 出発物質は次のように生成することができる： 水素化ナトリウムペースト（油中61％ｗ／ｗ−
分散液、70mg）を無水DMF（2.5ml）中の３−ニ
トロピラゾール（200mg）の溶液に撹拌しながら
添加した。沸騰が停止した際に、４−クロルメチ
ルベンズアミド（300mg）を添加した。混合物を
室温で２日間撹拌し、その後水（20ml）で稀釈し
た。沈殿した４−〔３−ニトロピラゾール−１−
イルメチル〕ベンズアミド（300mg；融点200〜
201゜〕を濾過により捕集した。 無水DMF中の前記のニトロアミド（100mg）の
溶液を触媒として５％ｗ／ｗ−パラジウム／活性
炭（10mg）を用いて室温及び大気圧で水素化し
た。濾過し、次いで濾液を真空中で蒸発させるこ
とにより４−〔３−アミノピラゾール−１−イル
メチル〕ベンズアミドが得られた。 アセトニトリル（１ml）中の前記のアミン
（250mg）及び２，２，２−トリフルオルエチルイ
ソシアネート（0.16ｇ）の混合物を室温で３時間
撹拌した。沈殿した固体を濾取すると３−（３−
〔３−〔２，２，２−トリフルオルエチル）チオウ
レイド〕ピラゾール−１−イルメチル）ベンズア
ミド（180mg）が得られた、融点205〜206゜。 例 59 DMF（５ml）中の４−〔６−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリド−２
−イルチオ〕ブチル酸（84mg）及びトリエチルア
ミン（0.2ml）の溶液を、イソブチルクロロホル
メート（68mg）を添加しながら0゜で撹拌した。溶
液を0゜に0.5時間保持し、EtOH中のアンモニアの
飽和溶液（１ml）で処理し、室温で18時間撹拌し
た。溶液を蒸発乾固し、残渣を1N−水性HClと
EtOAcとの間で分けた。水相を10N−水性
NaOHで塩基性にしかつEtOAcで抽出し、かつ
抽出物を乾燥させかつ蒸発乾固すると４−〔６−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリド−２−イルチオ〕ブチルアミド（60
mg）が得られ、これをアセトンから水素マレエー
ト塩として結晶させた、融点138〜141゜。 出発物質を次のように生成することができる： ４−メルカプトブチル酸（0.72ｇ）、鉱油中の
水素化ナトリウムの50％ｗ／ｗ−分散液（0.58
ｇ）及び２−エトキシエタノール（５ml）の混合
物を２−アミノ−６−ブロムピリジン（0.35ｇ）
で処理しかつ混合物を還流下に18時間加熱し、そ
の後蒸発乾固させた。残渣を水EtOAcとの間に
分けかつ水相をHOACで中性にした。沈殿黄色
固体を捕集すると４−（６−アミノピリド−２−
イルチオ）ブチル酸（0.27ｇ）が得られ、これを
更に精製することなく使用した。 ４−（６−アミノピリド−２−イルチオ）ブチ
ル酸（0.21ｇ）、DMF（３ml）及び２，２，２−
トリフルオルエチルイソチオシアネート（0.15
ｇ）の混合物を室温で18時間放置し、その後蒸発
乾固させた。メタノール性アンモニア中の残渣の
溶液を黄色酸化第二水銀（0.43ｇ）で処理しかつ
混合物を室温で１時間処理した。混合物を濾過し
かつ濾液を蒸発乾固させかつ残渣を2N−水性
NaOH（５ml）で処理し、濾過した。濾液を
HOAcで酸性にしかつ沈殿を捕集すると４−〔６
−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グア
ニジノ）ピリド−２−イルチオ〕ブチル酸（0.17
ｇ）が得られ、これは更に精製せずに使用した。 例 60 例59の方法を適当な出発物質を使用して繰返す
際に５−〔６−（２−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕グアニジノ）ピリド−２−イルチオ〕バ
レルアミドマレエートが得られた、融点138〜
139゜（収率69％）。 出発物質は、例59の第２及び第３段落を４−メ
ルカプトブチル酸の代りに５−メルカプト吉草酸
を使用して繰返して生成することができ、５−
〔６−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピリド−２−イルチオ〕吉草酸が得
られた。 例 61 濃硫酸中の４−〔６−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリド−２−イル
オキシ〕ブチニトリル（0.2ｇ）の溶液を室温に
６時間保持し、その後水で稀釈しかつ10N−水性
NaOHで塩基性にした。溶液をEtOAcで３回抽
出し、かつ合した抽出物を乾燥させかつ蒸発乾固
した。アセトン中のその残渣の溶液をアセトン中
のマレイン酸の溶液に添加しかつ結晶沈殿を捕集
すると４−〔６−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリド−２−イルオキ
シ〕ブチルアミド水素マレエート（0.14ｇ）が得
られた、融点176〜177゜。 出発物質として使用したニトリルは次のように
生成することができる： ４−ヒドロキシブチロニトリル（0.85ｇ）、鉱
油中の水素化ナトリウムの50％ｗ／ｗ−分散液
（0.48ｇ）及びスルホラン（５ml）の混合物を室
温で１時間撹拌した。混合物を２−アミノ−６−
ブロムピリジン（0.87ｇ）で処理しかつ混合物を
130゜で18時間撹拌下に加熱した。冷却した混合物
を水（20ml）で稀釈し、水性濃HClで酸性にしか
つエーテルで洗つた。水相を10N−水性NaOHで
塩基性にし、EtOAc3回抽出しかつ合した抽出物
を乾燥させかつ蒸発乾固した。 アセトニトリル（５ml）中の残渣の溶液を２，
２，２−トリフルオルエチルイソチオシアネート
で処理し、溶液を還流下に１時間加熱し、その後
蒸発乾固した。残渣を2N−水性HCl（20ml）及び
エーテル（20ml）と共に撹拌しかつ不溶物質を捕
集した。 固体をメタノール性アンモニア溶液中に溶解
し、溶液を黄色酸化第二水銀（２ｇ）で処理し、
その後室温で18時間撹拌した。混合物を濾過しか
つ濾液を蒸発乾固させると４−〔６−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ド−２−イルオキシ〕ブチロニトリル（1.0ｇ）
が得られ、これを更に精製することなく使用し
た。 例 62 例61に記載した方法と同様にして出発物質とし
て４−〔２−（２−〔２，２，３，３−テトラフル
オルプロピル〕グアニジノ）ピリド−６−イルチ
オ〕ブチロニトリルを使用すると４−〔２−（２−
〔２，２，３，３−テトラフルオルプロピル〕グ
アニジノ）ピリド−６−イルチオ〕ブチルアミド
マレエートが得られた、融点173〜174゜（収率58
％）。 前記のニトリルは例59に記載したブチル酸の方
法と同様にして４−メルカプトブチル酸の代りに
４−メチルカプトブチロニトリル及び２，２，２
−トリフルオルエチルイソチオシアネートの代り
に２，２，３，３−テトラフルオルプロピルイソ
チオシアネートを使用して生成することができ
る。 例 63 ５−（３−アミノピラゾール−１−イル〕バレ
ルアミド（18.2ｇ）及び２，２，２−トリフルオ
ルエチル）−ｓ−メチルイソチオ尿素ヒドロヨジ
ド（51mg）の混合物を100゜で20分間加熱した。溶
離剤としてCHCl3／MeOH／アンモニア（比重
0.880）８：２：0.5v／ｖ／ｖを使用してシリカ
ゲル上で調製高圧液体クロマトグラフイを行なう
ことにより５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イ
ル〕バレルアミドが得られた、融点129〜130゜（収
率40％）。 出発物質として使用したイソチオ尿素は次のよ
うに生成することができる： 水（50ml）中のアンモニウムチオシアネート
（9.12ｇ）及び２，２，２−トリフルオルエチル
アミンヒドロクロリド（13.6ｇ）の溶液を100゜で
20時間加熱した。水（50ml）を加え、かつ混合物
を再加熱して固体を再溶解した。冷却時に、結晶
の２，２，２−トリフルオルエチルチオ尿素ヒド
レート（融点154〜156゜；52.4％）が沈殿した。 EtOH（40ml）中の２，２，２−トリフルオル
エチルチオ尿素（8.0ｇ）及び沃化メチル（3.5
ｇ）の溶液を還流下に70分間加熱し、その後真空
中で蒸発乾固した。残渣をエーテルで擦すと２，
２，２−トリフルオルエチル−ｓ−メチルイソチ
オ尿素ヒドロヨジドが得られた、融点154〜156゜
（90％）。 例 64 ５−〔３−（２−〔２，２，３，３−テトラフル
オルプロピル〕グアニジノ）ピラゾール−１−イ
ル〕バレルアミド50mgを含有する錠剤を次の割合
で成分を使用して生成することができる： (a) 剤核 mg／錠剤 活性成分 50 ラクトース 218.5 カルシウムカルボキシメチルセルロース 22.5 ポリビニルピロリドン 6.0 ステアリン酸マグネシウム 30 (b) 剤皮 mg／錠剤 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.5 ポリエチレングリコール 0.9 二酸化チタン 1.35 活性成分、ラクトース及びカルシウムカルボキ
シメチルセルロースを混合物する。ポリビニルピ
ロリドンの水溶液を添加し、その錬剤を混合して
造粒に好適であるようにする。その錬剤を造粒し
かつ乾燥させる。ステアリン酸マグネシウムを乾
燥した顆粒とブレンドし、生成した混合物を錠剤
に打錠する。錠剤をヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリエチレングリコール及び二酸化チ
タンの水性又は溶剤懸濁液を使つて被覆する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中同じか又は異なつていてよいR1及びR2
は水素原子か又は分枝状又は非分枝状のC1〜10−
アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基又はC4〜14
−シクロアルキルアルキル基であり、その際それ
ぞれのアルキル基、シクロアルキル基又はシクロ
アルキルアルキル基は弗素原子、塩素原子及び臭
素原子から選択されるハロゲン原子１個又は数個
により置換されていてよく、但しR1及びR2の少
なくとも一方はハロゲン置換されたアルキル基、
シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基
でありかつ窒素原子に直接結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子にハロゲン置換基は存在せず、或
いはR2は水素原子でありかつR1は式： R5−Ｅ−Ｗ− （） （式中ＷはC1〜4−アルキル基１個又は２個によ
り置換されていてよい非分枝状のC2〜6−アルキレ
ン連鎖であり、Ｅは酸素原子、硫黄原子、スルフ
イニル基又はスルホニル基であるかもしくはR6
が水素原子又はC1〜6−アルキル基である式：NR6
の基であり、R5は水素原子か又はC1〜4−アルキ
ル基１個又は２個により置換されていてよい非分
枝状C1〜6−アルキルであり、或いはR5及びR6は
それらが結合している窒素原子と一緒になつてピ
ロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペ
ラジン環又はＮ−メチルピペラジン環を形成す
る）の基であり； 環Ｘ中で環Ｘが窒素原子少なくとも１個を含有
しかつ酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択
される付加的なヘテロ原子１個又は２個を含有し
てよい５又は６員の芳香族ヘテロ環式環であるよ
うに点線は窒素原子の一方の側で二重結合であり
かつＺは炭素原子又は窒素原子であり、このヘテ
ロ環式環は任意の置換基１個又は２個を有してい
てよく、環Ｘ上のこの任意の置換基は弗素原子、
塩素原子、臭素原子、C1〜6−アルキル基、C1〜6−
アルコキシ基、トリフルオルメチル基、ヒドロキ
シ基及びアミノ基から選択され； Ａはフエニレン基又はC5〜7−シクロアルキレン
基であるかもしくはC1〜8−アルキレン連鎖であ
り、この連鎖はC1〜3−アルキル１個又は２個によ
り置換されていてよくかつ連鎖の中枢部として酸
素原子、硫黄原子、NH基、C1〜6−Ｎ−アルキル
基、シス−及びトランス−ビニレン基、エチニレ
ン基、フエニレン基及びC5〜7−シクロアルキレン
基から選択される基１個又は２個が挿入されてい
てよく、但し環ＸとＣ＝Ｄとの間の最短の結合は
原子少なくとも３個のものであり、任意の挿入が
連鎖Ａ中になされてその結果挿入基が直接Ｃ＝Ｄ
に結合している場合、挿入基は酸素原子又は硫黄
原子もしくはNH基又はＮ−アルキル基以外のも
のでありかつ酸素原子、硫黄原子、NH基及びＮ
−アルキル基が選択される挿入基２個は直接相互
には結合しておらず； Ｄは酸素原子又は硫黄原子であり； R3は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、
C1〜6−アルキルアミノ基、C1〜6−ハロアルキルア
ミノ基、C1〜6−アルカノイルアミノ基、C1〜6−ア
ルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C4〜12−シ
クロアルキルアルキル基、C2〜6−アルケニル基、
C2〜6−アルキニル基、C1〜6−ハロアルキル基、
C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−ヒドロキシアルキル
基、C2〜10−アルコキシアルキル基、C2〜10アルキ
ルチオアルキル基、C1〜6−アミノアルキル基、
C2〜8−アルキルアミノアルキル基、C3〜12−ジア
ルキルアミノアルキル基、C2〜8−アルカノイルア
ミノアルキル基、C8〜14−アロイルアミノアルキ
ル基、C3〜10−アルコキシカルボニルアルキル基、
C2〜8−カルバモイルアルキル基、C6〜10−アリー
ル基、C7〜11−アリールアルキル基、ヘテロアリ
ール基又はヘテロアリールアルキル基であり、ヘ
テロアリール部又は酸素原子、窒素原子及び硫黄
原子から選択されるヘテロ原子１〜３個を含有す
るヘテロ環式芳香族環であり、ヘテロアリールア
ルキル基のアルキル部はC1〜6でありかつR3がア
リール環又はヘテロアリール環であるか又はそれ
を含有する場合、この環は弗素原子、塩素原子、
臭素原子及び沃素原子並びにC1〜6−アルキル基、
C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−アルキルチオ基、
C2〜6−ジアルキルアミノ基、C2〜6−アルカノイル
基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基及びア
ミノ基から選択される基１個又は２個により置換
されていてよく； R4は水素原子であるかもしくはR3とR4はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になつて二重結
合もしくは付加的な酸素原子、NH基又はC1〜6−
Ｎ−アルキル基を含有していてよい５〜７員の飽
和環を形成する］のグアニジン誘導体又はその製
薬的に認容な酸付加塩。 ２ R1及びR2が水素原子並びに２，２，２−ト
リフルオルエチル基、２，２，２−トリクロルエ
チル基、２−クロル−２，２−ジフルオルエチル
基、２，２−ジクロル−２−フルオルエチル基、
２−ブロム−２，２−ジフルオルエチル基、２，
２−ジブロム−２−フルオルエチル基、２−フル
オルエチル基、２−クロルエチル基、２，２−ジ
フルオルエチル基、２，２−ジクロルエチル基、
２−クロル−２−フルオルエチル基、２−ブロム
−２−フルオルエチル基、２，２，３，３，−テ
トラフルオルプロピル基、２，２，３，３，３−
ペンタフルオルプロピル基、１，１，１，３，
３，３−ヘキサフルオルイソプロピル基、１，３
−ジクロル−１，１，３，３−テトラフルオルイ
ソプロピル基、１−クロル−１，１，３，３，３
−ペンタフルオルイソプロピル基、１，３−ジフ
ルオルイソプロピル基、２，２，３，３，４，
４，４−ヘプタフルオルブチル基、２，２，３，
３−テトラフルオルシクロプロピル基、２−クロ
ル−２，３，３−トリフルオルシクロプロピル
基、２，２−ジフルオルシクロプロピル基、２−
クロル−３，３−ジフルオルシクロプロピル基、
２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオルシクロ
ブチル基、２−クロル−２，３，３，４，４−ペ
ンタフルオルシクロブチル基、（１，２，２，３，
３−ペンタフルオルシクロプロピル）メチル基、
（２−クロル−１，２，３，３−テトラフルオル
シクロプロピル）メチル基、（１，２，２，３，
３，４，４−ヘプタフルオルシクロブチル）メチ
ル基、（２−クロル−１，２，３，３，４，４，−
ヘキサフルオルシクロブチル）メチル基、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロプロピルメチル基及びシクロプロピルブチル
基であり、但しR1及びR2の少なくとも一方がハ
ロゲン置換基であり、或いはR2が水素原子であ
りかつR1が式［式中Ｗはメチル基１個又は２
個により置換されていてよいC2〜6−アルキレン連
鎖であり、Ｅは酸素原子、硫黄原子、スルフイニ
ル基又はスルホニル基であるか又はR6が水素原
子又はメチル基である式：NR6の基であり、R5
は水素原子又はメチル基であり、或いはR5とR6
はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて
ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピ
ペラジン環又はＮ−メチルピペラジン環を形成す
る］の基であり； 環Ｘがオキサゾール環、チアゾール環、イミダ
ゾール環、１，２，４−チアゾアゾール環、１，
２，４−オキサジアゾール環、１，２，３−トリ
アゾール環、１，２，４−トリアゾール環、ピラ
ゾール環、ピラジン環、ピリジン環、ピリミジン
環又は１，３，５−トリアジン環であり、この環
Ｘが可能な位置で弗素原子、塩素原子、臭素原
子、メチル基、メトキシ基、トリフルオルメチル
基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される置
換基１個又は２個により置換されていてよく； Ａがフエニレン基、シクロペンチレン基、シク
ロヘキシレン基、トリメチレン基、テトラメチレ
ン基、ペンタメチレン基、チオエチレン基、チオ
トリメチレン基、チオテトラメチレン基、チオペ
ンタメチレン基、オキシエチレン基、オキシトリ
メチレン基、オキシテトラメチレン基、メチレン
チオメチレン基、メチレンチオエチレン基、メチ
レンチオプロピレン基、メチレンオキシメチレン
基、メチレンオキシエチレン基、エチレンオキシ
エチレン基、オキシ−２−メチルエチレン基、チ
オプロピレンチオメチレン基、オキシエチレンオ
キシメチレン基、イミノプロピレン基、イミノエ
チレン基、ビニレンプロピレン基、オキシメチレ
ン−ビニレン基、１，３−フエニレン基、１，３
−シクロペンチレン基、メチレン−１，４−フエ
ニレン基、エチレンオキシメチレン−１，４−フ
エニレン基、オキシ−１，３−フエニレンメチレ
ン基又はチオメチレン−エチニレンメチレン基で
あり； Ｄが酸素原子又は硫黄原子であり； R3が水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、メ
チルアミノ基、２，２，２−トリフルオルエチル
アミノ基、アセチルアミノ基、メチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、アリル
基、プロパルギル基、２，２，２−トリフルオル
エチル基、メトキシ基、２−ヒドロキシエチル
基、２−メトキシエチル基、２−メチルチオエチ
ル基、２−アミノエチル基、２−メチルアミノエ
チル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−アセ
チルアミノエチル基、２−ベンゾイルアミノエチ
ル基、メトキシカルボニルメチル基、２−カルバ
モイルプロピル基、フエニル基、ベンジル基、ヘ
テロアリール基又はヘテロアリールメチル基であ
り、その際にヘテロアリール部はフラン環、チオ
フエン環、ピロール環、チアゾール環、オキサゾ
ール環、イミダゾール環、チオジアゾール環、オ
キサジアゾール環、トリアゾール環、ピラゾール
環、ピリジン環又はピリミジン環でありかつR3
がフエニル環又はヘテロアリール環であるか又は
それを含有する場合その環は弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子、メチル基、メトキシ
基、メチルチオ基、ジメチルアミノ基、アセチル
基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基及びア
ミノ基から選択される基１個又は２個により置換
されていてよく； R4が水素原子であるか又はR3とR4がそれらが
結合している窒素原子と一緒になつてピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環
又はＮ−メチルピペラジン環である特許請求の範
囲第１項記載の誘導体又はその製薬的に認容な酸
付加塩。 ３ R3及びR4が水素原子である特許請求の範囲
第１項又は第２項記載の誘導体。 ４ R2が水素原子でありかつR1が２，２，２−
トリフルオルエチル基、２−クロル−２，２−ジ
フルオルエチル基又は２，２，３，３−テトラフ
ルオルプロピル基である特許請求の範囲第１項か
ら第３項までのいずれか１項記載の誘導体。 ５ 環Ｘがピラゾール環、１，２，３−トリアゾ
ール環、Ａが１位に結合している１，２，４−ト
リアゾール環、Ａが２位に結合しているピリミジ
ン環又はＡが４位に結合しているチアゾール環で
ある特許請求の範囲第１項から第４項までのいず
れか１項記載の誘導体。 ６ Ａがテトラメチレン基、ペンタメチレン基、
オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレン
基、チオトリメチレン基又はチオテトラメチレン
基である特許請求の範囲第１項から第５項までの
いずれか１項記載の誘導体。 ７ ４−［４−（２−［２，２，２−トリフルオル
エチル］グアニジノ）−ピリミド−２−イルチオ］
ブチルアミド、５−［３−（２−［２，２，２−ト
リフルオルエチル］グアニジノ）ピラゾール−１
−イル］バレルアミド、５−［３−（２−［２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル］グアニジノ）
ピラゾール−１−イル］バレルアミド、５−［３
−（２−［２−クロル−２，２−ジフルオルエチ
ル］グアニジノ）ピラゾール−１−イル］バレル
アミド、５−［４−（２−［２，２，２−トリフル
オルエチル］グアニジノ）−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル］バレルアミド、５−［４−（２
−［２，２，３，３−テトラフルオルプロピル］
グアニジノ）−１，２，３−トリアゾール−２−
イル］バレルアミド、６−［４−（２−［２，２，
２−トリフルオルエチル］グアニジノ）−１，２，
３−トリアゾール−２−イル］ヘキサノアミド、
４−［４−（２−［２，２，３，３−テトラフルオ
ルプロピル］グアニジノ）ピリミド−２−イルオ
キシ］ブチルアミド、４−［２−（２−［２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル］グアニジノ）
ピリド−６−イルチオ］ブチルアミドより成る群
類から選択される特許請求の範囲第１項から第６
項までのいずれか１項記載のグアニジニ誘導体又
はその製薬的に認容な酸付加塩。 ８ 式： ［式中同じか又は異なつていてよいR1及びR2
は水素原子か又は分枝状又は非分枝状のC1〜10−
アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基又はC4〜14
−シクロアルキルアルキル基であり、その際それ
ぞれのアルキル基、シクロアルキル基又はシクロ
アルキルアルキル基は弗素原子、塩素原子及び臭
素原子から選択されるハロゲン原子１個又は数個
により置換されていてよく、但しR1及びR2の少
なくとも一方はハロゲン置換されたアルキル基、
シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基
でありかつ窒素原子に直接結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子にハロゲン置換基は存在せず、或
いはR2は水素原子でありかつR1は式： R5−Ｅ−Ｗ− （） （式中ＷはC1〜4−アルキル基１個又は２個によ
り置換されていてよい非分枝状のC2〜6−アルキレ
ン連鎖であり、Ｅは酸素原子、硫黄原子、スルフ
イニル基又はスルホニル基であるかもしくはR6
が水素原子又はC1〜6−アルキル基である式：NR6
の基であり、R5は水素原子か又はC1〜4−アルキ
ル基１個又は２個により置換されていてよい非分
枝状C1〜6−アルキルであり、或いはR5及びR6は
それらが結合している窒素原子と一緒になつてピ
ロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペ
ラジン環又はＮ−メチルピペラジン環を形成す
る）の基であり； 環Ｘ中で環Ｘが窒素原子少なくとも１個を含有
しかつ酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択
される付加的なヘテロ原子１個又は２個を含有し
てよい５又は６員の芳香族ヘテロ環式環であるよ
うに点線は窒素原子の一方の側で二重結合であり
かつＺは炭素原子又は窒素原子であり、このヘテ
ロ環式環は任意の置換基１個又は２個を有してい
てよく、環Ｘ上のこの任意の置換基は弗素原子、
塩素原子、臭素原子、C1〜6−アルキル基、C1〜6−
アルコキシ基、トリフルオルメチル基、ヒドロキ
シ基及びアミノ基から選択され； Ａはフエニレン基又はC5〜7−シクロアルキレン
基であるかもしくはC1〜8−アルキレン連鎖であ
り、この連鎖はC1〜3−アルキル１個又は２個によ
り置換されていてよくかつ連鎖の中枢部として酸
素原子、硫黄原子、NH基、C1〜6−Ｎ−アルキル
基、シス−及びトランス−ビニレン基、エチニレ
ン基、フエニレン基及びC5〜7−シクロアルキレン
基から選択される基１個又は２個が挿入されてい
てよく、但し環ＸとＣ＝Ｄとの間の最短の結合は
原子少なくとも３個のものであり、任意の挿入が
連鎖Ａ中になされてその結果挿入基が直接Ｃ＝Ｄ
に結合している場合、挿入基は酸素原子又は硫黄
原子もしくはNH基又はＮ−アルキル基以外のも
のでありかつ酸素原子、硫黄原子、NH基及びＮ
−アルキル基から選択される挿入基２個は直接相
互には結合しておらず； Ｄは酸素原子又は硫黄原子であり； R3は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、
C1〜6−アルキルアミノ基、C1〜6−ハロアルキルア
ミノ基、C1〜6−アルカノイルアミノ基、C1〜6−ア
ルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C4〜12−シ
クロアルキルアルキル基、C2〜6−アルケニル基、
C2〜6−アルキニル基、C1〜6−ハロアルキル基、
C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−ヒドロキシアルキル
基、C2〜10−アルコキシアルキル基、C2〜10−アル
キルチオアルキル基、C1〜6−アミノアルキル基、
C2〜8−アルキルアミノアルキル基、C3〜12−ジア
ルキルアミノアルキル基、C2〜8−アルカノイルア
ミノアルキル基、C8〜14−アロイルアミノアルキ
ル基、C3〜10−アルコキシカルボニルアルキル基、
C2〜8−カルバモイルアルキル基、C6〜10−アリー
ル基、C7〜11−アリールアルキル基、ヘテロアリ
ール基又はヘテロアリールアルキル基であり、ヘ
テロアリール部は酸素原子、窒素原子及び硫黄原
子から選択されるヘテロ原子１〜３個を含有する
ヘテロ環式芳香族環であり、ヘテロアリールアル
キル基のアルキル部はC1〜6でありかつR3がアリ
ール環又はヘテロアリール環であるか又はそれを
含有する場合、この環は弗素原子、塩素原子、臭
素原子及び沃素原子並びにC1〜6−アルキル基、
C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−アルキルチオ基、
C2〜6−ジアルキルアミノ基、C2〜6−アルカノイル
基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基及びア
ミノ基から選択される基１個又は２個により置換
されていてよく； R4は水素原子であるかもしくはR3とR4はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になつて二重結
合もしくは付加的な酸素原子、NH基又はC1〜6−
Ｎ−アルキル基を含有していてよい５〜７員の飽
和環を形成する］のグアニジン誘導体又はその製
薬的に認容な酸付加塩を製造する方法において、
式： ［式中R1，R2，Ｘ，Ｚ，Ａ及びＤは前記のも
のを表わす］の化合物又はその活性誘導体を式：
R3R4NH［式中R3及びR4は前記のものを表わす］
の化合物と反応させ、その後、遊離塩基形の式
の化合物が生じかつ酸付加塩が所望である場合に
は遊離塩基形の式の化合物を製薬的に認容なア
ニオンを供給する酸と反応させることを特徴とす
るグアニジン誘導体の製法。 ９ 式： ［式中同じか又は異なつていてよいR1及びR2
は水素原子か又は分枝状又は非分枝状のC1〜10−
アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基又はC4〜14
−シクロアルキルアルキル基であり、その際それ
ぞれのアルキル基、シクロアルキル基又はシクロ
アルキルアルキル基は弗素原子、塩素原子及び臭
素原子から選択されるハロゲン原子１個又は数個
により置換されていてよく、但しR1及びR2の少
なくとも一方はハロゲン置換されたアルキル基、
シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基
でありかつ窒素原子に直接結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子にハロゲン置換基は存在せず、或
いはR2は水素原子でありかつR1は式： R5−Ｅ−Ｗ− （） （式中ＷはC1〜4−アルキル基１個又は２個によ
り置換されていてよい非分枝状のC2〜6−アルキレ
ン連鎖であり、Ｅは酸素原子、硫黄原子、スルフ
イニル基又はスルホニル基であるかもしくはR6
が水素原子又はC1〜6−アルキル基である式：NR6
の基であり、R5は水素原子か又はC1〜4−アルキ
ル基１個又は２個により置換されていてよい非分
枝状C1〜6−アルキルであり、或いはR5及びR6は
それらが結合している窒素原子と一緒になつてピ
ロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペ
ラジン環又はＮ−メチルピペラジン環を形成す
る）の基であり； 環Ｘ中で環Ｘが窒素原子少なくとも１個を含有
しかつ酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択
される付加的なヘテロ原子１個又は２個を含有し
てよい５又は６員の芳香族ヘテロ環式環であるよ
うに点線は窒素原子の一方の側で二重結合であり
かつＺは炭素原子又は窒素原子であり、このヘテ
ロ環式環は任意の置換基１個又は２個を有してい
てよく、環Ｘ上のこの任意の置換基は弗素原子、
塩素原子、臭素原子、C1〜6−アルキル基、C1〜6−
アルコキシ基、トリフルオルメチル基、ヒドロキ
シ基及びアミノ基から選択され； Ａはフエニレン基又はC5〜7−シクロアルキレン
基であるかもしくはC1〜8−アルキレン連鎖であ
り、この連鎖はC1〜3−アルキル１個又は２個によ
り置換されていてよくかつ連鎖の中枢部として酸
素原子、硫黄原子、NH基、C1〜6−Ｎ−アルキル
基、シス−及びトランス−ビニレン基、エチニレ
ン基、フエニレン基及びC5〜7−シクロアルキレン
基から選択される基１個又は２個が挿入されてい
てよく、但し環ＸとＣ＝Ｄとの間の最短の結合は
原子少なくとも３個のものであり、任意の挿入が
連鎖Ａ中になされてその結果挿入基が直接Ｃ＝Ｄ
に結合している場合、挿入基は酸素原子又は硫黄
原子もしくはNH基又はＮ−アルキル基以外のも
のでありかつ酸素原子、硫黄原子、NH基及びＮ
−アルキル基から選択される挿入基２個は直接相
互には結合しておらず； Ｄは酸素原子であり； R3及びR4は水素原子である］のグアニジン誘
導体又はその製薬的に認容な酸付加塩を製造する
方法において、式： ［式中R1，R2，Ｘ，Ｚ及びＡは前記のものを
表わす］の化合物を加水分解し、その後、遊離塩
基形の式の化合物が生じかつ酸付加塩が所望で
ある場合には遊離塩基形の式の化合物を製薬的
に認容なアニオンを供給する酸と反応させること
を特徴とするグアニジン誘導体の製法。 １０ 式： ［式中同じか又は異なつていてよいR1及びR2
は水素原子か又は分枝状又は非分枝状のC1〜10−
アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基又はC4〜14
−シクロアルキルアルキル基であり、その際それ
ぞれのアルキル基、シクロアルキル基又はシクロ
アルキルアルキル基は弗素原子、塩素原子及び臭
素原子から選択されるハロゲン原子１個又は数個
により置換されていてよく、但しR1及びR2の少
なくとも一方はハロゲン置換されたアルキル基、
シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基
でありかつ窒素原子に直接結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子にハロゲン置換基は存在せず、或
いはR2は水素原子でありかつR1は式 R5−Ｅ−Ｗ− （） （式中ＷはC1〜4−アルキル基１個又は２個によ
り置換されていてよい非分枝状のC2〜6−アルキレ
ン連鎖であり、Ｅは酸素原子、硫黄原子、スルフ
イニル基又はスルホニル基であるかもしくはR6
が水素原子又はC1〜6−アルキル基である式：NR6
の基であり、R5は水素原子か又はC1〜4−アルキ
ル基１個又は２個により置換されていてよい非分
枝状C1〜6−アルキルであり、或いはR5及びR6は
それらが結合している窒素原子と一緒になつてピ
ロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペ
ラジン環又はＮ−メチルピペラジン環を形成す
る）の基であり； 環Ｘ中で環Ｘが窒素原子少なくとも１個を含有
しかつ酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択
される付加的なヘテロ原子１個又は２個を含有し
てよい５又は６員の芳香族ヘテロ環式環であるよ
うに点線は窒素原子の一方の側で二重結合であり
かつＺは炭素原子又は窒素原子であり、このヘテ
ロ環式環は任意の置換基１個又は２個を有してい
てよく、環Ｘ上のこの任意の置換基は弗素原子、
塩素原子、臭素原子、C1〜6−アルキル基、C1〜6−
アルコキシ基、トリフルオルメチル基、ヒドロキ
シ基及びアミノ基から選択され； Ａはフエニレン基又はC5〜7−シクロアルキレン
基であるかもしくはC1〜8−アルキレン連鎖であ
り、この連鎖はC1〜3−アルキル１個又は２個によ
り置換されていてよくかつ連鎖の中枢部として酸
素原子、硫黄原子、NH基、C1〜6−Ｎ−アルキル
基、シス−及びトランス−ビニレン基、エチニレ
ン基、フエニレン基及びC5〜7−シクロアルキレン
基から選択される基１個又は２個が挿入されてい
てよく、但し環ＸとＣ＝Ｄとの間の最短の結合は
原子少なくとも３個のものであり、任意の挿入が
連鎖Ａ中になされてその結果挿入基が直接Ｃ＝Ｄ
に結合している場合、挿入基は酸素原子又は硫黄
原子もしくはNH基又はＮ−アルキル基以外のも
のでありかつ酸素原子、硫黄原子、NH基及びＮ
−アルキル基から選択される挿入基２個は直接相
互には結合しておらず； Ｄは酸素原子又は硫黄原子であり； R3は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、
C1〜6−アルキルアミノ基、C1〜6−ハロアルキルア
ミノ基、C1〜6−アルカノイルアミノ基、C1〜6−ア
ルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C4〜12−シ
クロアルキルアルキル基、C2〜6−アルケニル基、
C2〜6−アルキニル基、C1〜6−ハロアルキル基、
C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−ヒドロキシアルキル
基、C2〜10−アルコキシアルキル基、C2〜10アルキ
ルチオアルキル基、C1〜6−アミノアルキル基、
C2〜8−アルキルアミノアルキル基、C3〜12−ジア
ルキルアミノアルキル基、C2〜8−アルカノイルア
ミノアルキル基、C8〜14−アロイルアミノアルキ
ル基、C3〜10−アルコキシカルボニルアルキル基、
C2〜8−カルバモイルアルキル基、C6〜10−アリー
ル基、C7〜11−アリールアルキル基、ヘテロアリ
ール基又はヘテロアリールアルキル基であり、ヘ
テロアリール部又は酸素原子、窒素原子及び硫黄
原子から選択されるヘテロ原子１〜３個を含有す
るヘテロ環式芳香族環であり、ヘテロアリールア
ルキル基のアルキル部はC1〜6でありかつR3がア
リール環又はヘテロアリール環であるかまたはそ
れを含有する場合、この環は弗素原子、塩素原
子、臭素原子及び沃素原子並びにC1〜6−アルキル
基、C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−アルキルチオ
基、C2〜6−ジアルキルアミノ基、C2〜6−アルカノ
イル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基及
びアミノ基から選択される基１個又は２個により
置換されていてよく； R4は水素原子であるかつもしくはR3とR4はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になつて二重
結合もしくは付加的な酸素原子、NH基又はC1〜6
−Ｎ−アルキル基を含有していてよい５〜７員の
飽和環を形成する］のグアニジン誘導体又はその
製造的に認容な酸付加塩を製造する方法におい
て、式： 又は ［式中R1，R2，R3，R4，Ａ，Ｄ，Ｘ及びＺは
前記のものを表わす］のチオ尿素、又はそのC1〜6
−Ｓ−アルキル−又は−Ｓ−ベンジル誘導体もし
くはそのような誘導体の塩をそれぞれアンモニア
又は式： ［式中R3，R4，Ａ，Ｄ，Ｘ及びＺは前記のも
のを表わす］のアミンと反応させ、その後、遊離
塩基形の式の化合物が生じかつ酸付加塩が所望
である場合には遊離塩基形の式の化合物を製薬
的に認容なアニオンを供給する酸と反応させるこ
とにより環Ｘに結合しているグアニジン基を形成
することを特徴とするグアニジン誘導体の製法。 １１ 式： ［式中同じか又は異なつていてよいR1及びR2
は水素原子か又は分枝状又は非分枝状のC1〜10−
アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基又はC4〜14
−シクロアルキルアルキル基であり、その際それ
ぞれのアルキル基、シクロアルキル基又はシクロ
アルキルアルキル基は弗素原子、塩素原子及び臭
素原子から選択されるハロゲン原子１個又は数個
により置換されていてよく、但しR1及びR2の少
なくとも一方はハロゲン置換されたアルキル基、
シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基
でありかつ窒素原子に直接結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子にハロゲン置換基は存在せず、或
いはR2は水素原子でありかつR1は式 R5−Ｅ−Ｗ− （） （式中ＷはC1〜4−アルキル基１個又は２個によ
り置換されていてよい非分枝状のC2〜6−アルキレ
ン連鎖であり、Ｅは酸素原子、硫黄原子、スルフ
イニル基又はスルホニル基であるかもしくはR6
が水素原子又はC1〜6−アルキル基である式：NR6
の基であり、R5は水素原子か又はC1〜4−アルキ
ル基１個又は２個により置換されていてよい非分
枝状C1〜6−アルキルであり、或いはR5及びR6は
それらが結合している窒素原子と一緒になつてピ
ロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペ
ラジン環又はＮ−メチルピペラジン環を形成す
る）の基であり； 環Ｘ中で環Ｘが窒素原子少なくとも１個を含有
しかつ酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択
される付加的なヘテロ原子１個又は２個を含有し
てよい５又は６員の芳香族ヘテロ環式環であるよ
うに点線は窒素原子の一方の側で二重結合であり
かつＺは炭素原子又は窒素原子であり、このヘテ
ロ環式環は任意の置換基１個又は２個を有してい
てよく、環Ｘ上のこの任意の置換基は弗素原子、
塩素原子、臭素原子、C1〜6−アルキル基、C1〜6−
アルコキシ基、トリフルオルメチル基、ヒドロキ
シ基及びアミノ基から選択され； Ａはフエニレン基又はC5〜7−シクロアルキレン
基であるかもしくはC1〜8−アルキレン連鎖であ
り、この連鎖はC1〜3−アルキル１個又は２個によ
り置換されていてよくかつ連鎖の中枢部として酸
素原子、硫黄原子、NH基、C1〜6−Ｎ−アルキル
基、シス−及びトランス−ビニレン基、エチニレ
ン基、フエニレン基及びC5〜7−シクロアルキレン
基から選択される基１個又は２個が挿入されてい
てよく、但し環ＸとＣ＝Ｄとの間の最短の結合は
原子少なくとも３個のものであり、任意の挿入が
連鎖Ａ中になされてその結果挿入基が直接Ｃ＝Ｄ
に結合している場合、挿入基は酸素原子又は硫黄
原子もしくはNH基又はＮ−アルキル基以外のも
のでありかつ酸素原子、硫黄原子、NH基及びＮ
−アルキル基から選択される挿入基２個は直接相
互には結合しておらず； Ｄは酸素原子又は硫黄原子であり； R3は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、
C1〜6−アルキルアミノ基、C1〜6−ハロアルキルア
ミノ基、C1〜6−アルカノイルアミノ基、C1〜6−ア
ルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C4〜12−シ
クロアルキルアルキル基、C2〜6−アルケニル基、
C2〜6−アルキニル基、C1〜6−ハロアルキル基、
C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−ヒドロキシアルキル
基、C2〜10−アルコキシアルキル基、C2〜10アルキ
ルチオアルキル基、C1〜6−アミノアルキル基、
C2〜8−アルキルアミノアルキル基、C3〜12−ジア
ルキルアミノアルキル基、C2〜8−アルカノイルア
ミノアルキル基、C8〜14−アロイルアミノアルキ
ル基、C3〜10−アルコキシカルボニルアルキル基、
C2〜8−カルバモイルアルキル基、C6〜10−アリー
ル基、C7〜11−アリールアルキル基、ヘテロアリ
ール基又はヘテロアリールアルキル基であり、ヘ
テロアリール部又は酸素原子、窒素原子及び硫黄
原子から選択されるヘテロ原子１〜３個を含有す
るヘテロ環式芳香族環であり、ヘテロアリールア
ルキル基のアルキル部はC1〜6でありかつR3がア
リール環又はヘテロアリール環であるかまたはそ
れを含有する場合、この環は弗素原子、塩素原
子、臭素原子及び沃素原子並びにC1〜6−アルキル
基、C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−アルキルチオ
基、C2〜6−ジアルキルアミノ基、C2〜6−アルカノ
イル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基及
びアミノ基から選択される基１個又は２個により
置換されていてよく； R4は水素原子であるかつもしくはR3とR4はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になつて二重
結合もしくは付加的な酸素原子、NH基又はC1〜6
−Ｎ−アルキル基を含有していてよい５〜７員の
飽和環を形成する］のグアニジン誘導体又はその
製造的に認容な酸付加塩を製造する方法におい
て、式： 又は ［式中R1，R2，R3，R4，Ａ，Ｄ，Ｘ及びＺは
前記のものを表わす］のジアナミドをそれぞれ
式： 又は ［式中R1，R2，R3，R4，Ａ，Ｄ，Ｘ及びＺは
前記のものを表わす］のアミンと反応させ、その
後、遊離塩基形の式の化合物が生じかつ酸付加
塩が所望である場合には遊離塩基形の式の化合
物を製薬的に認容なアニオンを供給する酸と反応
させることにより環Ｘに結合しているグアニジン
基を形成することを特徴とするグアニジン誘導体
の製法。 １２ 式： ［式中同じか又は異なつていてよいR1及びR2
は水素原子か又は分枝状又は非分枝状のC1〜10−
アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基又はC4〜14
−シクロアルキルアルキル基であり、その際それ
ぞれのアルキル基、シクロアルキル基又はシクロ
アルキルアルキル基は弗素原子、塩素原子及び臭
素原子から選択されるハロゲン原子１個又は数個
により置換されていてよく、但しR1及びR2の少
なくとも一方はハロゲン置換されたアルキル基、
シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基
でありかつ窒素原子に直接結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子にハロゲン置換基は存在せず、或
いはR2は水素原子でありかつR1は式 R5−Ｅ−Ｗ− （） （式中ＷはC1〜4−アルキル基１個又は２個によ
り置換されていてよい非分枝状のC2〜6−アルキレ
ン連鎖であり、Ｅは酸素原子、硫黄原子、スルフ
イニル基又はスルホニル基であるかもしくはR6
が水素原子又はC1〜6−アルキル基である式：NR6
の基であり、R5は水素原子か又はC1〜4−アルキ
ル基１個又は２個により置換されていてよい非分
枝状C1〜6−アルキルであり、或いはR5及びR6は
それらが結合している窒素原子と一緒になつてピ
ロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペ
ラジン環又はＮ−メチルピペラジン環を形成す
る）の基であり； 環Ｘ中で環Ｘが窒素原子少なくとも１個を含有
しかつ酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択
される付加的なヘテロ原子１個又は２個を含有し
てよい５又は６員の芳香族ヘテロ環式環であるよ
うに点線は窒素原子の一方の側で二重結合であり
かつＺは炭素原子又は窒素原子であり、このヘテ
ロ環式環は任意の置換基１個又は２個を有してい
てよく、環Ｘ上のこの任意の置換基は弗素原子、
塩素原子、臭素原子、C1〜6−アルキル基、C1〜6−
アルコキシ基、トリフルオルメチル基、ヒドロキ
シ基及びアミノ基から選択され； Ａはフエニレン基又はC5〜7−シクロアルキレン
基であるかもしくはC1〜8−アルキレン連鎖であ
り、この連鎖はC1〜3−アルキル１個又は２個によ
り置換されていてよくかつ連鎖の中枢部として酸
素原子、硫黄原子、NH基、C1〜6−Ｎ−アルキル
基、シス−及びトランス−ビニレン基、エチニレ
ン基、フエニレン基及びC5〜7−シクロアルキレン
基から選択される基１個又は２個が挿入されてい
てよく、但し環ＸとＣ＝Ｄとの間の最短の結合は
原子少なくとも３個のものであり、任意の挿入が
連鎖Ａ中になされてその結果挿入基が直接Ｃ＝Ｄ
に結合している場合、挿入基は酸素原子又は硫黄
原子もしくはNH基又はＮ−アルキル基以外のも
のでありかつ酸素原子、硫黄原子、NH基及びＮ
−アルキル基から選択される挿入基２個は直接相
互には結合しておらず； Ｄは酸素原子又は硫黄原子であり； R3は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、
C1〜6−アルキルアミノ基、C1〜6−ハロアルキルア
ミノ基、C1〜6−アルカノイルアミノ基、C1〜6−ア
ルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C4〜12−シ
クロアルキルアルキル基、C2〜6−アルケニル基、
C2〜6−アルキニル基、C1〜6−ハロアルキル基、
C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−ヒドロキシアルキル
基、C2〜10−アルコキシアルキル基、C2〜10アルキ
ルチオアルキル基、C1〜6−アミノアルキル基、
C2〜8−アルキルアミノアルキル基、C3〜12−ジア
ルキルアミノアルキル基、C2〜8−アルカノイルア
ミノアルキル基、C8〜14−アロイルアミノアルキ
ル基、C3〜10−アルコキシカルボニルアルキル基、
C2〜8−カルバモイルアルキル基、C6〜10−アリー
ル基、C7〜11−アリールアルキル基、ヘテロアリ
ール基又はヘテロアリールアルキル基であり、ヘ
テロアリール部又は酸素原子、窒素原子及び硫黄
原子から選択されるヘテロ原子１〜３個を含有す
るヘテロ環式芳香族環であり、ヘテロアリールア
ルキル基のアルキル部はC1〜6でありかつR3がア
リール環又はヘテロアリール環であるかまたはそ
れを含有する場合、この環は弗素原子、塩素原
子、臭素原子及び沃素原子並びにC1〜6−アルキル
基、C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−アルキルチオ
基、C2〜6−ジアルキルアミノ基、C2〜6−アルカノ
イル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基及
びアミノ基から選択される基１個又は２個により
置換されていてよく； R4は水素原子であるかつもしくはR3とR4はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になつて二重
結合もしくは付加的な酸素原子、NH基又はC1〜6
−Ｎ−アルキル基を含有していてよい５〜７員の
飽和環を形成する］においてＡ中に挿入される基
が酸素原子、硫黄原子、NH基又はＮ−アルキル
基であるグアニジン誘導体又はその製薬的に認容
な酸付加塩を製造する方法において、式又は
： の化合物をそれぞれ式又は： と反応させ（式中Ｇは酸素原子、硫黄原子、NH
基又はＮ−アルキル基であり、R7は置換可能な
基でありかつA1及びA2は直接結合を含めてＡの
フラグメントでありかつA1−Ｇ−A2が前記のＡ
に関する定義内に含まれるようなものである）、
その後、遊離塩基形の式の化合物が生じかつ酸
付加塩が所望である場合には遊離塩基形の式の
化合物を製薬的に認容なアニオンを供給する酸と
反応させることを特徴とするグアニジン誘導体の
製法。 １３ 式： ［式中同じか又は異なつていてよいR1及びR2
は水素原子か又は分枝状又は非分枝状のC1〜10−
アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基又はC4〜14
−シクロアルキルアルキル基であり、その細それ
ぞれのアルキル基、シクロアルキル基又はシクロ
アルキルアルキル基は弗素原子、塩素原子及び臭
素原子から選択されるハロゲン原子１個又は数個
により置換されていてよく、但しR1及びR2の少
なくとも一方はハロゲン置換されたアルキル基、
シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基
でありかつ窒素原子に直接結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子にハロゲン置換基は存在せず、或
いはR2は水素原子でありかつR1は式 R5−Ｅ−Ｗ− （） （式中ＷはC1〜4−アルキル基１個又は２個によ
り置換されていてよい非分枝状のC1〜6−アルキレ
ン連鎖であり、Ｅは酸素原子、硫黄原子、スルフ
イニル基又はスルホニル基であるかもしくはR6
が水素原子又はC1〜6−アルキル基である式：NR6
の基であり、R5は水素原子か又はC1〜4−アルキ
ル基１個又は２個により置換されていてよい非分
枝状C1〜6−アルキルであり、或いはR5及びR6は
それらが結合している窒素原子と一緒になつてピ
ロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペ
ラジン環又はＮ−メチルピペラジン環を形成す
る）の基であり； 環Ｘ中で環Ｘが窒素原子少なくとも１個を含有
しかつ酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択
される付加的なヘテロ原子１個又は２個を含有し
てよい５又は６員の芳香族ヘテロ環式環であるよ
うに点線は窒素原子の一方の側で二重結合であり
かつＺは炭素原子又は窒素原子であり、このヘテ
ロ環式環は任意の置換基１個又は２個を有してい
てよく、環Ｘ上のこの任意の置換基は弗素原子、
塩素原子、臭素原子、C1〜6−アルキル基、C1〜6−
アルコキシ基、トリフルオルメチル基、ヒドロキ
シ基及びアミノ基から選択され； Ａはフエニレン基又はC5〜7−シクロアルキレン
基であるかもしくはC1〜8−アルキレン連鎖であ
り、この連鎖はC1〜3−アルキル１個又は２個によ
り置換されていてよくかつ連鎖の中枢部として酸
素原子、硫黄原子、NH基、C1〜6−Ｎ−アルキル
基、シス−及びトランス−ビニレン基、エチニレ
ン基、フエニレン基及びC5〜7−シクロアルキレン
基から選択される基１個又は２個が挿入されてい
てよく、但し環ＸとＣ＝Ｄとの間の最短の結合は
原子少なくとも３個のものであり、任意の挿入が
連鎖Ａ中になされてその結果挿入基が直接Ｃ＝Ｄ
に結合している場合、挿入基は酸素原子又は硫黄
原子もしくはNH基又はＮ−アルキル基以外のも
のでありかつ酸素原子、硫黄原子、NH基及びＮ
−アルキル基が選択される挿入基２個は直接相互
には結合しておらず； Ｄは酸素原子又は硫黄原子であり； R3は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、
C1〜6−アルキルアミノ基、C1〜6−ハロアルキルア
ミノ基、C1〜6−アルカノイルアミノ基、C1〜6−ア
ルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C4〜12−シ
クロアルキルアルキル基、C2〜6−アルケニル基、
C2〜6−アルキニル基、C1〜6−ハロアルキル基、
C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−ヒドロキシアルキル
基、C2〜10−アルコキシアルキル基、C2〜10アルキ
ルチオアルキル基、C1〜6−アミノアルキル基、
C2〜8−アルキルアミノアルキル基、C3〜12−ジア
ルキルアミノアルキル基、C2〜8−アルカノイルア
ミノアルキル基、C8〜14−アロイルアミノアルキ
ル基、C3〜10−アルコキシカルボニルアルキル基、
C2〜8−カルバモイルアルキル基、C6〜10−アリー
ル基、C7〜11−アリールアルキル基、ヘテロアリ
ール基又はヘテロアリールアルキル基であり、ヘ
テロアリール部又は酸素原子、窒素原子及び硫黄
原子から選択されるヘテロ原子１〜３個を含有す
るヘテロ環式芳香族環であり、ヘテロアリールア
ルキル基のアルキル部はC1〜6でありかつR3がア
リール環又はヘテロアリール環であるかまたはそ
れを含有する場合、この環は弗素原子、塩素原
子、臭素原子及び沃素原子並びにC1〜6−アルキル
基、C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−アルキルチオ
基、C2〜6−ジアルキルアミノ基、C2〜6−アルカノ
イル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基及
びアミノ基から選択される基１個又は２個により
置換されていてよく； R4は水素原子であるかつもしくはR3とR4はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になつて二重
結合もしくは付加的な酸素原子、NH基又はC1〜6
−Ｎ−アルキル基を含有していてよい５〜７員の
飽和環を形成する］のグアニジン誘導体又はその
製造的に認容な酸付加塩を製造する方法におい
て、式XI： ［式中R1，R2及びＸは前記のものを表わす］
の化合物を式XII： ［式中Ａ，Ｄ，R3及びR4は前記のものを表わ
しかつR7は置換可能な基である］の化合物と反
応させ、その後、遊離塩基形の式の化合物が生
じかつ酸付加塩が所望である場合には遊離塩基形
の式の化合物を製薬的に認容なアニオンを供給
する酸と反応させることを特徴とするグアニジン
誘導体の製法。 １４ 式： ［式中同じか又は異なつていてよいR1及びR2
は水素原子か又は分枝状又は非分枝状のC1〜10−
アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基又はC4〜14
−シクロアルキルアルキル基であり、その細それ
ぞれのアルキル基、シクロアルキル基又はシクロ
アルキルアルキル基は弗素原子、塩素原子及び臭
素原子から選択されるハロゲン原子１個又は数個
により置換されていてよく、但しR1及びR2の少
なくとも一方はハロゲン置換されたアルキル基、
シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基
でありかつ窒素原子に直接結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子にハロゲン置換基は存在せず、或
いはR2は水素原子でありかつR1は式 R5−Ｅ−Ｗ− （） （式中ＷはC1〜4−アルキル基１個又は２個によ
り置換されていてよい非分枝状のC1〜6−アルキレ
ン連鎖であり、Ｅは酸素原子、硫黄原子、スルフ
イニル基又はスルホニル基であるかもしくはR6
が水素原子又はC1〜6−アルキル基である式：NR6
の基であり、R5は水素原子か又はC1〜4−アルキ
ル基１個又は２個により置換されていてよい非分
枝状C1〜6−アルキルであり、或いはR5及びR6は
それらが結合している窒素原子と一緒になつてピ
ロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペ
ラジン環又はＮ−メチルピペラジン環を形成す
る）の基であり； 環Ｘ中で環Ｘが窒素原子少なくとも１個を含有
しかつ酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択
される付加的なヘテロ原子１個又は２個を含有し
てよい５又は６員の芳香族ヘテロ環式環であるよ
うに点線は窒素原子の一方の側で二重結合であり
かつＺは炭素原子又は窒素原子であり、このヘテ
ロ環式環は任意の置換基１個又は２個を有してい
てよく、環Ｘ上のこの任意の置換基は弗素原子、
塩素原子、臭素原子、C1〜6−アルキル基、C1〜6−
アルコキシ基、トリフルオルメチル基、ヒドロキ
シ基及びアミノ基から選択され； Ａはフエニレン基又はC5〜7−シクロアルキレン
基であるかもしくはC1〜8−アルキレン連鎖であ
り、この連鎖はC1〜3−アルキル１個又は２個によ
り置換されていてよくかつ連鎖の中枢部として酸
素原子、硫黄原子、NH基、C1〜6−Ｎ−アルキル
基、シス−及びトランス−ビニレン基、エチニレ
ン基、フエニレン基及びC5〜7−シクロアルキレン
基から選択される基１個又は２個が挿入されてい
てよく、但し環ＸとＣ＝Ｄとの間の最短の結合は
原子少なくとも３個のものであり、任意の挿入が
連鎖Ａ中になされてその結果挿入基が直接Ｃ＝Ｄ
に結合している場合、挿入基は酸素原子又は硫黄
原子もしくはNH基又はＮ−アルキル基以外のも
のでありかつ酸素原子、硫黄原子、NH基及びＮ
−アルキル基が選択される挿入基２個は直接相互
には結合しておらず； Ｄは酸素原子又は硫黄原子であり； R3は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、
C1〜6−アルキルアミノ基、C1〜6−ハロアルキルア
ミノ基、C1〜6−アルカノイルアミノ基、C1〜6−ア
ルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C4〜12−シ
クロアルキルアルキル基、C2〜6−アルケニル基、
C2〜6−アルキニル基、C1〜6−ハロアルキル基、
C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−ヒドロキシアルキル
基、C2〜10−アルコキシアルキル基、C2〜10アルキ
ルチオアルキル基、C1〜6−アミノアルキル基、
C2〜8−アルキルアミノアルキル基、C3〜12−ジア
ルキルアミノアルキル基、C2〜8アルカノイルアミ
ノアルキル基、C8〜14−アロイルアミノアルキル
基、C3〜10−アルコキシカルボニルアルキル基、
C2〜8−カルバモイルアルキル基、C6〜10−アリー
ル基、C7〜11−アリールアルキル基、ヘテロアリ
ール基又はヘテロアリールアルキル基であり、ヘ
テロアリール部又は酸素原子、窒素原子及び硫黄
原子から選択されるヘテロ原子１〜３個を含有す
るヘテロ環式芳香族環であり、ヘテロアリールア
ルキル基のアルキル部はC1〜6でありかつR3がア
リール環又はヘテロアリール環であるかまたはそ
れを含有する場合、この環は弗素原子、塩素原
子、臭素原子及び沃素原子並びにC1〜6−アルキル
基、C1〜6−アルコキシ基、C1〜6−アルキルチオ
基、C2〜6−ジアルキルアミノ基、C2〜6−アルカノ
イル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基及
びアミノ基から選択される基１個又は２個により
置換されていてよく； R4は水素原子であるかつもしくはR3とR4はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になつて二重
結合もしくは付加的な酸素原子、NH基又はC1〜6
−Ｎ−アルキル基を含有していてよい５〜７員の
飽和環を形成する］において環Ｘがチアゾール環
であるグアニジン誘導体又はその製薬的に認容な
酸付加塩を製造する方法において、式： ［式中R1及びR2は前記のものを表わす］の化
合物を式： ［式中Ａ，Ｄ，R3及びR4は前記のものを表わ
し、Halは塩素原子又は臭素原子でありかつR8は
水素原子又はチアゾール環上の任意の置換基であ
る］の化合物と反応させ、その後、遊離塩基形の
式の化合物が生じかつ酸付加塩が所望である場
合には遊離塩基形の式の化合物を製薬的に認容
なアニオンを供給する塩と反応させることを特徴
とするグアニジン誘導体の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8107273 | 1981-03-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57159769A JPS57159769A (en) | 1982-10-01 |
| JPH0219110B2 true JPH0219110B2 (ja) | 1990-04-27 |
Family
ID=10520235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57036001A Granted JPS57159769A (en) | 1981-03-09 | 1982-03-09 | Guanidine derivative, manufacture and pharmaceutical composition containing same for gastric secretion inhibition |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57159769A (ja) |
| KR (1) | KR830009059A (ja) |
| CS (1) | CS241503B2 (ja) |
| HU (1) | HU187565B (ja) |
| PL (3) | PL139920B1 (ja) |
| SU (2) | SU1272978A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA821568B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0543116U (ja) * | 1991-11-08 | 1993-06-11 | 旭光学工業株式会社 | 光学装置における光検出センサの配設構造 |
-
1982
- 1982-03-05 SU SU823411500A patent/SU1272978A3/ru active
- 1982-03-05 PL PL1982239276A patent/PL139920B1/pl unknown
- 1982-03-05 PL PL1982239277A patent/PL138734B1/pl unknown
- 1982-03-05 PL PL1982239275A patent/PL138525B1/pl unknown
- 1982-03-08 CS CS821570A patent/CS241503B2/cs unknown
- 1982-03-09 KR KR1019820001014A patent/KR830009059A/ko not_active Abandoned
- 1982-03-09 HU HU82715A patent/HU187565B/hu unknown
- 1982-03-09 ZA ZA821568A patent/ZA821568B/xx unknown
- 1982-03-09 JP JP57036001A patent/JPS57159769A/ja active Granted
- 1982-10-26 SU SU823506256A patent/SU1233799A3/ru active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0543116U (ja) * | 1991-11-08 | 1993-06-11 | 旭光学工業株式会社 | 光学装置における光検出センサの配設構造 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1233799A3 (ru) | 1986-05-23 |
| JPS57159769A (en) | 1982-10-01 |
| SU1272978A3 (ru) | 1986-11-23 |
| PL239275A1 (en) | 1983-10-10 |
| CS241503B2 (en) | 1986-03-13 |
| KR830009059A (ko) | 1983-12-17 |
| PL239277A1 (en) | 1983-10-10 |
| PL239276A1 (en) | 1983-10-10 |
| CS157082A2 (en) | 1985-08-15 |
| PL138734B1 (en) | 1986-10-31 |
| PL139920B1 (en) | 1987-03-31 |
| ZA821568B (en) | 1983-01-26 |
| HU187565B (en) | 1986-01-28 |
| PL138525B1 (en) | 1986-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69529614T2 (de) | Heterobizyklische derivate | |
| JP3193706B2 (ja) | アミド誘導体又はその塩 | |
| JP4978464B2 (ja) | Ｖａｐ−１阻害剤活性を有するチアゾール誘導体 | |
| JPWO1999020607A1 (ja) | アミド誘導体又はその塩 | |
| JPS6320231B2 (ja) | ||
| JP2008508188A5 (ja) | ||
| DE69619702T2 (de) | Pyrido (2,3-b) pyrazinderivate | |
| US4657908A (en) | Carbonyl derivatives | |
| ES2220504T3 (es) | Derivados del aminotiazol y su uso como ligandos receptores de crf. | |
| EP0060094B1 (en) | Guanidine derivatives | |
| EP0228845A2 (en) | N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same | |
| US4795755A (en) | Heterocyclic derivatives | |
| JPH0438749B2 (ja) | ||
| JPH0261456B2 (ja) | ||
| JPH0219110B2 (ja) | ||
| JPH0625166B2 (ja) | キナゾリンジオンおよびピリドピリミジンジオン | |
| CH643849A5 (en) | 3,7-Disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid compounds, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| US4683228A (en) | Guanidinopyrazolylamides, guanidimoimidazolylamides, compositions containing them, and method of using them to inhibit gastric acid secretion | |
| JPS59134781A (ja) | グアニジン誘導体の製法 | |
| CA1249822A (en) | Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists | |
| JPH0219111B2 (ja) | ||
| CS241535B2 (cs) | Způsob výroby derivátů guanidinu | |
| CA1220477A (en) | Amide derivatives as histamine h-2 receptor antagonists | |
| EP0103390A2 (en) | Guanidine-containing esters as histamine H2 receptor blockers | |
| JPS59130256A (ja) | 新規アシルグルタミン酸誘導体 |