JPH0438760B2 - - Google Patents
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- JPH0438760B2 JPH0438760B2 JP58003064A JP306483A JPH0438760B2 JP H0438760 B2 JPH0438760 B2 JP H0438760B2 JP 58003064 A JP58003064 A JP 58003064A JP 306483 A JP306483 A JP 306483A JP H0438760 B2 JPH0438760 B2 JP H0438760B2
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- Japan
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- compounds
- fluorine
- steroid
- reaction
- solvent
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0025—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
本発明は、含フツ素ステロイド化合物の製法に
関する。 含フツ素ステロイド化合物、特に副腎皮質ホル
モンヘフツ素を導入した化合物は、すぐれた抗炎
症作用を有していることが知られている。この含
フツ素ステロイド化合物（含フツ素副腎皮質ホル
モン）の一般的な製法は、ステロイド化合物とフ
ツ素化剤を反応させることからなり、フツ素を導
入できる位置は、２，４，６，９，15および16位
の各αおよびβ位で、そのうち6αおよび／また
は9α位にフツ素を導入すると著しい抗災症作用
の増強が見られる。また、これらステロイド骨格
へのフツ素の導入に加えて、Ａ環部分、Ｄ環部分
および側鎖を化学修飾することにより副作用を抑
制でき、すぐれた抗炎症剤としてリウマチ等の治
療に利用することができる。 なお、ステロイド化合物の位置番号の表示は、
次のとおりである。 また、例えばその６位にフツ素が導入された化
合物の異性体は
関する。 含フツ素ステロイド化合物、特に副腎皮質ホル
モンヘフツ素を導入した化合物は、すぐれた抗炎
症作用を有していることが知られている。この含
フツ素ステロイド化合物（含フツ素副腎皮質ホル
モン）の一般的な製法は、ステロイド化合物とフ
ツ素化剤を反応させることからなり、フツ素を導
入できる位置は、２，４，６，９，15および16位
の各αおよびβ位で、そのうち6αおよび／また
は9α位にフツ素を導入すると著しい抗災症作用
の増強が見られる。また、これらステロイド骨格
へのフツ素の導入に加えて、Ａ環部分、Ｄ環部分
および側鎖を化学修飾することにより副作用を抑
制でき、すぐれた抗炎症剤としてリウマチ等の治
療に利用することができる。 なお、ステロイド化合物の位置番号の表示は、
次のとおりである。 また、例えばその６位にフツ素が導入された化
合物の異性体は
【式】
のように表示する。
従来、ステロイド化合物をフツ素化する際に用
いられるフツ素化剤としてF2、XeF2、FClO3、
CF3OF、CF3COOF等が知られている。しかしな
がら、これらフツ素化剤のいずれを用いてステロ
イド化合物のフツ素化を試みても、含フツ素ステ
ロイド化合物の収率は低いものである。 最近、CH3COOF（酢酸存在下CH3COONaにF2
を作用させると発生するとされている。）なるフ
ツ素化剤が開発され含フツ素芳香族化合物あるい
は含フツ素糖類の合成に成功している。その反応
は に代表され、一般に前者の芳香環では水素とフツ
素が置換し、後者の糖類の２重結合ではその両端
にフツ素およびアセトキシル基がそれぞれ付加す
るものである。 そこで本発明者らは、さらに該CH3COOFをス
テロイド化合物のフツ素化反応に利用すべく鋭意
研究を進めたところ、驚くべきことにステロイド
化合物のフツ素反応機構は、前記反応１および２
の反応機構とは全く異なつたものであり、予想外
の含フツ素ステロイド化合物が収率よく生成する
ことを見い出し本発明を完成するに到つた。 すなわち本発明は、有機酸のアルカリ金属塩に
フツ素ガスを作用させ次いでこの反応混合物と
３，５−ジエン型ステロイド化合物を反応させる
ことにより該ステロイド化合物の６位にフツ素原
子を導入する６−フルオロステロイド化合物の製
法を要旨とするものであり、本発明を反応式で例
示すると （式中、はαおよびβ体の混合物、−−−−は
二重結合が存在することもあることを示す。）の
ごときものである。この３，５−ジエン型ステロ
イド化合物のフツ素化反応は、前記芳香族化合物
および糖類のフツ素化反応からは全く予想できな
いもので、上記の反応式に見られるごとく６位に
フツ素が付加しＡおよびＢ環の電子配置が変化し
３位のアセトキシル基がオキソ基に変換され、
6αおよび6β−フルオロ−△4−ステロイド化合物
ならびに6β−フルオロ−△1，4−ステロイド化合
物が同時に生成するというものである。 本発明でいう有機酸のアルカリ金属塩とは、低
級カルボン酸のアルカリ金属塩のことで、例えば
CH3COONa，CH3CH2COONa，
CH3CH2CH2COONa等が挙げられ、Na塩に対応
するＫ塩も好ましく用いられる。 本発明を実施する際用いられるフツ素ガスは、
通常N2またはHe等の不活性ガスで希釈されてお
り一般に20モル％以外の濃度で用いられる。 本発明は、通常フツ素に不活性な中性または弱
酸性溶媒を用いて行なわれ好ましくはクロロフル
オロカーボン系溶媒および／または有機酸の混合
溶媒中で行なわれる。クロロフルオロカーボン系
溶媒は、反応温度（−75℃前後）で液体であれば
よく、例えば、CCl3F（フロン−11）、CCl2F2（フ
ロン−12）、CBrF3（フロン−13B1）、
CClF2CClF2（フロン−114）、CBrF2CBrF2（フロ
ン−114B2）等が挙げられる。また、有機酸は、
低級カルボン酸であり、例えばCH3COOH、
CH3CH2COOH、CH3CH2CH2COOHが挙げられ
る。 本発明でフツ素化される代表的な３，５−ジエ
ン型ステロイド化合物を例示すると （上記式中、R1、R2およびR3は水素または低級
アシル基を示す。） 等がある。 これら３，５−ジエン型ステロイド化合物のな
かには固体のままで溶媒に添加すると溶解し難い
ものがあるので、必要に応じてCCl4、CHCl3、
CH2Cl3等フツ素化反応に不活性な溶媒に予め溶
解させておき、この溶液を反応溶媒に添加し反応
に供することもできる。 本発明の反応温度は、通常30〜−100℃で好ま
しくは０〜−80℃が採用され、反応時間は普通１
時間以内である。 なお、本発明の製法で３，５−ジエン型ステロ
イド化合物をフツ素化すると6αおよび6β体（6β
体は一般に医薬としての活性が低い。）の混合物
が得られるが、乾燥HClの飽和CH3COOC2H5溶
液に6β体を溶解させ、室温で10時間程撹拌反応
させれば、6β体を有用な6α体に変換することが
出来る〔ブレタン・ドウ・ラ・ソシエテ・シミツ
ク・ドウ・フランセ（BULLETIN・DE・LA・
SOCIETE・CE−IMQUE・DE・FRANCE）第
1971巻第２号第632〜638頁参照〕。 次に実施例および比較例を示し本発明を具体的
に説明する。なお、末尾の表１に実施例および比
較例のフツ素化反応の結果をまとめて示した。 実施例 １ 200mlのポリエチレン容器にCCl3F（フロン−
11）100ml、CH3COOH4mlおよびCH3COONa
（微粉末）600mg（7.3mmol）を入れ激しく撹拌し
ながらドライアイス−アセトンで外部から冷却
し、前記フラスコの液中にN2ガスで10モル％に
希釈したF2ガス（12mmol）を１分間100mlの流
速で30分間通じた。次いで10mlのCH2Cl2に溶解
させた表１に示すステロイド化合物（）930mg
（2.5mmol）を前記フラスコ内に添加し、−75℃で
10分間撹拌反応させた。その後、フラスコ内に飽
和Na2SO3水溶液（15ml）を加え反応を停止し30
mlのCH2Cl2で３回有機物を抽出した。その抽出
混合物の溶媒をエバポレータで除去した後、残渣
を分取用薄層クロマトグラフイー（メルク社製、
シリカゲル60F254、20cm×20cm×２mm、溶媒：
CH2Cl2／CH3CN＝９／１）で展開させ、Rf＝
0.43（紫外ランプで検知）のフラクシヨンをメタ
ノール50mlで溶出させた。 このメタノール溶液をエバポレータを用い室温
で乾固させ固体531mgを得た。次にこの固体のう
ちの100mgを１mlにメタノールに溶解させ、得ら
れた溶液を高速液体クロマトグラフイー（ウオー
ターズ社製モデル510、カラム：ラジアルパツク
Ｃ−18、溶出液：メタノール＝水＝８／２、ただ
し容量、流出量：0.9ml／分、検出波長：254nm）
にかけ、Rf＝12.7分〔化合物（−ａ）〕とRf＝
10.5分〔化合物（−ｂ）〕にピークを示す化合
物をそれぞれ分取し、核磁気共鳴（NMR）分析
を行つた。なお、上記両化合物のピーク面積比は
（−ａ）／（−ｂ）＝８／２であつた。 NMR分析結果を次に示す。
いられるフツ素化剤としてF2、XeF2、FClO3、
CF3OF、CF3COOF等が知られている。しかしな
がら、これらフツ素化剤のいずれを用いてステロ
イド化合物のフツ素化を試みても、含フツ素ステ
ロイド化合物の収率は低いものである。 最近、CH3COOF（酢酸存在下CH3COONaにF2
を作用させると発生するとされている。）なるフ
ツ素化剤が開発され含フツ素芳香族化合物あるい
は含フツ素糖類の合成に成功している。その反応
は に代表され、一般に前者の芳香環では水素とフツ
素が置換し、後者の糖類の２重結合ではその両端
にフツ素およびアセトキシル基がそれぞれ付加す
るものである。 そこで本発明者らは、さらに該CH3COOFをス
テロイド化合物のフツ素化反応に利用すべく鋭意
研究を進めたところ、驚くべきことにステロイド
化合物のフツ素反応機構は、前記反応１および２
の反応機構とは全く異なつたものであり、予想外
の含フツ素ステロイド化合物が収率よく生成する
ことを見い出し本発明を完成するに到つた。 すなわち本発明は、有機酸のアルカリ金属塩に
フツ素ガスを作用させ次いでこの反応混合物と
３，５−ジエン型ステロイド化合物を反応させる
ことにより該ステロイド化合物の６位にフツ素原
子を導入する６−フルオロステロイド化合物の製
法を要旨とするものであり、本発明を反応式で例
示すると （式中、はαおよびβ体の混合物、−−−−は
二重結合が存在することもあることを示す。）の
ごときものである。この３，５−ジエン型ステロ
イド化合物のフツ素化反応は、前記芳香族化合物
および糖類のフツ素化反応からは全く予想できな
いもので、上記の反応式に見られるごとく６位に
フツ素が付加しＡおよびＢ環の電子配置が変化し
３位のアセトキシル基がオキソ基に変換され、
6αおよび6β−フルオロ−△4−ステロイド化合物
ならびに6β−フルオロ−△1，4−ステロイド化合
物が同時に生成するというものである。 本発明でいう有機酸のアルカリ金属塩とは、低
級カルボン酸のアルカリ金属塩のことで、例えば
CH3COONa，CH3CH2COONa，
CH3CH2CH2COONa等が挙げられ、Na塩に対応
するＫ塩も好ましく用いられる。 本発明を実施する際用いられるフツ素ガスは、
通常N2またはHe等の不活性ガスで希釈されてお
り一般に20モル％以外の濃度で用いられる。 本発明は、通常フツ素に不活性な中性または弱
酸性溶媒を用いて行なわれ好ましくはクロロフル
オロカーボン系溶媒および／または有機酸の混合
溶媒中で行なわれる。クロロフルオロカーボン系
溶媒は、反応温度（−75℃前後）で液体であれば
よく、例えば、CCl3F（フロン−11）、CCl2F2（フ
ロン−12）、CBrF3（フロン−13B1）、
CClF2CClF2（フロン−114）、CBrF2CBrF2（フロ
ン−114B2）等が挙げられる。また、有機酸は、
低級カルボン酸であり、例えばCH3COOH、
CH3CH2COOH、CH3CH2CH2COOHが挙げられ
る。 本発明でフツ素化される代表的な３，５−ジエ
ン型ステロイド化合物を例示すると （上記式中、R1、R2およびR3は水素または低級
アシル基を示す。） 等がある。 これら３，５−ジエン型ステロイド化合物のな
かには固体のままで溶媒に添加すると溶解し難い
ものがあるので、必要に応じてCCl4、CHCl3、
CH2Cl3等フツ素化反応に不活性な溶媒に予め溶
解させておき、この溶液を反応溶媒に添加し反応
に供することもできる。 本発明の反応温度は、通常30〜−100℃で好ま
しくは０〜−80℃が採用され、反応時間は普通１
時間以内である。 なお、本発明の製法で３，５−ジエン型ステロ
イド化合物をフツ素化すると6αおよび6β体（6β
体は一般に医薬としての活性が低い。）の混合物
が得られるが、乾燥HClの飽和CH3COOC2H5溶
液に6β体を溶解させ、室温で10時間程撹拌反応
させれば、6β体を有用な6α体に変換することが
出来る〔ブレタン・ドウ・ラ・ソシエテ・シミツ
ク・ドウ・フランセ（BULLETIN・DE・LA・
SOCIETE・CE−IMQUE・DE・FRANCE）第
1971巻第２号第632〜638頁参照〕。 次に実施例および比較例を示し本発明を具体的
に説明する。なお、末尾の表１に実施例および比
較例のフツ素化反応の結果をまとめて示した。 実施例 １ 200mlのポリエチレン容器にCCl3F（フロン−
11）100ml、CH3COOH4mlおよびCH3COONa
（微粉末）600mg（7.3mmol）を入れ激しく撹拌し
ながらドライアイス−アセトンで外部から冷却
し、前記フラスコの液中にN2ガスで10モル％に
希釈したF2ガス（12mmol）を１分間100mlの流
速で30分間通じた。次いで10mlのCH2Cl2に溶解
させた表１に示すステロイド化合物（）930mg
（2.5mmol）を前記フラスコ内に添加し、−75℃で
10分間撹拌反応させた。その後、フラスコ内に飽
和Na2SO3水溶液（15ml）を加え反応を停止し30
mlのCH2Cl2で３回有機物を抽出した。その抽出
混合物の溶媒をエバポレータで除去した後、残渣
を分取用薄層クロマトグラフイー（メルク社製、
シリカゲル60F254、20cm×20cm×２mm、溶媒：
CH2Cl2／CH3CN＝９／１）で展開させ、Rf＝
0.43（紫外ランプで検知）のフラクシヨンをメタ
ノール50mlで溶出させた。 このメタノール溶液をエバポレータを用い室温
で乾固させ固体531mgを得た。次にこの固体のう
ちの100mgを１mlにメタノールに溶解させ、得ら
れた溶液を高速液体クロマトグラフイー（ウオー
ターズ社製モデル510、カラム：ラジアルパツク
Ｃ−18、溶出液：メタノール＝水＝８／２、ただ
し容量、流出量：0.9ml／分、検出波長：254nm）
にかけ、Rf＝12.7分〔化合物（−ａ）〕とRf＝
10.5分〔化合物（−ｂ）〕にピークを示す化合
物をそれぞれ分取し、核磁気共鳴（NMR）分析
を行つた。なお、上記両化合物のピーク面積比は
（−ａ）／（−ｂ）＝８／２であつた。 NMR分析結果を次に示す。
【表】
19Fのジクナル強度より6α体／6β体≒１／２で
あつた。
あつた。
【表】
以上の分析結果より、化合物（−ａ）および
（−ｂ）は、それぞれ表１に示す化合物である
と同定した。 実施例 ２ 表１に示す原料ステロイド化合物（）をステ
ロイド化合物（）に代えて用いた他は、実施例
１と同様の手順でフツ素化反応を行なつた。溶媒
を除去した後、得られた固体をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（和光ゲル Ｃ−200、３cm
φ×20cm、溶媒：塩化メチレン／アセトントリル
＝９／１、ただし容量）に供し、分画液のうちシ
リカゲル薄層クロマトグラフイー（前記と同じ。）
で展開してRf＝0.33にスポツトを生じるものを集
め、溶媒を減圧にして除去し、白色結晶を得た。
高速液体クロマトグラフイー（前記と同じ。）で
該白色結晶を分析したところ、表１に示す化合物
（−ａ）と（−ｂ）のピーク面積比は、（−
ａ）／（−ｂ）＝９／１であつた。 実施例 ３ 表１に示す原料ステロイド化合物（）をステ
ロイド化合物（）に代えて用いた他は、実施例
１と同様の手順でフツ素化反応を行なつた。 溶媒を除去した後、得られた固体をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（前記と同じ。）に供
し、分画液のうちシリカゲル薄層クロマトグラフ
イー（前記と同じ。）で展開してRf＝0.43にスポ
ツトを生じるものを集め、溶媒を減圧にして除去
し、白色結晶を得た。高速液体クロマトグラフイ
ー（前記と同じ。）該白色結晶を分析したところ、
表１に示す化合物（−ａ）と（−ｂ）のピー
ク面積比は、（−ａ）／（−ｂ）＝９／１であ
つた。 比較例 実施例１のCH3COONa600mgに代え
CF3COONa1ｇを用いた他は実施例１と同様の手
順でフツ素化反応および分析を行なつた。 ピーク面積比は、実施例１と同じであつた。
（−ｂ）は、それぞれ表１に示す化合物である
と同定した。 実施例 ２ 表１に示す原料ステロイド化合物（）をステ
ロイド化合物（）に代えて用いた他は、実施例
１と同様の手順でフツ素化反応を行なつた。溶媒
を除去した後、得られた固体をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（和光ゲル Ｃ−200、３cm
φ×20cm、溶媒：塩化メチレン／アセトントリル
＝９／１、ただし容量）に供し、分画液のうちシ
リカゲル薄層クロマトグラフイー（前記と同じ。）
で展開してRf＝0.33にスポツトを生じるものを集
め、溶媒を減圧にして除去し、白色結晶を得た。
高速液体クロマトグラフイー（前記と同じ。）で
該白色結晶を分析したところ、表１に示す化合物
（−ａ）と（−ｂ）のピーク面積比は、（−
ａ）／（−ｂ）＝９／１であつた。 実施例 ３ 表１に示す原料ステロイド化合物（）をステ
ロイド化合物（）に代えて用いた他は、実施例
１と同様の手順でフツ素化反応を行なつた。 溶媒を除去した後、得られた固体をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（前記と同じ。）に供
し、分画液のうちシリカゲル薄層クロマトグラフ
イー（前記と同じ。）で展開してRf＝0.43にスポ
ツトを生じるものを集め、溶媒を減圧にして除去
し、白色結晶を得た。高速液体クロマトグラフイ
ー（前記と同じ。）該白色結晶を分析したところ、
表１に示す化合物（−ａ）と（−ｂ）のピー
ク面積比は、（−ａ）／（−ｂ）＝９／１であ
つた。 比較例 実施例１のCH3COONa600mgに代え
CF3COONa1ｇを用いた他は実施例１と同様の手
順でフツ素化反応および分析を行なつた。 ピーク面積比は、実施例１と同じであつた。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 有機酸のアルカリ金属塩にフツ素ガスを作用
させ、次いでこの反応混合物と３，５−ジエン型
ステロイド化合物を反応させることにより該ステ
ロイド化合物の６位にフツ素原子を導入する６−
フルオロステロイド化合物の製法。 ２ 有機酸が低級カルボン酸である前記第１項記
載の６−フルオロステロイド化合物の製法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58003064A JPS59139398A (ja) | 1983-01-12 | 1983-01-12 | 含フッ素ステロイド化合物の製法 |
| US06/569,733 US4528137A (en) | 1983-01-12 | 1984-01-10 | Process for preparing fluorine-containing steroids |
| EP84100173A EP0118660B1 (en) | 1983-01-12 | 1984-01-10 | Process for preparing 6-fluorine-steroids |
| DE8484100173T DE3470316D1 (en) | 1983-01-12 | 1984-01-10 | Process for preparing 6-fluorine-steroids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58003064A JPS59139398A (ja) | 1983-01-12 | 1983-01-12 | 含フッ素ステロイド化合物の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59139398A JPS59139398A (ja) | 1984-08-10 |
| JPH0438760B2 true JPH0438760B2 (ja) | 1992-06-25 |
Family
ID=11546893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58003064A Granted JPS59139398A (ja) | 1983-01-12 | 1983-01-12 | 含フッ素ステロイド化合物の製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528137A (ja) |
| EP (1) | EP0118660B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59139398A (ja) |
| DE (1) | DE3470316D1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3640709A1 (de) * | 1986-11-28 | 1988-06-09 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 6(alpha),9(alpha)-difluor-11ss,17(alpha)-dihydroxy-16(alpha)-methyl-4-pregnen-3,20-dion und dessen derivate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1125442B (de) * | 1958-10-01 | 1962-03-15 | Tanabe Seiyaku Co | Verfahren zur Herstellung von DL-Threonin |
| NL245860A (ja) * | 1958-11-28 | |||
| NL7003061A (ja) * | 1970-03-04 | 1971-09-07 |
-
1983
- 1983-01-12 JP JP58003064A patent/JPS59139398A/ja active Granted
-
1984
- 1984-01-10 DE DE8484100173T patent/DE3470316D1/de not_active Expired
- 1984-01-10 EP EP84100173A patent/EP0118660B1/en not_active Expired
- 1984-01-10 US US06/569,733 patent/US4528137A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3470316D1 (en) | 1988-05-11 |
| JPS59139398A (ja) | 1984-08-10 |
| EP0118660A3 (en) | 1985-07-03 |
| EP0118660B1 (en) | 1988-04-06 |
| EP0118660A2 (en) | 1984-09-19 |
| US4528137A (en) | 1985-07-09 |
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