JPH0441423A - 経皮吸収製剤及び経皮投与法 - Google Patents
経皮吸収製剤及び経皮投与法Info
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- JPH0441423A JPH0441423A JP14927590A JP14927590A JPH0441423A JP H0441423 A JPH0441423 A JP H0441423A JP 14927590 A JP14927590 A JP 14927590A JP 14927590 A JP14927590 A JP 14927590A JP H0441423 A JPH0441423 A JP H0441423A
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- membrane
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、薬物の経皮投与方法及び該方法に用いる経皮
吸収製剤に関するものであり、特に、温度変化に対して
可逆的に形態変化する温度応答性ハイドロゲル膜を用い
て薬物の透過あるいは放出を温度によって制御し、薬物
を必要な時に必要な期間経皮的に血液循環系に送達させ
、必要でない時には必要でない期間経皮投与を休止させ
ることを特徴とする該方法及び該製剤に関するものであ
る。
吸収製剤に関するものであり、特に、温度変化に対して
可逆的に形態変化する温度応答性ハイドロゲル膜を用い
て薬物の透過あるいは放出を温度によって制御し、薬物
を必要な時に必要な期間経皮的に血液循環系に送達させ
、必要でない時には必要でない期間経皮投与を休止させ
ることを特徴とする該方法及び該製剤に関するものであ
る。
［従来の技術］
従来、皮膚を通して薬物を定常状態流量で血液循環系に
送達させる方法はすでに公知である。
送達させる方法はすでに公知である。
例えば、現在市販されている薬物の経皮的投与製品の概
観が、文献「経皮吸収製剤とそのメカニズム」、薬局、
３９巻、 ９号、 １２９３〜１３００頁、 １９
８８年に記載されている。ここに示されているように、
種々のタイプの経皮吸収製剤が市販されており、薬物を
定常状態流量で２４時間以上血液循環系へ送達すること
ができる。例えば、ＴｒａｎｇｄｅｒｍＮｉｔｒｏ■（
Ａ１２１社−Ｃｉｂｔ−Ｇｅｉｇ７社製）は、被覆膜。
観が、文献「経皮吸収製剤とそのメカニズム」、薬局、
３９巻、 ９号、 １２９３〜１３００頁、 １９
８８年に記載されている。ここに示されているように、
種々のタイプの経皮吸収製剤が市販されており、薬物を
定常状態流量で２４時間以上血液循環系へ送達すること
ができる。例えば、ＴｒａｎｇｄｅｒｍＮｉｔｒｏ■（
Ａ１２１社−Ｃｉｂｔ−Ｇｅｉｇ７社製）は、被覆膜。
薬物貯蔵層、放出制御膜、粘着層の４層からなり、放出
制御膜によって薬物貯蔵層中のニトログリセリンの放出
が定常状態流量になるように制御されている。このＴｒ
、Ｃ山ｒｍ−Ｎｉｊｔｏ■１ｏを左胸部に２枚貼布した
場合平均血漿中ニトログリセリン濃度は２４時間にわた
り ２００〜３００ｐｇ／Ｈ１に一定に保たれる。
制御膜によって薬物貯蔵層中のニトログリセリンの放出
が定常状態流量になるように制御されている。このＴｒ
、Ｃ山ｒｍ−Ｎｉｊｔｏ■１ｏを左胸部に２枚貼布した
場合平均血漿中ニトログリセリン濃度は２４時間にわた
り ２００〜３００ｐｇ／Ｈ１に一定に保たれる。
［発明が解決しようとする課題］
これらの経皮吸収製剤の根本的な限界は、投与期間中定
常流量で血液循環系に薬物を供給することのみを目的と
して設計されていることである。
常流量で血液循環系に薬物を供給することのみを目的と
して設計されていることである。
すなわち、定常流量で長期間薬物を投与し続けることに
よって副作用を発現してしまう場合がある。
よって副作用を発現してしまう場合がある。
例えば、「経皮吸収製剤薬の使い方−耐性の発現とその
対策−」、ファルマシア、２４巻、 ７号。
対策−」、ファルマシア、２４巻、 ７号。
６９９〜７０２頁、 １９８８年に記載されているよう
に、ニトログリセリンの長期投与により耐性が発現する
ことが問題視されている。
に、ニトログリセリンの長期投与により耐性が発現する
ことが問題視されている。
［課題を解決するための手段］
上記課題を解決するためには、薬物が作用を発現する血
中濃度を任意の時間維持する投与期間（ｏｎ投与期間）
と、薬物の血中濃度が任意の時間消失し続ける投与期間
（ｏｆｆ投与期間）をリサイクルさせるように投与計画
をたてることが望ましい。
中濃度を任意の時間維持する投与期間（ｏｎ投与期間）
と、薬物の血中濃度が任意の時間消失し続ける投与期間
（ｏｆｆ投与期間）をリサイクルさせるように投与計画
をたてることが望ましい。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究の結
果、温度応答性ハイドロゲル膜を用いることにより、こ
のような投与計画を達成することが可能となることを見
出した。
果、温度応答性ハイドロゲル膜を用いることにより、こ
のような投与計画を達成することが可能となることを見
出した。
即ち、本発明者らは、例えば後記する式（Ｉ）で示され
る化合物及び／又は式（ＩＩ）で示される化合物を主成
分として用いて得られる水に不溶性の重合体であるハイ
ドロゲルが相転移温度を持っており、その温度以下から
その温度以上、またはその逆に温度を変化させることに
よって形態変化をすること、即ち「温度応答性」を有し
ていることに着目して、これらのハイドロゲルの薬物の
ｏｎ−ｏｆｆ投与制御膜としての利用を鋭意検討した結
果、該ハイドロゲル膜の相転移温度以下では薬物は透過
し、相転移温度以上では薬物の透過は抑制され、繰り返
しの温度変化によってもその挙動は変わらないことが判
明した。
る化合物及び／又は式（ＩＩ）で示される化合物を主成
分として用いて得られる水に不溶性の重合体であるハイ
ドロゲルが相転移温度を持っており、その温度以下から
その温度以上、またはその逆に温度を変化させることに
よって形態変化をすること、即ち「温度応答性」を有し
ていることに着目して、これらのハイドロゲルの薬物の
ｏｎ−ｏｆｆ投与制御膜としての利用を鋭意検討した結
果、該ハイドロゲル膜の相転移温度以下では薬物は透過
し、相転移温度以上では薬物の透過は抑制され、繰り返
しの温度変化によってもその挙動は変わらないことが判
明した。
本発明はかかる知見に基づいて完成されたものである。
即ち、本発明は、
（１） 放出制御膜に温度応答性ハイドロゲル膜を用
いることを特徴とする経皮吸収製剤。
いることを特徴とする経皮吸収製剤。
（２） 上記（１）記載の経皮吸収製剤を用いて、温
度変化によって薬物をｏｎ−ｏｆｆ投与し、ｏｎ投与期
間は定常状態流量で、ｏｆｆ投与期間はより小さい定常
状態流量あるいは実質的に流量ゼロで、皮膚を通して該
薬物を血液循環系に送達させることを特徴とする経皮投
与方法。
度変化によって薬物をｏｎ−ｏｆｆ投与し、ｏｎ投与期
間は定常状態流量で、ｏｆｆ投与期間はより小さい定常
状態流量あるいは実質的に流量ゼロで、皮膚を通して該
薬物を血液循環系に送達させることを特徴とする経皮投
与方法。
に関する。
本発明において、「温度応答性ハイドロゲル膜」とは、
相転移温度以下では水を吸収して膨潤し、相転移温度以
上では水を放出して収縮することができる膜をいう。こ
の膨潤と収縮の挙動は水の存在下で可逆的に起こる。さ
らに、この可逆的変化は表面律速であるため速やかな変
化を行なわせることができる。
相転移温度以下では水を吸収して膨潤し、相転移温度以
上では水を放出して収縮することができる膜をいう。こ
の膨潤と収縮の挙動は水の存在下で可逆的に起こる。さ
らに、この可逆的変化は表面律速であるため速やかな変
化を行なわせることができる。
本発明の経皮吸収製剤は、前記文献に記載されているよ
うな従来から知られている種々のタイプのいずれであっ
てもよく、それら製剤の構成要素として含まれる放出制
御膜（名称は異っても、実質的に薬物を貯蔵する層と皮
膚との間に介在し、その膜を通過して該薬物が皮膚に達
することになる膜は全て含む。）として温度応答性ハイ
ドロゲル膜を使用するものであればよい。
うな従来から知られている種々のタイプのいずれであっ
てもよく、それら製剤の構成要素として含まれる放出制
御膜（名称は異っても、実質的に薬物を貯蔵する層と皮
膚との間に介在し、その膜を通過して該薬物が皮膚に達
することになる膜は全て含む。）として温度応答性ハイ
ドロゲル膜を使用するものであればよい。
本発明における経皮吸収製剤の構成としては、通常、被
覆膜、薬物貯蔵層、温度応答性ハイドロゲル膜、粘着層
の４層を含む。被覆膜としては、薬物または薬物貯蔵層
中の内容物の不透過性をそなえた膜であれば何でもよく
、例えばアルミニウム箔などが挙げられる。薬物貯蔵層
としては、薬物が飽和濃度で所定時間維持できる水ある
いは水系であればよく、例えば飽和濃度以上の薬物が、
又は、飽和濃度以上の薬物を有する担体が水あるいは水
系の溶剤に分散した液状又はゲル状のものが望ましい。
覆膜、薬物貯蔵層、温度応答性ハイドロゲル膜、粘着層
の４層を含む。被覆膜としては、薬物または薬物貯蔵層
中の内容物の不透過性をそなえた膜であれば何でもよく
、例えばアルミニウム箔などが挙げられる。薬物貯蔵層
としては、薬物が飽和濃度で所定時間維持できる水ある
いは水系であればよく、例えば飽和濃度以上の薬物が、
又は、飽和濃度以上の薬物を有する担体が水あるいは水
系の溶剤に分散した液状又はゲル状のものが望ましい。
温度応答性ハイドロゲル膜としては、例えば下記のハイ
ドロゲル膜が使用できる。粘着層はハイドロゲル膜と皮
膚を粘着させるためのものであり、例えば、皮膚低刺激
性のシリコン系感圧粘着剤を挙げることができる。
ドロゲル膜が使用できる。粘着層はハイドロゲル膜と皮
膚を粘着させるためのものであり、例えば、皮膚低刺激
性のシリコン系感圧粘着剤を挙げることができる。
該温度応答性ハイドロゲル膜の代表的な例としでは、式
（Ｉ）で示される化合物及び／又は式（ＩＩ）で示され
る化合物 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２及びＲ３
は水素原子又は低級アルキル基を示し、好ましくは、Ｒ
２は水素原子、メチル基またはエチル基、Ｒ３はメチル
基、エチル基またはプロピル基であり、Ｒ及びＲ３は同
一であっても異っていても良いが、少なくともいずれか
一方は低級アルキル基を示す。） （式中、Ｒ１ −（−ＣＨ２−）−。
（Ｉ）で示される化合物及び／又は式（ＩＩ）で示され
る化合物 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２及びＲ３
は水素原子又は低級アルキル基を示し、好ましくは、Ｒ
２は水素原子、メチル基またはエチル基、Ｒ３はメチル
基、エチル基またはプロピル基であり、Ｒ及びＲ３は同
一であっても異っていても良いが、少なくともいずれか
一方は低級アルキル基を示す。） （式中、Ｒ１ −（−ＣＨ２−）−。
＋ＣＨ２＋２
は水素原子またはメチル基、
でｎは４〜６または
０＋ＣＨ２＋２を示す。）
Ａは
を主成分として用いて得られる水に不溶性の重合体を挙
げることができる。
げることができる。
かかる重合体は、上記式（Ｉ）で示される化合物及び／
又は式（Ｉｌ、）で示される化合物の重合体又はこれら
化合物と他の共重合しつる単量体との共重合体であって
、水に不溶性のものである。
又は式（Ｉｌ、）で示される化合物の重合体又はこれら
化合物と他の共重合しつる単量体との共重合体であって
、水に不溶性のものである。
式（１）又は式（ＩＩ）で示される化合物としては、具
体的には、Ｎ−ｏ−プロピルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−
プロピルメタクリルアミド、 Ｎ−イソプロピルアクリ
ルアミド、 Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド、 Ｎ
−エチルアクリルアミド。
体的には、Ｎ−ｏ−プロピルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−
プロピルメタクリルアミド、 Ｎ−イソプロピルアクリ
ルアミド、 Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド、 Ｎ
−エチルアクリルアミド。
Ｎ、Ｎ−ジエチルアクリルアミド、 Ｎ−エチルメタク
リルアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアクリルアミド。
リルアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアクリルアミド。
Ｎ、Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、 Ｎ−アクリロイ
ルピロリジン、 Ｎ−メタクリロイルピロリジン。
ルピロリジン、 Ｎ−メタクリロイルピロリジン。
Ｎ−アクリロイルピペリジン、 Ｎ−メタクリロイルピ
ペリジン、 Ｎ−アクリロイルモルホリン等をあげるこ
とができる。
ペリジン、 Ｎ−アクリロイルモルホリン等をあげるこ
とができる。
また、上記した単量体と共重合可能な単量体としては、
親水性単量体及び疎水性単量体等があげられ、それら一
種以上の単量体を使用することができる。具体的には親
水性単量体として、例えばアクリルアミド、メタクリル
アミド、 Ｎ−メチルアクリルアミド、ジアセトンアク
リルアミド、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロ
キシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリ
レート、ヒドロキシプロピルアクリレート、各種メトキ
シポリエチレングリコールメタクリレート。
親水性単量体及び疎水性単量体等があげられ、それら一
種以上の単量体を使用することができる。具体的には親
水性単量体として、例えばアクリルアミド、メタクリル
アミド、 Ｎ−メチルアクリルアミド、ジアセトンアク
リルアミド、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロ
キシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリ
レート、ヒドロキシプロピルアクリレート、各種メトキ
シポリエチレングリコールメタクリレート。
各種メトキシポリエチレングリコールアクリレート、
Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、アクリル酸。
Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、アクリル酸。
メタクリル酸、ビニルスルホン酸、アリルスルホン酸、
メタクリルスルホン酸、スチレンスルホン酸、 ２−ア
クリルアミド−２−フェニルプロパンスルホン酸、 ２
−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸等
の酸及びそれらの塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルメタクリレート、 Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチル
メタクリレート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリ
レート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルメタクリルア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド
等のアミン及びそれらの塩等、各種アクリレート、メタ
クリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、アク
リロニトリル、酢酸ビニル、グリシジルメタクリレート
等が挙げられ、これらを共重合により導入して、必要に
よりそれを加水分解して親水性を賦与することもできる
。疎水性単量体としては、例えばＮ −ｎ−ブチルアク
リルアミド、Ｎ−ｎ−ブチルメタクリルアミド リルアミド、 Ｎ− ｔｅｔｔ，−ブチルメタクリ
ルアミド、Ｎ−ｎ−ヘキシルアクリルアミド、Ｎ−ａ−
ヘキシルメタクリルアミド、Ｎ−ｎ−オクチルアクリル
アミド、Ｎ−ｎ−オクチルメタクリルアミド、Ｎ−１ｓ
ｔ＋．−オクチルアクリルアミド、 Ｎ−ｎ−ドデシ
ルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−ドデシルメタクリルアミド
等のＮ−アルキル（メタ）アクリルアミド誘導体，Ｎ，
Ｎ−ジグリシジルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジグリシジ
ルメタクリルアミド。
メタクリルスルホン酸、スチレンスルホン酸、 ２−ア
クリルアミド−２−フェニルプロパンスルホン酸、 ２
−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸等
の酸及びそれらの塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルメタクリレート、 Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチル
メタクリレート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリ
レート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルメタクリルア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド
等のアミン及びそれらの塩等、各種アクリレート、メタ
クリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、アク
リロニトリル、酢酸ビニル、グリシジルメタクリレート
等が挙げられ、これらを共重合により導入して、必要に
よりそれを加水分解して親水性を賦与することもできる
。疎水性単量体としては、例えばＮ −ｎ−ブチルアク
リルアミド、Ｎ−ｎ−ブチルメタクリルアミド リルアミド、 Ｎ− ｔｅｔｔ，−ブチルメタクリ
ルアミド、Ｎ−ｎ−ヘキシルアクリルアミド、Ｎ−ａ−
ヘキシルメタクリルアミド、Ｎ−ｎ−オクチルアクリル
アミド、Ｎ−ｎ−オクチルメタクリルアミド、Ｎ−１ｓ
ｔ＋．−オクチルアクリルアミド、 Ｎ−ｎ−ドデシ
ルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−ドデシルメタクリルアミド
等のＮ−アルキル（メタ）アクリルアミド誘導体，Ｎ，
Ｎ−ジグリシジルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジグリシジ
ルメタクリルアミド。
Ｈ−（４−グリシドキシブチル）アクリルアミド。
Ｈ−（４−グリシドキシブチル）メタクリルアミド。
Ｎ−（５−グリシドキシペンチル）アクリルアミド。
Ｎ−（６−ゲリシドキシヘキシル）アクリルアミド等の
Ｎ− （ω−グリシドキシアルキル）（メタ）アクリル
アミド誘導体．エチルアクリレート、メチルメタクリレ
ート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ラ
ウリルアクリレート、 ２−エチルへキシルメタクリレ
ート、グリシジルメタクリレート等の（メタ）アクリレ
ート誘導体．アクリロニトリル、メタクリロニトリル，
酢酸ビニル、塩化ビニル、エチレン、プロピレン、ブテ
ン等のオレフィン類，スチレン、α−メチルスチレン、
ブタジェン、イソプレン等をあげることができる。
Ｎ− （ω−グリシドキシアルキル）（メタ）アクリル
アミド誘導体．エチルアクリレート、メチルメタクリレ
ート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ラ
ウリルアクリレート、 ２−エチルへキシルメタクリレ
ート、グリシジルメタクリレート等の（メタ）アクリレ
ート誘導体．アクリロニトリル、メタクリロニトリル，
酢酸ビニル、塩化ビニル、エチレン、プロピレン、ブテ
ン等のオレフィン類，スチレン、α−メチルスチレン、
ブタジェン、イソプレン等をあげることができる。
上記した単量体の重合体で水に不溶性の重合体を得る方
法としては、重合時に不溶化する方法と重合後の処理で
不溶化する方法がある。具体的には、分子中に少くとも
二個以上の二重結合を有する架橋性単量体と共重合する
方法（第１の方法）、Ｎ−アルコキシメチル（メタ）ア
クリルアミド誘導体と共重合する方法（第２の方法）、
重合体中に水酸基あるいはアミノ基等が存在する場合に
は、それらとエピクロルヒドリン等の多官能性化合物を
反応させて架橋させる方法（第３の方法）等をあげるこ
とができる。最終的に得られる重合体が水に不溶性とな
る方法であればいずれの方法でもよい。
法としては、重合時に不溶化する方法と重合後の処理で
不溶化する方法がある。具体的には、分子中に少くとも
二個以上の二重結合を有する架橋性単量体と共重合する
方法（第１の方法）、Ｎ−アルコキシメチル（メタ）ア
クリルアミド誘導体と共重合する方法（第２の方法）、
重合体中に水酸基あるいはアミノ基等が存在する場合に
は、それらとエピクロルヒドリン等の多官能性化合物を
反応させて架橋させる方法（第３の方法）等をあげるこ
とができる。最終的に得られる重合体が水に不溶性とな
る方法であればいずれの方法でもよい。
より具体的には、第１の方法では架橋性単量体として、
例えばにＨ＋−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ、Ｎ’
−ジアリルアクリルアミド、トリアクリルホルマール、
Ｎ、Ｎ’−ジアクリロイルイミド。
例えばにＨ＋−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ、Ｎ’
−ジアリルアクリルアミド、トリアクリルホルマール、
Ｎ、Ｎ’−ジアクリロイルイミド。
Ｎ、 Ｎ’−ジメタクリロイルイミド、エチレングリコ
ールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレ
ート、各種ポリエチレングリコールジアクリレート、各
種ポリエチレングリコールジメタクリレート、プロピレ
ングリコールジアクリレート。
ールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレ
ート、各種ポリエチレングリコールジアクリレート、各
種ポリエチレングリコールジメタクリレート、プロピレ
ングリコールジアクリレート。
プロピレングリコールジメタクリレート、各種プロピレ
ングリコールジアクリレート、各種プロピレングリコー
ルジメタクリレート、ｌ、３−ブチレングリコールジア
クリレート、１，３−ブチレングリコールジメタクリレ
ート、１．４−ブチレングリコールジメタクリレート、
グリセロールジメタクリレート、ネオペンチルグリコー
ルジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアク
リレート。
ングリコールジアクリレート、各種プロピレングリコー
ルジメタクリレート、ｌ、３−ブチレングリコールジア
クリレート、１，３−ブチレングリコールジメタクリレ
ート、１．４−ブチレングリコールジメタクリレート、
グリセロールジメタクリレート、ネオペンチルグリコー
ルジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアク
リレート。
トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチ
ロールエタントリメタクリレート、トリメチロールエタ
ントリアクリレート、テトラメチロールメタンテトラメ
タクリレート、テトラメチロールメタントリアクリレー
ト、ジビニルベンゼン。
ロールエタントリメタクリレート、トリメチロールエタ
ントリアクリレート、テトラメチロールメタンテトラメ
タクリレート、テトラメチロールメタントリアクリレー
ト、ジビニルベンゼン。
ジアリルフタレート等を使用できる。
第２の方法でのＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリル
アミド誘導体としては、例えばＮ−メチロール（メタ）
アクリルアミド、 Ｎ−メトキシメチル（メタ）アクリ
ルアミド、 Ｎ−エトキシメチル（メタ）アクリルアミ
ド、Ｎ−ｎ−ブトキシメチル（メタ）アクリルアミド、
Ｎ−ｔｅｒｊ、−ブトキシメチル（メタ）アクリルアミ
ド等を使用できる。
アミド誘導体としては、例えばＮ−メチロール（メタ）
アクリルアミド、 Ｎ−メトキシメチル（メタ）アクリ
ルアミド、 Ｎ−エトキシメチル（メタ）アクリルアミ
ド、Ｎ−ｎ−ブトキシメチル（メタ）アクリルアミド、
Ｎ−ｔｅｒｊ、−ブトキシメチル（メタ）アクリルアミ
ド等を使用できる。
第３の方法では、アミノ基は共重合により容易に導入で
きるが、水酸基の場合には、ヒドロキシエチルメタクリ
レート等との共重合または酢酸ビニル等を共重合で導入
した後加水分解して導入し、これらアミノ基又は水酸基
とエピクロルヒドリン等の多官能性化合物とを塩基性物
質の存在下に反応させて不溶化する。
きるが、水酸基の場合には、ヒドロキシエチルメタクリ
レート等との共重合または酢酸ビニル等を共重合で導入
した後加水分解して導入し、これらアミノ基又は水酸基
とエピクロルヒドリン等の多官能性化合物とを塩基性物
質の存在下に反応させて不溶化する。
式（Ｉ）で示される化合物及び／又は式（ＩＩ）で示さ
れる化合物は、重合させる全単量体中５０モル％以上用
いるのが好ましく、特に７５モル％以上用いるのが好ま
しい。
れる化合物は、重合させる全単量体中５０モル％以上用
いるのが好ましく、特に７５モル％以上用いるのが好ま
しい。
上記した方法に従って本発明に使用できるゲル膜を得る
ための具体的な重合方法として、単量体を溶媒で希釈せ
ずそのまま型板に流し込んで重合させる方法、単量体を
溶かし込んだ溶剤を型板に流し込んで重合させる方法、
単量体あるいは単量体の溶は込んでいる溶剤に不溶な膜
状物質に含浸させ重合させる方法あるいはグラフト重合
させる方法等があげられる。その際、重合を開始させる
方法としては、加熱のみによっても行ないつるが通常、
重合開始剤を使用した方が良好な結果が得られる。重合
開始剤としては、ラジカル重合を開始する能力を有する
ものであれば制限はなく、例えば、無機過酸化物、有機
過酸化物、それらの過酸化物と還元剤との組合せ及びア
ゾ化合物などがある。具体的には、過硫酸アンモニウム
、過硫酸カリウム、過酸化水素、 ！ｅｒ１．−ブチ
ルパーオキシド、ベンゾイルパーオキシド、 ｔｅｔ
ｊ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、過
安息香酸ブチル等があり、それらと組合せる還元剤とし
ては亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、鉄、銅、コバルトなどの
塩、アニリン等の有機アミン等をあげることができる。
ための具体的な重合方法として、単量体を溶媒で希釈せ
ずそのまま型板に流し込んで重合させる方法、単量体を
溶かし込んだ溶剤を型板に流し込んで重合させる方法、
単量体あるいは単量体の溶は込んでいる溶剤に不溶な膜
状物質に含浸させ重合させる方法あるいはグラフト重合
させる方法等があげられる。その際、重合を開始させる
方法としては、加熱のみによっても行ないつるが通常、
重合開始剤を使用した方が良好な結果が得られる。重合
開始剤としては、ラジカル重合を開始する能力を有する
ものであれば制限はなく、例えば、無機過酸化物、有機
過酸化物、それらの過酸化物と還元剤との組合せ及びア
ゾ化合物などがある。具体的には、過硫酸アンモニウム
、過硫酸カリウム、過酸化水素、 ！ｅｒ１．−ブチ
ルパーオキシド、ベンゾイルパーオキシド、 ｔｅｔ
ｊ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、過
安息香酸ブチル等があり、それらと組合せる還元剤とし
ては亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、鉄、銅、コバルトなどの
塩、アニリン等の有機アミン等をあげることができる。
ア、ゾ化合物としては、アゾビスイソブチロニトリル、
２．２’−アゾビス−２−アミジノブロパン塩酸塩、２
．２’−アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル等
を使用することができる。
２．２’−アゾビス−２−アミジノブロパン塩酸塩、２
．２’−アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル等
を使用することができる。
これらの重合開始剤の添加量は通常のラジカル重合で採
用される範囲で充分であり、例えば単量体当り０，０１
〜５重量％、好ましくは０．０５〜２重量％の範囲であ
る。
用される範囲で充分であり、例えば単量体当り０，０１
〜５重量％、好ましくは０．０５〜２重量％の範囲であ
る。
このようにして得られるゲル膜を、未反応物が溶けなお
かつ水と相溶性のある溶剤で洗浄した後、水で充分に蓋
換してハイドロゲル膜を得ることができる。本発明で使
用するハイドロゲル膜の厚さは好ましくはＯ，０ｆ−１
，０ｍであり、特に好ましくは０．０５〜０．５ｍの範
囲である。相転移温度以上の温度におけるハイドロゲル
膜１ｇ中に含まれる水の量は０，１〜０．６ｇが好まし
い。
かつ水と相溶性のある溶剤で洗浄した後、水で充分に蓋
換してハイドロゲル膜を得ることができる。本発明で使
用するハイドロゲル膜の厚さは好ましくはＯ，０ｆ−１
，０ｍであり、特に好ましくは０．０５〜０．５ｍの範
囲である。相転移温度以上の温度におけるハイドロゲル
膜１ｇ中に含まれる水の量は０，１〜０．６ｇが好まし
い。
さらに、本発明に用いられる薬物は、皮膚・を透過する
ものであれば何でもよく、例えばニトログリセリンを初
め硝酸イソソルビド、ニフェジピン。
ものであれば何でもよく、例えばニトログリセリンを初
め硝酸イソソルビド、ニフェジピン。
サルブタモール等があげられる。
本発明の経皮吸収製剤を使用する場合、変化させる温度
が高すぎると皮膚が熱傷を起こし、低すぎると凍傷を起
こしてしまうため、ハイドロゲル膜の相転移温度は、皮
膚が熱傷を起こす温度以下であり、皮膚が凍傷を起こす
温度以上であることが必要となる。すなわち、本発明で
用いられるハイドロゲル膜の相転移温度は、具体的には
、Ｏ℃〜５０℃の範囲であり、好ましくはＩＯ℃〜３７
℃、さらに好ましくは２０℃〜３２℃の範囲である。
が高すぎると皮膚が熱傷を起こし、低すぎると凍傷を起
こしてしまうため、ハイドロゲル膜の相転移温度は、皮
膚が熱傷を起こす温度以下であり、皮膚が凍傷を起こす
温度以上であることが必要となる。すなわち、本発明で
用いられるハイドロゲル膜の相転移温度は、具体的には
、Ｏ℃〜５０℃の範囲であり、好ましくはＩＯ℃〜３７
℃、さらに好ましくは２０℃〜３２℃の範囲である。
本発明において用いるハイドロゲル膜の相転移温度は、
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される化合物の種類、共重
合させる単量体の種類または組成比、架橋剤の種類また
は組成比によって自由に変えることができる。例えば、
以下に示す実施例１のハイドロゲル膜の相転移温度は２
６℃であり、実施例２のハイドロゲル膜の相転移温度は
２３℃である。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される化合物の種類、共重
合させる単量体の種類または組成比、架橋剤の種類また
は組成比によって自由に変えることができる。例えば、
以下に示す実施例１のハイドロゲル膜の相転移温度は２
６℃であり、実施例２のハイドロゲル膜の相転移温度は
２３℃である。
さらに、本発明において使用するハイドロゲル膜の相転
移温度以下のある温度における薬物の透過性は、式（Ｉ
）又は式（Ｉｆ）で示される化合物の種類、共重合させ
る単量体の種類または組成比、架橋剤の種類または組成
比によって自由に変えることができる。例えば、実施例
１のハイドロゲル膜では、２２℃におけるニトログリセ
リンの透過係数が４． ｌｌｘ １０８ａａ／＋ｅｃ
テあり、実施例２のハイドロゲル膜では、ニトログリセ
リンの透過係数が２２℃において３． ｌｘ ｉｏ ８
ａｍ／ｓｅｃテあった。また、これらのハイドロゲル膜
の相転移温度以上の温度（３２℃）では、薬物の透過量
は実質的にゼロであった。
移温度以下のある温度における薬物の透過性は、式（Ｉ
）又は式（Ｉｆ）で示される化合物の種類、共重合させ
る単量体の種類または組成比、架橋剤の種類または組成
比によって自由に変えることができる。例えば、実施例
１のハイドロゲル膜では、２２℃におけるニトログリセ
リンの透過係数が４． ｌｌｘ １０８ａａ／＋ｅｃ
テあり、実施例２のハイドロゲル膜では、ニトログリセ
リンの透過係数が２２℃において３． ｌｘ ｉｏ ８
ａｍ／ｓｅｃテあった。また、これらのハイドロゲル膜
の相転移温度以上の温度（３２℃）では、薬物の透過量
は実質的にゼロであった。
薬物の皮膚に対する透過係数は、動物種退動あるいは年
齢、部位等によって異なるため、ある特定の制御をしな
い膜から薬物を皮膚を通して血液循環系へ送達させよう
とすると薬物の血中濃度に個体差を生じてしまう。
齢、部位等によって異なるため、ある特定の制御をしな
い膜から薬物を皮膚を通して血液循環系へ送達させよう
とすると薬物の血中濃度に個体差を生じてしまう。
すなわち、膜に対する薬物の透過係数をＰ（膜）とし、
投与させたい動物種の皮膚に対する透過係数をＰ（皮膚
）とし、膜から皮膚を通して放出させる正味の透過係数
をＰ（正味）とすると次の関係式が成立するため、 ある特定の制御をしない膜を用いると薬物の血中濃度は
皮膚の透過係数が関わってくるため個体差が生じる。
投与させたい動物種の皮膚に対する透過係数をＰ（皮膚
）とし、膜から皮膚を通して放出させる正味の透過係数
をＰ（正味）とすると次の関係式が成立するため、 ある特定の制御をしない膜を用いると薬物の血中濃度は
皮膚の透過係数が関わってくるため個体差が生じる。
本発明の経皮吸収製剤を用いてのｏｎ経皮投与期間ある
いはｏｌｌ経皮投与期間において、上記個体差を少なく
あるいはなくすためには次の条件を満足させるよう特定
の制御を加えて設計するのが好ましい。
いはｏｌｌ経皮投与期間において、上記個体差を少なく
あるいはなくすためには次の条件を満足させるよう特定
の制御を加えて設計するのが好ましい。
すなわち、個体差を少なくするため膜律速の経皮投与系
にするためには （２）式の条件を５０〜１（１０％好
ましくは７０〜９０％にすることが望まれる。
にするためには （２）式の条件を５０〜１（１０％好
ましくは７０〜９０％にすることが望まれる。
（２）式の条件は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される
化合物の種類、共重合させる単量体の種類又は組成比、
架橋剤の種類又は組成比を適宜選ぶことにより満足させ
ることができる。
化合物の種類、共重合させる単量体の種類又は組成比、
架橋剤の種類又は組成比を適宜選ぶことにより満足させ
ることができる。
本発明において、上記条件のごとく設計したハイドロゲ
ル膜を有する経皮吸収製剤を用いて薬物の経皮的ｏｎ−
ｏｌｊ投与を試みたところ、ｏｎ投与期間はある一定の
血中薬物濃度が得られ、ｏ＋＋投与期間は血中薬物濃度
は消失することを個体差少なく達成できることが判明し
た。
ル膜を有する経皮吸収製剤を用いて薬物の経皮的ｏｎ−
ｏｌｊ投与を試みたところ、ｏｎ投与期間はある一定の
血中薬物濃度が得られ、ｏ＋＋投与期間は血中薬物濃度
は消失することを個体差少なく達成できることが判明し
た。
本発明の経皮吸収製剤は、皮膚に、経皮吸収製剤（例え
ば被覆膜、薬物貯蔵層、温度応答性ハイドロゲル膜、粘
着層がこの順で設けられているもの）を粘着層を皮膚に
接触させることにより接着して使用する。温度変化によ
る薬物の■−ｏｎ投与は、例えば、冷却装置等を用い、
外部から温度を必要期間制御することにより行なうこと
ができる。
ば被覆膜、薬物貯蔵層、温度応答性ハイドロゲル膜、粘
着層がこの順で設けられているもの）を粘着層を皮膚に
接触させることにより接着して使用する。温度変化によ
る薬物の■−ｏｎ投与は、例えば、冷却装置等を用い、
外部から温度を必要期間制御することにより行なうこと
ができる。
［発明の効果］
本発明の経皮吸収製剤及びそれを用いた方法により、外
部温度変化に応答して薬物の経皮投与を個体差少な（ｏ
ｎ−ｏｆｆ制御することが可能になり、薬物の投与期間
の自動化製剤、外部刺激に応答するインテリジェント化
製剤に利用が可能である。
部温度変化に応答して薬物の経皮投与を個体差少な（ｏ
ｎ−ｏｆｆ制御することが可能になり、薬物の投与期間
の自動化製剤、外部刺激に応答するインテリジェント化
製剤に利用が可能である。
［実施例］
次に実施例によって本発明の詳細な説明する。
実施例Ｉ
Ｎ−イソプロピルアクリルアミド３．Ｏｇとブチルメタ
クリレート ０．１５８ｇとエチレングリコールジメタ
クリレート０．０２１１１１ ｇと ｔｅｒｊ、−ブチ
ル−パーオキシ−２−エチルヘキサノエート ０．００
９ ｇを１．４−ジオキサン３ｄに溶解させ、１０分間
Ｎ２ガスでバブリングした後、θ、０５〜０．５−゛の
スペーサーを挾んだガラス板の間に流し込みオーブンで
８０℃、１２時間反応させてゲル膜を得た。これをメタ
ノール、水−メタノール（１対１）、水で各２日間洗浄
してブチルメタクリレート ５重量％、エチレングリコ
ールジメタクリレート １重量％、 Ｎ−イソプロピ
ルアクリルアミド９４重量％の組成の共重合体のハイド
ロゲルを得た。ジャケット付２チヤンバーセルにこのハ
イドロゲル膜を挟み、それぞれのチャンバーにリン酸緩
衝液を入れた後、方のチャンバーにニトログリセリンを
入れ懸濁させた。もう一方のチャンバーから経時的にサ
ンプリングし、ニトログリセリンの濃度をＨＰＬＣによ
って測定した。温度を３２℃と２２℃で段階的に変化さ
せた時のニトログリセリンの累積透過量の経時変化を図
１に示す。日本白色檀家ウサギ（雄、１４週退動２．４
〜２．５ｋｇ）をベンドパルビタール麻酔下、背位固定
し、腹部をバリカンで別名した後、剃刀で注意深く剃毛
した。そこへ上記ハイドロゲル膜を介してニトログリセ
リン懸濁液を入れたジャケット付ガラスセルを貼りつけ
た。カテーテルを挿入した大腿動脈から １〜３ＩＩ！
の血液を経時的に採取し、ＨＰＬＣまたはＥＣＤガスク
ロマトグラフィーで血漿ニトログリセリン濃度を測定し
た。
クリレート ０．１５８ｇとエチレングリコールジメタ
クリレート０．０２１１１１ ｇと ｔｅｒｊ、−ブチ
ル−パーオキシ−２−エチルヘキサノエート ０．００
９ ｇを１．４−ジオキサン３ｄに溶解させ、１０分間
Ｎ２ガスでバブリングした後、θ、０５〜０．５−゛の
スペーサーを挾んだガラス板の間に流し込みオーブンで
８０℃、１２時間反応させてゲル膜を得た。これをメタ
ノール、水−メタノール（１対１）、水で各２日間洗浄
してブチルメタクリレート ５重量％、エチレングリコ
ールジメタクリレート １重量％、 Ｎ−イソプロピ
ルアクリルアミド９４重量％の組成の共重合体のハイド
ロゲルを得た。ジャケット付２チヤンバーセルにこのハ
イドロゲル膜を挟み、それぞれのチャンバーにリン酸緩
衝液を入れた後、方のチャンバーにニトログリセリンを
入れ懸濁させた。もう一方のチャンバーから経時的にサ
ンプリングし、ニトログリセリンの濃度をＨＰＬＣによ
って測定した。温度を３２℃と２２℃で段階的に変化さ
せた時のニトログリセリンの累積透過量の経時変化を図
１に示す。日本白色檀家ウサギ（雄、１４週退動２．４
〜２．５ｋｇ）をベンドパルビタール麻酔下、背位固定
し、腹部をバリカンで別名した後、剃刀で注意深く剃毛
した。そこへ上記ハイドロゲル膜を介してニトログリセ
リン懸濁液を入れたジャケット付ガラスセルを貼りつけ
た。カテーテルを挿入した大腿動脈から １〜３ＩＩ！
の血液を経時的に採取し、ＨＰＬＣまたはＥＣＤガスク
ロマトグラフィーで血漿ニトログリセリン濃度を測定し
た。
６時間２２℃、６時間３２℃にした時の血漿ニトログリ
セリン濃度プロファイルを図２に示す。
セリン濃度プロファイルを図２に示す。
実施例２
Ｎ−イソプロピルアクリルアミド３０ｇとブチルメタク
リレート０．２４３３ ｇ 、エチレングリコールジメ
タクリレート０．０２９３ ｇ 、 ｊｅｒｌ、−ブ
チル−パーオキシ−２−エチルヘキサノエート ０．０
０９ ｇを１．４−ジオキサン３ｄに溶解し、実施例１
と同様に重合し、製膜、洗浄してブチルメタクリレート
７．５重量％、エチレングリコールジメタクリレ−ト
１重量％、 Ｎ−イソプロピルアクリルアミド９１，５
重量％の組成の共重合体のハイドロゲル膜を得た。これ
を実施例１と同様に評価した結果を図１および図２に示
す。
リレート０．２４３３ ｇ 、エチレングリコールジメ
タクリレート０．０２９３ ｇ 、 ｊｅｒｌ、−ブ
チル−パーオキシ−２−エチルヘキサノエート ０．０
０９ ｇを１．４−ジオキサン３ｄに溶解し、実施例１
と同様に重合し、製膜、洗浄してブチルメタクリレート
７．５重量％、エチレングリコールジメタクリレ−ト
１重量％、 Ｎ−イソプロピルアクリルアミド９１，５
重量％の組成の共重合体のハイドロゲル膜を得た。これ
を実施例１と同様に評価した結果を図１および図２に示
す。
実施例３〜４
実施例１においてＮ−イソプロピルアクリルアミドの代
りにそれぞれＮ−アクリロイルピペリジン（実施例３）
又はＨ−アクリロ、イルモルホリン（実施例４）゛を用
いる他は実施例１と同様にして試験を行った所、得られ
たゲル膜は、いずれの場合も温度応答性を有しており、
いずれの場合も薬物のｏｎ−ｏｆｆ制御が可能であるこ
とを確認した。
りにそれぞれＮ−アクリロイルピペリジン（実施例３）
又はＨ−アクリロ、イルモルホリン（実施例４）゛を用
いる他は実施例１と同様にして試験を行った所、得られ
たゲル膜は、いずれの場合も温度応答性を有しており、
いずれの場合も薬物のｏｎ−ｏｆｆ制御が可能であるこ
とを確認した。
第１図は、ニトログリセリンの累積透過量の経時変化を
示し、第２図は、血漿ニトログリセリン濃度の経時変化
を示すものである。
示し、第２図は、血漿ニトログリセリン濃度の経時変化
を示すものである。
Claims (3)
- （１）放出制御膜に温度応答性ハイドロゲル膜を用いる
ことを特徴とする経皮吸収製剤。 - （２）前記温度応答性ハイドロゲル膜が、式（ I ）で
示される化合物及び／又は式（II）で示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基、Ｒ＿２及び
Ｒ＿３は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＿２及
びＲ＿３は同一であっても異っていても良いが、少なく
ともいずれか一方は低級アルキル基を示す。） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基、Ａは▲数式
、化学式、表等があります▼でｎは４〜６または ▲数式、化学式、表等があります▼を示す。） を主成分として用いて得られる水に不溶性の重合体であ
ることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤。 - （３）請求項１又は２記載の経皮吸収製剤を用いて、温
度変化によって薬物をｏｎ−ｏｆｆ投与し、ｏｎ投与期
間は定常状態流量で、ｏｆｆ投与期間はより小さい定常
状態流量あるいは実質的に流量ゼロで、皮膚を通して該
薬物を血液循環系に送達させることを特徴とする経皮投
与方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14927590A JPH0441423A (ja) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | 経皮吸収製剤及び経皮投与法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14927590A JPH0441423A (ja) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | 経皮吸収製剤及び経皮投与法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0441423A true JPH0441423A (ja) | 1992-02-12 |
Family
ID=15471655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14927590A Pending JPH0441423A (ja) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | 経皮吸収製剤及び経皮投与法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0441423A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7223826B2 (en) * | 2003-01-30 | 2007-05-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide-functional polymers, compositions, and methods |
| US8900556B2 (en) | 2003-01-30 | 2014-12-02 | 3M Innovative Properties Company | Hardenable thermally responsive compositions |
-
1990
- 1990-06-07 JP JP14927590A patent/JPH0441423A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7223826B2 (en) * | 2003-01-30 | 2007-05-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide-functional polymers, compositions, and methods |
| US8900556B2 (en) | 2003-01-30 | 2014-12-02 | 3M Innovative Properties Company | Hardenable thermally responsive compositions |
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