JPH0441489A

JPH0441489A - アリル基の離脱方法

Info

Publication number: JPH0441489A
Application number: JP2146495A
Authority: JP
Inventors: Masaji Ishiguro; 正路石黒; Yasuo Yamada; 靖雄山田; Yasuharu Kimura; 安春木村; Kiyoto Imai; 今井　清人
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd; Suntory Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd; Suntory Ltd
Priority date: 1990-06-05
Filing date: 1990-06-05
Publication date: 1992-02-12
Anticipated expiration: 2014-09-13
Also published as: JP2949363B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、β−ラクタム系抗生物質を合成する際に、カ
ルボキシル基等の保護基として頻繁に利用されているア
リル基を脱離する方法に関する。

〔従来の技術〕

β−ラクタム系抗生物質を合成する際に、カルボキシル
基等の保護基としてアリル基を使用する方法が有用であ
ることは、Ｓ、　Ｗ、　ＭｃＣｏｍｂｉｅら（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４７．５８７（１９８２））
により、あるいは特開昭５５−９４３２１号、特開昭６
２−６１９８４号等に既に報告されている。

しかしながら、その結果得られるアリルエステル化合物
は、合成の何れかの段階でこのアリル基を除去しなけれ
ばならない。

このアリル基を除去する方法としては、■アリル基受容
体として炭素数５〜８のカルボン酸アルカリ金属塩（例
えば２−エステルヘキサン酸ナトリウム）を、触媒とし
てテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）及びトリフェニルホスフィンを用い、室温で反応さ
せる方法［Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４７．５８７（１９８２）あ
るいは特開昭５５−９４３２１号〕、■テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びトリブチ
ル錫ヒドリドと反応させる方法（特開昭６０−７２８９
３号）、■テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）の存在下、アセチルアセトンまたはジメド
ンと反応させる方法（特開昭６２−６１９８４号）等が
知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、■の方法では、生成物が収率よく結晶と
して析出しない限り、目的化合物を反応混合物から分離
精製することが困難であり、■の方法は、高価でかつ取
扱いに注意を必要とするトリブチル錫ヒドリドを使用し
ているため、大量合成あるいは実用的な合成には不適で
あり、また■の方法は、目的化合物を塩として得ようと
した場合、塩基による処理を必要とする等の種々の問題
点があった。そしてまた、これら公知の方法では通常、
更にカラム分離した後、凍結乾燥等により目的物を得な
ければならないため工業的製法としては好ましいもので
はなかった。

〔課題を解決するための手段〕

かかる実情において、本発明者らは上記欠点を解決せん
と鋭意研究を行った結果、ペナム化合物のアリルエステ
ルを、触媒量のパラジウム錯体の存在下、炭素数１〜４
のカルボン酸のアルカリ金属塩、またはアルカリ金属塩
及び炭素数１〜４のカルボン酸とを反応させる際、水を
加えることにより、高収率かつ一工程で脱アリル化と塩
形成が行われること、並びに該塩がより結晶性のよい水
和物を形成し、単離が容易になることを見い出し、本発
明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、一般式〔Ｉ〕ｎ（式中、ｍは０または１を、Ｒ’は置換されてもよいア
リル基を示す）で表わされるペネム化合物のアリルエステルを、触媒量
のパラジウム錯体及び水の存在下、炭素数１〜４のカル
ボン酸のアルカリ金属塩または炭素数１〜４のカルボン
酸及びアルカリ金属塩とを反応せしめて一般式［Ｕ］（式中、Ｒ２はアルカリ金属を示し、ｍは前記と同じも
のを示す）で表わされるペネム化合物とすることを特徴とするアリ
ル基の脱離方法を提供するものである。

本発明のペネム化合物のアリルエステル（以下、アリル
エステル化合物と称する）〔■〕のＲ’で示される置換
されていてもよいアリル基としては、例エバアリルアル
コール、ハロアリルアルコール、メチルアリルアルコー
ル、クロチルアルコール、これらの低級アルコキシ酸誘
導体、シンナミルアルコール、シンナミルアルコールの
活性エステルから誘導される基などが挙げられる。

アリル基受容体として用いる炭素数１〜４のカルボン酸
のアルカリ金属塩としては、例えば酢酸、プロピオン酸
、酪酸、イソ酪酸またはシュウ酸、マロン酸もしくはそ
のモノアルキルエステルのナトリウム塩またはカリウム
塩が挙げられる。

また、アリル基の受容体として、炭素数１〜４のカルボ
ン酸及びアルカリ金属塩を用いる場合のカルボン酸とし
ては、上に例示したものと同様のカルボン酸が、アルカ
リ金属塩としては該カルボン酸と金属塩を形成するもの
、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナ
トリウムもしくはカリウム等が例示できる。

反応は、まずアリル基受容体とアリルエステル化合物Ｃ
Ｉ＋を有機溶剤中で混合し、水を添加する。水の添加量
はアリルエステル化合物〔１１１モルに対し、２．５モ
ル以上であればよいが、あまり水の量が多いと後処理で
生成物が水に溶解し、収率が低下するため、２．５〜１
０モル程度が好ましい。また、炭素数１〜４のカルボン
酸のアルカリ金属塩として酢酸ナトリウム（３水塩）等
の水和物を使用する場合にはトータルの水の量が２．５
〜１０モルとなるように添加するのが好ましい。

アリル基受容体とアリルエステル化合物［Ｉ）との好ま
しい割合は後者１当量に対し、前者１〜１．５当量であ
る。

このようにして調製された溶液に触媒量のパラジウム錯
体を添加し、１０〜４０℃で反応させる。

パラジウム錯体としては配位ホスフィン配位子を有する
ものが用いられ、配位ホスフィン配位子としてはトリフ
ェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンが好
ましい。最も好ましい錯体はテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）であるが、ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）ジクロリド、ジク
ロロージ〔ベンゾニトリル〕パラジウム（■）、二酢酸
パラジウムと数隻量のトリフェニルホスフィンの併用（
Ｆｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒ、　Ｒｅａｇｅｎｔ　ｆ
ｏｒ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、　　Ｖｏｌ
、　　Ｖ、　　４８７頁、５０３頁、５０４頁）等の溶
剤可溶性パラジウム錯体を用いてもよい。

パラジウム錯体の使用量は、例えば、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いる場合、
アリルエステル化合物［Ｉ］に対して０．５モル％〜２
．５モル％が好ましいが、更に増量して反応時間を短縮
させることもできる。また、トリフェニルホスフィンを
反応時間を短縮するため、あるいはテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）の使用量を減らす
等の目的で使用することも可能である。

有機溶媒としてはアリルエステル化合物〔Ｉ〕及び触媒
のパラジウム錯体を溶解できるものであれば特に限定さ
れないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等の
ようなハロゲン化アルキル類；酢酸メチル、酢酸エチル
等のようなエステル類；ジエチルエーテノペエチレング
リコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１．
４−ジオキサン等のようなエーテル類；メタノール、エ
タノール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等のようなニトリル類；アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類；またはベンゼン、トルエン
、キシレン等のような芳香族炭化水素類が挙げられる。

これらは単独でまたは必要に応じて二種以上混合して用
いられる。

反応により生成する一般式［ｎ］で表わされるペネム化
合物は通常、水和物の形で存在し、使用した溶剤に難溶
な場合は、一般に生成物が結晶として析出するので、こ
れを濾過することにより目的物を単離することができる
。また、目的物が反応混合物から結晶として析出し難い
場合は、反応に用いた溶剤とよく混和し、がっ目的物が
難溶性の溶剤を添加することにより目的物の結晶を析出
させることもできる。

このようにして得られた、目的物の結晶は、必要に応じ
て、再結晶等の操作で更に精製することもできる。

〔実施例〕

以下に実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが
、これらが本発明を限定するものでないことは言うまで
もない。

実施例１（１’　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’　−ヒドロキシ
エチル）−２−（３’−テトラヒドロフラニル）メチル
ペネム−３−カルボン酸アリルエステル８．４９ｇ　（
２５ｍ　ｍｏｌ）にテトラヒトｏ　７５　”／　２５ｍ
１ヲ加え溶解した後、水２．２５ｇ　（１２５ｍ　ｍｏ
ｌ）、プロピオン酸ナトリウム３．１２ｇ　（３２，５
ｍ　ｍｏｌ）、トリフエニルホスフィンＤＪ３ｇ　（１
，２５ｍ　ｍａｔ）、及びテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）０．２９ｇ　（０，２５ｍ
　ｍｏｌ）加え、２５℃で４時間攪拌した。

反応終了後、２℃迄冷却し析出してきた結晶を濾過した
。

得られた結晶を乾燥することにより（１’Ｒ。

５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１’　−とドロキシエチル）−
２−（３’−テトラヒドロフラニル）メチルペネム−３
−カルボン酸ナトリウム塩の２．５永和物の微黄色結晶
７．７９ｇを得た。ＨＰＬＣで分析したところ純度は９
８％であった（収率８３％）。

この結晶に水２０．１ｇを加え加温溶解したのち、アセ
トン６２ｍ１を加え０℃迄冷却後、濾過し乾燥すること
により　（１’　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（３’−テトラヒドロフラニル）
メチルペネム−３−カルボン酸す）　ＩＪウム塩の２．
５水和物の白色結晶６．８８ｇを得た。ＨＰＬＣで分析
したところ純度は１００％であった（収率７５％）。

得られた化合物の物性を下記に示す。

ＭＭＲスペクトル：　　（０２０，δｐｐｍ）１．１６
．１．１７（各々３／２）１．　ｄ、　Ｊ＝６）１ｚ）
、　１．４１−１．６２（ＬＨ，ｍ）、　　１．８８−
２．０４（１８，ｍ）、　　２．２８−２．４６（Ｉｆ
（。

ｍ）、　　２．４６−３．００（１１（、ｍ）、　　３
．２６−３．４０（ＬＨ，ｍ）。

３．５８−３．８２（４Ｈ，ｍ）、　　４．０４−４．
１７（１８，ｍ）、　　５．４７（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝
２Ｈｚ）ＩＲスペクトル：　（ＫＢｒ、　ｃｒｌｌ−’）　３４
００．　１７５５［α〕二’　：　＋１２１　”　（Ｈ
２Ｏ，ｃｍ０．２６９．脱水物換算）実施例２（１’　Ｒ，２’　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒ
ドロキシエチル）−２−（２’−テトラヒドロフラニル
）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル２４．０ｇ　
（７３，８ｍ　ｍｏｌ）、水６．６４ｇ　（３６９ｍ　
ｍｏｌ）、プロピオン酸ナトリウム９．２２ｇ　（９６
，０ｍ田ｏｆ）及びトリフェニルホスフィン０．９７ｇ
　（３，７ｍ　ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７４ｒｎ
１の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）　０．８５　ｇ　（０，７４ｍｍｏｌ）を
加え、２５℃で２．５時間、攪拌した。反応終了後、０
℃まで冷却し、濾過した。

得られた結晶を乾燥することにより（１’　Ｒ。

２’　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’　−ヒドロキシエ
チル’）−２−（２’−テトラヒドロフラニル）ペネム
−３−カルボン酸のナトリウム塩の２．５水和物の白色
結晶を２４．９ｇ得た。ＨＰＬＣで分析したところ純度
は、９９．０％であった。（収率９５％）。

得られた化合物の物性を以下に示す。

元素分析値：　Ｃ＋Ｊ＋ａＮＮａＯｓＳ　”　２．５Ｈ
２０（分子量　３５２．３４３）計算値（Ｃ，Ｈ，Ｎ）　：　４０．９１．５．４４．３
．９８測定値（Ｃ，Ｉｔ、Ｎ）　：　４０．７Ｂ、　５
．４４．３．９３ＭＭＲスペクトル：　　（ＣＤＣＩ、
、δｐｐｍ、　７ＭＳ標準）１．７１（３Ｎ、　ｄ、　
Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．７３−２．０３（３）１．　ｍ）
。

２．１８−２．３５（ＬＨ，ｍ）、　３．６７−３．９
２（３Ｈ，ｍ）。

４．０５−４．１９（１Ｍ、　ｍ）、　５Ｊ８（１）１
．　ｄ、　ｄ、　Ｊ＝７ｆ（ｚ）。

５、４６　（ＬＨ，５）ＩＨ７，ベクトル：　　（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　３２８
０．　１７５２［α］：’　　：　１３２．６（Ｈ２Ｏ
，ｃｍ０．９９）Ｘ線回折〔測定条件〕　Ｘ線電力　５０ＫＶ　２００ｍＡ照射源
　Ｃｕ、グラファイトモノクロメータ− ０、３Ｘ　Ｏ，３Ｘ　０．５ｍｍ斜方晶系Ｐ２．２．２〔結晶データ〕　大きさ結晶差、空間群格子定数ａ　９．２０７８　ｂ　３２．４５３８　ｃ　５．４９
５１α９０．０　　β９０．Ｏｒ　９０．０実施例３（１’　Ｒ，２’　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒ
ドロキシエチル）−２−（２’−テトラヒドロフラニル
）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル６．５１ｇ　
（２０ｍｍｏｌ）、水３．６ｇ　（２００ｍ　ｍｏｌ）
、プロピオン酸ナトリウム２．５ｇ　（２６ｍ　ｍｏｌ
）及びトリフェニルホスフィン０．２６　（１ｍ　ｍｏ
ｌ）のアセトン２０ｄの溶液にテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）０．４６ｇ　（０，０
４ｍ　ｍｏｌ）を加えて、２５℃で、４．５時間攪拌し
た。反応終了後、０℃迄冷却し濾過した。

得られた結晶を乾燥し、（１’　Ｒ，２’　Ｒ，５Ｒ，
６Ｓ）−６−（１’　−ヒドロキシエチル）２−　（２
’−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸の
ナトリウム塩の２，５水和物の白色結晶を６．６２ｇ得
た。ＨＰＬＣで分析したところ純度は、９９％であった
（収率９３％）。

実施例４（１’　Ｒ，２’　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒ
ドロキシエチル’）−２−（２’−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル６．５１ｇ
　（２０ｍ　ｍｏｌ）、水０．４　（２２，２ｍ　ｍｏ
ｌ）、酢酸ナトリウム（３水塩）　３．５４ｇ　（２６
ｒｒＩｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン０゜２６ｇ
　（１ｍ　ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＺの溶
液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）０．４６ｇ　（０，４ａｌｆｆｌｏ１）を加え、
２０℃で４．５時間攪拌した。反応終了後、０℃まで冷
却し、濾過した。

得られた結晶を乾燥することにより（１’　Ｒ。

２’　Ｒ，５Ｒ，６３）−６−（１’　−ヒドロキシエ
チル）−２−（２’−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸のナトリウム塩の２．５水和物の白色結
晶を６．７８ｇを得た。ＨＰＬＣで分析したところ純度
は、９４．４％であった（収率９７％）。

この結晶に水１６．５ｇを加え加温溶解したのちアセト
ン５５ｒｎ１を加え、０℃まで冷却後、濾過、乾燥する
ことにより、（１’　Ｒ，２’　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）　−
６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２′−テトラ
ヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸のす）　ＩＪ
ウム塩の２．５水和物の白色結晶５．７ｇを得た。ＨＰ
ＬＣで分析したところ純度は、１００％であった（収率
８１％）。

実施例５（１’　Ｒ，２’　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒ
ドロキシエチル）−２−（２’−テトラヒドロフラニル
）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル６．５１ｇ　
（２０ｍ　ｍｏｌ）、水１．８ｇ　（１００ａ＋　ｍｏ
ｌ）及び酪酸ナトリウム３．０８ｇ　（２８ｍ　ｍｏｌ
）のテトラヒドロフラン４０ｍ１！の溶液にトリフェニ
ルホスフィン０．２６ｇ　（１ｒｎ　ｍｏｌ）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．
２３ｇ　（０，２ｍ　ｍｏｌ）を加えて、２５℃で２．
０時間攪拌した。反応終了後、０℃まで冷却し、濾過し
た。

得られた結晶を乾燥することにより（１’　Ｒ。

２’　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’　−ヒドロキシエ
チル）−２−（２’−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸のナトリウム塩の２．５水和物の白色結
晶６．５９ｇを得た。ＨＰＬＣで分析したところ純度は
、９６．３％であった（収率９ｏ％）。

この結晶に水１５．６ｇを加え加温溶解したのち、アセ
トン５１ｍｆを加え０１まで冷却後、濾過、乾燥するこ
とにより（１’　Ｒ，２’　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（
１’−ヒドロキシエチル）−２−（２’−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルホン酸のナトリウム塩の２
．５水和物の白色結晶５．７８ｇを得た。ＨＰＬＣで分
析したところ純度は、１００％であった（収率８２％）
。

実施例６〜１０実施例２と同様の手順で第１表に示す条件で、アリル受
容体の種類を変えて反応を行った結果、得られた（１’
　Ｒ，２’　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒドロキ
シエチル）−２−（２’−テトラヒドロフラニル）ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩の２．５永和物の純度
及び収率は以下の表−１の通りであった。

以下余白実施例１１（１’　Ｒ，２’　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒ
ドロキシエチル）−２−（２’−テトラヒドロフラニル
）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル６．５１ｇ　
（２０ｍ　ｍｏｌ）及びプロピオン酸３．０ｇ（２６ｍ
　ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍ１！の溶液に、
炭酸水素カリウム、２．６ｇ　（２６ｍ　［００１）、
水１．８ｇ（１００ａ＋　ｍｏｌ）を加え更に、トリフ
ェニルホスフィン０．２６ｇ　（１ｍ　ｍｏｌ）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０
．２３ｇ　（０，２ｍ　ｍｏｌ）を加え、２５℃で２時
間攪拌した。反応終了後、０℃まで冷却し、濾過した。

得られた結晶を乾燥することにより（１’　Ｒ。

２’　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１’　−ヒドロキシ
エチル）−２−（２’−テトラヒドロフラニル）ペネム
−３−カルボン酸カリウム塩の２．５永和物の白色結晶
６．９２ｇを得た。ＨＰＬＣで分析したところ純度は、
９９％であった（収率９３％）。

〔発明の効果〕

叙上の如く、本発明によれば簡単な操作にて高収率でベ
ナム化合物のアリルエステルのアリル基を脱離すること
ができ、しかもアリル基の脱離と同時に塩、更には結晶
性のよいその水和物を形成して単離を容易にすることが
できるという利点を有する。

以　　上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、ｍは０または１を、Ｒ＾１は置換されてもよい
アリル基を示す）で表わされるペネム化合物のアリルエステルを、触媒量
のパラジウム錯体及び水の存在下、炭素数１〜４のカル
ボン酸のアルカリ金属塩または炭素数１〜４のカルボン
酸及びアルカリ金属塩とを反応せしめて一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕（式中、Ｒ＾２はアルカリ金属を示し、ｍは前記と同じ
ものを示す）で表わされるペネム化合物とすることを特徴とするアリ
ル基の脱離方法。
（２）Ｒ＾１が、アリル基、ハロアリル基、メチルアリ
ル基、クロチル基またはシンナミル基である請求項１記
載の方法。
（３）カルボン酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸またはシュウ酸、マロン酸もしくはそのモノアルキ
ルエステルである請求項１記載の方法。
（４）カルボン酸のアルカリ金属塩が、ナトリウム塩ま
たはカリウム塩である請求項１記載の方法。
（５）アルカリ金属塩が、炭酸水素ナトリウムもしくは
カリウム、または炭素ナトリウムもしくはカリウムであ
る請求項１記載の方法。