JPH0442025B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明は、継続的に、放出する投薬装置、特に
経皮的あるいは皮膚を通して投薬する装置に関す
る。本発明は、特に経皮的方法によつて、全身に
投薬するための装置に関する。

経皮的方法によつて、ある種の薬剤を投与する
利点はよく知られている。そして、それは消化酵
素あるいは最初に通過する肝臓の代謝作用による
薬剤の脱活性化を回避することである。しかしな
がら、これらの利点は、また筋肉注射あるいは静
脈注射による如く、非経口的方法による投薬特性
を示している。

〔従来技術〕

全身療法のための経皮的投与は、ニトログリセ
リン、坑炎症性剤及びホルモンの軟膏製剤を基礎
として、かなりの時間、実用に供されている。例
えば、局所ニトログリセリン軟膏は、1950年以
来、アメリカ合衆国において、咽喉痛の予防のた
めに使用されている。

比較的最近即ち約1980年頃までは、非経口的投
薬だけが、また、綿密に監視するときだけが、人
体内の血流に入る薬剤の過剰な割合を正確に制御
することを提供した。

現在、多くの経皮的投薬装置が開発され、それ
は、基本的には、経皮的あるいは皮膚貼剤
（skinpatches）から成る。これら経皮的投薬装置
のある種のものは、薬剤貯蔵容器と皮膚表面との
間に速度制御膜を含んでいる。皮膚ではなく経皮
的投薬装置が皮膚表面への薬剤投入速度を積極的
に制御し、その後全身的循環をする如き方法で、
速度制御膜は皮膚表面の単位面積に対して、放出
する薬剤の量を制御する。

現在、アメリカ合衆国市場において、多くの経
皮的ニトログリセリン貼剤が市販されており、冠
状動脈疾患による狭心症の処置および予防を指示
している。現在、利用できる経皮的ニトログリセ
リン装置の中で、組成においては相違するもの
の、薬剤放出機構や外見は、すべて、機能的に、
類似しているように思われる。例えば、チバフア
ーマシユーテイカル社（Ciba Pharmaceutical
Company）によつて市販されているトランスダ
ーム−ニトロ（TRANSDERM−NITRO：商
標）及びキーフアーマシユーテイカルズ社（Key
Pharmaceuticals，Inc.）製のニトロ−デユア
（NITRO−DUR：商標）といつた経皮的ニトロ
グリセリンパツチ（patches）がある。

これらの経皮的装置は、予防的咽喉痛療法にお
いて、大部分ニトログリセリン軟膏に取つて代つ
ていることが予想されるが、何故なら、軟膏は、
４〜８時間しか、効能を保持しないので、一日に
数回適用する必要があり、かつ厄介でありうるか
らである。したがつて、患者の受諾および承諾に
は、このような療法に伴う問題がある。

しかしながら、経皮的療法にあつては、最終的
には、薬剤の皮膚吸収を決定する皮膚本来の浸透
性にあり、そして、その後、全身的な循環へ放出
するということを認識するであろう。

皮膚の分子浸透性は生物学的活性よりもむしろ
受働的性質であり、角層特に間質脂質層は薬剤浸
透に対する基本的障壁であるということが立証さ
れている。皮膚浸透性における局部的差異は、表
皮の特殊な脂質成分における局部的差異に関係し
ていることがエリアス ピー．エム．（Elias P.
M.）など（参照、クリニカルリサーチ（Clinical
Research）Vol.30 No.１，1982）によつて、明
らかにされている。

上述の通常利用できるすべての経皮的あるいは
皮膚用貼剤は、経皮的装置の皮膚接触表面上に施
こす接着剤層によつて皮膚に確実に固定する。上
述のニトログリセリン貼剤の場合、貼剤は上腕あ
るいは胸の如き身体の毛のない部分に適用するこ
とが推奨される。好適には、貼剤（patch）の適
用個所の毛をそることが必要である。しかしなが
ら、毛をそることは局部的に皮膚を刺激し、そし
て製品の浸透特性を変える原因となる。通常利用
できる全経皮的装置の製品は、１日１回の投薬が
よく、そして毎日適用場所をかえることが推奨さ
れる。

接着層を確実に固定した貼剤の適用及び分離を
繰返すと、長時間の使用で皮膚を刺激し、かつ敏
感にするということが認識されるであろう。また
貼剤を分離する際、ある種の苦痛及び不快感が起
こることも認識されるであろう。

通常利用できる経皮的装置は、種々の速度制御
放出系を含む複雑な設計であり、その結果、比較
的高価となることも認識されるであろう。

慣例では、ニトログリセリン軟膏あるいはクリ
ームは、一片の紙に所定量の軟膏を押し込み、そ
して、この軟膏を載せた紙を身体へ適用すること
によつて、胸の如き身体の一定の箇所に使用され
る。そして軟膏は、身体に対し、必要な接着性を
紙に与える。

一般に、使用される紙の塗薬器（applicator）
は、規定された一片のワツクス含浸紙から成る。
軟膏中に保持された一定量の活性成分を適用した
いとき、薬剤製造の容器の処方箋に従つて、規定
された一片のワツクス含浸紙上へチユーブから一
定量例えば１インチ（2.54cm）の軟膏を載せる。
軟膏のための塗薬器として働くほかに紙は、軟膏
の上に保護層として作用し、皮膚に軟膏を適用す
る看護婦あるいは他人の手と、軟膏が接触するの
を防止する。

しかしながら、紙は、皮膚に対して、ニトログ
リセリンあるいは他の活性部分を、確実には、一
方向へ移行しない。例えば、ニトログリセリンは
紙を通つて移動するし、また大気中にも逃散す
る。実際上、ニトログリセリンは、適用場所か
ら、どの方向へも逃散する。したがつて、局処の
ニトログリセリン療法の効力は、相応じて減少す
る。

本発明の目的は、軟膏担体中に経皮的投与に適
する薬剤を包含し、そして皮膚に対する薬剤の単
一方向の移行を確実にする経皮的投薬装置を供給
することにある。

したがつて、本発明は、米国特許第4822617号
の特許請求の範囲１に記載の経皮的に投与する装
置を提供するものである。

本発明の装置は、あらゆる薬剤の投与に適して
おり、そして、医者に受け入れうる無傷な皮膚の
面域に、前記薬剤を適用するとき、患者は十分な
全身的治療効果が得られる。本発明の装置は、皮
膚へ浸透でき、高度の肝臓の代謝作用をするとこ
ろのいかなる薬剤を用いても、一定の治療効果を
達成するための適応性を有する。特に本発明の装
置は、狭い治療係数、短かい寿命あるいは胃腸の
問題に対して、影響を及ぼす薬剤に適応しうるも
のである。

本発明の装置は、特に、咽喉痛の予防処置にお
いて、取り付けられている間、ニトログリセリ
ン、イソソルバイドジニトレート（isosorbide
dinitrate）あるいはイソソルバイドモノステア
レートの有効量の経皮的投与に適している。ま
た、本発明の装置は、特に高血圧治療用のクロニ
デイン（clonidine）、薬剤濫用の治療のメタドン
及び船酔などの悪心状態の治療用のスコポラミン
の経皮的投与に適している。

薬剤は純粋な状態あるいは１つ又はそれ以上の
作用剤と混合した状態で軟膏中に保持してもよ
い。そして該作用剤は、軟膏との混合あるいは皮
膚への放出を促進する。

軟膏は、いかなる薬学的あるいは獣医学的にも
軟膏を受容するものであればよい。特に好ましい
軟膏はラノリン−ペトロラタム基剤を包含するも
のである。

この装置は、薬剤受容性薄層及びそれに付加す
る薬剤不浸透性の薄層を含む二層構造を有する。

薬剤受容性薄層は、紙、ボール紙、発泡体また
は適宜のプラスチツク材料から成つてもよく、こ
れらの材料は所定の量の投薬される薬剤を受容す
るのに適合している。

発泡体は、適宜のプラスチツクあるいはゴムの
発泡体でよい。特に、好適な発泡体材料は、商標
名スチロフオーム（STYROFOAM）の下で市
販されている、膨張した、多孔性のポリスチレン
である。

勿論、この装置の皮膚接触表面は、不活性かつ
低アレルギー誘導性のものでなければならない。

薬剤不浸透性薄層は、アルミニウムあるいはテ
フロン（TEFLON）（商標）の如き適宜の薬剤不
浸透性材料から成る。本明細書において、テフロ
ンは、テトラフルオロエチレンフルオロカーボン
重合体（TFE）あるいは弗素化エチレン−プロ
ピレン（FEP）を指す。特に、ニトログリセリ
ンの如き薬剤に対して好ましい薬剤不浸透性材料
はアルミニウム箔である。

この装置は、好適には、厚さ１mmの紙−アルミ
ニウムの、第一及び第二の薄層部材を限定する二
層を包含する。

この装置は、通常、5.0mm以下、特に3.0mm以下
の厚さを有する。

この装置は、いかなる形状でもよいが、好まし
くは、円形、正方形あるいは長方形又は長円形が
よい。

本発明のニトログリセリン経皮的投薬装置の好
ましい形態は、薄層塗薬器が所定量のニトロ−ビ
ド（NITRO−BID）軟膏で充填されていること
である。そして、該ニトロ−ビド（NITRO−
BID）軟膏は、規定割合の特別吸収性のあるラノ
リン−白色のペトロラタム（又はワセリン）基剤
（base）中に２％のニトログリセリン及びラクト
ースを含んでおり、これにより、活性成分の制御
された放出（release）を行ない、チユーブから
押し出されたときの軟膏の各インチ（2.54cm）
は、15mgのニトログリセリンンを含有している
（NITRO−BIDは商標）。

本発明の装置の表面積は、好適には、6.25〜25
cm²の範囲である。

しかしながら、本発明の装置の表面積は、厳格
な条件及び要求される治療効果の如き、多くの要
素によつて決定されるということは明らかであろ
う。

装置の表面積を大きくすれば、それだけ、活性
成分の皮膚吸収を大きくできるということは明ら
かであろう。

薬剤受容性薄層は、型押し、プレスしあるいは
スタンプ即ち型打ちして、１つあるいはそれ以上
の軟膏を受理しうる小型凹所あるいは容器
（receptacles）を形成してもよい。また、その凹
所あるいは各凹所は、可撓性発泡体片の切抜きで
形成してもよく、更に、後述の如く、薄層に適宜
添付した発泡体片で形成してもよい。そのあるい
は各凹所は適宜の形状となしうる。

使用に際し、軟膏は経皮的投薬装置を皮膚へ固
定させるのに役立つ。とはいえ、所望ならば、薬
剤受容薄層は、身体への該装置の接着性を改善す
るために、その周辺に接着性片を有していてもよ
い。そのあるいは各々の凹所または容器は、適宜
0.5mm〜7.5mmの深さを有する。

研究の結果、ニトログリセリンの経皮的吸収は
前頭あるいは額で、最も効果的に起こることがわ
かつている。しかしながら、前頭ないし額からの
吸収は、また頭痛や適用場所がほてる如き、副作
用を高率で発生する結果となる（参照、ハンセン
及びその他（Hansen et al）「心臓及び肺
（Heart＆lung）July−August 1979 Vol.8 No.４
第716頁）。

良好な吸収と副作用が最も小さい、好ましい適
用場所は、胸である。しかしながら、更に、ヌー
ナン及びウエブスターによる印度産の猿における
ニトログリセリンの経皮的吸収の研究では、２〜
cm²の面積に適用される同量に対して、胸、腕およ
び腿を通じての吸収は、統計上、異なつた吸収値
を生じなかつたということを立証している（「薬
学的科学誌」（Journal of Pharmaceutical
Sciences）Vol.69 No.３ March 1980）。

患者は１つ以上の本発明のは装置を同時に身に
つけて、十分なあるいは所望の治療効果を達成す
るようにしてもよいことがわかるであろう。

〔詳細な説明〕

本発明は、添付図面に関連する実施例のみによ
つて与えられた、その実施態様について、次の説
明で明白となるであろう。

図面を参照すると、図には、本発明の経皮的投
薬装置が１９で例示されており、該装置は、予定
量の薬剤含有軟膏２２を受容するプレスによる凹
所２１を有するプラスチツク被覆スチロフオーム
（SYTROFOAM）２０の層から成る。スチロフ
オーム２０は、通常の方法で結合されたアルミニ
ウム箔２３の層で裏打ちされている。

本発明の装置では、ニトログリセリン軟膏の適
用は、現在の慣例が８時間毎に行われるのに対し
て、１日１回にすることが可能である。

本発明の装置は、軟膏で予め充填できる１つ或
はそれ以上の凹所を備えており、また、薬剤不浸
透性層及び好ましくは使用する前に剥がす軟膏反
撥性材料の層で覆つた軟膏含有凹所を一単位とし
て市販されるものであることは察知されるだろ
う。

本発明の装置は、通常の代表的な経皮的軟膏医
学療法により、かなりの効果を有する。そして、
それは、軟膏からの薬剤の一定方向の移行に因
り、皮膚による大なる薬剤吸収が起こる結果であ
る。

従来、ニトログリセリン軟膏は、効目がゆつく
りなので、咽喉痛の急激な発病には使用されなか
つた。

しかしながら、ニトログリセリンを備える本発
明の装置は、ニトログリセリンの一定方向移行の
結果得られる大なる効能に帰因して、咽喉痛の急
激な発病でさえも有用であることがわかつた。

本発明の装置は、通常の代表的なニトログリセ
リン軟膏治療に比較して長期間活性を有するが、
その理由は、軟膏中の実質的に活性成分の総てが
皮膚へ移行し、それから全身的循環へ移行するか
らである。

【図面の簡単な説明】

図は、本発明の装置の一実施態様の正面図の略
図である。 符号の説明、１９は経皮的投薬装置、２０はス
チロフオーム、２１は押圧凹所、２２はニトログ
リセリン軟膏、２３はアルミニウム箔である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 二層構造の経皮的薬剤の投薬装置において、
   該装置の使用者に入手しやすい薬剤の受容及び保
   持手段を具備し、前記手段は、第一の面及び第二
   の面を有する第一薄層部材上に設けられ、前記第
   一薄層部材は、前記第一の面に設けられた凹所を
   有しており、該凹所は、軟膏剤、クリーム剤また
   はゼリー状担体に含まれる予定量の薬剤を収容し
   ており、前記軟膏剤、クリーム剤またはゼリー状
   担体は、前記軟膏剤、クリーム剤またはゼリー状
   担体中の前記薬剤が使用者の皮膚と直接接触する
   状態におくことができ、かつ担体が該皮膚に該装
   置を確保するのに役立つように、凹所内に入れら
   れ、前記凹所から第一の面を越えて外方に突き出
   ており、そしてまた、 前記第一薄層部材から皮膚の方向を除いて、薬
   剤の分散を事実上制限する手段を具備し、これに
   より、使用中に、前記薬剤の有効量が前記使用者
   の皮膚に渡され、前記制限手段は、前記第一薄層
   部材の第二の面を覆う二層構造を形成するよう
   に、前記第一薄層部材に付加されている薬剤不浸
   透の第二薄層部材を具備しており、さらに、前記
   制限手段は、前記第一薄層部材に前記凹所を限定
   する周囲壁を含んでいることを特徴とする二層構
   造の経皮的薬剤の投薬装置。 ２ 薬剤受容の第一薄層部材が、紙、ボール紙、
   発泡体あるいはプラスチツクス材料より成ること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の二層
   構造の経皮的薬剤の投薬装置。 ３ 薬剤不浸透の第二薄層部材がアルミニウムで
   構成されていることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項に記載の二層構造の経皮的薬剤の投薬装
   置。 ４ 薬剤不浸透の第二薄層部材がアルミニウム箔
   で構成されていることを特徴とする特許請求の範
   囲第３項に記載の二層構造の経皮的薬剤の投薬装
   置。 ５ 薬剤不浸透の第二薄層部材が弗素化エチレン
   −プロピレンまたはテトラフルオロエチレン弗化
   炭素重合体で構成されていることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項に記載の二層構造の経皮的薬
   剤の投薬装置。 ６ 第一及び第二の薄層部材が約１mmの厚さの紙
   −アルミニウム箔の二層を包含していることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項に記載の二層構造
   の経皮的薬剤の投薬装置。 ７ 6.25〜25cm²の範囲の表面積を有していること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の二層
   構造の経皮的薬剤の投薬装置。 ８ 薬剤受容の第一の薄層が、型押し、押圧しあ
   るいは型打ちして薬剤を受容するための１つある
   いはそれ以上の小型凹所または容器が形成されて
   いることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載の二層構造の経皮的投薬装置。 ９ 二層構造の経皮的薬剤の投薬装置において、
   薬剤の受容及び保持手段を具備し、前記手段は、
   第一の面及び第二の面を有する第一薄層部材上に
   設けられ、前記第一薄層部材は、前記第一の面に
   設けられた凹所を有しており、前記凹所は、軟膏
   剤、クリーム剤またはゼリー状担体に含まれる予
   定量の薬剤を含んでおり、前記軟膏剤、クリーム
   剤又はゼリー状担体は、薬剤と担体の会合及び皮
   膚表面にその放出を容易にする一つまたはそれ以
   上の薬品との混和物に前記薬剤を含み、また、前
   記軟膏剤、クリーム剤又はゼリー状担体中の前記
   薬剤がこの装置の使用者の皮膚表面と直接接触す
   る状態におくことができ、かつ担体が該皮膚に該
   装置を確保するのに役立つように、凹所内に入れ
   られ、前記凹所から第一の面を越えて外方に突き
   出ており、また、 皮膚の方向を除いて、前記第一薄層部材からの
   薬剤の分散を事実上制限する手段を具備し、これ
   により、前記薬剤の有効量が、該装置の該使用者
   の皮膚表面に渡され、前記制限手段は、前記制限
   手段が、前記第一薄層層部材の第二の面を覆い、
   さらに前記第一薄層層部材に前記凹所を限定する
   周囲壁を含んで、二層構造を形成するように、前
   記第一薄層部材に付加されている薬剤不浸透の第
   二薄層部材を具備しており、 ここで、前記担体は固有の粘着性を有してお
   り、またここで、使用中に、前記装置は、前記担
   体の固有の粘着性により、装置の使用者の皮膚表
   面に付着し、これによつて、前記装置の再度の適
   用により引き起こされる皮膚の刺激を最小にし、
   ここで、該装置の前記使用者の皮膚が、前記使用
   者の全身性の循環に入る薬剤の割合を制御するこ
   とを特徴とする二層構造の経皮的薬剤の投薬装
   置。 １０ 担体がラノリン−ペトロラタム基剤を有す
   る軟膏であることを特徴とする特許請求の範囲第
   ９項に記載の二層構造の経皮的薬剤の投薬装置。 １１ 薬剤が、ニトログリセリン、イソソルバイ
   ドジニトレート、イソソルバイドモノステアレー
   ト、クロニジン、メタドンあるいはスコポラミン
   であることを特徴とする特許請求の範囲第９項に
   記載の二層構造の経皮的薬剤の投薬装置。 １２ 薬剤がラノリン−白色ペトロラタム基剤中
   に２重量％の濃度のニトログリセリンであること
   を特徴とする特許請求の範囲第１１項に記載の二
   層構造の経皮的薬剤の投薬装置。