JPS59155268A - 薬剤注入装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、継続的に、放出する投薬装置、特に経皮的あ
るいは皮膚を通して投薬する装置に関する。本発明は、
特に経皮的方法によって、全身に投薬するための装置に
関する。

経皮的方法によって、ある種の薬剤を投与する利点はよ
く知られている。そして、それは消化酵素あるいは最初
に通過する肝臓の代謝作用にょる薬剤の脱活性化を回避
することである。しかしながら、これらの利点は、また
筋肉注射あるいは静脈注射による如く、非経口的方法に
よる投薬特性を示している。

全身療法のための経皮的投与は、ニトログリセリン、坑
炎症性剤及びホルモンの軟膏製剤を基礎として、かなり
の時間、実用に供されている。例えば、局所ニトログリ
セリン軟膏は、１９５０年以米、アメリカ合衆国におい
て、咽喉痛の予防のために使用されている。

比較的最近即ち約１９８０年頃までは、非経口的投薬だ
けが、また、綿密に監視するときだけが、人体内の血流
に入る薬剤の過剰な割合を正確に制御することを提供し
た。

現在、多くの経皮的投薬装置が開発され、それは、基本
的には、経皮的あるいは皮膚粘剤（ｓｋｉｎｐａ・ｔｃ
ｈｅｓ）から成る。これら経皮的投薬装置のある種のも
のは、薬剤貯蔵容器と皮膚表面との間に速度制御膜を含
んでいる。皮膚ではなく経皮的投薬装置が皮膚表面への
薬剤投入速度を積極的に制御し、その後全身的循環をす
る如き方法で、速度制御膜は皮膚表面の単位面積に対し
て、放出する薬剤の量を制御する。

現在、アメリカ合衆国市場において、多くの経皮的ニト
ログリセリン粘剤が市販されており、冠状動脈疾患によ
る狭心症の処置および予防を指示している。現在、利用
できる経皮的ニトログリセリン装置の中で、組成におい
ては相違するものの、薬剤放出機構や外見は、すべて、
機能的に、類似しているように思われる。例えば、チパ
　７フ一マシユーテイカル社（Ｃｉｂｎ　ＰＩ＋ａｒＩ
Ｉｌａｃｃｕｔ、ｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）によって市
ｗＬされているトランスダーム一二トロ（ＴＲＡＮＳＤ
ＥＲＭ−旧ＴＲＯ）及びキー・７Ｔ−マシユーテイカル
ズ社（Ｋｅｙ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｎｌｓ。

Ｉｎｃ、）製のニトロ−デユア（ＮＩＴＲＯ−リＲ）と
イソた経皮的ニトログリセリンバッチ（ｐａｔｃｈｅｓ
）がある。

これらの経皮的装置は、予防的咽喉補療法において、大
部分ニトログリセリン軟膏に取って代っていることが予
想されるが、何故なら、軟膏は、４〜８時間しか、効能
を保持しないので、−Ｈに数回適用する必要があり、か
つ厄介でありうるからである。したがって、患者の受諾
および承諾には、このような療法に伴う問題がある。

しかしながら、経皮的療法にあっては、最終的には、薬
剤の皮膚吸収を決定する皮膚本末の浸透性にあり、そし
て、その後、全身的な循環へ放出するということを認識
するであろう。

皮膚の分子浸透性は生物学的活性よりもむしろ受働的性
質であり、角層特に間質脂質層は薬剤浸透に対する基本
的障壁であるということが立証されている。皮膚浸透性
における局部的差異は、表皮の特殊な脂質成分における
局部的差異に関係しでいることがエリアス　ビー、エム
（Ｅｌｉａｓ　Ｐ、Ｍ、）など（参照、クリニカル　リ
サーチ（ＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｌ＋）　Ｖｏ
ｌ、３０　Ｎｏ、１．１９８２）によって、明らかにさ
れている。

上述の通常利用でトるすべでの経皮的あるいは皮膚用粘
剤は、経皮的装置の皮膚接触表面上に施こす接着剤層に
よって皮膚に確実に固定する。上述のニトログリセリン
粘剤の場合、粘剤は上腕あるいは胸の如き身体の毛のな
い部分に適用することが推奨される。好適には、粘剤（
ｐａｔｃｈ）の適用個所の毛をそることが必要である。

しかしながら、毛をそることは局部的に皮膚を刺激し、
そして製品の浸透特性を変える原因となる。通常利用で
きる全経皮的装置の製品は、１８１回の投薬がよく、そ
して毎日適用場所をかえることが推奨される。

接着層を確実に固定した粘剤の適用及び分離を繰返すと
、長時間の使用で皮膚を刺激し、かつ敏感にするという
ことが認識されるであろう。また粘剤を分離する際、あ
る種の苦痛及び不快感が起こることも認ａされるであろ
う。

通常利用できる経皮的装置は、種々の速度制御放出系を
含む複雑な設計であり、その結果、比較的高価となるこ
とも認識されるであろう。

慣例では、ニトログリセリン軟膏あるいはクリームは、
−片の紙に所定量の軟膏を押し込み、そして、この軟膏
を載せた紙を身体へ適用することによって、胸の如き身
体の一定の箇所に使用される。そして軟膏は、身体に対
し、必要な接着性を紙にりえる。

一般に、使用される紙の塗薬器（ａｐｐｌ　１ｃａｔｏ
ｒ）は、規定された一片のワックス含浸紙から成る。

軟膏中に保持された一定量の活性成分を適用したいとき
、薬剤製造の容器の処方箋に従って、規定された一片の
ワックス含浸紙上へチューブから一定量例えば１インチ
の軟膏を載せる。軟膏のための塗薬器として働くほかに
紙は、軟膏の上に保護層として作用し、皮膚に軟膏を適
用する看ｉｌｌ婦あるいは他人の手と、軟膏が接触する
のを防止する。

しかしながら、紙は、皮膚に対して、ニトログリセリン
あるいは他の活性部分を、確実には、一方向へ移行しな
い。例えば、ニトログリセリンは紙を通って移動するし
、また大気中にも逃散する。

実際上、ニトログリセリンは、適用場所から、どの方向
へも逃散する。したがって、局処のニドログ・リセリン
療法の効力は、相応して減少する。

本発明の目的は、軟膏担体中に経皮的投与に適する薬剤
を包含し、そして皮膚に対する薬剤の単一方向の移行を
確実にする経皮的投薬装置を供給することにある。

したがって、本発明は、軟膏、クリームあるいはシェリ
ー状の担体（ｃａｒｒｉｅｒ）中の薬剤を一定方向の（
ｕｎｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ）Ｍ友釣に投すする装置
を提供するもので、該装置はその二つの主要な表面の−
に一定量の薬剤を収容するのに適した薄層からなる塗薬
器を包含し、そして該塗薬器は、使用に際し、担体から
皮膚表面へ薬剤の単一方向の移行が確実に行われるよう
に、前記薬剤に対し不浸透性である材料で槽成した少く
とも１つの主要な表面を有している。　以下、本明細書
において、軟膏担体（ｏｉｎｔ…ｅｎｔ　ｅａｒｒｉｃ
ｒ）という語句は、クリームあるいはシェリー状担体を
も包含する。

本発明の装置は、あらゆる薬剤の投り・に適しており、
そして、医者に受は入れうる無傷な皮膚の面域に、前記
薬剤を適用するとき、患者は十分な全身的治療効果が得
られる。本発明の装置は、皮膚へ浸透でき、高度の肝臓
の代謝作用をするところのいかなる薬剤を用いても、一
定の治療効果を達成するための適応性を有する。特に本
発明の装置は、狭い治療係数、短かい寿命あるいは胃腸
の問題に対して、影響を及ぼす薬剤に適応しうるちので
ある。

本発明の装置は、特に、咽喉痛の予防処置において、取
り付けられている間、ニトログリセリン、インソルパイ
ドノニトレート（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｃ　ｄｉｎｉｔ−
ｒｎｔｃ）あるいはイソソルバイトモノステアレートの
有効量の経皮釣設りに適している。また、本発明の装置
は、特に高血圧治療用のクロニブイン（ｃｌｏｎｉｄｉ
ｎｅ）、薬剤濫用の治療のメタトン及び船酔などの悪心
状態の治療用のスコポラミンの経皮的投与に適している
。

薬剤は純粋な状態あるいは１っ又はそれ以上の作用剤と
混合した状態で軟膏中に保持してもよい。

そして該作用剤は、軟膏との混合あるいは皮膚への放出
を促進する。

軟膏は、いかなる薬学的あるいは獣医学的にも軟膏を受
容するものであればよい。特に好ましい軟膏はラノリン
−ペトロラタム基剤を包含するものである。薄層塗薬器
は、好ましくは、薬剤受容性薄層及び直接的に結合した
薬剤不浸透性の薄層を含む二Ｍ構造を有する。

薬剤受容性薄層は、紙、ボール紙、発泡体または適宜の
プラスチック材料から成ってもよく、これらの材料は所
定の量の投薬される薬剤を受容するのに適合している。

発泡体は、適宜のプラスチックあるいはゴムの発泡体で
よい。特に、好適な発泡体材料は、商標名スチロ７才一
ム（ＳＴＹＲＯＦＯ八Ｍ）の下でへ販されている、膨張
した、多孔性のポリスチレンである。

勿論、塗薬器の皮膚接触表面は、不活性かつ低アレルギ
ー誘導性のものでなければならない。

薬剤不浸透性薄層は、アルミニウムあるいはテフロン（
ＴＥＦＬＯＮ）（商標）の如き適宜の薬剤不浸透性材料
から成る。本明細書において、テフロンは、テトラフル
オロエチレンフルオロカーボン重合体（ＴＦＥ）するい
は弗素化エチレン−プロピレン（ＦＥＰ）を指す。特に
、ニトログリセリンの如き薬剤に刻して好ましい薬剤不
浸透性材料はアルミニウム箔である。

塗薬器は、好適には厚さ１１履の紙−アルミニウムの二
層を包含する。

しかしながら、本発明の装置は、単一層の薬剤不浸透性
材料を包含することもできることは明らかであろう。

塗薬器は、通常、５．Ｏｉ＋ｚ以下、特に３．０１ｌＩ
Ｉ以下の厚さを有する。

塗薬器は、いかなる形状でもよいが、好ましくは、円形
、正方形あるいは長方形又は長円形がよい。

本発明のニトログリセリン経皮的投薬装置の好ましい一
形態は、薄層塗薬器が所定量のニトロービド（ＮＩＴＲ
Ｏ−ＢＩＤ）軟膏で充填されていることである。そして
、該二トロービド（ＮＩＴＲＯ−［ＩＩＤ）軟合は、規
定割合の特別吸収性のあるう／リンー白色のペトロラタ
ム（又はワセリン）基剤（ｂａｓｅ）中に・２％のニト
ログリセリン及びラクトースを含んでおり、これにより
、活性成分の制御された放出（ｒｅｌｅａｓｅ）を行な
い、チューブから押し出されたとトの軟膏の各インチは
、１５１１Ｆのニトログリセリンを含有している（Ｎ　
ｌＴＲ０−Ｂ　Ｉ　Ｄは商標）。

本発明の装置の表面積は、好適には６．２５〜２５ｃＲ
２の範囲である。

しかしながら、本発明の装置の表面積は、厳格な条件及
び要求される治療効果の如き、多くの要素によって決定
されるということは明らかであろう。

装置の表面積を大きくすれば、それだけ、活性成分の皮
膚吸収を大きくでべろということは明らかであろう。

薬剤受容性薄層は、型押し、プレスしあるいはスタンプ
して、１つあるいはそれ以上の軟膏を受理しうる小型凹
所あるいは容器（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅｓ）を形成して
もよい。また、その凹所あるいは各凹所は、可撓性発泡
体片の切抜きで形成してもよく、更に、後述の如（、薄
層に適宜添付した発泡体片で形成してもよい。そのある
いは各凹所は適宜の形状となしうる。

使用に際し、軟膏は経皮的投薬装置を皮膚へ固定させる
のに役立つ。とはいえ、所望ならば、薬剤受容薄層は、
身体への該装置の接着性を改善するために、その周辺に
接着性片を有していてもよい。そのあるいは各々の凹所
または容器は、適宜０．５ｚｚ〜７．５Ｈの深さを有す
る。

研究の結果、ニトログリセリンの経皮的吸収は前頭ある
いは額で、最も効果的に起こることがわかっている。し
かしながら、前頭ないし額からの吸収は、また頭痛や適
用場所がほてる如き、副作用を高率で発生する結果とな
る（参照、ハンセン及びその他（ｌｌｎｎｓｃｎ　ｅｔ
、　ａｌ）［心臓及び肺Ｊ（ｌｌｃａｒｔ＆　　１ｕＢ
）、Ｉｕｌｙ−八ｕｇｕｓｌ：　　１９７９　　Ｖｏｌ
、８　　Ｎｏ、４第７１６　　頁）。

良好な吸収と副作用が最も小さい、好ましい適用場所は
、胸である。しかしながら、更に、ヌーナン及びウェブ
スターによる印度産の猿におけるニトログリセリンの経
皮的吸収の研究では、２〜ｃｄ”の面積に適用される同
量に対して、胸、腕および腿を通じての吸収は、統計上
、異なった吸収値を生じなかったということを立証して
いる。（「薬学的科学誌ＪＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈ
ｎｒｍａｃｃｕＬｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）Ｖｏｌ
、６９　Ｎｏ、３　Ｍａｒｃｌ＋　　１９８０）。

患者は１つ以上の本発明のは装置を同時に身につけて、
十分なあるいは所望の治療効果を達成するようにしても
よいことがわかるであろう。

本発明は、また、所望の薬剤施薬場所に、上述の如き装
置を適用することを含む、患者へ経皮的に薬剤を投、す
する方法を提供するものである。

本発明は、添付図面に関連する実施例のみによって与え
られた、その実施態様について、次の説明で明白となる
であろう。

第１図の図面を参照すると、ｆＩＳＡ図には、本発明の
経皮的投薬装置が１０で例示されでいる二鎖装置１０は
、アルミニウム箔１２の裏打ち層が結合されたワックス
含浸紙１１の層から成る正方形の二層の塗薬器を包含す
る。ワックス含浸紙１１は、１５Ｎ＋？のニトログリセ
リンに相当する１インチのニトロービド軟膏１３をその
上に有する。

第２図の図面を参照すると、第２図には、本発明の他の
経皮的投薬装置が１４で例示されている。

そして該装置は、アルミニウム箔１６の裏打ち屑が結合
されたプラスチック被覆プレスポード紙１５の層から成
る二層から成る塗薬器を包含する。該ボール紙１５は、
その上に、１インチのニトロービド軟膏１７を有してお
り、これは１５ｚｆＩのニトログリセリンに相当する。

ボール紙１５は、適宜の接着性の薄片１８を周辺に有す
る。そして該接着性の材料は、使用の際、皮膚へその装
置を十分に接Ｎさせるものである。しかし、該＃ｉ着性
の劇料は、剥離したいとき、皮膚から容易にその装置を
分離しうるちのである。

ｐｌＳ３図の図面を参照すると、第３図には、更に別の
本発明の経皮的投薬装置が１９で例示されており、該装
置は、所定量の薬剤含有軟轡２２を受容するプレスによ
る凹所２１を有するプラスチック被覆スチロ７オーム（
ＳＹＴＲＯＦＯ八Ｍ）２０のへから成る。スチロ７オー
ム２０は、通常の方法で結合されたアルミニウム箔２３
の層で裏打ちされている。

ｆＩＳＡ　ａ図及び第４ｂ図の図面を参照すると、第４
ａ図及び第４ｂ図には、本発明のもう１つの経皮的投薬
装置が２４で例示されており、該装置は、アルミニウム
箔２５（４ｃｚ２）の層の周辺に可撓性発泡体の縁片２
６を付着し、縁片２６の内部に貯威容器２７を形成する
。使用の際、一定爪のニトログリセリン軟膏が貯蔵容器
２７に収容される。またアルミニウム箔２５は、縁片２
６の外壁２８を取り囲みかつ覆う。

ｊ（（撓性発泡体片２６の存在は、使用中、装置２４と
皮膚との開の良好な接触を確保することによって、当該
技術分野において知られ一〇いる「トンネル効果１を予
防し、それによって、身体の適用場所への空気の漏洩を
防止する。

本発明の装置では、ニトログリセリン軟膏の適用は、現
在の慣例が８時間毎に行われるのに対して、１．８１回
にすることが可能である。

本発明の装置は、投薬時間においで、投＋７されるべき
薬剤で充填される。しかしながら、本発明の装置は、軟
膏で予め充填できる１つ或はそれ以上の凹所を備えてお
り、また、薬剤不浸透性層及び好ましくは使用する前に
剥がす軟・斤反撥性材判の屑で覆った軟゛冴含有凹所を
一単位として市販されるものであることは察知されるだ
ろう。

本発明の装置は、通常の代表的な経皮的軟膏医学療法に
より、かなりの効果を有する。そして、それは、軟膏か
らの薬剤の一定方向の移行に因り皮膚による大なる薬剤
吸収が起こる結果である。

従米、ニトログリセリン軟膏は、効目がゆっくりなので
、咽喉補の急激な発病には使用されなかった。

しかしながら、ニトログリセリンを備える本発明の装置
は、ニトログリセリンの一定方向移イテの結果得られる
大なる効能に帰因して、咽喉痛の急激な発病でさえも有
用であることがわかった。

本発明の装置は、通常の代表的なニトログリセリン軟膏
治療に比較して長期間活性を有するが、その理由は、軟
膏中の実質的に活性成分の総てが皮膚へ移行し、それか
ら全身的循環へ移行するからである。

【図面の簡単な説明】 本発明は、添付図面に関連する実施例によってり、えち
れたその実施態様について、次の説明で明白となるであ
ろう。 第１図は、本発明の装置の一天施態様の正面図の略図で
ある。 ｔｔＳ２図は、本発明の装置の第二の実施態様の正面図
の略図である。 第３図は、・本発明の装置の第二の実施態様の■三面図
の略図である。 第４ａ図は、本発明の装置の第四の実施態様の正面図で
ある。モして＠４ｂ図は第４ａ図の装置の乎面図である
。 符号の説明 ＋０．１４，１９：経皮的投薬装置、 １２、＋６．２３，２５ニアルミニウム箔、１３．１７
．２２：ニトログリセリン軟膏、】１：ワックス含浸紙
、　１５：ボール紙、１８：接着性片、　２０ニスチロ
７オーム、２１：押圧凹所、　２６：縁片、 ２７：貯薫容器、　２８：外壁。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）　装置は、二つの主要な表面の一面に、一定量の薬
   剤を収容するのに適した薄層からなる塗薬器を包含し、
   前記塗薬器の少くとも一つの主要な表面が、使用の際、
   皮膚表面へ担体から薬剤の一定方向への移行が確実に行
   われるような、前記薬剤に対し、不浸透性の材料で構成
   したことを特徴とする軟膏、クリームあるいはシェリー
   状担体中の薬剤の一定方向の経皮的投薬装置。 ２）　薄層からなる塗薬器が薬剤受容性薄層と密接に結
   合した薬剤不浸透性の薄層とを包含する二層構造を有す
   るものであることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載の経皮的投薬装置。 ３）　薬剤受容性薄層は、紙、ボール紙、発泡性、ある
   いはプラスチックス材料から成り、該材料は、一定の投
   薬量を受容するのに適してたものであることを特徴とす
   る特許請求の範１ｆｆｌｆｆ５２項記載の経皮的投薬装
   置。 ４）　薬剤不浸透性１１層がアルミニウムで構成されて
   いることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の経皮
   的投薬装置。 ５）　薬剤不浸透性薄層がアルミニウム箔で構成されて
   いることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の経皮
   的投薬装置。 ６）　薬剤不浸透性薄層がテトラフルオロエチレン弗化
   炭素重合体あるいは弗素化エチレン−プロピレンで構成
   されていることを特徴とする特許請求の範囲ｔ！に２項
   記載の経皮的投薬装置。 ７）　塗薬器が約１１の厚さの紙−アルミニウム箔の二
   層を包含していることを特徴とする特許請求の範囲第２
   項記載の経皮的投薬装置。 ８）　　６．２５〜Ｚ５ｃｌ１２の範囲の表面積を有し
   てなることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の経
   皮的投薬装置。 ９）　薬剤受容性薄層は、型押し、押圧しあるいは押印
   して薬剤を収容するための１つあるいはそれ以上の小型
   門所または容器を形成してなることを特徴とする特許請
   求の範囲ＭＳ２項記載の経皮的投薬装置。 １０）　　薬剤受容性表面は、Ｉｑ撓性発泡体材料片の
   １つあるいはそれ以上の切抜きによって形成された１つ
   あるいはそれ以上の凹所を有してなるものであることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載の経皮的投薬装置
   。 １１）　　薬剤受容表面は、それに適当に固定される発
   泡体片によって限定される、１つあるいはそれ以上の凹
   所を有してなるものであることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項に記載の経皮的投薬装置。 １２）　　薬剤と担体との混合及び／または皮膚表面へ
   の放出を促進する１つあるいはそれ以上の作用剤と混合
   して、薬剤が前記担体中に存在していることを特徴とす
   る特許請求の範囲ＭＳ２項記載の経皮的投薬装置。 １３）担体がラノリン−ペトロラタム基剤を有する軟膏
   であることを特徴とする特許請求の範囲ＭＳ１項記載の
   経皮的投薬装置。 １４）　　薬剤がニトログリセリン、インソルバイドジ
   ニトレート、イソツル“パイトモ／ステアレート、クロ
   ニジン、メタトンあるいはスコポラミンであることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の経皮的投薬装置。 １５）　　薬剤がラノリン−白色ペトロラタム基剤中に
   ２重量％の濃度のニトログリセリンであることを特徴と
   する特許請求の範囲第１４項記載の経皮的投薬装置。 １６）所望の投薬個所に特許請求の範囲第１項記載の如
   き装置を適用することを包含することを特徴とする、患
   者に経皮的に薬剤を投与する方法。