JPH0442365B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、少なくとも１種の活性薬剤を周囲環
境に調節放出（controlled release）する改善さ
れた装置ならびに斯かる装置を投与することから
なる反すう動物の蠕虫病予防方法に関する。更に
詳細には、本発明は、生理活性剤を含む少くとも
１種の活性薬剤を周囲環境に調節放出する積層装
置に係り、前記の装置は少なくとも１枚の芯シー
トを含み、前記の芯シートは重合物マトリツクス
内に前記の薬剤を含有し、前記の芯シートは、前
記の環境ならびに前記の薬剤に対し実質的に不浸
透性の共に拡がる不活性重合物フイルムの間に挟
さまれ、前記の装置は、前記フイルムおよび前記
の芯シートを通して延びる１個以上のマクロ孔を
有するものである。本発明は、装置の周辺縁部と
くに前記の芯シートの周辺縁部を、前記の環境な
らびに前記の薬剤に対して実質的に不浸透性の不
活性重合物フイルムにて被覆した装置に特に係る
ものである。 （従来の技術） 薬剤を調節しながら放出する供給システムおよ
び装置、すなわち調節放出ならびに継続的あるい
は長期的放出のための供給システムおよび装置
は、当技術分野では周知である。吸収または排せ
つの生理学的変性、溶剤の変性、薬剤の化学的変
性、不溶性担体上への薬剤の吸着、懸濁物ならび
に埋め込みペレツトの使用を含む各種の方法が文
献に記載されている。（エドキンス（Edkins）、J.
Pharm.Pharmcol.、11、54T、66T、1959）その
他の方法には、環境たとえば体液により徐々に分
解して薬を放出するワツクス、油脂ならびに可溶
性重合物等の担体に薬剤を混合する方法がある。
貯蔵器型の装置すなわち溶剤または担体を伴ない
あるいは伴なわずに貯蔵器からの薬剤を通過させ
る重合物容器内に薬剤を収納する装置に多大な関
心が払われてきた。 更なる型の薬剤供給装置は、薬剤を重合物中に
分散させ、その中から重合物の分解および／また
は薬剤の重合物内通過により薬剤を放出させる一
体型のものである。一体型装置には積層施薬装置
が含まれる。 米国特許第3926188号（1957年12月16日発行）
には、２枚の薬剤放出速度を調節する重合物の外
側薄層の間に、低水溶性の結晶性薬剤を重合物マ
トリツクス中に分散させた芯薄層をはさむ三層サ
ンドウイツチ型積層施薬装置が記載されている。
薄層の相対的浸透性、厚みおよび露出表面積の間
の関係はやや複雑であるが、薬剤放出速度をほぼ
一定にするものでなければならない。 この芯薄層は均一で実質的に孔が通じていない
重合物材料であるが、微孔性の重合物マトリツク
スでもよい。無孔性重合物の代表例としてエチレ
ン−酢酸ビニル共重合物（EVA）が開示されて
いる。前記積層物の放出速度は、芯が環境に露出
していない対応先行技術貯蔵装置の放出速度ほど
一定ではないことが開示されている。三層サンド
ウイツチ型積層物も米国特許第4228149号（1980
年10月14日発行）に記載されている。斯かる装置
の一例は、水不溶性重合物とくにEVAシートの
内に水溶性の薬剤を分散させ、そのシートの両面
をEVAフイルムで被覆してサンドウイツチ型装
置にしたものである。前記フイルムは水溶性およ
び／または生分解性の充填剤を含有し、装置を液
体環境に置いた際にこれらの充填剤が徐々に分解
して孔または通路を形成し、外側フイルムと中心
薄層の連続に資するのである。装置の放出性質
は、シートに孔を穿つことにより変更可能なるこ
とが開示されている。しかしながら、最良の結果
は斯かる孔が存在せぬ場合に得られるとも開示さ
れている。 クリープ（Cleave）はJ.Pharm.Pharmacol.
17、698−702（1965）で、均一放出速度を有する
未被覆錠剤の設計に関する幾何形状の考慮につい
ての理論を記載している。１乃至４個の孔を有す
る錠剤を考慮し、２孔錠剤が最適設計であると結
論している。１孔錠剤では均一速度での供給は不
可となると判断している。 米国特許第3851648号（1974年12月３日発行）
には、外部媒体に通ずる孔を有し、それを介して
含有された固体が配剤されるような容器からなる
拡散性固体の調節放出装置が記載されている。 米国特許第4299613号（1981年11月10日発行）
には、植物栄養、ポロシゲン（porosigen）なら
びに重合物マトリツクスの混合物からなる植物栄
養の調節放出施薬装置が記載されている。 流体環境ならびに重合物内に含有される活性薬
剤に対して不浸透性の重合物からなり、前記の重
合物が流体環境内で微孔構造を形成する重合物と
層状に配列される調節供給システムが、米国特許
第4217898号（1980年８月19日発行）に記載され
ている。 不活性部分で取り囲まれた胃腸液に可溶な医薬
含有部分を含み、前記の不活性部分が、その一面
を通つて前記の医薬含有部分に貫通する１個以上
の孔を有し、そのため、前記の医薬含有部分が使
用時に胃腸液内に入り得るような医薬含有錠剤
は、米国特許第3146149号に開示されている。 獣医薬をマトリツクス内に含有し、マトリツク
スをプラスチツク外被内に閉じ込めてその縁を封
じ、かつ、無秩序に多数の小孔を配して第一胃の
胃液に浸透できるようにし、従つて前記液が外被
内のマトリツクス中に含有される薬物に接近でき
るような除放出性獣医薬調製物は、ヨーロツパ特
許出願第21758号（1981年１月７日発行）にて知
られている。 米国特許第4144317号（1979年３月３日発行）
は、固体マトリツクス内に薬剤を分散させ、前記
マトリツクスをEVA不浸透膜内に閉じ込めたも
のからなる薬剤供給積層装置および薬剤をEVA
共重合物シートの間に積層した装置を開示してい
る。前記の装置の製作および操作に必須のこと
は、薬剤が拡散により通過するような少くとも１
枚のEVA不浸透性膜または壁が存在することで
ある。 ライン（Rhine）等は、“Controlled Release
of Reactive Materials”（「反応性材料の調節放
出」、アール．ベーカー（R.Baker）編、アカデ
ミツクプレス（Academic Press）、第177頁、
1980年）で、内部放出半球を有するマトリツクス
装置から薬剤が放出される速度に及ぼすマトリツ
クス形状の効果について議論している。斯かる装
置は薬剤が短時間にどつと放出されたあとの放出
期の放出速度は、実質的に零次となり得ることを
彼等は示している。斯かる形状の装置では、外径
は内径よりも３倍以上大でなければならない。ま
たライン等は、A.I.Ch.E.Symp.Ser、77、10−20
（1981）で、内部放出性円筒部分の放出特性につ
いても論議している。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明は、生理活性薬剤を含む少くとも１種の
活性薬剤を、周囲環境とくに水溶液体含有環境
に、長期にわたつて調節放出する改善された装置
および該装置を反すう動物に投与することからな
る反すう動物の蠕虫病を予防する方法に関する。
更に詳細には、本発明は、前記の薬剤を前記の環
境に調節放出させるのに有用であり、とくに前記
の薬剤が生理活性物質でかつ前記の環境が反すう
動物の第一胃網状袋である際に有用であり、前記
の薬剤が調節された生理的に許容される速度で長
期にわたり放出されるような装置および該装置を
反すう動物に投与することからなる反すう動物の
蠕虫病を予防する方法に関する。 （問題点を解決するための手段） 本発明の装置は、少くとも１枚の芯シートを有
し、前記シートが重合物マトリツクス内に前記の
薬剤を含有し、前記の薬剤ならびに装置が露出さ
れる前記の環境に対し実質的に不浸透性の共に拡
がる（coextensive）不活性重合物フイルムの間
に前記シートを挟んだ積層物からなる。１以上の
マクロ孔が前記フイルムおよび芯シートを貫通し
ている。前記の穿孔が、装置の使用時に内部放出
円筒となる。 斯かる内部放出円筒から生体内に放出される活
性薬剤の量は、リツパー（Lipper）等の開発し
た式で記述できる。（J.Pharm.Sci.、66、163−
164（1977））物質の放出が芯マトリツクス内の孔
または通路に溶剤を満たした中での拡散による場
合、放出方程式の適切な形は以下の通りとなる。 Mr＝（λ²−n²）Lπερ−LπεC_s＋LπεC_s／２（ｈ／
ｎε／τ＋1nλ／ｎ）−LπεC_sn²／ｈ／ｎε／τ＋1n
λ／ｎ1nλ／ｎ および ｔ＝（ｈ／ｎε／τ−１／２）（λ²−n²）ρτ＋λ²τ
ρ1nλ／ｎ／2DC_sε／τ 上式中、 M〓＝全放出量 ｔ＝時間 λ＝ 薬剤の後退（receding）境界における円筒
の半径 ｎ＝微小孔の半径 Ｌ＝芯マトリツクスの厚み ε＝マトリツクスの有孔率 τ＝マトリツクスのねじれ ρ＝薬剤の密度 C_s＝薬剤の環境中での溶解度 ｈ＝円筒表面での環境境界層の厚み Ｄ＝環境内における薬剤の拡散係数 当業者なら、この方程式を適当に修正すれば、
芯材料および放出薬剤の性質の如何に係わらず、
任意の装置から活性薬剤が放出される速度の予測
に使用可能となることが了解されよう。各種芯マ
トリツクスの例には、重合物中に溶解した薬剤
（溶解マトリツクス）、芯重合物中にその飽和溶解
度を超えた濃度で分散した薬剤（分散マトリツク
ス）および薬剤枯渇時に重合物内部に連続な溶剤
充填通路を生じさせるに十分な濃度で重合物中に
分散した薬剤（多孔質マトリツクス）がある。こ
れら各タイプのマトリツクスは本発明の有用な実
施態様であり、薬剤、重合物ならびに孔パターン
を含む装置設計を適当に選択することにより、時
間の関数としての所与の綜活放出パターンを達成
することができる。 上式においては、外側薄層の厚みは重要でな
い。パラメータが全て既知ならば、所与の放出速
度を達成するために要するマクロ孔の数を決定す
ることが出来る。 λ、ε、τ、ρ、ＤおよびＨの値が未知なら
ば、当業者に既知の方法により測定される。例え
ば拡散係数Ｄは、ジヨスト（Jost）の
“Diffusionin Solids、Liquids and Gases”（「固
体、液体、気体内での拡散」、アカデミツクプレ
ス社（Academic Press Inc.、ニユーヨーク、改
訂版、第XI章第436−488頁（1960年））に記載の
ように測定される。マトリツクスのねじれ
（tortuosity）ならびに有孔率は、Polymer
Engineering and Science 11、284−288（1971）
に記載の方法またはデサイ（Desai）等の方法
（J.Pharm.Sci.55、1224（1966））により測定可能
である。 本発明の装置は、単純かつ実用的で、円筒の全
表面が放出過程に関与するような少くとも１個の
内部放出円筒表面を有するために実質的にゼロオ
ーダーの放出装置を提供する。 図面には寸法を記しておらず、単に本発明の各
種実施態様を説明するために示すものである。 図１は、数字５で示す縁部を露出した本発明の
三層（サンドウイツチ）積層装置の透視図であ
る。 図２は、縁部を被覆した本発明の積層装置５の
透視図である。切り取り部分は、活性薬剤を担持
する芯シートを示す。 図３は、図２の装置を束縛形状にした透視図で
ある。 図４および５は本発明装置のその他の形態を示
す。 図６は実施例１の装置の時間一放出曲線を示
し、図７は実施例７の装置のマクロ孔パターンを
示す。 図１−５は、本発明の装置の各種形状を示すも
のである。図１の装置５は、不浸透性重合物の芯
薄層とこれも不浸透性の重合物でできた２枚の外
側薄層からなる三層積層物からなる。縁部が露出
している芯薄層は、不浸透性重合物内に薬剤４を
含有する。マクロ孔１は、装置の全層を貫通して
いる。 図２は、不浸透性重合物で縁部表示を被覆し、
装置を貫くマクロ孔１を対称的に配した積層装置
５を示す。 図３は、束縛手段６により円筒状に束縛した本
発明の積層装置５を示す。 図４は、縁部を被覆した本発明の環状装置５の
透視図を示す。この形態の装置は、薬剤の膣内放
出用に有用である。 図５は、図１の長方形装置の更なる実施態様を
示すものであり、本発明の装置が如何なる形状や
寸法でも可能なることを更に示す。 図６は、実施例１に関する時間一放出曲線を示
す。 図７は、実施例７のマクロ孔パターンを示すも
のである。 本発明の装置は、これまで入手できる調節放出
装置よりも、特に当技術分野の一体装置よりも有
利である。一利点は、本発明の装置が比較的製造
し易いことである。その他の利点は、長期にわた
り薬剤放出速度がほぼ一定であること、および実
際の使用条件下で物理的に安定なことである。こ
れらの諸利点は、当業者にはやがて明らかになる
であろうその他の諸利点と共に、本発明の装置を
反すう動物での野外使用に特に価値ある唯一の実
際的な非貯蔵型の装置に関するものである。 本発明の積層物は、１種以上の活性薬剤を含有
する芯シートを含む三層（サンドウイツチ）積層
物からなり、前記の芯シートは実質的に使用環境
ならびに前記の薬剤に対し不浸透性の共に拡がる
２枚の不活性重合物フイルムの間に挟まれたもの
とすることができる。積層物の縁部は未被覆であ
つても被覆されたものであつてもよい。この積層
物は２以上の活性薬剤含有芯シートを包含するこ
ともでき、各芯シートを不活性かつ不浸透性の共
に拡がる重合物フイルムの間に挟み、フイルム層
と芯シートを交互に配置させる。別法で好適な更
なる実施態様は、縁部を被覆した即ち縁部が露出
していない積層物である。 本発明の積層物は、芯シートが１枚であろうと
２枚以上であろうと、またその縁部が被覆されて
いようと未被覆であろうと、パルス放出とは逆
の、一定放出速度が望まれる際には、前記の芯シ
ートが少くとも１種の活性薬剤を活性薬剤の分散
および溶解を含む均一分散形態でその内部に含有
すること；および前記の芯シートならびにそれと
共に拡がるフイルムを貫通する少くとも１個のマ
クロ孔を有することで特徴づけられ、前記の芯シ
ートの厚みと関連する前記のマクロ孔の寸法、数
および配列は、前記シートの内縁部域が使用環境
に十分露出し、所望の放出速度を与えるように選
択される。 ２以上の芯シートからなる本発明の装置は、２
種以上の活性薬剤を周囲環境に調節放出するため
に特に価値のあるものである。個々の活性薬剤に
よつてその性質（例えば溶解度、蒸発性、効果
等）が異なる点は、例えば効果がより高い活性剤
を含有する芯シートに、適当な希釈剤または充填
剤（例えばポロシゲン）を前記薬剤の放出速度の
緩和に十分な量で添入することにより調節され
る。勿論、この２種以上の活性薬剤は、使用環境
で相互に適合するものでなければならない。 ２種以上の活性薬剤を含有する芯シートからな
る本発明の装置では、前記シートが不浸透性重合
物フイルムで互いに分離される必要はなく、互い
に接触することもできる。斯かる構成は所与装置
の全厚みを減少させる傾向を与えるが、２以上の
芯シートの間に共に拡がる不活性、不浸透性の重
合物フイルムを使用する装置が好適である。この
後者の構成は、活性薬剤が円筒の表面で、前進溶
剤境界（advancing solvent boundary）の方向
のみから周囲環境に露出されるので、ガラス器内
放出速度の計算を簡単にする。 共に拡がる重合物フイルムに関して必要な事項
は、芯シート内の活性薬剤に対し実質的に不浸透
性なることである。しかしながら、活性薬剤が芯
シート内部に溶解している場合には、芯シートは
活性薬剤に対し不浸透性である必要はない。しか
しながら、本発明装置の多数の用途に関しては、
芯シートは活性薬剤に実質的に不浸透性の重合物
材料を含むのである。 フイルムと芯シートは同一重合物材料で製るこ
とができるが、そうする必要はない。好適な重合
物材料は、周囲環境に実質的に不活性なもの、す
なわちその材料内に分散または溶解する活性薬剤
あるいはそれらの環境と化学的に反応せぬもので
あり、前記フイルムに関しては周囲環境に実質的
に不浸透性のものである。更に、本発明の装置の
形状とくに幾何形状が変化し得るもの、すなわち
非使用時にはある一つの形状をとり、使用環境で
は別の形状となるものに関しては、前記の重合物
材料が柔軟かつ弾性なることが望ましく、かつ、
有利である。これらの基準を満す代表的重合物
は、部分的もしくは完全に加水分解されたエチレ
ン−エチレンビニルアセテート共重合物、ポリエ
チレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、塩化
ビニリデン−アクリロニトリル共重合物；塩化ビ
ニルと酢酸ビニル、スチレン、塩化ビニリデン、
フマル酸ジアルキル、アクリロニトリルとの共重
合物；ポリアクリロニトリル、ポリメタクリル酸
ブチル、ポリ塩化ビニリデン、ポリブタジエン、
ポリエーテルウレタン、架橋ポリビニルピロリド
ン、塩素化ポリエチレン；ポリアクリルアミドお
よび部分ケン化ポリ酢酸ビニルとアクリル酸ヒド
ロキシエチル、ジエチレングリコールモノアクリ
ル酸エステル、ジエチレングリコールモノメタク
リル酸エステル、アクリル酸２−ヒドロキシプロ
ピル、メタクリル酸２−ヒドロキシプロピル、ア
クリル酸３−ヒドロキシプロピル、メタクリル酸
３−ヒドロキシプロピル、ビニルピロリドロ、ア
クリルアミド、メタクリルアミドならびにＮ−プ
ロピルアクリルアミドの架橋物、シリコーンゴ
ム、特に医療級ポリ（ジメチルシロキサン）、ポ
リカーボネート、シリコーン−ポリカーボネート
共重合物；生分解性重合物たとえばポリ酪酸、ポ
リグリコール酸、ポリカプロラクトンおよびそれ
らの共重合物；ならびに当業者に既知で上記基準
に合致するその他の重合物である。エチレン−酢
酸ビニル共重合物（EVA）が好適材料であり、
10乃至60％の酢酸ビニルを含有するEVAが特に
好ましい。 芯シート用に使用される重合物には、予備成形
後に所望の物質を充填した微小孔質重合物が使用
できる。別法として、芯シートを所望物質が充填
された無孔質重合物で製り、前記芯シート組み入
れ装置を使用環境に置いて微孔質重合物としても
よい。芯シートを微小孔質重合物から製る必要が
ある場合、微小孔質重合物を予備成形するか、あ
るいは現所（insitu）で成形するかの選択は、芯
シート内に存在する活性薬剤の量および分布によ
り主として決定される。微小孔質芯シートを現所
で形成する際には、内部連結路、チヤンネルなら
びに装置の使用時に所望の微小孔率を実現するよ
うな微小孔を連続的に形成するに十分な薬剤が存
在しなければならない。 微小孔質芯シートを現所形成する好適な別法
は、有孔率の増大に好適なポロシゲルを、放出す
べき所望の活性薬剤と混合して使用する方法であ
る。前記のポロシゲンは生分解性、揮発性または
水溶性のものとすることができる。これらポロシ
ゲンは、本発明装置の使用条件下で除去可能でな
ければならず、前記の使用下で無毒性なることは
勿論である。前記ポロシゲンは文献中で変性剤
（米国特許第3538214号）ならびに充填剤（米国特
許第4228149号）として言及されており、希釈剤
とも称される。本明細書で用いる「ポロシゲン
（porosigen）」なる語は、前記諸用語を包含する
ものである。ポロシゲンの使用は、芯シート内に
含有される活性薬剤の量が、前記薬剤の各粒子間
の接触が起るには不十分で、従つて本発明装置の
使用時に内部連結した通路およびチヤンネル（連
続微小孔）の形成を妨害する場合に有利である。 ポロシゲンの選択は、芯シート内の活性薬剤な
らびに使用環境に関連する。前記のポロシゲンは
適合性のものでなければならない。すなわち、薬
剤または環境と反応して望ましからぬ性質を有す
る反応生成物を形成するものであつてはならな
い。ポロシゲンは使用条件下で除去可能かつ無毒
性乃至無害でなければならない。水性環境での使
用を予定されている装置に好適なポロシゲンは、
デンプン、ラクトース、無機塩たとえばアルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウムの炭酸
塩、重炭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩ならび
に緩衝剤である。その他のポロシゲンは本明細書
に引用した技術の中に開示されており、これを引
用する。本明細書で使用する活性薬剤なる表現
は、使用環境に放出されて有益な効果を生み出す
固状、液状、気体状の任意の物質に広く適用され
る。この中には、酸化防止剤、空気清浄剤、農
薬、殺菌剤、殺虫剤、除草剤、保存剤、殺鼠剤、
消毒剤、滅菌剤、食品、補助食品、医薬、栄養
剤、ビタミン類、肥効促進剤、肥効抑制剤、成長
促進剤、微量ミネラル、香料、フエロモン、各種
反応の速度を調節するために放出される化学薬
品、および使用環に有益な効果を与えるその他の
物質が含まれる。活性薬剤は有機物質でも無機物
質でもよいが、実用寸法の装置が所望の効果を生
みだすに十分な量の薬剤を放出できるよう、前記
の環境が液体環境の場合には放出環境に十分溶解
するものでなければならず、前記の環境が気体環
境の場合には十分な揮発性を有するものでなけれ
ばならない。 「医薬（drug）」なる語は、生物環境を含む放
出環境で有益な効果を生みだす生理学的もしくは
薬学的に活性な任意の薬剤を包含する。「生物環
境」なる語は哺乳動物、霊長類、ヒト、動物（家
畜、動物園動物、スポーツ用動物、実験動物）、
鳥類、爬虫類および魚類を包含する。医薬の代表
例は、抗寄生性、抗生、抗微生物性、抗炎症性、
鎮痛性、抗パーキンソン病性、抗けいれん性、駆
虫性、抗腫瘍性、利尿性、血糖減少性、麻酔性、
ホルモン作用、発情性を示す物質、プロゲステロ
ン性ステロイド、プロスタグランジン、鎮静剤、
催眠薬、麻酔薬、精神安定剤、抗けいれん剤、筋
肉弛緩剤、心臓血管用剤および電解質作用であ
る。斯かる医薬の必要投薬量は、文献に記載され
ている。 本発明装置のマクロ孔は、装置表面上の不浸透
性被覆と共に、装置を使用環境に置いた際に活性
薬剤を放出するための内縁部を提供する。これら
のマクロ孔は直径0.5−10mmの円筒状が好ましい
が、卵形、三角形、正方形、五角形、六角形等等
その他の幾何形状とすることもできる。 所与の芯シートに関し、円筒状すなわち表面開
口部が円形であるもの以外のマクロ孔の寸法は、
開口表面におけるマクロ孔の辺周が、直径0.5−
10mmの円形開口部の円周にできるだけ近いものと
なるようにせねばならない。円形マクロ孔（芯シ
ートを通した全形状を考慮すると実際は円筒）
は、零次放出を最も近似的に達成する。マクロ孔
が円に近いほど、零次放出に近ずく。 マクロ孔からの活性薬剤の放出速度は、後退薬
剤境界部（receding agent boundary）での有効
表面積、後退薬剤境界からマクロ孔の内縁部に至
るチヤンネル長、装置内での初期活性剤充填量、
前記薬剤の使用環境および／または芯シート内で
の拡散係数、該薬剤の使用環境および／または芯
シート内での溶解度ならびにマクロ孔の数と形状
を含む多数の因子に関連する。（前記の方程式を
参照されたい。）前記の因子は最初の２因子を除
いて全て時間経過中に一定でなければならない。
従つて、放出速度が時間経過と共に変化するの
は、これら２因子の相対変化に関係するであろ
う。活性薬剤の放出が平面状もしくは凸状の表面
から生起する他の大部分の装置では、拡散距離の
増大および後退活性薬剤境界での面積の減少のた
めに放出速度は常に時間経過と共に著るしく減少
するであろう。本発明では、後退医薬境界での表
面積を時間経過と共に増大させるため、活性薬剤
は凹表面から生起するようにマクロ孔が設計され
ている。斯く表面積が増大すると放出速度が増大
し、拡散距離の増大による効果を埋め合せる。綜
活放出は、最初に薬剤が噴出したあとはほぼ零次
である。正確な変化はマクロ孔の寸法および形状
に関係する。マクロ孔の径が小さくなるほど、そ
の形状が円形に近ずくほど、放出速度は時間経過
に対し直線に近ずく。 本発明の装置は、所与の活性薬剤を一定時間あ
る水準で実質的に零次で放出し、続いて更なる時
間にわたり高もしくは低水準で再度実質的に零次
の速度で放出するために使用可能である。斯かる
放出パターンを達成するために便利な方法は、活
性薬剤とポロシゲンまたはポロシゲン＋活性薬剤
を芯シート内に同心模様で添加することである。
続いてマクロ孔を適切に配置させると、活性薬剤
のパルス放出が可能となる。 活性薬剤をパルス放出させるには、勿論その他
の方法も使用できる。前述のように芯シート内で
活性薬剤の濃度を可変にすること以外に、芯シー
ト内での活性薬剤の厚みを可変にすることも、パ
ルス放出を実現するための実際的な方法である。
更には、芯シートに例えば各種の幅および深さの
溝を設け、その溝に活性薬剤を満たしてもよい。 前述のように構成され活性薬剤含有芯シートを
有する本発明の装置は、１種以上の活性薬剤を実
質的に零次の速度で放出させるために有用であ
り、これは当業者が認めるところであろう。 更に微孔質EVAを芯シートに使用する場合、
高温にするとそのねじれが減少する利点がある。
従つて、活性薬剤を含有する微孔質EVA芯シー
トのある部分を加熱して前記の部分における微小
孔のねじれを減少させ、それからの活性薬剤の放
出速度を増大させることができる。配置するマク
ロ孔の数および径を適当にすることにより、斯か
る芯シートを有する装置から活性薬剤が放出され
る速度を変えることができる。 本発明の装置では、マクロ孔を非対称に配する
こともできる。この配置は、活性薬剤を二段
（biphasic）放出させたい場合に特に有用である。
斯かる装置では、初期の高放出速度のあと、放出
速度は減少するが一定の零次速度になり、更にそ
のあとほぼ一定水準の第二減少速度での放出が起
る。 本発明の装置は、外層と芯層の両層を貫通する
マクロ孔が、無秩序に配されたものより、対称的
乃至実質上対称的に配されたものが好ましい。本
発明の斯かる実施態様では、マクロ孔が円形で、
その最小寸法の孔が全層を貫通しているものが好
ましい。マクロ孔の直径は、0.5乃至10mmの範囲
で変えることができる。好適装置でのマクロ孔の
直径は２乃至５mmである。と云うのは、長期にわ
たり放出する薬剤として水溶性活性薬剤たとえば
モランテル（morantel）の塩を使用する場合に
は、前記の直径が長期にわたる実質的に零次の放
出速度を最も近似的に実現するからである。 本発明の所与型の装置（露出または未露出の縁
部を有する三層積層物）に関する所与活性薬剤の
放出速度は、マクロ孔の数および寸法すなわち直
径とその設計すなわち対称性か非対称性かの関数
である。 所与径の装置および所与の水溶性薬剤に関する
放出速度は、マクロ孔の直径および／または数の
増大と共に増加する。所与装置で必要とされるマ
クロ孔の数および直径は、所望の放出速度および
期間に関係し、実験または前記方程式にて決定さ
れる。 本発明の装置を製造するには、内部に分散した
物質を含有し、不活性重合物の共に拡がるフイル
ムの間に挟まれる１以上の芯シートを有する装置
の場合には、前記の物質を前記の芯シートの軟
化・予備形成された重合物中に、既知の方法で均
一な塊状物が得られるまで混合する方法が便利で
ある。次に前記の塊状物を所望の厚みおよび所望
装置のおよその幅のシートにロール加工し、続い
て不活性重合物の前記フイルムの間に挟んでそれ
に積層または接合させるのであるが、接合の達成
には十分であつて前記の物質および前記の芯シー
トならびにフイルムの破壊には不十分な圧力およ
び加熱を加えることが望ましい。次にこの積層物
を所望の寸法に切断する。積層物の切断前後に、
既知方法により該積層物内に所望の径ならびに配
列の孔を穿つ。ポロジンを使用する場合には、そ
れを所望の物質と一緒に芯シート内に混合する。 芯シートと前記の不活性重合物の共に拡がるフ
イルムを接合する好適方法は、加圧および加熱に
よる方法であるが、活性薬剤が揮発性または感熱
性の場合もしくは結合剤の使用が少くともより便
利な場合には、結合剤を使用する必要がある。使
用する個々の技術は、芯シート用ならびに共に拡
がるフイルムとして使用される重合物および芯シ
ート内の物質の性質に関連する。使用する結合剤
は、勿論、不活性であつて装置に使用する重合
物、芯シート内の物質および使用環境に適合する
ものでなければならない。好適な結合剤は、
Encyclo−pedia of Polyner Science and
Technology（重合物科学−技術百科事典、ジヨン
ウイリーアンドサンズ（John Wiley＆Sons）、
８、1968年）に開示されている。 活性薬剤が、一定期間にわたつて蒸発する固体
物質たとえばある種の殺虫剤である場合、接合過
程での加熱は勿論有害である。斯かる場合の、接
合は、結合剤を使用して達成される。同様な技術
は、活性薬剤が液体の場合にも使用される。 活性薬剤が液体の場合、芯シートとして予備形
成した微孔質重合物の使用が好ましい。前記シー
トに該液体活性薬剤を既知の方法たとえば微孔質
重合物を前記の液体活性薬剤または前記の液体活
性薬剤の既知濃度溶液に浸漬することにより予備
充填し、第二の場合には引続き溶剤を蒸発させて
液体活性薬剤を充填された微孔質重合物に残存さ
せるのである。 本発明の調節放出装置は、医薬を含む活性薬剤
の長期にわたる調節放出が望ましい各種目的およ
び事情で使用することができる。本発明の装置
は、前記の薬剤を装置の適用点に近い域またはそ
れから離れた域で投与ならびに供給するために使
用することができる。本発明の装置は、体液に接
触する動物体内たとえば牧場動物の胃とくに反す
う動物の第一胃網状袋、または動物体上のたとえ
ば蚤とり粉入り首輪、耳札等の適当な場所に適当
な手段により配置することができる。本発明の調
節放出システムおよび装置の更なる用途には、農
業における肥料、除草剤、殺鼠剤、フエロモン、
不妊剤および農薬の投与；養魚池および貯魚池を
含む養魚での使用；排水溝、運河およびタンク内
への除藻剤、生物殺傷剤（biocide）、消毒剤、植
物成長抑制剤および促進剤の調節放出；および給
水とくに動物ならびに食用飼鳥の治療および予防
措置のために投薬を必要とするための給水があ
る。 芯シート内に分散される活性薬剤の量は、周囲
環境に供給すべき前記薬剤の量、前記の薬剤を供
給すべき時間、ポロシゲンが存在するかしない
か、装置内のマクロ孔の数ならびに径、前記の薬
剤および前記の環境の性質、ならびに液体環境の
場合には前記薬剤の前記環境内での溶解度等の各
種因子に関連して広範囲にわたり変えることがで
きる。 所与の放出速度を達成するために本発明の装置
で使用せねばならぬ所与薬剤の量、または本発明
の所与装置の放出速度は、当業者には既知のガラ
ス器試験で決定される。一般に斯かる試験の方法
は、問題の装置を、それが意図する本来の用途の
使用環境に近い環境に配置し、当業者に既知の適
当な方法で、所与の時間にわたり前記環境に放出
される前記薬剤の量を測定することおよび／また
は所与の時間後に装置内に残存する前記薬剤の量
を測定する方法である。 駆虫剤とくに、蠕虫病抑制剤であるモランテル
またはその塩を反すう動物の第一胃網状袋に供給
することを意図した本発明の非常に好適な装置の
場合には、芯シート内に隅なく均一に分散するモ
ランテル（活性剤）の量は、前記シートの10％乃
至75重量％の範囲にすることができる。 芯シートがEVA内に分散するモランテルまた
はその塩を含有する場合、その量を芯シートの75
重量％より大にすると、前記シートの柔軟性は減
少傾向となる。 本発明の装置の形状は、固定的でも可変的でも
よい。固定形状の装置すなわち使用環境でその形
状を変えぬ装置は、例えば埋め込み物、座薬、眼
科挿入物、経皮膚（transdermal）放出貯蔵器、
膣挿入物、動物用耳札、犬の首輪殺虫剤、フエロ
モン、幼虫駆除剤、軟体動物駆除剤、水浄化薬
品、生物殺傷剤、香料ならびに抗生物質の放出装
置、およびその他前記の用途に有効である。 可変形状装置すなわち目的とする使用環境に配
置された際に形状を変える装置は、調節放出装置
がその目的とする課題を完了する前に、排除ない
し除去されるような環境事情で使用するのに特に
有効である。斯かる事情は、例えば牛や羊のよう
な反すう動物の第一胃網状袋で生起する。経口投
与で反すう動物にうまく簡便に投与するために
は、装置はある程度の寸法および形状に制限され
ねばならない。しかしながら、反すう動物の装置
吐き戻しを回避するためには、装置は適当な重量
または吐き戻しを防止乃至少くとも最小にするよ
うな形状を有さねばならない。明らかに後者の性
質には、経口（peros）投与には便利であつて、
しかも第一胃の中で形状が変化し従つて吐き戻し
を防止するような装置が必要である。 本発明に非常に好適な装置とくに反すう動物に
駆虫剤および成長促進剤等の活性薬剤を経口投与
する目的の装置は可変形状型である。 好適なる装置は、単一の芯シートと２枚の外側
フイルムからなる三層（サンドウイツチ）積層物
で可変形状を有するものである。前記の装置のう
ち、芯シート縁部が露出していないものが特に好
適である。使用環境内で開放形状となる最も好適
な装置は、第一胃内に保持されるような長方形で
ある。これらの装置は、反すう動物への経口投与
を容易とするため、投与前に巻いて束縛し円筒状
にする。この理由で、芯シートの柔軟性および特
に弾性が重要なのであり、円筒状物が実質的に元
の長方形に戻れなくなるような水準まで破壊乃至
低下してはならず、或いは少くとも反すう動物の
第一胃網状袋（第一胃）内に装置が保持されるに
十分なまでに円筒状物の巻きを戻すものでなけれ
ばならない。 駆虫剤とくに蠕虫病抑制剤であるモランテルま
たはその酸塩たとえばクエン酸塩または酒石酸塩
の供給を目的とする本発明の非常に好適な装置の
場合、芯シート内のモランテルの量は、酸塩換算
で、一般に前記シート重量の10乃至75％である。
このモランテル乃至その塩は、芯シート内に分散
される前に細かく分割され、内部での薬剤の分散
性ならびに均一性を最大ならしめるようにする。
モランテルを前記の量にすると、各粒子間の接触
が確実に維持され、操作時に装置を液体環境たと
えば反すう動物の第一胃に配した際に、モランテ
ルが前記環境で拡散して内部連結路を形成し、前
記のモランテルを連続的に放出する。 反すう動物の投与には、円筒の高さすなわち該
装置の開放形状での幅が直径以下となるように装
置を巻く。投与を容易にするため、適当な束縛手
段たとえば生分解性のひも、テープまたはニカ
ワ、水溶性接着剤、紙またはゼラチンカプセルで
円筒状物を前記形状に束縛する。 反すう動物にモランテルその他の物質を経口投
与する目的での本発明の好適装置の寸法には限界
はない。当業者には、その寸法が取扱い対象とな
る反すう動物の個々の種に一部関係することが認
められよう。 一般に牛に関しては、経口投与のために円筒状
に巻いて束縛する前の装置の実際的寸法は、長さ
７−15cm、幅４−10cmおよび綜括厚み２−４mm程
度である。この寸法の装置であると、牛への投与
が便利となり、かつ、前記の牛に有効に施薬する
ための所望薬剤の充填を適切なものとすることが
できる。 芯シートの厚みは1.0乃至1.5mmが好ましく、外
側フイルムの厚みは0.1乃至0.75mmが好ましい。
一般に、医薬を含有する芯シートの厚みは外側フ
イルムの合計厚みよりも大であり、構成を簡単に
するため外側フイルムの厚みは等しくする。 本明細書に記載の装置設計の主な一利点は、こ
れら被覆の厚みを注意深く調節する必要がないこ
とである。先行技術に記載の速度制限バリヤーを
有するその他の積層装置では、被覆が速度制限バ
リヤーなので、その厚みを正確に調節しなければ
ならない。 円筒状に巻いて束縛する装置の直径は、牛に使
用する場合では、2.0乃至3.0cmが便利かつ実際的
である。 羊に使用する場合の本明細書記載の装置の寸法
は、勿論、牛に使用する際のそれよりも小であ
る。羊の場合、長さ５−10cm、幅３−８cm、厚み
１−３mmの範囲の寸法が好適である。芯シートの
厚みは0.4乃至1.5mm、外側フイルムの厚みは0.1乃
至0.75mmの範囲とすることができる。束縛形態の
直径は約0.8乃至1.5cmである。 本発明の装置に使用するための好適活性薬剤
（医薬および化学品）の基準は、それらが使用環
境内で所望の結果をもたらすような放出速度を達
成するために十分可溶乃至揮発性なることであ
る。この理由で、酸または塩基の活性薬剤は、そ
の塩形態で頻繁に使用される。本発明の目的に関
する水溶性医薬とは、使用環境内で0.01重量／容
量％以上の水溶性を有するものである。 本明細書に記載の装置に使用可能な医薬の代表
例は以下の通りである。モランテル、ピランテ
ル、オキサシテル、ピペラジン、ジエチルカルバ
マジン、レバミソール、テトラミソール、イベル
メクチンおよびハイグロマイシンＢとそれらの塩
を含む抗寄生虫剤；５−オキシテトラサイクリ
ン、テトラサイクリン、塩化テトラサイクリン、
ドキシサイクリンおよびそれらのマンニツヒ塩基
等のテトラサイクリン類とそれらの塩を含む抗菌
剤；アンピシリン、ピバムピシリン塩酸塩、ペニ
シリンＧ、セフアロリジン、セフアゾリンのナト
リウム塩、セフオキシチン（cefoxitin）、セフア
レキシン（cephalexin）等のベータ−ラクタムお
よび臨床的に有効性が確立されているその他のベ
ータ−ラクタム；ネオマイシン、ストレプマイシ
ン、アプラマイシン等のアミノグリコシド、エリ
スロマイシン、オレアンドマイシンおよびチロシ
ン等のマクロライド；バシトラシンの亜鉛もしく
はメチレンジサリシル酸誘導体、アボパリシンの
塩、ポリミキシン、リンコマイシン、バンベルマ
イシンおよびエフトロマイシン等の抗菌性成長促
進剤；エストラジオール、シノベツクス、ウシ成
長ホルモン、ジエチルスチルベストロール、ゼラ
ノールを含む性能増強剤；ミルベマイシンならび
にアンプロリウム等の抗寄生生物（antiparasi−
tic）剤；マグネシウム、セレン、銅およびコバ
ルトの塩等の必須ミネラル；およびチアミン塩酸
塩等のビタミン類；サルフアメタジン等のサルフ
ア剤、Ｎ−トリチルモルホリン等の殺藻剤；およ
びアルコールエトキシレートならびにポリ（オキ
シエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ
（オキシエチレン）重合物たとえばポロキサレン
（poloxalene）等の鼓脹防止剤；サリノマイシ
ン、モネンシン、ナラシンおよびラサルアシツド
等のイオン導入増強剤；２−クロル−１−（２，
４，５−トリクロルフエニル）ビニルジメチルホ
スフエート等の幼虫駆除剤；ホスホロチオン酸Ｏ
−〔４−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕フエニ
ル〕Ｏ，Ｏ−ジメチルエステル、イソプロピル11
−メトキシ−３，７，11−トリメチルドデカ−ト
ランス−２−トランス−４−ジエノエートおよび
リン酸２，２−ジクロルエテニルジメチルエステ
ル等の殺虫剤；２，３，５−トリクロル−Ｎ−
（３，５−ジクロル−２−ヒドロキシフエニル）−
６−ヒドロキシベンズアミド、４−ヒドロキシ−
３−ヨード−５−ニトロベンゾニトリルおよびＮ
−〔３−クロル−４−（４−クロロフエノキシ）フ
エニル〕−２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベ
ンズアミド等の殺吸虫剤；および２−デシル−３
−（５−メチルヘキシル）オキシランならびに
（Ｚ，Ｅ）−７，11−ヘキサデカジエン−Ｌ−オー
ル−アセテート等の夫々マイマイガならびにワタ
キバガ用のフエロモン。 本発明の装置は、反すう動物とくに牛の寄生虫
病の抑制（治療ならびに予防）に特に有効であ
る。放牧動物の保護は比較的便利になつてきてい
る。温暖な気候では、初春は牧草幼虫の数は少な
く、前期の汚染の残渣にすぎないが、そこで放牧
している動物を介するサイクルにより何倍にも増
大し、夏期には牧草の伝染が急速に増大する。こ
の条件は、夏期の放牧期に、前記の牧草地で草を
喰む動物に寄生虫病と性能の低下をもたらす。 抗寄生虫剤たとえば蠕虫病抑制剤であるモラン
テルを、牧草の汚染が低い季節のはじめに、放牧
動物の第一胃網状袋に連続的に調節放出すると、
寄生虫の発現、卵の沈着ならびにそれに続く牧草
の幼虫汚染を抑制し、従つて前記のサイクルを断
ち切り、牧草と動物の虫害を最低水準に維持す
る。斯くして、夏期に同一牧草地で草を喰む反す
う動物の寄生虫感染は最小になる。この「間接
的」寄生虫抑制法はとくに子牛に対し魅力的かつ
有効的である。と云うのは、子牛は牧草地にはじ
めてつれてきたときが、寄生虫に非常に感染し易
いからである。この装置を終始一貫して使用する
と、所与地域における伝染性寄生虫形態の貯蔵を
減少させ、寄生虫による胃腸炎と原因となり、季
節の終りに放牧動物の行動低下をもたらす牧草幼
虫の季節的増大を少くとも最小にする。 寄生虫の「間接抑制」の際には、前記寄生虫の
伝染性幼虫段階による牧草汚染が最低水準に低下
する前記寄生虫の流行サイクルの時期に、本発明
の装置を反すう動物に投与する。温帯地域では、
この時期は春の放牧すなわち子牛を牧草地に最初
に配する時期である。効率を最大にするために
は、放牧の７日以内にこの装置を子牛に投与す
る。世界の非温帯域たとえば亜熱帯および熱帯域
で牧草感染が最低となる期間は、通常、雨期の前
である。斯かる地域での反すう動物に対する本装
置の投与は、雨期開始前の２乃至14日以内で実施
するのが望ましい。 本明細書に記載の装置は、反すう動物から確立
された寄生虫感染をも取り除き、また厳しい挑戦
期（温帯では夏／秋）に虫の感染の確立をも防止
する。この使用方式は、「直接抑制」と称される。
非温帯域での寄生虫抑制も、この「直接抑制」法
で達成することができる。直接抑制法は、抗寄生
虫剤の放出期間のみ反すう動物を保護する。寄生
虫の間接抑制法は、牧草汚染の全体を著るしく減
少させるので、全季節にわたり所与の牧草地で草
を喰む反すう動物を保護する。前述のように、本
明細書に記載の装置は、抗寄生虫剤を含む医薬を
調節された速度で連続的に放出する。斯かる目的
にとくに有用なものは、(E)−１，４，５，６−テ
トラヒドロ−１−メチル−２−〔２−（３−メチル
−２−チエニル）エテニル〕ピリミジン（モラン
テル）、(E)−１，４，５，６−テトラヒドロ−１
−メチル−２−〔２−（２−チエニル）−エテニル〕
ピリミジン（ピランテル）および（±）−２，３，
５，６−テトラヒドロ−６−フエニルイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾール（テトラミソール）な
らびにレバミソール、そのＬ−（−）形態の水溶
性塩である。ピランテルとモランテルの好適水溶
性塩の代表例は、酒石酸塩およびクエン酸塩であ
り、テトラミソールとレバミソールのそれは塩酸
塩である。 本発明の装置は、例えばボーリングガンにより
動物に経口投与される。子牛に使用する場合に望
ましいモランテル（塩基換算）の平均放出速度
は、一日当り60−200mg（モランテル塩基として）
程度であり、春の幼虫の通常の最大生存期間を越
える約90日間にわたつて放出する。間接抑制方式
で使用する場合には、重度の牧草汚染にさらされ
ている期間は通常長期にわたるため、放出期間を
更に長く60−180日にするのが望ましい。一日当
り約60−200mg（モランテル塩基換算）の放出速
度は、斯かる放出期間にわたり寄生虫感染を効果
的に抑制する。更に大きな動物に施薬する場合に
は、２個以上の装置を投与することができる。ピ
ランテルまたはレバミソールの塩を使用する寄生
虫の間接抑制の際に望ましい各薬剤（遊離塩基換
算）の平均放出速度は、各々一日当り100−400mg
および100−500mg程度であり、約90日間にわたり
放出される。直接抑制の場合、ピランテルでは約
100−500mg（遊離塩基として）／日、レバミソー
ルでは約100−400mg（遊離塩基として）／日の速
度で、最も厳しい挑戦期の60−180日間にわたり
放出すると、寄生虫感染が効果的に抑制される。 寄生虫抑制用の本明細書に記載の装置を用いて
モランテルを連続的に低水準で投与すると、薬剤
放出の間、前記の諸動物における肺虫感染の防止
に有効である。更には、汚染された牧草を喰む牛
や羊は通常の治療投薬後に腸線虫に直ちに再感染
され易いが、本発明の装置を受け入れた動物は60
日間以上にわたり実質的に確立された感染を受け
ることがなく、また再感染からも保護される。 牧草汚染の抑制すなわち間接抑制法でこの装置
を使用することは、実際的かつ効果的な寄生虫抑
制法であり、全牧草期にわたりこの方式で措置さ
れた反すう動物とくに草食反すう動物を保護す
る。草を喰む季節にわたつて未措置の対照動物に
対する日間重量増の増大は、通常の治療後に得ら
れるそれよりも実質的に大である。 医薬その他の化学物質を本発明の調節放出装置
から放出する速度は、例えば分光透過法もしくは
吸着−脱着法により当業者が容易に測定できると
ころである。便利に使用できる技術は、装置の使
用対象である水性液を含有する環境に類似した組
成の溶剤浴を急速に撹拌し、その中に所与の装置
を置くことである。各溶液の温度は、前記の装置
が使用されることになる環境の温度に近い値に維
持される。予かじめ決められた間隔で試料を溶剤
浴から抜き出し、薬剤濃度を分析する。 モランテルのクエン酸塩または酒石酸塩が本発
明の装置から生体内へ放出される状態は、装置を
例えば普通の食肉用雄牛または第一胃ろう管を有
する食肉用雄牛に投与し、一定期間後たとえば
30、60、90もしくは120日後にろう管を介して、
あるいはその動物を犠牲にして該装置を取り出
し、装置を回収してその中のモランテルのクエン
酸塩または酒石酸塩の残存量を定量することによ
り測定される。この種の試験の結果、モランテル
のクエン酸塩または酒石酸塩の生体内放出速度は
ガラス器内放出速度の約1.0乃至1.5倍であること
が判明した。 以下の実施例は、単に本発明を説明するもので
あつて、本発明の範囲を制限するものと解されて
はならず、多数の変形、変法が可能なることは当
業者が認めるところであろう。 実施例 １ 薬剤としてモランテルのクエン酸とEVA薄層
を有する同心積層装置からなる本発明の装置を以
下のように調製した。 モランテルのクエン酸塩60％とEVA（ユーエス
アイケミカル社（U.S.I.Chemical社、米国ニユー
ヨーク州10016ニユーヨーク、パークアベニユー
99）製のタイプMU−760、酢酸ビニル含量19％）
40％を含有するシートを、208リツトル（55ガロ
ン）のフアイバードラム内にモランテルのクエン
酸塩18.001KgとEVA12.000Kgを加え、ドラムロー
ラ上で30分間にわたり乾燥混合して調製した。続
いてこれを高速度で粉砕して0.0838cm（0.033イ
ンチ）の篩を通過する混合物に、更に30分間ドラ
ムロールで混練した。 ３ケ所の加熱帯域と24：11：ｄの一般用スクリ
ユーを有する3.75cm（１ 1/4インチ）単軸押出機
で、この生成混合物を押し出した。押出し機バレ
ルの三加熱帯域を88℃、102℃、107℃に設定し、
スクリユーを79rpmで操作した。ダイスは開口隙
間0.279cm（0.110インチ）の調節可能な15.24cm
（６インチ）のシートダイスであり、温度は88℃
に設定された。押し出されたシートを冷却ロール
を有する三個の引取りロールに通して捕集した。 斯く調製されたシートから長方形の片（10.16
cm×17.78cm、4″×7″）を切り取り、1.651mm
（0.065インチ）離れた熱盤間で680Kg（1500ポン
ド）の圧力および110℃の温度で各片を15秒間プ
レスし、再度10.16cm×17.78cm（4″×7″）に縁取
りした。 斯かる３枚の芯層シートをEVA（タイプMU−
760）100ｇ／トルエンの溶液に浸漬して表面の
ほぼ60％を被覆し、暗い戸棚の中に吊して乾燥さ
せた。約２時間後に、残りの表面を同様に処理し
た。60℃の乾燥器内で該装置を更に一夜乾燥さ
せ、そのあと秤量しその厚みを測定した。該装置
を前述のようにEVA−トルエン溶液で更に２回
被覆し、全表面にEVAの三層被覆を施した。 上で調製された各装置に直径４mmの40ケの孔を
対称模様すなわち、各列８ケ×５列であけた。 これらの装置に関連するデータを以下に記す。 【表】 実施例 ２ 実施例１の３回浸漬した同心積層物によるモラ
ンテルのクエン酸塩のガラス器内放出を以下のよ
うにして測定した。 モランテルのクエン酸を含有する本発明の装置
を、モランテルのクエン酸塩が感光性なるが故に
光を遮断した２リツトルの三角フラスコに配し、
0.1Mのリン酸塩緩衝液（PH6.5−6.6）1700mlを添
加し、フラスコと内容物の温度を22℃に維持し
た。装置を含有するこのフラスコに、約7.62cm
（３インチ）の距離を１分間に85回往復する振と
うを与え、定期的に５mlの試料を抜き取つた。抜
き取つた試料と同量のリン酸塩緩衝剤を加え、フ
ラスコの振とうを続けた。試料中のモランテルの
濃度は、分光学的に318nｍの光の吸収をPH6.5−
6.6の新リン酸塩緩衝液のそれと対比して測定し
て定量した。 【表】 【表】 実施例 ３ 実施例１の手順に従つて本発明の更なる積層装
置を製作した。但し本例では10.8cm×17.78cm
（４ 1/4″×7″）の長方形の芯材料片を、1.346mm
（0.053インチ）離して設定した熱盤間で499−590
Kg（1100−1300ポンド）の圧力、110℃の温度な
らびに15−17秒間の静止時間で芯層にしたものを
用いた。次に得られた芯層を、浸漬の前に10.16
cm×17.78cm（4″×7″）の寸法に縁取りした。浸
漬は実施例１に記載のように行なつたが、全表面
が一回浸漬で被覆されるように、薄層全体を
EVA溶液に浸漬した。この浸漬操作を２度実施
した。 これらの装置によるモランテルのクエン酸塩の
生体内放出は、第一胃にカニユーレを挿入したホ
ルスタインおよびガーンジー種の蓄牛（約１才牛
で約318Kg（700ポンド））12頭の各々に前記の装
置を２個投与して測定した。該蓄牛の飼料は、ト
ウモロコシと32％蛋白補給物を一頭一日当り0.45
Kg（１ポンド）のみで、水に任意に与えた。 該蓄牛を３頭づつの４群に分け、各群から３、
14、28および48日後に装置を取り出し、モランテ
ルのクエン酸塩の含量を分析した。 ３、14ならびに28日後に装置を取り出した群で
は、直ちに２個の新しい装置を配置し、夫々91、
60ならびに７日後に取り出した。 関連データを以下に示す。 【表】 実施例 ４ モランテルのクエン酸の代りに下記の医薬を用
いたことを除き実施例３の手順に従つて三層積層
物を調製した。各医薬のあとの百分率値は、芯層
内での前記薬剤の量を示す。 モランテルのクエン酸塩（60％） ピランテルのクエン酸塩（75％） ピランテルの塩酸塩（65％） テトラミソール塩酸塩（50％） レバミソール塩酸塩（50％） イベルメクチン（Ivermectin）（30％） ジエチルカルバマジンのクエン酸（60％） モランテルのクエン酸塩（10％、30％） ハイグロマイシンＢ（30％） デオキシサイクリンハイクレート（30％） エリスロマイシン塩酸塩（20％） チアミン塩酸塩（10％） オキシテトラサイクリン塩酸塩（50％） アンピシリンのナトリウム塩（45％） ネオマイシン錯体（55％） オレアンドマイシン塩酸塩（30％） リシコマイシン塩酸塩（60％） チロシン塩酸塩（60％） アンプロリウム塩酸塩（70％） Ｎ−トリチルモルホリン（50％） サリノマイシン（50％） 斯く調製された積層物の各々は、実施例２のガ
ラス器内環境に個々の医薬を長期にわたり実質的
に零次速度で放出する。 実施例 ５ 実施例４の手順に従つて調製した装置を、実施
例１に記載のようにEVA−トルエンに浸漬して
積層物の縁部を被覆する。 斯く製造された積層物は、その個々の医薬を実
施例２の水性環境に長期にわたつてほぼ一定の速
度で放出する。 実施例 ６ 実施例の手順を繰り返し、但し斯く製作される
装置におけるマクロ孔の数と直径を変えた装置を
調製した。 【表】 【表】 前記の各装置は、モランテルのクエン酸塩をガ
ラス器内でも生体内でも長期にわたりほぼ一定の
速度で放出した。 実施例 ７ 本発明の別の装置を実施例１の手順に従つて、
但し本例ではモランテルのクエン酸塩17000Kgと
EVA11325Kgの初期混合物を用い、押出機の加熱
帯域を88°、102°、102℃に設定し、スクリユー速
度を60rpm、ダイス開口隙間を0.269cm（0.106イ
ンチ）にして製作した。クラマー（crammer）
供給装置を用いて該混合物を押出し機に供給し
た。 18.80×8.89cm（7.4×3.5インチ）の長方形片を
該シートから切り取り、実施例３に記載のEVA
トルエン溶液に２回浸漬した。この被覆を施した
片をフード内で一夜乾燥したあと、空気駆動の単
孔穿孔装置を用いて、各装置に直径2.7mmの孔を
図７に示すようなパターンで孔をあけた。 ガラス器内で試験した装置の関連データを以下
に記す。 【表】 平均芯厚み0.236cm（0.093インチ） 本実施例で調製した装置によるモランテルのク
エン酸塩のガラス器内放出は、下記の方法で定量
された。 本発明の装置を750mlのカツ色ガラスびんに、
0.1Mリン酸塩緩衝液（PH6.5−6.6）と共に配し
た。このびんを、37℃に維持された温度調節器付
の振とう浴内に置き、約7.6cm（３インチ）の往
復を約60回／分で行ない振とうした。試料を定期
的に抜き取り、抜き取つた試料と同容量のリン酸
塩緩衝液を加え、振とうを続けた。試料中のモラ
ンテルの濃度は、318nｍの光の吸収をPH6.5−6.6
の新リン酸塩緩衝液のそれと対する差として測定
する分光学的方法により定量した。 モランテルのクエン酸塩の放出は以下の通りで
あつた。 【表】 実施例 ８ モランテルのクエン酸塩とEVA（実施例１で使
用したものと同一）を、ドラムローラー及び中速
の第２プレートと前向きナイフを有するフイツパ
トリツク（Fitzpatric）Ｄミルを用い、混合／粉
砕／混合の操作を経て混合し、前記材料を50／50
（重量／重量）の割合で含有する混合物を得た。
この混合物をバンバリー（Banbury）混合機を用
いてシートに配合にし、それを乾燥して押出し用
の小粒子にした。帯域温度を88／96／99℃、ダイ
ス温度を105℃にして該材料を押出した。スクリ
ユー速度は40RPMであつた。得られたシートは、
厚み約0.152cm（0.060インチ）、幅15.24cm（６イ
ンチ）であつた。この押出し材料を長さ20.70cm
×幅9.45cm（8.15×3.72インチ）のシートに切断
し、EVAの10％トルエン溶液中で３回浸漬被覆
し、50℃で乾燥した。この装置の医薬の初期充填
量の平均値は11.27グラムであつた。各シートに
直径2.7mmの90ケの孔を、対称的に穿孔した。 前記のシートのガラス器内放出速度は、実施例
２の手順に従つて定量した。 生体内日数 モランテル(塩基として) の平均放出グラム数 ７ 1.12＋5.6％ 14 1.88＋5.1％ 21 2.72＋5.0％ 27 3.40＋4.6％ 実施例３の手順に従つて定量した生体内放出速
度を以下に示す。 生体内日数 モランテル(塩基として) の平均放出グラム数 15 2.89 30 5.46 45 7.38 60 9.02 75 10.80 90 10.90 実施例 ９ ポロシゲン含有装置 EVA50％、ラクトース49.9％およびエストラ
ジオール0.1重量／重量％を含有する装置を、ポ
リエチレン袋の中で前記の諸成分を30分間混合し
て調製した。三つの加熱帯域を93／99／110℃に、
ダイス温度を99℃に設定した実施例１に記載の機
械で、上で得られた混合物を押し出した。スクリ
ユーは40RPMで操作し、引取りロールは
0.93RPMで操作した。 押し出されたシートは、厚み0.191cm（0.075イ
ンチ）、幅が約15.24cm（６インチ）であつた。
12.70×25.40cm（５×10インチ）の長方形の片を
該押出しシートから切り取り、加熱した：カーバ
ー（Carver）プレスを用いて、その両面に厚み
0.00635cm（0.0025インチ）のEVA／ポリエチレ
ンフイルムを被覆した。各シートに直径2.5mmの
200ケの孔をあけた。放出速度は、C₁₈逆相カラム
と移動相としてメタノール：20（80：20）を用い
る高性能液体クロマトグラフにより定量した。 装置（有効シート）を0.5％ラウリル硫酸ナト
リウム水溶液内に入れ、38℃に維持された浴内で
該溶液を連続的に振とうした。医薬の濃度は、常
に溶媒中での該医薬の飽和溶解度の10％未満であ
つた。 ポロシゲン含有装置 ガラス器内日数 エストラジオール放出 ミリグラム数 １ 0.60 ２ 1.16 ４ 2.07 ６ 3.13 ８ 3.87 10 4.41 12 4.90 14 5.39 16 5.77 18 6.11 20 6.45 22 6.77 24 7.12 26 7.47 30 8.46 実施例 10 アンピシリンの急速放出装置 EVA（実施例１で使用のものと同一）30.34ｇ
とアンピシリンナトリウム45.08ｇの混合物をび
んの中で30分間混合した。アルミニウムのスペー
サと２片のテフロンシートで製つた型にこの混合
物を配し、続いてそれをカーバープレス内で95℃
に加熱し、1362Kg（3000ポンド）の圧力で２分間
プレスした。 続いて型を冷却し、6.35×8.89×0.25cm（2.5×
3.5×0.098インチ）の長方形シートをプレスされ
た材料から切り取り、10％EVA／トルエン中で
浸漬・被覆した。乾燥後、加熱したカーバープレ
スを用いて該シートの両面に厚さ0.00635cm
（0.0025インチ）のEVA／ポリエチレンフイルム
を積層した。各シートに直径2.5mmの孔４ケを対
称的にあけた。 個々のシートを一定速度で撹拌した４℃の水中
に入れ、該溶液を260nｍの光で分光学的に７日
間分析してその放出を定量した。 アンピシリン急速放出装置 生体内時間数 アンピシリン放出 ミリグラム数 ２ 36.4 3.5 51.5 ９ 87.4 20 142 24 157 27 173 44 243 48 253 52 261 68 319 70 320 72 329 76 339 92 389 96 400 120 464 144 527 169 589 実施例 11 積層スラスチツク（Silastic）装置 代表的な装置では、シラスチツク382医療級エ
ラストマー（ダウコーニング（Dow Corning）
64.63ｇとベーターエストラジオール0.64ｇを秤
量皿で混合した。該混合物をスパチユラで10分間
撹拌した。硬化剤のオクタン酸錫（ダウコーニン
グ社、キヤタリスト（Catalyst）Ｍ）を、天秤上
で該混合物に滴下して加え、硬化剤の全量を約
0.142ｇとした。該混合物を更に10分間にわたつ
て撹拌し、続いて0.254×10.16×15.24cm（0.1″×
4″×6″）なる寸法のプラスチツク型に注いだ。こ
の混合物を含有する型を真空乾燥器内に置き、混
合物中の気泡を除去し、そのあとプラスチツク板
で密封した。この板と型は、多数のネジにより２
枚の金属板に保持した。型内の混合物を24時間に
わたり38℃にした。 この装置を型から取り出し、医療用接着剤タイ
プＡ（ダウコーニング社）フイルムでEVA／ポリ
エチレンを積層した。実施例９に概略をまとめた
手順を用い、この装置に第二のEVA／ポリエチ
レンのシートを積層した。この装置に直径2.24mm
（0.088″）の孔を96ケあけた。放出は実施例９と
同様に実施した。 積層シラスチツク装置 生体内日数
エストラジオール放出 ミリグラム１
0.94 ２ 1.50 ４ 2.35 ６ 2.96 ８ 3.47 10 3.97 12 4.50 14 4.93 16 5.38 18 5.84 22 6.59 26 7.27 実施例 12 実施例８の手順を繰り返したが、但し押し出さ
れた材料を10％EVAのトルエン溶液に浸漬被覆
し、長さ20.70cm（8.15インチ）幅9.45cm（3.72イ
ンチ）のシートに切り出した。斯く製造されたシ
ートの縁部は露出している。各シートに直径2.7
mmの39ケの孔をあけた。 前記シートのガラス器内放出を実施例２の手順
に従つて定量した。 時間（日） モランテル塩基の平均 グラム数 ７ 0.94±13％ 14 1.43±11％ 20 1.88±13％

【図面の簡単な説明】

第１図は、縁部を露出した本発明の三層（サン
ドウイツチ）積層装置の透視図である。第２図
は、縁部を被覆した本発明の積層装置の透視図で
ある。切り取り部分は、活性薬剤を担持する芯シ
ートを示す。第３図は、第２図の装置を束縛形状
にした透視図である。 第４図および第５図は、本発明装置のその他の
形態を示す。第６図は実施例１の装置の時間−放
出曲線を示し、第７図は実施例７の装置のマクロ
孔パターンを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 周囲環境ならびに活性薬剤に対し実質的に不
   浸透性の共に拡がる重合物フイルムの間に挟まれ
   る１以上の芯シートからなり、 前記の芯シートは重合物マトリツクス中に前記
   の薬剤の混合物を含有し、 前記フイルムおよび前記の芯シートを貫通する
   １つまたは複数のマクロ孔を有し、 前記マクロ孔の直径ならびに配列が、前記の芯
   シートの厚さに関連して、前記の薬剤を所望の速
   度で放出させるに十分な前記シートの内縁部域を
   前記の環境に露出させるように選択されているこ
   とを特徴とする、周囲環境に少なくとも１種の活
   性薬剤を長期的に調節放出するための装置。 ２ 前記のマクロ孔が前記装置の面上に対称に分
   布されており、かつ、前記の芯シートがポリマー
   マトリツクス中に活性薬剤の均一な混合物を含有
   する特許請求の範囲第１項に記載の装置。 ３ 前記のマクロ孔が円形であつて、前記薬剤を
   前記環境に露出するための円筒形状の内縁部を与
   えるものである特許請求の範囲第１項に記載の装
   置。 ４ 前記マクロ孔の直径が、約0.5乃至10mmであ
   る特許請求の範囲第３項に記載の装置。 ５ 前記芯シートの周辺縁部が、前記の環境なら
   びに前記の薬剤に対し実質的に不浸透性のフイル
   ムにて被覆されている特許請求の範囲第１項に記
   載の装置。 ６ 前記の薬剤が、前記の芯シート内に分散また
   は溶解されている特許請求の範囲第１項に記載の
   装置。 ７ 前記の薬剤が、前記の芯シートの約0.1乃至
   75重量％の水準で存在する特許請求の範囲第６項
   に記載の装置。 ８ 前記の芯シートが、前記環境で限定された溶
   解度を有するポロシゲン分散物を含有する特許請
   求の範囲第７項に記載の装置。 ９ 前記の薬剤が医薬である特許請求の範囲第６
   項に記載の装置。 １０ 前記フイルムと前記の芯シートが柔軟性と
   弾性を有し、水性環境中で解放される束縛手段に
   より巻き形状に束縛可能である、反すう動物に経
   口投与するための特許請求の範囲第９項に記載の
   装置。 １１ 前記の薬剤が駆虫剤である特許請求の範囲
   第１０項に記載の装置。 １２ 前記の薬剤が、モランテル、ピランテルま
   たはレバミソールの水溶性酸付加塩である特許請
   求の範囲第１１項に記載の装置。 １３ 前記の薬剤が、モランテルのクエン酸塩ま
   たはモランテルの酒石酸塩である特許請求の範囲
   第１２項に記載の装置。 １４ (a) 周囲環境が水性液含有環境であり、弾
   性的かつ、該水性液含有環境に不溶で、柔軟か
   つ前記の環境ならびに活性薬剤に対し不浸透性
   である重合物材料の共に拡がる２枚のフイルム
   の間に芯シートを挟み、 (b) 芯シートはその重量の10乃至75重量％に相当
   する量の水溶性活性薬剤の分散物を含有し、か
   つ水性液含有環境に不溶性の、弾性かつ柔軟
   で、前記の薬剤ならびに前記の環境に対し不浸
   透性の重合物材料を有し、 (c) このように形成された三層積層物は、束縛手
   段により巻き上げ形状に束縛可能であつて、該
   束縛手段は、前記の積層物を水性液体含有環境
   に配置する際に、その束縛された積層物を解放
   できる、 特許請求の範囲第１項に記載の装置。 １５ 前記の芯シートの周辺縁部が重合物材料に
   て密封されている特許請求の範囲第１４項に記載
   の装置。 １６ マクロ孔の直径が0.5乃至10mmである特許
   請求の範囲第１４項に記載の装置。 １７ 水性液含有環境が反すう動物の第一胃網状
   袋であり、かつ活性薬剤が医薬である特許請求の
   範囲第１４項に記載の装置。 １８ 医薬が駆虫剤である特許請求の範囲第１７
   項に記載の装置。 １９ 前記の駆虫剤がモランテル、ピランテルま
   たはレバミソールの水溶性酸付加塩である特許請
   求の範囲第１８項に記載の装置。 ２０ 前記の塩を、レバミソール塩酸塩およびモ
   ランテルとピランテルの酒石酸塩ならびにクエン
   酸塩からなる群から選択する特許請求の範囲第１
   ９項に記載の装置。 ２１ 周囲環境ならびに蠕虫病抑制剤に対し実質
   的に不浸透性の共に拡がる重合物フイルムの間に
   挟まれる１以上の芯シートからなり、 前記の芯シートは重合物マトリツクス中に前記
   の薬剤を含有し、 前記フイルムおよび前記の芯シートを貫通する
   １つまたは複数のマクロ孔を有し、 前記マクロ孔の直径ならびに配列が、前記の芯
   シートの厚さに関連して、前記の薬剤を所望の速
   度で放出させるに充分な前記シートの内縁部域を
   前記の環境に露出させるように選択されているこ
   とを特徴とする、周囲環境に少なくとも１種の上
   記蠕虫病抑制剤を長期的に調節放出するための装
   置を、反すう動物に投与することからなる、反す
   う動物の蠕虫病を抑制する方法。 ２２ 装置を、反すう動物の第一胃網状袋に保持
   さるべく投与する特許請求の範囲第２１項に記載
   の方法。 ２３ 前記の芯シートがシリコーンゴムであり、
   前記の共に拡がる重合物フイルムがポリ（エチレ
   ン−エチレンビニルアセテート）である特許請求
   の範囲第６項に記載の装置。 ２４ 前記の活性薬剤がβ−エストラジオールで
   ある特許請求の範囲第２３項に記載の装置。