JPH0442395B2 - - Google Patents
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- JPH0442395B2 JPH0442395B2 JP4641786A JP4641786A JPH0442395B2 JP H0442395 B2 JPH0442395 B2 JP H0442395B2 JP 4641786 A JP4641786 A JP 4641786A JP 4641786 A JP4641786 A JP 4641786A JP H0442395 B2 JPH0442395 B2 JP H0442395B2
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、５−（２−クロロ−ベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジンの新規な製造方法に関する。本発明
の目的は、血小板凝集および血小板粘着能の抑制
作用を有する５−（２−クロロ−ベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジンおよびその塩を工業的に、かつ、高
収率で製造することにある。 （従来の技術） ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，
２−Ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法には、以下の
三つの方法がある。 (1) 特公昭52−31357号公報に記載されている方
法は、次式（） で示されるチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジンを、
次式（） （式中、Halはハロゲン原子を表わす。） で示されるハロゲン化合物と縮合させ、次式
（） （式中、Halは前記と同じ意味を有する。） で示されるピリジニウム塩を得て、次いで、該
ピリジニウム塩を水素化して、前記の式（）
で示される化合物を得ることからなる。 (2) 特開昭51−101996号および特開昭54−1994号
公報に記載されている方法は、次式（） （式中、R1は置換されたアルキル、アリール
またはアルキル基を表わす。） で示される化合物を、次式（） で示されるアミンと縮合させ、次式（） で示される化合物を得て、次いで、ホルムアル
デヒドで還化して、前記の式（）で示される
化合物を得ることからなる。 (3) ヨーロピアン・ジヤーナル・オブ・メデイカ
ル・ケミストリー、−キミカ・テラペウテイカ
（Eur.J.Med.Chem.、−Chimca Therapeutica）
９、483（1974）に記載されている方法は、次式
（） で示される化合物を水素化リチウムアルミニウ
ムで還元して、前記の式（）で示される化合
物を得ることからなる。 （発明が解決しようとする問題点） しかし、(1)の方法では、原料となるチエノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジン（）の公知の製造方法
の一例を挙げると、３−チオフエンアルデヒドを
ジエチルアミノアセタール化し、その後、還化し
て合成されるが、次式（） で示されるジエチル−３−チエニリデンアミノア
セタールからの収率は、ジヤーナル・オブ・ザ・
アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ（J.Am.
Chem.Soc.）75、5122（1953）によれば10％にす
ぎず、経済的かつ工業的実施プロセスとはいいが
たい。 また、(2)の方法では、２−（２−チエニル）エ
チルトシレートと２−クロロベンジルアミンとの
反応において、三級アミン等の副生物が生ずるた
め、精製分離に非常に煩雑な操作が必要である。 三級以上のアミン体の副生をさけようとする
と、該アミンをトシレートに対して２倍モル以上
用いなければならず、これでも副生物の生成はさ
れられない。さらに、還化の段階においても、二
級アミンから三級アミンへの変換であり、分離精
製が非常に難しい。 (3)の方法では、還元剤として水素化リチウムア
ルミニウムを使用しており、、取り扱い上非常に
危険性があり、工業的実施プロセスとしては好ま
しくない。 （問題点を解決するための手段および作用） 本発明者は、上記の問題点を解決するため鋭意
検討した結果、次式（） で示される５−（２−クロロ−ベンゾイル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジンを、酸性ジメチルスルホキシド中、
水素化ホウ素ナトリウムで還元することによる、
次式（） で示される５−（２−クロロ−ベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジンの製造方法を見い出した。 反応は、チエノピリジン誘導体（）と水素化
ホウ素ナトリウムを１対１〜10倍モル、望ましく
は１対１〜４倍モルの割合で溶解し、その溶液
に、酸性物質としてメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはパラトルエ
ンスルホン酸を、チエノピリジン誘導体（）に
対して１〜15倍モル、望ましくは２〜５倍モルを
添加したDMSO溶液を0.5〜１時間で滴下し、滴
下終了後、50〜100℃で１〜３時間加熱して行わ
れる。目的物５−（２−クロロ−ベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジンは塩基性物質であり、公知の精製操
作により容易に単離することができる。 （発明の効果） 本発明により、温和な還元剤である水素化ホウ
素ナトリウムを酸性DMSO中で使用することで、
取り扱い上危険である水素化リチウムアルミニウ
ムを使用せずに、アミド体であるチエノピリジン
誘導体を還元して、水素化リチウムアルミニウム
を用いた時と同じくらいの効率で、目的物５−
（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジンを製造
することが可能となつた。さらに、中性物質から
塩基性物質へという、原料と生成物の関係がある
ため、分離精製が容易であり、工業的かつ経済的
実施プロセスである。 （実施例） 次に、本発明の実施例を挙げるが、この実施例
によつて本発明が限定されるものではない。 実施例 １ ５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジ
ン 水素化ホウ素ナトリウム1.9ｇ（45ｍmol）と
５−（２−クロロ−ベンゾイル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン
5.0ｇ（18ｍmol）を含むDMSO溶液30mlに、メ
タンスルホン酸3.8ml（63ｍmol）を含むDMSO
溶液30mlを30分で滴下し、70℃で２時間反応を行
つた。反応終了後、10％水酸化ナトリウム水溶液
50mlを添加し、エーテル50mlで３回抽出した。さ
らに、そのエーテル層を0.1N水酸化ナトリウム
30mlで３回洗浄し、DMSOを除去した。そのエ
ーテル層を10％塩酸50mlで３回抽出した。その水
層を10％水酸化ナトリウムでPH12とし、エーテル
100mlで３回抽出した。エーテル層を乾燥後、エ
ーテルを留去して、５−（２−クロロ−ベンジル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，
２−Ｃ〕ピリジン3.4ｇ（収率72％）を得た。 NMR、元素分析値を以下に示すが、これは目
的物の構造を支持する。 NMR （CDCl3） δ（ppm） 2.90（ｓ，4H） 3.60（ｓ，2H） 3.85（ｓ，2H） 6.90（dd，2H） 7.30（ｍ，4H） 元素分析 理論値 分析値 Ｃ 63.76％ 63.49％ Ｈ 5.31％ 5.47％ Ｎ 5.31％ 5.26％ Cl 13.47％ 13.17％ Ｓ 12.14％ 12.39％ 実施例 ２ ５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジ
ン 水素化ホウ素ナトリウム1.9ｇ（45ｍmol）と
５−（２−クロロ−ベンゾイル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン
5.0ｇ（18ｍmol）を含むDMSO溶液30mlに、パ
ラトルエンスルホン酸10.8ｇ（63ｍmol）を含む
DMSO溶液30mlを30分で滴下し、70℃で２時間
反応させた。反応終了後は、実施例１と同様の後
処理を行い、５−（２−クロロ−ベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジン2.8ｇ（収率59％）を得た。 NMR、元素分析値は、目的物の構造を支持す
る。 参考例 １ ５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジ
ン 水素化リチウムアルミニウム0.95ｇ（25ｍ
mol）を含むエーテル50mlに、５−（２−クロロ
−ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン6.9ｇ（25ｍ
mol）を含むエーテル溶液30mlを滴下し、室温で
５時間反応させた。反応終了後、過剰の水素化リ
チウムアルミニウムを、水１〜２mlを滴下して不
活性化した。水酸化アルミ等の不溶物を別し、
液を10％塩酸50mlで３回抽出した。その水層を
10％水酸化ナトリウムでPH12とし、エーテル50ml
で３回抽出した。エーテル層を乾燥後、エーテル
を留去し、５−（２−クロロ−ベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジン5.1ｇ（収率77％）を得た。 NMR、元素分析値は、目的物の構造を支持す
る。 参考例 ２ 水素化ホウ素ナトリウム1.9ｇ（45ｍmol）と
５−（２−クロロ−ベンゾイル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン
50ｇ（18ｍmol）を含むDMSO溶液40mlを、70℃
で２時間反応させた。反応終了後は、実施例１と
同様の後処理を行なつたが、５−（２−クロロ−
ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チ
エノ〔３，２−Ｃ〕ピリジンは得られなかつた。
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジンの新規な製造方法に関する。本発明
の目的は、血小板凝集および血小板粘着能の抑制
作用を有する５−（２−クロロ−ベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジンおよびその塩を工業的に、かつ、高
収率で製造することにある。 （従来の技術） ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，
２−Ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法には、以下の
三つの方法がある。 (1) 特公昭52−31357号公報に記載されている方
法は、次式（） で示されるチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジンを、
次式（） （式中、Halはハロゲン原子を表わす。） で示されるハロゲン化合物と縮合させ、次式
（） （式中、Halは前記と同じ意味を有する。） で示されるピリジニウム塩を得て、次いで、該
ピリジニウム塩を水素化して、前記の式（）
で示される化合物を得ることからなる。 (2) 特開昭51−101996号および特開昭54−1994号
公報に記載されている方法は、次式（） （式中、R1は置換されたアルキル、アリール
またはアルキル基を表わす。） で示される化合物を、次式（） で示されるアミンと縮合させ、次式（） で示される化合物を得て、次いで、ホルムアル
デヒドで還化して、前記の式（）で示される
化合物を得ることからなる。 (3) ヨーロピアン・ジヤーナル・オブ・メデイカ
ル・ケミストリー、−キミカ・テラペウテイカ
（Eur.J.Med.Chem.、−Chimca Therapeutica）
９、483（1974）に記載されている方法は、次式
（） で示される化合物を水素化リチウムアルミニウ
ムで還元して、前記の式（）で示される化合
物を得ることからなる。 （発明が解決しようとする問題点） しかし、(1)の方法では、原料となるチエノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジン（）の公知の製造方法
の一例を挙げると、３−チオフエンアルデヒドを
ジエチルアミノアセタール化し、その後、還化し
て合成されるが、次式（） で示されるジエチル−３−チエニリデンアミノア
セタールからの収率は、ジヤーナル・オブ・ザ・
アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ（J.Am.
Chem.Soc.）75、5122（1953）によれば10％にす
ぎず、経済的かつ工業的実施プロセスとはいいが
たい。 また、(2)の方法では、２−（２−チエニル）エ
チルトシレートと２−クロロベンジルアミンとの
反応において、三級アミン等の副生物が生ずるた
め、精製分離に非常に煩雑な操作が必要である。 三級以上のアミン体の副生をさけようとする
と、該アミンをトシレートに対して２倍モル以上
用いなければならず、これでも副生物の生成はさ
れられない。さらに、還化の段階においても、二
級アミンから三級アミンへの変換であり、分離精
製が非常に難しい。 (3)の方法では、還元剤として水素化リチウムア
ルミニウムを使用しており、、取り扱い上非常に
危険性があり、工業的実施プロセスとしては好ま
しくない。 （問題点を解決するための手段および作用） 本発明者は、上記の問題点を解決するため鋭意
検討した結果、次式（） で示される５−（２−クロロ−ベンゾイル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジンを、酸性ジメチルスルホキシド中、
水素化ホウ素ナトリウムで還元することによる、
次式（） で示される５−（２−クロロ−ベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジンの製造方法を見い出した。 反応は、チエノピリジン誘導体（）と水素化
ホウ素ナトリウムを１対１〜10倍モル、望ましく
は１対１〜４倍モルの割合で溶解し、その溶液
に、酸性物質としてメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはパラトルエ
ンスルホン酸を、チエノピリジン誘導体（）に
対して１〜15倍モル、望ましくは２〜５倍モルを
添加したDMSO溶液を0.5〜１時間で滴下し、滴
下終了後、50〜100℃で１〜３時間加熱して行わ
れる。目的物５−（２−クロロ−ベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジンは塩基性物質であり、公知の精製操
作により容易に単離することができる。 （発明の効果） 本発明により、温和な還元剤である水素化ホウ
素ナトリウムを酸性DMSO中で使用することで、
取り扱い上危険である水素化リチウムアルミニウ
ムを使用せずに、アミド体であるチエノピリジン
誘導体を還元して、水素化リチウムアルミニウム
を用いた時と同じくらいの効率で、目的物５−
（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジンを製造
することが可能となつた。さらに、中性物質から
塩基性物質へという、原料と生成物の関係がある
ため、分離精製が容易であり、工業的かつ経済的
実施プロセスである。 （実施例） 次に、本発明の実施例を挙げるが、この実施例
によつて本発明が限定されるものではない。 実施例 １ ５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジ
ン 水素化ホウ素ナトリウム1.9ｇ（45ｍmol）と
５−（２−クロロ−ベンゾイル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン
5.0ｇ（18ｍmol）を含むDMSO溶液30mlに、メ
タンスルホン酸3.8ml（63ｍmol）を含むDMSO
溶液30mlを30分で滴下し、70℃で２時間反応を行
つた。反応終了後、10％水酸化ナトリウム水溶液
50mlを添加し、エーテル50mlで３回抽出した。さ
らに、そのエーテル層を0.1N水酸化ナトリウム
30mlで３回洗浄し、DMSOを除去した。そのエ
ーテル層を10％塩酸50mlで３回抽出した。その水
層を10％水酸化ナトリウムでPH12とし、エーテル
100mlで３回抽出した。エーテル層を乾燥後、エ
ーテルを留去して、５−（２−クロロ−ベンジル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，
２−Ｃ〕ピリジン3.4ｇ（収率72％）を得た。 NMR、元素分析値を以下に示すが、これは目
的物の構造を支持する。 NMR （CDCl3） δ（ppm） 2.90（ｓ，4H） 3.60（ｓ，2H） 3.85（ｓ，2H） 6.90（dd，2H） 7.30（ｍ，4H） 元素分析 理論値 分析値 Ｃ 63.76％ 63.49％ Ｈ 5.31％ 5.47％ Ｎ 5.31％ 5.26％ Cl 13.47％ 13.17％ Ｓ 12.14％ 12.39％ 実施例 ２ ５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジ
ン 水素化ホウ素ナトリウム1.9ｇ（45ｍmol）と
５−（２−クロロ−ベンゾイル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン
5.0ｇ（18ｍmol）を含むDMSO溶液30mlに、パ
ラトルエンスルホン酸10.8ｇ（63ｍmol）を含む
DMSO溶液30mlを30分で滴下し、70℃で２時間
反応させた。反応終了後は、実施例１と同様の後
処理を行い、５−（２−クロロ−ベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジン2.8ｇ（収率59％）を得た。 NMR、元素分析値は、目的物の構造を支持す
る。 参考例 １ ５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジ
ン 水素化リチウムアルミニウム0.95ｇ（25ｍ
mol）を含むエーテル50mlに、５−（２−クロロ
−ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン6.9ｇ（25ｍ
mol）を含むエーテル溶液30mlを滴下し、室温で
５時間反応させた。反応終了後、過剰の水素化リ
チウムアルミニウムを、水１〜２mlを滴下して不
活性化した。水酸化アルミ等の不溶物を別し、
液を10％塩酸50mlで３回抽出した。その水層を
10％水酸化ナトリウムでPH12とし、エーテル50ml
で３回抽出した。エーテル層を乾燥後、エーテル
を留去し、５−（２−クロロ−ベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジン5.1ｇ（収率77％）を得た。 NMR、元素分析値は、目的物の構造を支持す
る。 参考例 ２ 水素化ホウ素ナトリウム1.9ｇ（45ｍmol）と
５−（２−クロロ−ベンゾイル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン
50ｇ（18ｍmol）を含むDMSO溶液40mlを、70℃
で２時間反応させた。反応終了後は、実施例１と
同様の後処理を行なつたが、５−（２−クロロ−
ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チ
エノ〔３，２−Ｃ〕ピリジンは得られなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式（） で示される５−（２−クロロ−ベンゾイル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジンを、酸性ジメチルスルホキシド中、
水素化ホウ素ナトリウムで還元することを特徴と
する次式（） で示される５−（２−クロロ−ベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジンの製造方法。 ２ 酸性ジメチルスルホキシドを調製するため
に、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸またはパラトルエンスルホン酸を
添加する特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4641786A JPS62205087A (ja) | 1986-03-05 | 1986-03-05 | チクロピジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4641786A JPS62205087A (ja) | 1986-03-05 | 1986-03-05 | チクロピジンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62205087A JPS62205087A (ja) | 1987-09-09 |
| JPH0442395B2 true JPH0442395B2 (ja) | 1992-07-13 |
Family
ID=12746572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4641786A Granted JPS62205087A (ja) | 1986-03-05 | 1986-03-05 | チクロピジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62205087A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6043368A (en) * | 1996-09-04 | 2000-03-28 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Method of making thieno-pyridine derivatives |
-
1986
- 1986-03-05 JP JP4641786A patent/JPS62205087A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62205087A (ja) | 1987-09-09 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |