JPH0443064B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0443064B2 JPH0443064B2 JP58095088A JP9508883A JPH0443064B2 JP H0443064 B2 JPH0443064 B2 JP H0443064B2 JP 58095088 A JP58095088 A JP 58095088A JP 9508883 A JP9508883 A JP 9508883A JP H0443064 B2 JPH0443064 B2 JP H0443064B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- tetrahydro
- isoindoline
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
- C07D209/66—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は高血圧治療に便利な新規のテトラヒド
ロベンゾ〔ｅ〕イソインドリンに関する。 アドレナリン神経系統は心臓、血管および平滑
筋組織の神経支配に主役を演ずる。アドレナリン
神経系統内の受体位置と相互作用しうる薬剤は血
管収縮、血管拡張、および心摶度数増加又は減少
（周期変動性）、収縮性（変力性の）および物質代
謝活性を含む種々の生理学的応答となりうる。従
来種々のアドレナリン剤はこれらや他の生理学的
応答を変える様使われている。しかしこの系統の
他の可能な多分余り好ましくない応答と別の望む
生理学的応答をえるためアドレナリン神経系統内
のちがつた受体型の高度の特異性を示す新規のア
ドレナリン剤をえることは非常に望ましいことで
ある。この性質は従来から使われている殆んどの
アドレナリン剤に欠けている。故にアドレナリン
受体位置と選択的に相互作用しうる新規の改良さ
れたアドレナリン剤に対する研究がつづけられて
いる。 今や本発明に示すとおりの新種化合物、テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕イソインドリンが種々のア
ドレナリン受体型と特別相互作用能力をもちまた
高血圧治療剤として便利であることが決定された
のである。 本発明は式： 〔式中Ｒ、R1およびR2は各無関係に水素、ヒ
ドロキシ、炭素原子１−３をもつ低級アルコキ
シ、炭素１−３をもつ低級アルケニルオキシ、ベ
ンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、チオメチル、
ハロ、又は式 （但しR4とR5は各無関係に水素、炭素原子１
乃至４をもつ低級アシル又は式：【式】をも つスルフオニルを表わし、R6は炭素原子１乃至
４をもつ低級アルキルを表わす）をもつ基から選
ばれたものを表わし、又はＲとR1又はR1とR2が
共にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ橋を
形成する、但しＲ、R1又はR2の少なくとも１種
が水素以外の基でなければならない、またR3は
水素、炭素原子１−４をもつ低級アルキル、炭素
原子１乃至４をもつハロ置換低級アルキル、式： （但しｍは０、１又は２とし、ｐは０又は１と
し、R7は水素又は炭素原子１乃至４をもつ低級
アルキルとしかつR8とR9は各無関係に水素、ヒ
ドロキシ、メトキシ、炭素原子１乃至４をもつ低
級アルキル、又はハロを表わし又はR8とR9が共
にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ橋を形
成する。）をもつアリールアルキル又は式： （但しｑは１、２又は３としかつR10は水素、
メトキシ又はハロを表わす）をもつ１，４−ベン
ゾジオキサンを表わす。〕によつて示されるテト
ラヒドロベンゾ〔ｅ〕イソインドリンおよびその
製薬上許容される塩を提供するものである。 本発明の特に好ましい実施態様において式を
もつ化合物は置換された又は非置換のテトラヒド
ロ−ジヒドロキシ−ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン
およびそれらの製薬上許容される塩、例えば3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジヒドロ
キシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン、２−メチル−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジヒ
ドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン、２−ｎ−
プロピル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，
７−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン、
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジヒ
ドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン、２−メチ
ル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−
ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン、２−
ｎ−プロピル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ
−７，８−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン等がある。 本明細書で使う“炭素原子１乃至４をもつ低級
アルキル”とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、およ
びｔ−ブチルの様な直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素
基を意味する。これはまたハロ−置換低級アルキ
ル基、例えばトリフルオロメチル、２−トリクロ
ロエチル等も包含する。 本明細書で使う“ハロ”とはクロロ、ブロモ、
フルオロおよびアイオドを意味する。 本明細書で使う“低級アシル”とは式
【式】（但しR11は低級アルキルとする） によつて示されるアシル基を意味する。本発明の
実施に便利なアシル基はアセチル、ｎ−プロピオ
ニル、ｎ−ブチリル、ｓ−ブチリル、イソ−ブチ
リル等である。“製薬上許容される塩”とは本発
明の化合物の製薬上許容される比較的無毒の無機
又は有機酸付加塩をいう。これらの塩は化合物の
最終分離精製中その場で製造でき又は別に遊離塩
基を適当する有機又は無機酸と反応させて製造で
きる。代表的塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、りん酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、蓚酸
塩、ヴアレリン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン
酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ほう酸
塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、くえん酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒
石酸塩、ナプシル酸塩等がある。この分野の知識
ある者には塩生成用使用アミノ基数によつて本発
明の塩がパー−Ｎ塩となることは明白であろう。 本発明のアルコキシ−およびヒドロキシ−置換
イソインドリンは次の反応方式によつて製造でき
る。 但しＡは低級アルキルとする。前記反応方式に
よつてアルコキシ置換テトラロン(1)はトリメチル
シリルサイアナイドと３塩化アルミニウムの接触
量と処理した後メタノール中塩酸と処理して対応
する１−シアノ−３，４−シヒドロナフタレン(2)
がえられる。(2)のメタノールとジエチルエーテル
中の懸濁液にシアン化カリウムを加えて対応する
１，２−ジシアノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタン化合物(3)をえてこれをエタノール中に
懸濁させ硫酸と処理すれば１，３−ジオクソ−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕
イソインドリン(4)が生成する。別に１，２−ジシ
アノ化合物(3)をメチレンジクロライド中で臭化水
素ガスと低温処理した後ジメチルフオルムアミド
水溶液と処理してテトラヒドロベンゾ〔ｅ〕イソ
インドリン(4)がえられる。次いで１，３−ジオク
ソ化合物(4)はテトラヒドロフラン（TEF）中例
えばボラン錯塩と次いでメタノール性塩酸で還元
して3a，４，５，9b−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｅ〕イソインドリン(5)をえる。 アルコキシ置換3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン(5)は例えば３臭
化ほう素と処理して脱アルキル化して対応するヒ
ドロキシ置換3a，４，５，9b−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン(6)となる。 本発明のＮ−置換化合物は知られたアミンアル
キル化および（又は）アシル化法によつてえられ
る。例えば本発明のＮ−アルキル化およびＮ−ア
リールアルキル化した化合物は3a，４，５，9b
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン(5)
を１−ブロモプロパンの様なアルキルハロゲン化
物と反応させて対応する２−ｎ−プロピル化合物
をえるか又は塩化ベンジルの様なアリールアルキ
ルハロゲン化物と反応させて例えば対応する２−
ベンジル化合物をえることができる。更に例とし
て3a，４，５，9b−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕
イソインドリン(5)はカルボン酸又はスルホン酸の
酸塩化物と反応させて対応するアミドとした後例
えばボラン／THFで還元できる。 本発明は次の実施例によつて更によく諒解され
るであろう。 参考例 １ １−シアノ−５，６−ジメトキシ−３，４−ジ
ヒドロナフタレン ５，６−ジメトキシテトラロン30ｇ、トリメチ
ルシリルシアン化物15.8ｇ、乾燥ベンゼン15ml、
および接触量のAeCl3の混合物を油浴中で70℃、
窒素雰囲気のもと15時間撹拌した。反応混合物か
らベンゼンを真空除去し残渣にメタノール300ml
を加え混合物を０−10℃の温度で撹拌しながら混
合物に塩酸を３時間バブルさせた。混合物を真空
蒸発してメタノールを除去し残渣を２回水洗し乾
燥して黄色固体１−シアノ−５，６−ジメトキシ
−３，４−ジヒドロナフタレン29.2ｇをえた。融
点139−140℃。 参考例 ２ １，２−ジシアノ−５，６−ジメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン １−シアノ−５，６−ジメトキシ−３，４−ジ
ヒドロナフタレン29.2ｇ、メタノール315ml、お
よびジエチルエーテル110mlの懸濁液を還流直下
の温度で撹拌しながら水94ml中シアン化カリウム
34ｇの溶液を５℃で滴加した。反応混合物を1.5
時間還流撹拌した。しばらく冷却した後水34ml中
に酢酸アンモニウム21ｇの溶液を反応混合物に加
えた。混合物が曇る迄反応混合物に水を追加しこ
れを０℃で２日貯えた。反応混合物から固相を
過し60℃で水洗した後50％冷メタノール水溶液で
洗つた。固相を真空乾燥して黄褐色固体１，２−
ジシアノ−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン14.0ｇをえた。融点
107−108℃。 参考例 ３ １，３−ジオクソ−3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソ
インドリン １，２−ジシアノ−５，６−ジメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン15.1ｇと95
エタノール水溶液30mlでスラリをつくり50℃で撹
拌し濃硫酸13.5mlを滴加し混合物を0.5時間還流
撹拌すると混合物は固化した。更に１時間加熱後
混合物を室温に冷却し水200mlを加えた。混合物
を30分撹拌し過した。固体残渣を水100mlづつ
で２回洗い、炭酸ナトリウム液で洗い更に水洗し
た。固体残渣を真空乾燥して8.23ｇの黄褐色固体
をえた。粗生成物を150mlのテトランと沸とうし
た後傾瀉し４回繰返した。テトランに不溶の固体
をベンゼン−酢酸エチルから晶出させて白色固体
１，３−ジオクソ−3a，４，５，9b−テトラヒ
ドロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイン
ドリン4.2ｇをえた。融点220−221℃ 参考例 ４ １，３−ジオクソ−２−ベンジル−3a，４，
５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン １，３−ジオクソ−3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイ
ンドリン4.1ｇと乾燥ジメチルホルムアミド
（DMF）70mlのスラリを室温、窒素雰囲気のもと
で撹拌しながら水素化ナトリウム（油中50％、テ
トランで洗つた）0.83ｇと乾燥DMF8mlの混合物
を少しづつ加えた。反応混合物を室温で1.5時間
撹拌し2.2ｇのベンジルクロライドを加え混合物
を55−60℃で２時間加熱した。室温に冷却後溶液
を撹拌氷水300ml中に注入した。混合物を30分混
合後固体を過し水洗し真空乾燥して黄色固体
5.3ｇをえた。粗生成物を沸とうするテトランで
洗い過した。残渣を１夜真空乾燥して黄色固体
１，３−ジオクソ−２−ベンジル−3a，４，５，
9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシベンゾ
〔ｅ〕イソインドリン4.6ｇをえた。融点167−169
℃。 実施例 １ ２−ベンジル−3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイン
ドリン塩酸塩 テトラヒドロフラン（TEF）中のボラン（１
Ｍ）65mlを０℃、窒素雰囲気のもとで撹拌しなが
ら熱THF65ml中の１，３−ジオクソ−２−ベン
ジル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン4.5ｇ
の溶液を加えた。反応混合物を２時間還流撹拌し
た。０℃に冷却後これにメタノール性塩酸60mlを
滴加した。溶液を4.5時間還流撹拌し溶媒を真空
除去した。えたオレンジ色油をメタノール性HCl
と窒素雰囲気のもとで48時間撹拌した。メタノー
ルを蒸発し残渣をメタノールで数回洗つた。残渣
を真空乾燥してオレンジ色ガラス状２−ベンジル
−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕インドリン塩酸塩5.3ｇを
えた。 実施例 ２ 3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩 エタノール100ml中の２−ベンジル−3a，４，
５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシベ
ンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩5.3ｇを炭酸上
５％パラジウム触媒１ｇの存在において60℃で水
素添加した。触媒を過除去し溶媒を蒸発し残渣
を水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。次いで残
渣を50mlづつの塩化メチレンで３回抽出し抽出液
を併せ水洗した後飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
つた。残渣を硫酸マグネシウム上で乾燥し過し
溶媒を真空除去して油状オレンジ色固体3a，４，
５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシベ
ンゾ〔ｅ〕イソインドリン3.0ｇをえた。ジエチ
ルエーテルと塩酸でオレンジ色固体の１部を処理
して塩酸塩に変えた。エタノール−ジエチルエー
テルから再晶出させて3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイ
ンドリン塩酸塩白色固体を0.25ｇえた。融点141
−143℃。 実施例 ３ １，３−ジオクソ−２−メチル−3a，４，５，
9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシベン
ゾ〔ｅ〕イソインドリン １，３−ジオクソ−3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイ
ンドリン2.97ｇの乾燥DMF50ml中のスラリを室
温、窒素雰囲気のもとで撹拌しながら30分にわた
り水素化ナトリウム（油中50％、テトランで洗つ
た）0.6ｇの乾燥DMF6ml中の懸濁液を少しづつ
加えた。反応混合物を1.5時間撹拌した後1.2mlの
ジメチル硫酸塩を滴加しえた透明液を室温で１夜
撹拌した。液を蒸発乾固して黄色固体をえた。水
を加えて溶液を２塩化メチレン50mlづつで３回抽
出した。抽出液を併せ100mlづつの水で２回と飽
和塩化ナトリウム水溶液100mlで１回洗つた後液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し過し溶媒を蒸発
して黄色固体１，３−ジオクソ−２−メチル−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン3.0ｇをえた。
融点131−191℃。 実施例 ４ ２−メチル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ
−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩 出発原料として１，３−ジオクソ−２−メチル
−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリンを用いて実
施例１の方法を反復して白色固体２−メチル−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩をえ
た。融点165−168℃。 実施例 ５ ２−メチル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ
−６，７−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソイン
ドリン臭化水素酸塩 乾燥２塩化メチレン4.7ml中に２−メチル−3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩0.47ｇの溶
液を−78℃、窒素雰囲気のもとで撹拌しながら２
塩化メチレン2.4ml中にBBr30.64mlの溶液を滴加
した。反応混合物を−78℃で２時間撹拌した後更
に０℃で２時間撹拌した。反液混合物を−78℃に
冷却しメタノール12mlを滴加した後−78℃で更に
30分、また室温で１夜撹拌した。えた沈澱を過
しジエチルエーテルで洗つた後真空乾燥して黄褐
色固体２−メチル−3a，４，５，9b−テトラヒ
ドロ−６，７−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソイ
ンドリン臭化水素酸塩0.35ｇをえた。融点224−
226℃。 実施例 ６ 3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン 出発物質として１，３−ジオクソ−3a，４，
５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシベ
ンゾ〔ｅ〕イソインドリンを用いて実施例１の方
法を反復して実施例６においてえたと同じ油とし
て3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリンをえた。 実施例 ７ 3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
ヒドロベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸
塩 出発物質として3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リンを用いて実施例５の方法を反復して白色固体
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジヒ
ドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸
塩をえた。融点250℃以上。 実施例 ８ ２−ｎ−プロピル−3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソ
インドリン塩酸塩 乾燥DMF68ml中に水素化ナトリウム（油中50
％、テトランで洗つた）、0.68ｇのスラリを室温、
窒素雰囲気のもとで撹拌しながら乾燥DMF20ml
中に3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン3.0ｇの
溶液を滴加した。反応混合物を室温で1.5時間撹
拌した後１−ブロモプロパン1.3mlを滴加した。
反応混合物を室温で１時間、35−45℃で２時間、
また30℃で１夜それぞれ撹拌した後蒸発乾固し
た。残渣に水を加え水相を75mlづつの２塩化メチ
レンで３回抽出した。抽出液を併せ水洗し飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗い硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶液を過蒸発しオレンジ色油2.9ｇ
をえた。油をエタノールとエタノール性塩酸で処
理して塩酸塩とした後晶出させて灰色ガラス状２
−ｎ−プロピル−3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩2.0ｇをえた。 実施例 ９ ２−ｎ−プロピル−3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−６，７−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イ
ソインドリン臭化水素酸塩 出発物質として２−ｎ−プロピル−3a，４，
５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシベ
ンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩を用いて実施例
５の方法を反復し灰色粉末２−ｎ−プロピル−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジヒ
ドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸
塩をえた。融点228−230℃。 実施例 10 （2′Ｓ）−２（1′，4′−ベンゾジオクザン−
2′−メチル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ
−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩 3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン210ml、
CH3CN0.9mlおよびジイソプロピルエチルアミン
0.6mlの溶液を室温、窒素雰囲気のもとで撹拌し
これに（２Ｒ）−２−トシルオキシメチル−１，
４−ベンゾジオクザン0.4ｇを加え１夜還流撹拌
した。反応混合物を室温に冷し溶媒を蒸発させ
た。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とエーテ
ルで振とうし水層を100mlづつのエーテルで２回
抽出した。有機層を併せ飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗い硫酸マグネシウム上をとおして乾燥し
過蒸発してオレンジ色油をえた。この油をメタノ
ールとエーテル性塩酸で塩酸塩に変えて灰色固体
（2′Ｓ）−２（1′，4′−ベンゾジオクザン−2′−メ
チ
ル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩
0.26ｇをえた。融点202−205℃。 参考例 ５ １，２−ジシアノ−６，７−ジメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン 出発物質として１−シアノ−６，７−ジメトキ
シ−３，４−ジヒドロナフタレンを用いて参考例
２の方法を反復して１，２−ジシアノ−６，７−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレンをえた。融点155−163℃ 参考例 ６ １，３−ジオクソ−3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソ
インドリン 乾燥２塩化メチレン29ml中に１，２−ジシアノ
−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン2.89ｇの溶液を０℃で撹拌しな
がら臭化水素ガスを1.5時間とおした。溶液にエ
ーテル35mlを加ええた固体を過し真空乾燥した
後これを水蒸気浴上の開フラスコ中で水29mlおよ
びDMF14.5mlと共に２時間沸とうさせた。えた
黒色溶液を０℃で２日間放置した。固相を過分
離し水洗し真空乾燥して黄褐色固体１，３−ジオ
クソ−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８
−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン1.7ｇ
をえた。融点200−208℃。 実施例 11 3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩 出発物質として１，３−ジオクソ−3a，４，
５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシベ
ンゾ〔ｅ〕イソインドリンを用い実施例１の方法
を反復して3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，
８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸
塩をえた。融点245−247℃。 実施例 12 3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジ
ヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水
素塩 出発物質として3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩を用い実施例５の方法を反復して3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジヒドロ
キシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸塩を
えた。m.p.264−７℃。 参考例 ７ ２−（Ｏ−メトキシフエニルアセチル）−3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジメト
キシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン Ｏ−メトキシフエニル酢酸2.3ｇと乾燥ベンゼ
ン25mlの溶液を室温、窒素雰囲気のもとで撹拌し
ながら３塩化りん1.6mlを滴加した。反応混合物
を２時間還流撹拌した後冷却した。混合物を傾瀉
しまたベンゼンを真空除去した。えた酸塩化物を
２塩化メチレン５mlにとかしこれを3a，４，５，
9b−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシベンゾ
〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸塩2.1ｇ、トリエ
チルアミン1.9mlおよび２塩化メチレン30mlの０
℃混合溶液中に滴加した。反応混合物を室温で１
夜撹拌した。溶液を水中に注入し層を分離した。
水層を２塩化メチレンで２回抽出し抽出液を併せ
1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩
化ナトリウム水溶液で順次洗つた後硫酸マグネシ
ウム上をとおし乾燥した。溶液を過し溶媒を蒸
発して２−（Ｏ−メトキシフエニルアセチル）−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジメ
トキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリンをえた。 実施例 13 ２−（2′−（Ｏ−メトキシフエネチル））−3a，
４，５，9b−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕
イソインドリン塩酸塩 出発物質として２−（Ｏ−メトキシフエニルア
セチル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，
８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリンを用
いて実施例１の方法を反復し２−（2′−（Ｏ−メト
キシフエネチル−3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩をえた。無定形固体。 実施例 14 ２−（2′−（Ｏ−ヒドロキシフエネチル））−3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジヒド
ロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸
塩 出発物質として２−（2′−（Ｏ−メトキシフエネ
チル））−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，
８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸
塩を用いて実施例５の方法を反復して２−（2′−
（Ｏ−ヒドロキシフエネチル））−3a，４，５，9b
−テトラヒドロ−７，８−ジヒドロキシベンゾ
〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸塩をえた。m.
p.199−201℃。 参考例 ８ ２−フエノキシアセチル−3a，４，５，9b−
テトラヒドロ−７，８−ジメトキシベンゾ
〔ｅ〕イソインドリン Ｏ−メトキシフエニル酢酸をフエノキシ酢酸で
置換して参考例７の方法を反復し２−フエノキシ
アセチル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，
８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリンをえ
た。 実施例 15 ２−（2′−フエノキシエチル）−3a，４，５，9b
−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシベンゾ
〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩 出発物質として２−フエノキシアセチル−3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジメトキ
シベンゾ〔ｅ〕イソインドリンを用いて実施例１
の方法を反復して２−（2′−ヒドロキシエチル）−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジメ
トキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩をえ
た。m.p.178−81℃。 参考例 ９ ２−（3′−（Ｏ−メトキシフエニル）プロピオニ
ル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８
−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン Ｏ−メトキシフエニル酢酸を３−（Ｏ−メトキ
シフエニル）−プロピオン酸で置換して参考例７
の方法を反復して２−（3′−（Ｏ−メトキシフエニ
ル）プロピオニル−3a，４，５，9b−テトラヒ
ドロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイン
ドリンをえた。 実施例 16 ２−（3′−（Ｏ−メトキシフエニル）−プロピル）
−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−
ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩 出発物質として２−（3′−（Ｏ−メトキシフエニ
ル）−プロピオニル3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リンを用いて実施例１の方法を反復して２−
（3′−（Ｏ−メトキシフエニル）プロピル）−3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジメトキ
シベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩をえた。
m.p.130−157℃。 実施例 17 ２−（3′−（Ｏ−ヒドロキシフエニル）−プロピ
ル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８
−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭
化水素酸塩 出発物質として２−（3′−（Ｏ−メトキシフエニ
ル）プロピル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ
−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリ
ン塩酸塩を用いて実施例５の方法を反復し２−
（3′−（Ｏ−ヒドロキシフエニル）プロピル）−3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジヒドロ
キシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸塩を
えた。m.p.199−200℃。 実施例 18 （2′Ｓ）−２−（1′，4′−ベンゾジオキサン−
2′−メチル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ
−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩 出発物質として3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩を用いて実施例10の方法を反復して
（2′Ｓ）−２−（1′，4′−ベンゾジオキサン−2′−
メ
チル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８
−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩
をえた。無定形固体。 自然高血圧ねずみにおける動脈血圧および（又
は）心摶度数の減少能力によつて化合物の治療活
性を生体試験で次のとおり示すことができる。若
い成長ねずみに達したとき自然に高血圧となるオ
カモトねずみの１群を16時間絶食し36℃の恒温に
保つた円筒金網中に準監禁した。計画された血圧
計に接続して働らく合わせカバーを各ねずみの尾
の上にかけ尾のつけ根に近くとめた。各カバーの
圧力を自動的にサイクル的に０から250mmHgの範
囲内で毎秒10mmHgの割合で増加し、各サイクル
の増加と減少時間合計は50秒で各サイクル間に休
止時間10秒をおいた。ねずみの各心摶による血液
流からえられる脈摶を検べるためカバーの先に光
電管をおいた。カバーの圧力が増すにつれてその
圧力が動脈血圧と等しくなつた点で測定できる脈
摶が消える。測定できる脈摶は圧力減少中ほぼ同
圧力において再現しかくて動脈血圧は脈摶出現時
のカバー圧によつてえられる。心摶度数は動脈波
から決定される。式をもつ試験化合物の100
mg／Kg薬量を試験群の各ねずみに経口投与し、各
ねずみの投与後の種々の測定時の妨害ない５信号
を７型グラスポリグラフ上に記録した。上記方法
をすることによつて本発明の好ましい試験化合物
はねずみの動脈血圧および（又は）心摶度数を減
少することがわかつた。 上記のようにして、自然発症高血圧ラツト
（SHR）を用いての血圧の低下％を次表に示す。
薬剤は経口（p.o.）投与された。 【表】 次に本発明の代表的化合物についての毒性試験
の結果を示す。試験薬剤は、ラツトに経口投与さ
れて評価された。 実施例化合物２は、100mg／Kgの投与では、２
匹のうち１匹に副作用徴候を示したが、もう１匹
には何らの副作用もみられなかつた。 実施例化合物５では100mg／Kgの投与で２匹の
うち２匹に副作用徴候があらわれた。実施例化合
物７では100mg／Kgの投与で４匹のうち３匹に副
作用徴候があらわれたが、他の１匹には何らの副
作用もみられなかつた。 実施例化合物10では、1000mg／Kgの投与で10匹
のうち８匹に副作用徴候がみられたが、他の２匹
には何らの副作用もみられなかつた。 本発明の化合物は温血動物に有効な製薬上許容
された形、例えば経口、非経口又は注入できる投
薬形で又はバツカル又は鼻スプレイとして投与で
きる。適当する非経口投与法には例えば化合物の
筋肉内、静脈内、腹腔内又は皮下投与法がある。 本発明による非経口注射用組成物には活性化合
物の他に製薬上許容される無菌水性又は非水性溶
液、懸濁液又は乳濁液がある。適当する非水性担
体、稀釈剤、溶媒又は賦形剤の例にはプロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油の様な植物油、およびエチルオレエイトの様な
注射可能な有機エステルがある。この様な組成物
はまた防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、の様な
助剤を含んでもよい。これらは例えば細菌過器
で過し又は組成物に殺菌剤を混合して無菌化で
きる。これらまた使用直前に無菌水又は他の無菌
注射用媒質に溶解できる無菌固体組成物の形に製
造できる。 経口投与用固体投薬形にはカプセル、錠剤、ピ
ル、粉末および粒状がある。この固体投薬形の活
性化合物は蔗糖、乳糖又は澱粉の様な少なくも１
不活性稀釈剤と混合される。この投薬形も実際に
は不活性稀釈剤以外の他物質、例えばステアリン
酸マグネシウムの様な滑剤を含んでもよい。カプ
セル、錠剤およびピルの場合投与薬形は緩衝剤も
含んでよい。錠剤とピルはまた腸溶皮をつけて製
造できる。 経口投与用液体投薬形にはこの分野で通常使わ
れる不活性稀釈剤、例えば水を含む製薬上許用さ
れる乳濁液、溶液、懸濁液、シロツプおよびエリ
キシール剤がある。この不活性稀釈剤の他に組成
物はまた湿潤剤、乳化剤および懸濁剤の様な助剤
および甘味料、調味料および芳香剤を含んでもよ
い。 本発明の組成物中の活性成分の実際適量は特定
組成物と投与法において望む治療結果をえるに有
効な活性成分量をえる様変えうる。したがつて選
ばれた適量は望む治療効果、投与法、望む治療期
間その他による。一般に１日体重１Kg当りの活性
成分量約0.1乃至約200mg、好ましくは約0.5乃至
約150mg、最も好ましくは約１乃至約125mgが高血
圧哺乳動物患者に経口投与される。必要ならば１
日の服用量は多数回、例えば２乃至４回に分割投
与できる。
ロベンゾ〔ｅ〕イソインドリンに関する。 アドレナリン神経系統は心臓、血管および平滑
筋組織の神経支配に主役を演ずる。アドレナリン
神経系統内の受体位置と相互作用しうる薬剤は血
管収縮、血管拡張、および心摶度数増加又は減少
（周期変動性）、収縮性（変力性の）および物質代
謝活性を含む種々の生理学的応答となりうる。従
来種々のアドレナリン剤はこれらや他の生理学的
応答を変える様使われている。しかしこの系統の
他の可能な多分余り好ましくない応答と別の望む
生理学的応答をえるためアドレナリン神経系統内
のちがつた受体型の高度の特異性を示す新規のア
ドレナリン剤をえることは非常に望ましいことで
ある。この性質は従来から使われている殆んどの
アドレナリン剤に欠けている。故にアドレナリン
受体位置と選択的に相互作用しうる新規の改良さ
れたアドレナリン剤に対する研究がつづけられて
いる。 今や本発明に示すとおりの新種化合物、テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕イソインドリンが種々のア
ドレナリン受体型と特別相互作用能力をもちまた
高血圧治療剤として便利であることが決定された
のである。 本発明は式： 〔式中Ｒ、R1およびR2は各無関係に水素、ヒ
ドロキシ、炭素原子１−３をもつ低級アルコキ
シ、炭素１−３をもつ低級アルケニルオキシ、ベ
ンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、チオメチル、
ハロ、又は式 （但しR4とR5は各無関係に水素、炭素原子１
乃至４をもつ低級アシル又は式：【式】をも つスルフオニルを表わし、R6は炭素原子１乃至
４をもつ低級アルキルを表わす）をもつ基から選
ばれたものを表わし、又はＲとR1又はR1とR2が
共にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ橋を
形成する、但しＲ、R1又はR2の少なくとも１種
が水素以外の基でなければならない、またR3は
水素、炭素原子１−４をもつ低級アルキル、炭素
原子１乃至４をもつハロ置換低級アルキル、式： （但しｍは０、１又は２とし、ｐは０又は１と
し、R7は水素又は炭素原子１乃至４をもつ低級
アルキルとしかつR8とR9は各無関係に水素、ヒ
ドロキシ、メトキシ、炭素原子１乃至４をもつ低
級アルキル、又はハロを表わし又はR8とR9が共
にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ橋を形
成する。）をもつアリールアルキル又は式： （但しｑは１、２又は３としかつR10は水素、
メトキシ又はハロを表わす）をもつ１，４−ベン
ゾジオキサンを表わす。〕によつて示されるテト
ラヒドロベンゾ〔ｅ〕イソインドリンおよびその
製薬上許容される塩を提供するものである。 本発明の特に好ましい実施態様において式を
もつ化合物は置換された又は非置換のテトラヒド
ロ−ジヒドロキシ−ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン
およびそれらの製薬上許容される塩、例えば3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジヒドロ
キシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン、２−メチル−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジヒ
ドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン、２−ｎ−
プロピル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，
７−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン、
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジヒ
ドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン、２−メチ
ル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−
ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン、２−
ｎ−プロピル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ
−７，８−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン等がある。 本明細書で使う“炭素原子１乃至４をもつ低級
アルキル”とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、およ
びｔ−ブチルの様な直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素
基を意味する。これはまたハロ−置換低級アルキ
ル基、例えばトリフルオロメチル、２−トリクロ
ロエチル等も包含する。 本明細書で使う“ハロ”とはクロロ、ブロモ、
フルオロおよびアイオドを意味する。 本明細書で使う“低級アシル”とは式
【式】（但しR11は低級アルキルとする） によつて示されるアシル基を意味する。本発明の
実施に便利なアシル基はアセチル、ｎ−プロピオ
ニル、ｎ−ブチリル、ｓ−ブチリル、イソ−ブチ
リル等である。“製薬上許容される塩”とは本発
明の化合物の製薬上許容される比較的無毒の無機
又は有機酸付加塩をいう。これらの塩は化合物の
最終分離精製中その場で製造でき又は別に遊離塩
基を適当する有機又は無機酸と反応させて製造で
きる。代表的塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、りん酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、蓚酸
塩、ヴアレリン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン
酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ほう酸
塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、くえん酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒
石酸塩、ナプシル酸塩等がある。この分野の知識
ある者には塩生成用使用アミノ基数によつて本発
明の塩がパー−Ｎ塩となることは明白であろう。 本発明のアルコキシ−およびヒドロキシ−置換
イソインドリンは次の反応方式によつて製造でき
る。 但しＡは低級アルキルとする。前記反応方式に
よつてアルコキシ置換テトラロン(1)はトリメチル
シリルサイアナイドと３塩化アルミニウムの接触
量と処理した後メタノール中塩酸と処理して対応
する１−シアノ−３，４−シヒドロナフタレン(2)
がえられる。(2)のメタノールとジエチルエーテル
中の懸濁液にシアン化カリウムを加えて対応する
１，２−ジシアノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタン化合物(3)をえてこれをエタノール中に
懸濁させ硫酸と処理すれば１，３−ジオクソ−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕
イソインドリン(4)が生成する。別に１，２−ジシ
アノ化合物(3)をメチレンジクロライド中で臭化水
素ガスと低温処理した後ジメチルフオルムアミド
水溶液と処理してテトラヒドロベンゾ〔ｅ〕イソ
インドリン(4)がえられる。次いで１，３−ジオク
ソ化合物(4)はテトラヒドロフラン（TEF）中例
えばボラン錯塩と次いでメタノール性塩酸で還元
して3a，４，５，9b−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｅ〕イソインドリン(5)をえる。 アルコキシ置換3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン(5)は例えば３臭
化ほう素と処理して脱アルキル化して対応するヒ
ドロキシ置換3a，４，５，9b−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン(6)となる。 本発明のＮ−置換化合物は知られたアミンアル
キル化および（又は）アシル化法によつてえられ
る。例えば本発明のＮ−アルキル化およびＮ−ア
リールアルキル化した化合物は3a，４，５，9b
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン(5)
を１−ブロモプロパンの様なアルキルハロゲン化
物と反応させて対応する２−ｎ−プロピル化合物
をえるか又は塩化ベンジルの様なアリールアルキ
ルハロゲン化物と反応させて例えば対応する２−
ベンジル化合物をえることができる。更に例とし
て3a，４，５，9b−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕
イソインドリン(5)はカルボン酸又はスルホン酸の
酸塩化物と反応させて対応するアミドとした後例
えばボラン／THFで還元できる。 本発明は次の実施例によつて更によく諒解され
るであろう。 参考例 １ １−シアノ−５，６−ジメトキシ−３，４−ジ
ヒドロナフタレン ５，６−ジメトキシテトラロン30ｇ、トリメチ
ルシリルシアン化物15.8ｇ、乾燥ベンゼン15ml、
および接触量のAeCl3の混合物を油浴中で70℃、
窒素雰囲気のもと15時間撹拌した。反応混合物か
らベンゼンを真空除去し残渣にメタノール300ml
を加え混合物を０−10℃の温度で撹拌しながら混
合物に塩酸を３時間バブルさせた。混合物を真空
蒸発してメタノールを除去し残渣を２回水洗し乾
燥して黄色固体１−シアノ−５，６−ジメトキシ
−３，４−ジヒドロナフタレン29.2ｇをえた。融
点139−140℃。 参考例 ２ １，２−ジシアノ−５，６−ジメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン １−シアノ−５，６−ジメトキシ−３，４−ジ
ヒドロナフタレン29.2ｇ、メタノール315ml、お
よびジエチルエーテル110mlの懸濁液を還流直下
の温度で撹拌しながら水94ml中シアン化カリウム
34ｇの溶液を５℃で滴加した。反応混合物を1.5
時間還流撹拌した。しばらく冷却した後水34ml中
に酢酸アンモニウム21ｇの溶液を反応混合物に加
えた。混合物が曇る迄反応混合物に水を追加しこ
れを０℃で２日貯えた。反応混合物から固相を
過し60℃で水洗した後50％冷メタノール水溶液で
洗つた。固相を真空乾燥して黄褐色固体１，２−
ジシアノ−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン14.0ｇをえた。融点
107−108℃。 参考例 ３ １，３−ジオクソ−3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソ
インドリン １，２−ジシアノ−５，６−ジメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン15.1ｇと95
エタノール水溶液30mlでスラリをつくり50℃で撹
拌し濃硫酸13.5mlを滴加し混合物を0.5時間還流
撹拌すると混合物は固化した。更に１時間加熱後
混合物を室温に冷却し水200mlを加えた。混合物
を30分撹拌し過した。固体残渣を水100mlづつ
で２回洗い、炭酸ナトリウム液で洗い更に水洗し
た。固体残渣を真空乾燥して8.23ｇの黄褐色固体
をえた。粗生成物を150mlのテトランと沸とうし
た後傾瀉し４回繰返した。テトランに不溶の固体
をベンゼン−酢酸エチルから晶出させて白色固体
１，３−ジオクソ−3a，４，５，9b−テトラヒ
ドロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイン
ドリン4.2ｇをえた。融点220−221℃ 参考例 ４ １，３−ジオクソ−２−ベンジル−3a，４，
５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン １，３−ジオクソ−3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイ
ンドリン4.1ｇと乾燥ジメチルホルムアミド
（DMF）70mlのスラリを室温、窒素雰囲気のもと
で撹拌しながら水素化ナトリウム（油中50％、テ
トランで洗つた）0.83ｇと乾燥DMF8mlの混合物
を少しづつ加えた。反応混合物を室温で1.5時間
撹拌し2.2ｇのベンジルクロライドを加え混合物
を55−60℃で２時間加熱した。室温に冷却後溶液
を撹拌氷水300ml中に注入した。混合物を30分混
合後固体を過し水洗し真空乾燥して黄色固体
5.3ｇをえた。粗生成物を沸とうするテトランで
洗い過した。残渣を１夜真空乾燥して黄色固体
１，３−ジオクソ−２−ベンジル−3a，４，５，
9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシベンゾ
〔ｅ〕イソインドリン4.6ｇをえた。融点167−169
℃。 実施例 １ ２−ベンジル−3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイン
ドリン塩酸塩 テトラヒドロフラン（TEF）中のボラン（１
Ｍ）65mlを０℃、窒素雰囲気のもとで撹拌しなが
ら熱THF65ml中の１，３−ジオクソ−２−ベン
ジル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン4.5ｇ
の溶液を加えた。反応混合物を２時間還流撹拌し
た。０℃に冷却後これにメタノール性塩酸60mlを
滴加した。溶液を4.5時間還流撹拌し溶媒を真空
除去した。えたオレンジ色油をメタノール性HCl
と窒素雰囲気のもとで48時間撹拌した。メタノー
ルを蒸発し残渣をメタノールで数回洗つた。残渣
を真空乾燥してオレンジ色ガラス状２−ベンジル
−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕インドリン塩酸塩5.3ｇを
えた。 実施例 ２ 3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩 エタノール100ml中の２−ベンジル−3a，４，
５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシベ
ンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩5.3ｇを炭酸上
５％パラジウム触媒１ｇの存在において60℃で水
素添加した。触媒を過除去し溶媒を蒸発し残渣
を水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。次いで残
渣を50mlづつの塩化メチレンで３回抽出し抽出液
を併せ水洗した後飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
つた。残渣を硫酸マグネシウム上で乾燥し過し
溶媒を真空除去して油状オレンジ色固体3a，４，
５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシベ
ンゾ〔ｅ〕イソインドリン3.0ｇをえた。ジエチ
ルエーテルと塩酸でオレンジ色固体の１部を処理
して塩酸塩に変えた。エタノール−ジエチルエー
テルから再晶出させて3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイ
ンドリン塩酸塩白色固体を0.25ｇえた。融点141
−143℃。 実施例 ３ １，３−ジオクソ−２−メチル−3a，４，５，
9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシベン
ゾ〔ｅ〕イソインドリン １，３−ジオクソ−3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイ
ンドリン2.97ｇの乾燥DMF50ml中のスラリを室
温、窒素雰囲気のもとで撹拌しながら30分にわた
り水素化ナトリウム（油中50％、テトランで洗つ
た）0.6ｇの乾燥DMF6ml中の懸濁液を少しづつ
加えた。反応混合物を1.5時間撹拌した後1.2mlの
ジメチル硫酸塩を滴加しえた透明液を室温で１夜
撹拌した。液を蒸発乾固して黄色固体をえた。水
を加えて溶液を２塩化メチレン50mlづつで３回抽
出した。抽出液を併せ100mlづつの水で２回と飽
和塩化ナトリウム水溶液100mlで１回洗つた後液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し過し溶媒を蒸発
して黄色固体１，３−ジオクソ−２−メチル−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン3.0ｇをえた。
融点131−191℃。 実施例 ４ ２−メチル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ
−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩 出発原料として１，３−ジオクソ−２−メチル
−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリンを用いて実
施例１の方法を反復して白色固体２−メチル−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩をえ
た。融点165−168℃。 実施例 ５ ２−メチル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ
−６，７−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソイン
ドリン臭化水素酸塩 乾燥２塩化メチレン4.7ml中に２−メチル−3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩0.47ｇの溶
液を−78℃、窒素雰囲気のもとで撹拌しながら２
塩化メチレン2.4ml中にBBr30.64mlの溶液を滴加
した。反応混合物を−78℃で２時間撹拌した後更
に０℃で２時間撹拌した。反液混合物を−78℃に
冷却しメタノール12mlを滴加した後−78℃で更に
30分、また室温で１夜撹拌した。えた沈澱を過
しジエチルエーテルで洗つた後真空乾燥して黄褐
色固体２−メチル−3a，４，５，9b−テトラヒ
ドロ−６，７−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソイ
ンドリン臭化水素酸塩0.35ｇをえた。融点224−
226℃。 実施例 ６ 3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン 出発物質として１，３−ジオクソ−3a，４，
５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシベ
ンゾ〔ｅ〕イソインドリンを用いて実施例１の方
法を反復して実施例６においてえたと同じ油とし
て3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリンをえた。 実施例 ７ 3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
ヒドロベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸
塩 出発物質として3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リンを用いて実施例５の方法を反復して白色固体
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジヒ
ドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸
塩をえた。融点250℃以上。 実施例 ８ ２−ｎ−プロピル−3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソ
インドリン塩酸塩 乾燥DMF68ml中に水素化ナトリウム（油中50
％、テトランで洗つた）、0.68ｇのスラリを室温、
窒素雰囲気のもとで撹拌しながら乾燥DMF20ml
中に3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン3.0ｇの
溶液を滴加した。反応混合物を室温で1.5時間撹
拌した後１−ブロモプロパン1.3mlを滴加した。
反応混合物を室温で１時間、35−45℃で２時間、
また30℃で１夜それぞれ撹拌した後蒸発乾固し
た。残渣に水を加え水相を75mlづつの２塩化メチ
レンで３回抽出した。抽出液を併せ水洗し飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗い硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶液を過蒸発しオレンジ色油2.9ｇ
をえた。油をエタノールとエタノール性塩酸で処
理して塩酸塩とした後晶出させて灰色ガラス状２
−ｎ−プロピル−3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩2.0ｇをえた。 実施例 ９ ２−ｎ−プロピル−3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−６，７−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イ
ソインドリン臭化水素酸塩 出発物質として２−ｎ−プロピル−3a，４，
５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシベ
ンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩を用いて実施例
５の方法を反復し灰色粉末２−ｎ−プロピル−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジヒ
ドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸
塩をえた。融点228−230℃。 実施例 10 （2′Ｓ）−２（1′，4′−ベンゾジオクザン−
2′−メチル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ
−６，７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩 3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン210ml、
CH3CN0.9mlおよびジイソプロピルエチルアミン
0.6mlの溶液を室温、窒素雰囲気のもとで撹拌し
これに（２Ｒ）−２−トシルオキシメチル−１，
４−ベンゾジオクザン0.4ｇを加え１夜還流撹拌
した。反応混合物を室温に冷し溶媒を蒸発させ
た。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とエーテ
ルで振とうし水層を100mlづつのエーテルで２回
抽出した。有機層を併せ飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗い硫酸マグネシウム上をとおして乾燥し
過蒸発してオレンジ色油をえた。この油をメタノ
ールとエーテル性塩酸で塩酸塩に変えて灰色固体
（2′Ｓ）−２（1′，4′−ベンゾジオクザン−2′−メ
チ
ル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩
0.26ｇをえた。融点202−205℃。 参考例 ５ １，２−ジシアノ−６，７−ジメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン 出発物質として１−シアノ−６，７−ジメトキ
シ−３，４−ジヒドロナフタレンを用いて参考例
２の方法を反復して１，２−ジシアノ−６，７−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレンをえた。融点155−163℃ 参考例 ６ １，３−ジオクソ−3a，４，５，9b−テトラ
ヒドロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソ
インドリン 乾燥２塩化メチレン29ml中に１，２−ジシアノ
−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン2.89ｇの溶液を０℃で撹拌しな
がら臭化水素ガスを1.5時間とおした。溶液にエ
ーテル35mlを加ええた固体を過し真空乾燥した
後これを水蒸気浴上の開フラスコ中で水29mlおよ
びDMF14.5mlと共に２時間沸とうさせた。えた
黒色溶液を０℃で２日間放置した。固相を過分
離し水洗し真空乾燥して黄褐色固体１，３−ジオ
クソ−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８
−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン1.7ｇ
をえた。融点200−208℃。 実施例 11 3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩 出発物質として１，３−ジオクソ−3a，４，
５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシベ
ンゾ〔ｅ〕イソインドリンを用い実施例１の方法
を反復して3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，
８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸
塩をえた。融点245−247℃。 実施例 12 3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジ
ヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水
素塩 出発物質として3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩を用い実施例５の方法を反復して3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジヒドロ
キシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸塩を
えた。m.p.264−７℃。 参考例 ７ ２−（Ｏ−メトキシフエニルアセチル）−3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジメト
キシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン Ｏ−メトキシフエニル酢酸2.3ｇと乾燥ベンゼ
ン25mlの溶液を室温、窒素雰囲気のもとで撹拌し
ながら３塩化りん1.6mlを滴加した。反応混合物
を２時間還流撹拌した後冷却した。混合物を傾瀉
しまたベンゼンを真空除去した。えた酸塩化物を
２塩化メチレン５mlにとかしこれを3a，４，５，
9b−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシベンゾ
〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸塩2.1ｇ、トリエ
チルアミン1.9mlおよび２塩化メチレン30mlの０
℃混合溶液中に滴加した。反応混合物を室温で１
夜撹拌した。溶液を水中に注入し層を分離した。
水層を２塩化メチレンで２回抽出し抽出液を併せ
1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩
化ナトリウム水溶液で順次洗つた後硫酸マグネシ
ウム上をとおし乾燥した。溶液を過し溶媒を蒸
発して２−（Ｏ−メトキシフエニルアセチル）−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジメ
トキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリンをえた。 実施例 13 ２−（2′−（Ｏ−メトキシフエネチル））−3a，
４，５，9b−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕
イソインドリン塩酸塩 出発物質として２−（Ｏ−メトキシフエニルア
セチル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，
８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリンを用
いて実施例１の方法を反復し２−（2′−（Ｏ−メト
キシフエネチル−3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩をえた。無定形固体。 実施例 14 ２−（2′−（Ｏ−ヒドロキシフエネチル））−3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジヒド
ロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸
塩 出発物質として２−（2′−（Ｏ−メトキシフエネ
チル））−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，
８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸
塩を用いて実施例５の方法を反復して２−（2′−
（Ｏ−ヒドロキシフエネチル））−3a，４，５，9b
−テトラヒドロ−７，８−ジヒドロキシベンゾ
〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸塩をえた。m.
p.199−201℃。 参考例 ８ ２−フエノキシアセチル−3a，４，５，9b−
テトラヒドロ−７，８−ジメトキシベンゾ
〔ｅ〕イソインドリン Ｏ−メトキシフエニル酢酸をフエノキシ酢酸で
置換して参考例７の方法を反復し２−フエノキシ
アセチル−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，
８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリンをえ
た。 実施例 15 ２−（2′−フエノキシエチル）−3a，４，５，9b
−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシベンゾ
〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩 出発物質として２−フエノキシアセチル−3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジメトキ
シベンゾ〔ｅ〕イソインドリンを用いて実施例１
の方法を反復して２−（2′−ヒドロキシエチル）−
3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジメ
トキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩をえ
た。m.p.178−81℃。 参考例 ９ ２−（3′−（Ｏ−メトキシフエニル）プロピオニ
ル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８
−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン Ｏ−メトキシフエニル酢酸を３−（Ｏ−メトキ
シフエニル）−プロピオン酸で置換して参考例７
の方法を反復して２−（3′−（Ｏ−メトキシフエニ
ル）プロピオニル−3a，４，５，9b−テトラヒ
ドロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイン
ドリンをえた。 実施例 16 ２−（3′−（Ｏ−メトキシフエニル）−プロピル）
−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−
ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩 出発物質として２−（3′−（Ｏ−メトキシフエニ
ル）−プロピオニル3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リンを用いて実施例１の方法を反復して２−
（3′−（Ｏ−メトキシフエニル）プロピル）−3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジメトキ
シベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩をえた。
m.p.130−157℃。 実施例 17 ２−（3′−（Ｏ−ヒドロキシフエニル）−プロピ
ル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８
−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭
化水素酸塩 出発物質として２−（3′−（Ｏ−メトキシフエニ
ル）プロピル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ
−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリ
ン塩酸塩を用いて実施例５の方法を反復し２−
（3′−（Ｏ−ヒドロキシフエニル）プロピル）−3a，
４，５，9b−テトラヒドロ−７，８−ジヒドロ
キシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸塩を
えた。m.p.199−200℃。 実施例 18 （2′Ｓ）−２−（1′，4′−ベンゾジオキサン−
2′−メチル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ
−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩 出発物質として3a，４，５，9b−テトラヒド
ロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩を用いて実施例10の方法を反復して
（2′Ｓ）−２−（1′，4′−ベンゾジオキサン−2′−
メ
チル）−3a，４，５，9b−テトラヒドロ−７，８
−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩
をえた。無定形固体。 自然高血圧ねずみにおける動脈血圧および（又
は）心摶度数の減少能力によつて化合物の治療活
性を生体試験で次のとおり示すことができる。若
い成長ねずみに達したとき自然に高血圧となるオ
カモトねずみの１群を16時間絶食し36℃の恒温に
保つた円筒金網中に準監禁した。計画された血圧
計に接続して働らく合わせカバーを各ねずみの尾
の上にかけ尾のつけ根に近くとめた。各カバーの
圧力を自動的にサイクル的に０から250mmHgの範
囲内で毎秒10mmHgの割合で増加し、各サイクル
の増加と減少時間合計は50秒で各サイクル間に休
止時間10秒をおいた。ねずみの各心摶による血液
流からえられる脈摶を検べるためカバーの先に光
電管をおいた。カバーの圧力が増すにつれてその
圧力が動脈血圧と等しくなつた点で測定できる脈
摶が消える。測定できる脈摶は圧力減少中ほぼ同
圧力において再現しかくて動脈血圧は脈摶出現時
のカバー圧によつてえられる。心摶度数は動脈波
から決定される。式をもつ試験化合物の100
mg／Kg薬量を試験群の各ねずみに経口投与し、各
ねずみの投与後の種々の測定時の妨害ない５信号
を７型グラスポリグラフ上に記録した。上記方法
をすることによつて本発明の好ましい試験化合物
はねずみの動脈血圧および（又は）心摶度数を減
少することがわかつた。 上記のようにして、自然発症高血圧ラツト
（SHR）を用いての血圧の低下％を次表に示す。
薬剤は経口（p.o.）投与された。 【表】 次に本発明の代表的化合物についての毒性試験
の結果を示す。試験薬剤は、ラツトに経口投与さ
れて評価された。 実施例化合物２は、100mg／Kgの投与では、２
匹のうち１匹に副作用徴候を示したが、もう１匹
には何らの副作用もみられなかつた。 実施例化合物５では100mg／Kgの投与で２匹の
うち２匹に副作用徴候があらわれた。実施例化合
物７では100mg／Kgの投与で４匹のうち３匹に副
作用徴候があらわれたが、他の１匹には何らの副
作用もみられなかつた。 実施例化合物10では、1000mg／Kgの投与で10匹
のうち８匹に副作用徴候がみられたが、他の２匹
には何らの副作用もみられなかつた。 本発明の化合物は温血動物に有効な製薬上許容
された形、例えば経口、非経口又は注入できる投
薬形で又はバツカル又は鼻スプレイとして投与で
きる。適当する非経口投与法には例えば化合物の
筋肉内、静脈内、腹腔内又は皮下投与法がある。 本発明による非経口注射用組成物には活性化合
物の他に製薬上許容される無菌水性又は非水性溶
液、懸濁液又は乳濁液がある。適当する非水性担
体、稀釈剤、溶媒又は賦形剤の例にはプロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油の様な植物油、およびエチルオレエイトの様な
注射可能な有機エステルがある。この様な組成物
はまた防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、の様な
助剤を含んでもよい。これらは例えば細菌過器
で過し又は組成物に殺菌剤を混合して無菌化で
きる。これらまた使用直前に無菌水又は他の無菌
注射用媒質に溶解できる無菌固体組成物の形に製
造できる。 経口投与用固体投薬形にはカプセル、錠剤、ピ
ル、粉末および粒状がある。この固体投薬形の活
性化合物は蔗糖、乳糖又は澱粉の様な少なくも１
不活性稀釈剤と混合される。この投薬形も実際に
は不活性稀釈剤以外の他物質、例えばステアリン
酸マグネシウムの様な滑剤を含んでもよい。カプ
セル、錠剤およびピルの場合投与薬形は緩衝剤も
含んでよい。錠剤とピルはまた腸溶皮をつけて製
造できる。 経口投与用液体投薬形にはこの分野で通常使わ
れる不活性稀釈剤、例えば水を含む製薬上許用さ
れる乳濁液、溶液、懸濁液、シロツプおよびエリ
キシール剤がある。この不活性稀釈剤の他に組成
物はまた湿潤剤、乳化剤および懸濁剤の様な助剤
および甘味料、調味料および芳香剤を含んでもよ
い。 本発明の組成物中の活性成分の実際適量は特定
組成物と投与法において望む治療結果をえるに有
効な活性成分量をえる様変えうる。したがつて選
ばれた適量は望む治療効果、投与法、望む治療期
間その他による。一般に１日体重１Kg当りの活性
成分量約0.1乃至約200mg、好ましくは約0.5乃至
約150mg、最も好ましくは約１乃至約125mgが高血
圧哺乳動物患者に経口投与される。必要ならば１
日の服用量は多数回、例えば２乃至４回に分割投
与できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中Ｒ，R1およびR2は芳香環上に位置し且
つ各無関係に水素、ヒドロキシ、又は炭素原子１
乃至３をもつ低級アルコキシから選ばれたものと
し、但しＲ，R1又はR2の少なくとも１種は必ず
水素以外の基とし、かつR3は水素、炭素原子１
乃至４をもつ低級アルキル、炭素原子１乃至４を
もつハロ置換低級アルキル、式、 （式中ｍは０，１又は２とし、ｐは０又は１と
し、R7は水素又は炭素原子１乃至４をもつ低級
アルキルを表わし、かつR8とR9は各無関係に水
素、ヒドロキシ、メトキシ、炭素原子１乃至４を
もつ低級アルキル又はハロから選ばれたものとす
る。）をもつアリールアルキル又は式 （但しｑは１，２又は３としかつR10は水素、
メトキシ又はハロを表わす。）をもつ１，４−ベ
ンゾジオキサンを表わす。］で示されることを特
徴とする化合物およびその製薬上許容される塩。 ２ Ｒ，R1およびR2のうちの１種が水素であり
残りの２種がヒドロキシである特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ３ Ｒ，R1およびR2のうちの１種が水素であり
残りの２種がメトキシである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ４ R3が水素である特許請求の範囲第１項から
３項までのいずれか一つに記載の化合物。 ５ R3がイソプロピルでありかつR4が水素であ
る特許請求の範囲第１項から３項までのいずれか
一つに記載の化合物。 ６ R3が式： （式中ｍ，R7，R8およびR9は特許請求の範囲
第１項に定義したとおりとする）をもつアリール
オキシアルキルである特許請求の範囲第１項から
３項までのいずれか一つに記載の化合物。 ７ R3が式： （但しｍ，R7，R8およびR9は特許請求の範囲
第１項に定義したとおりとする）をもつアリール
アルキルでありかつR4が水素である特許請求の
範囲第１項から３項までのいずれか一つに記載の
化合物。 ８ R3がメチルである特許請求の範囲第１項か
ら３項までのいずれか一つに記載の化合物。 ９ R3が式： （但しｑとR10は特許請求の範囲第１項に定義
したとおりとする。）をもつベンゾオキサンであ
る特許請求の範囲第１項から３項までのいずれか
１つに記載の化合物。 １０ 式： ［式中Ｒ，R1およびR2は各無関係に水素、ヒ
ドロキシ、又は炭素原子１乃至３をもつ低級アル
コキシから選ばれたものを表わし、但しＲ，R1
又はR2のうち少なくとも１種は必ず水素以外の
基とし、かつR3とR4は各無関係に水素、炭素原
子１乃至４をもつ低級アルキル、炭素原子１乃至
４をもつハロ置換低級アルキル、式： （式中ｍは０，１又は２とし、ｐは０又は１と
し、R7は水素又は炭素原子１乃至４をもつ低級
アルキルを表わし、かつR8とR9は各無関係に水
素、ヒドロキシ、メトキシ、炭素原子１乃至４を
もつ低級アルキル又はハロから選ばれたものとす
る。）をもつアリールアルキル、又は式： （式中ｑは１，２又は３としかつR10は水素、
メトキシ又はハロを表わす。）をもつ１，４−ベ
ンゾジオキサンから選ばれたものを表わす。］で
示される化合物又はその製薬上許容される塩およ
び製薬上許容される担体又は稀釈剤より成ること
を特徴とする抗高血圧用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38363182A | 1982-06-01 | 1982-06-01 | |
| US383631 | 1982-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58225064A JPS58225064A (ja) | 1983-12-27 |
| JPH0443064B2 true JPH0443064B2 (ja) | 1992-07-15 |
Family
ID=23514004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58095088A Granted JPS58225064A (ja) | 1982-06-01 | 1983-05-31 | テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0095666B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58225064A (ja) |
| KR (1) | KR900001193B1 (ja) |
| AT (1) | ATE40115T1 (ja) |
| AU (1) | AU560459B2 (ja) |
| CA (1) | CA1215376A (ja) |
| DE (1) | DE3378978D1 (ja) |
| ES (1) | ES8503329A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ204213A (ja) |
| ZA (1) | ZA833494B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4622405A (en) * | 1984-07-25 | 1986-11-11 | Abbott Laboratories | 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno[1,2-c]pyrroles useful in the treatment of hypertension |
| GR1001059B (el) * | 1988-12-15 | 1993-04-28 | Abbott Lab | Μεθοδος παραγωγης εκλεκτικων παραγοντων 5-ητ. |
| JPH03502701A (ja) * | 1988-12-15 | 1991-06-20 | アボツト・ラボラトリーズ | ５‐ｈｔ選択性物質 |
| FR2722194B1 (fr) * | 1994-07-06 | 1996-08-23 | Adir | Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmacuetiques qui les contiennent |
| US5792767A (en) * | 1995-01-27 | 1998-08-11 | Abbott Laboratories | Bicyclic substituted hexahydrobenz e! isoindole alpha-1 adrenergic antagonists |
| WO1998024791A1 (en) * | 1996-12-06 | 1998-06-11 | Abbott Laboratories | Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine alpha-1 adrenergic compounds |
| US5891882A (en) * | 1996-12-06 | 1999-04-06 | Abbott Laboratories | Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine α-1 adenergic compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3166570A (en) * | 1963-02-15 | 1965-01-19 | American Home Prod | Derivatives of benzo[e] isoindoline and their preparation |
| DE2960956D1 (en) * | 1978-02-08 | 1981-12-24 | Ciba Geigy Ag | Tricyclic imide derivatives and process for their preparation |
| US4282240A (en) * | 1979-11-23 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Amino substituted tetrahydrobenzindoles |
-
1983
- 1983-05-11 AU AU14452/83A patent/AU560459B2/en not_active Ceased
- 1983-05-12 NZ NZ204213A patent/NZ204213A/en unknown
- 1983-05-16 ZA ZA833494A patent/ZA833494B/xx unknown
- 1983-05-19 AT AT83104932T patent/ATE40115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-19 DE DE8383104932T patent/DE3378978D1/de not_active Expired
- 1983-05-19 EP EP83104932A patent/EP0095666B1/en not_active Expired
- 1983-05-30 CA CA000429181A patent/CA1215376A/en not_active Expired
- 1983-05-31 KR KR1019830002396A patent/KR900001193B1/ko not_active Expired
- 1983-05-31 JP JP58095088A patent/JPS58225064A/ja active Granted
- 1983-05-31 ES ES522875A patent/ES8503329A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1445283A (en) | 1983-12-08 |
| DE3378978D1 (de) | 1989-02-23 |
| EP0095666B1 (en) | 1989-01-18 |
| ATE40115T1 (de) | 1989-02-15 |
| NZ204213A (en) | 1986-06-11 |
| KR840005096A (ko) | 1984-11-03 |
| EP0095666A2 (en) | 1983-12-07 |
| JPS58225064A (ja) | 1983-12-27 |
| KR900001193B1 (ko) | 1990-02-28 |
| ES522875A0 (es) | 1985-02-16 |
| EP0095666A3 (en) | 1985-01-16 |
| CA1215376A (en) | 1986-12-16 |
| ES8503329A1 (es) | 1985-02-16 |
| AU560459B2 (en) | 1987-04-09 |
| ZA833494B (en) | 1984-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0729457B1 (en) | Diaminocyclobutene-3,4-diones as smooth muscle relaxants | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| JPH0549668B2 (ja) | ||
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| US5506252A (en) | Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| CA2325587A1 (en) | Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives | |
| JP3192027B2 (ja) | ２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン抗腫瘍剤 | |
| HUP9903886A2 (hu) | Aza-cikloalkán-származékok, eljárás előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk | |
| US4529724A (en) | 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives | |
| JPH0443064B2 (ja) | ||
| US4618683A (en) | Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1H-benz[e]isoinodolines useful in the treatment of hypertension and as sedatives | |
| JPH068285B2 (ja) | 三環式アミン、その製法及び医薬組成物 | |
| KR100433609B1 (ko) | 트리사이클릭 벤조[ｅ]이소인돌 및 벤조[ｈ]이소퀴놀린 | |
| US4473586A (en) | Aminoalkyl dihydronaphthalenes | |
| US4500543A (en) | Substituted 1-aminomethyl-phthalans | |
| CA1042905A (fr) | Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues | |
| FI78081C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxi-n- (substituerad-fenyl)-n-bensylpropylaminer. | |
| EP0170093B1 (en) | 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno-(1,2-c)pyrrdes | |
| US5643947A (en) | ω-amino-α-phenylalkanonitrile derivatives | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| JPS6377875A (ja) | ヘテロ環式置換インドリノン、その製法並びにこれを含有する心臓−及び循環系疾患治療剤 | |
| US5482942A (en) | (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants | |
| JPS62238271A (ja) | １−フエニル−３−ベンズアゼピン類 | |
| IE42962B1 (en) | Phthalimidine and benzisothiazoline derivatives | |
| CN121591737A (zh) | 一种苯并氮杂䓬化合物及其制备方法与用途 |