JPH0443066B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 式中、R¹は１−メチル−２−ピロリジニル又
は基−CH₂−NR²R³を意味し、ここでR²及びR³
は各々C_1〜4アルキルを表わし或いは−NR²R³は
随時更に窒素又は酸素原子を環内に含有していて
もよい５員又は６員の飽和複素環式環系の残基で
ある、 の新規な２−ニトロイミダゾール及びその生理学
的に許容しうる酸付加塩に関する。更に本発明は
これらの新規な化合物の製造方法、これを含有す
る製薬学的調製物並びにこれらの化合物の薬剤と
しての使用に関する。 C_1〜4アルキル基は直鎖状でも分岐鎖状でもよ
い；メチル及びエチルが好適である。随時環内に
更に窒素又は酸素原子を含んでいてもよい５員又
は６員複素環式環系の例はピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン及びモルフオリンである。 本発明によつて提供される方法は、 (a) 式 式中、Ｘはヒドロキシ、塩素、臭素又はヨウ素
を表わす、 の化合物を式 式中、R¹は前記の意味を有する。 の化合物と反応させるか、或いは (b) ２−ハロ−α−（１−メチル−２−ニトロイ
ミダゾール−５−イル）−ｐ−アセトアニシジ
ンドを式 HNR²R³ 式中、R²及びR³は前記の意味を有する、 の化合物と反応させるか、或いは (c) α−（１−メチル−２−ニトロイミダゾル−
５−イル）−ｐ−アニシジンを式 R¹−COOH 式中、R₁Aは前記の意味を有する、 の化合物又はその反応性誘導体と反応させ、所望
により得られる式の化合物を生理学的に許容し
うる酸付加塩に変える、 ことからなる。 方法(a)、(b)及び(c)は、当業者には周知の普通の
条件に従い、即ち公知の不活性な溶媒中、室温な
いし反応混合物の還流温度の温度において、また
所望により縮合剤の存在下に行なうことができる
縮合反応である。方法(c)で用いる式R¹−COOH
の化合物の反応性誘導体としては、例えば酸ハラ
イド又は酸無水物が縮合反応に使用される。 本発明によつて提供される新規な２−ニトロイ
ミダゾールは、殺原虫類（protozoocidal）、特に
殺トリパノソーマ（trypanosomicidal）活性を
示す。良好な殺トリパノソーマ活性が認められて
いる公知の化合物、例えばペンタミジン又はスラ
ミンと比較して、本化合物は液（脳脊髄液、すな
わち脳及び脊椎中に存在する液）への優れた透過
性を有する点に特色があり、一方、同一の活性指
針を有するすでに公知の２−ニトロイミダゾー
ル、例えばベンズニダゾール又はミソニダゾール
と比較して、本化合物はアフリカン・トリパノソ
ーマ（Africantrypanosomes）〔例えばねむり病
を引き起こすローデシアトリパノソーマ
（Trypanosomarhodesiense）〕に対する実質的に
強力な活性に特色がある（参照第１表）。 本発明によつて提供される化合物の好適な使用
分野は、獣医薬、即ちトリパノソーマ症が重大な
役割を果たす分野である。馬のトリパノソーマ症
（Nagana）〔コンゴトリパノソーマ（T.
congolense）、トリパノゾーマ・ビバツクス（T.
vivax）、ブルーストリパノソーマ（T.brucei）
による〕、スラ（surra）〔エバンストリパノソー
マ（T.euansi）による〕及び交疫（dourine）
（トリパノゾーマ・イクイペルダム（T.
equiperdum）による〕はこの種の顕著な病気で
ある。

【表】 それ故に、本発明によつて提供される化合物
は、薬剤として、即ち原虫類、特にトリパノソー
マによつて引き起こされる病気、例えばねむり病
の予防及び治病に対する薬剤として使用すること
ができる。それは経口又は非経口投与に適した有
機又は無機の不活性な担体物質並びに普通の補助
物質と混合して、固体又は液体の製薬学的調製物
の形で投与することができる。人間の場合の投薬
量指針としては、１〜10日の処置期間に亘り、活
性物質１〜10mg／体重Kg／日の量が可能でありう
る。投薬単位は便宜上50〜1000mgである。獣医薬
にも同様の投薬量が適用される。 本発明によつて提供される式の化合物は、公
知の生理学的に適合しうる酸（例えば塩酸、硫
酸、燐酸、酢酸、クエン酸又は酒石酸）との酸付
加塩の形で製薬学的調製物中に存在することがで
きる。これらの塩は式の化合物を、公知の方法
により、所望の酸と反応させることによつて製造
することができる。 次の実施例は、本発明により提供される化合物
の製造方法を例示するものである。 実施例 １ １−メチル−２−ニトロイミダゾール−５−メ
タノール78.5ｇを無水テトラヒドロフラン1.5
中に懸濁させた。ｐ−クロルアセチルアミノフエ
ノール102ｇ及びトリフエニルホスフアン144ｇの
添加後、混合物を10℃まで冷却し、ジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート111ｇの、無水テトラ
ヒドロフラン750ml中溶液を、強力に撹拌し且つ
温度を氷浴で10〜12℃に保ちながら20分以内に添
加した。混合物を夜通し冷蔵庫内に入れ、結晶性
沈殿を吸引別した。アセトニトリル２からの
再結晶後、融点192〜194℃（分解）の純粋な２−
クロル−α−（１−メチル−２−ニトロイミダゾ
ル−５−イル）−ｐ−アセトアニシジド90.9ｇ
（56.6％）を得た。 このアニシジド20ｇのエタノール500ml中懸濁
液に、ジメチルアミンの3.68モル濃度エタノール
溶液32mlを添加した。この混合物を還流下に５時
間沸とうさせ、減圧下に乾固するまで濃縮し、塩
化メチレン１及び水400mlの中へ入れた。混合
物を炭酸水素ナトリウムでPH７に調節した。次い
で有機相を分離し、少量の水で洗浄し、蒸発させ
た。残渣をイソプロパノール200mlから結晶化さ
せることにより、融点128〜129℃の２−（ジメチ
ルアミノ）−α−（１−メチル−２−ニトロイミダ
ゾル−５−イル）−ｐ−アセトアニシジド（16.6
ｇ（82％）を得た。 ２−（ジメチルアミノ）−α−（１−メチル−２
−ニトロイミダゾル−５−イル）−ｐ−アセトア
ニシジド15ｇを熱エタノール300mlに溶解した。
これに4.1Nエタノール性塩酸12mlを撹拌しなが
ら添加し、混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエ
ーテル250mlを添加した。冷蔵庫内に夜通し放置
した後、沈殿した塩酸塩を引別し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、真空下に乾燥した。融点193〜
194℃（分解）の２−（ジメチルアミノ）−α−（１
−メチル−２−ニトロイミダゾル−５−イル）−
ｐ−アセトアニシジド塩酸塩16.4ｇを得た。 実施例 ２ ２−クロル−α−（１−メチル−２−ニトロイ
ミダゾル−５−イル）−ｐ−アセトアニシジド７
ｇ及びピロリジン3.8ｇを、エタノール200ml中に
おいて５時間還流下に加熱した。この混合物を約
50mlまで濃縮し、冷却した。沈殿をアセトニトリ
ルから再結晶することにより、融点141〜143℃の
α−（１−メチル−２−ニトロイミダゾル−５−
イル）−１−ピロリジン−ｐ−アセトアニシジド
5.9ｇ（76％）を得た。 α−（１−メチル−２−ニトロイミダゾル−５
−イル）−１−ピロリジン−ｐ−アセトアニシジ
ド15ｇを熱エタノール350mlに溶解した。これに
4.1Nエタノール性塩酸11mlを撹拌しながら添加
し、混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル
250mlを添加した。冷蔵庫内に夜通し放置した後、
沈殿した塩酸塩を吸引別し、ジエチルエーテル
で洗浄し、真空下に乾燥した。融点209〜210℃
（分解）のα−（１−メチル−２−ニトロイミダゾ
ル−５−イル）−１−ピロリジン−ｐ−アセトア
ニシジド塩酸塩15.4ｇを得た。 実施例 ３ 実施例２と同様の方法により、ピペリジン4.6
ｇから融点162〜163℃のα−（１−メチル−２−
ニトロイミダゾル−５−イル）−１−ピペリジン
−ｐ−アセトアニシジド6.1ｇ（75％）を得た。 実施例 ４ 実施例２と同様の方法により、ジエチルアミン
3.95ｇから融点106〜108℃の２−（ジエチルアミ
ノ）−α−（１−メチル−２−ニトロイミダゾル−
５−イル）−ｐ−アセトアニシジド５ｇ（64％）
を得た。 実施例 ５ 実施例２と同様の方法により、２−クロル−α
−（１−メチル−２−ニトロイミダゾル−５−イ
ル）−ｐ−アセトアニシジド3.24ｇ及びモルフオ
リン2.18ｇから融点154〜156℃（メタノールか
ら）のα−（１−メチル−２−ニトロイミダゾル
−５−イル）−４−モルフオリン−ｐ−アセトア
ニシジド3.3ｇ（83％）を得た。 実施例 ６ １−メチル−２−ニトロイミダゾル−５−メタ
ノール30ｇ、４−アミノフエノール22ｇ及びトリ
フエニルホスフイン55ｇの無水テトラヒドロフラ
ン600ml中懸濁液を、強力に撹拌しながら20分間
に亘りジイソプロピルアゾジカルボキシレート
42.5ｇの無水テトラヒドロフラン300ml中溶液で
滴々に処理した。この混合物を外部から冷却して
20〜24℃の温度に維持した。２時間後、得られた
透明な溶液を減圧下に蒸発させ、塩化メチレン
125ml及び酢酸エチル125mlの混合物と共に短時間
沸とうさせた。融点168〜170℃の結晶α−（１−
メチル−２−ニトロイミダゾル−５−イル）−ｐ
−アニシジン24.4ｇを得た。 Ｎ−メチル−Ｌ−プロリン4.14ｇ及び上記アニ
シジン6.2ｇのアセトニトリル250ml中溶液をトリ
エチルアミン12.5mlで、続いて２−フルオル−１
−メチルピリジニウムトシレート8.5ｇで処理し
た。この混合物を還流下に１時間加熱し、溶媒を
減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル200ml及び水
200ml間に分配した。水性相を水酸化ナトリウム
でPH10に調節し、酢酸エチルそれぞれ100mlで３
回抽出した。抽出物を併せて蒸発させた。残渣
を、アセトン／トルエン（容量比1/1によりシリ
カゲル28ｇから過した。350mlの前留に続く流
出液2000mlから（2S）−１−メチル−α−（１−
メチル−２−ニトロイミダゾル−５−イル）−ピ
ロリジン−カルボキシ−ｐ−アニシジド8.1ｇを
油状の粗生成物の形で得た。エーテルから再結晶
することにより、純粋な生成物2.5ｇ（27％）を
得た。融点106〜107℃、〔α〕²⁵ _D＝−66.5゜（ｃ＝１
％，メタノール中）。 実施例 ７ テトラヒドロフラン300ml及びジメチルホルム
アミド150ml中１−メチル−２−ニトロイミダゾ
ール−５−メタノール22ｇの溶液に、リチウムジ
イソプロピルアミン溶液（ブチルリチウムの2.2
モル濃度ヘキサン溶液65ml及びテトラヒドロフラ
ン150ml中ジイソプロピルアミン14.5ｇから製造）
を−60℃の温度で15分間に亘り滴々に添加した。
混合物を−60℃で30分間撹拌し、テトラヒドロフ
ラン150ml中ｐ−トルエンスルホニルクロライド
28ｇで処理した。冷却手段を取り除き、室温まで
暖め、そして氷／水300mlを添加した後、混合物
を酢酸エチルそれぞれ300mlで３回抽出した。併
せた抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液150mlで洗
浄し、減圧下に蒸発させた。この残渣を、酢酸エ
チル／ジクロルメタン（容量比１：３）を用いて
シリカゲル800ｇより精製した。1.5の前留に続
く1.5を集め、蒸発させた。トルエン70mlから
再結晶することにより、融点100〜101℃の５−
（クロルメチル）−１−メチル−２−ニトロイミダ
ゾール12ｇ（50％）を得た。 ナトリウムtert−アミレートの1.98モル濃度ト
ルエン溶液2.9mlを、ジメチルホルムアミド10ml
中4′−ヒドロキシ−ピロリジン−アセトアニリド
1.26ｇの溶液に−10℃で添加した。続いて５−
（クロルメチル）−１−メチル−２−ニトロイミダ
ゾール１ｇを添加し、混合物を−10℃で３時間撹
拌した。水100mlを添加して生成物を分離した。
生成物をアセトニトリル13mlから再結晶すること
により、融点141〜143℃のα−（１−メチル−２
−ニトロイミダゾル−５−イル）−１−ピロリジ
ン−ｐ−アセトアニシジド0.42ｇ（21％）を得
た。 実施例 ８ １−メチル−２−ニトロイミダゾル−５−メタ
ノール0.14ｇ、4′−ヒドロキシ−１−ピロリジン
−アセトアニリド0.22ｇ及びトリフエニルホスフ
アン0.26ｇの無水テトラヒドロフラン３ml中懸濁
液に、氷冷し且つ強力に撹拌しながら、テトラヒ
ドロフラン1.5ml中ジエチルアゾジカルボキシレ
ート0.17ｇを滴々に添加した。混合物を室温で３
時間撹拌し、得られた透明な溶液を減圧下に蒸発
させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラ
フイーにより精製した。最初に酢酸エチルで副生
物を流出させ、主生成物をジクロルメタン／メタ
ノール（容量比９：１）での流出により得た。溶
媒混合物の蒸発及びアセトニトリル１mlからの結
晶化により、融点140〜142℃のα−（１−メチル
−２−ニトロイミダゾル−５−イル）−１−ピロ
リジン−ｐ−アセトアニシジド0.115ｇ（36％）
を得た。 次の実施例は、式の化合物及びその生理学的
に許容しうる酸付加塩を含有する製薬学的調製物
を例示するものである。 実施例 Ａ 錠 剤 ２−ジメチルアミノ）−α−（１−メチル−２−
ニトロイミダゾル−５−イル）−ｐ−アセトア
ニシジド塩酸塩 100mg ラクトース 192mg トウモロコシ殿粉 80mg 加水分解したトウモロコシ殿粉 20ｇ ステアリン酸カルシウム ８mg 400mg 実施例 Ｂ 錠 剤 α−（１−メチル−２−ニトロイミダゾル−５
−イル）−１−ピロリジン−ｐ−アセトアニリ
ド塩酸塩 50mg ラクトース 194mg 予じめラチン化したトウモロコシ殿粉 150mg ステアリン酸カルシウム ６mg 400mg 実施例 Ｃ 注 射 液 剤 ml当り ２−（ジメチルアミノ）−α−（１−メチル−２
−ニトロイミダゾル−５−イル）−ｐ−アセト
アニシジド 5.1mg プロピレングリコール 0.4ml ベンジルアルコール（ベンズアルデヒド無含
有） 0.015ml エタノール（無水） 0.10ml 安息香酸ナトリウム 48.8mg 安息香酸 1.2mg 水（注射用） 全量が1.0mlまで

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、R¹は１−メチル−２−ピロリジニル又
   は基−CH₂−NR²R³を意味し、ここでR²及びR³
   は各々C_1〜4アルキルを表わし或いは−NR²R³は
   随時更に窒素又は酸素原子を環内に含有していて
   もよい５員又は６員の飽和複素環式環系の残基で
   ある、 の２−ニトロイミダゾール類及びその生理学的に
   許容しうる酸付加塩。 ２ 一般式 式中、R¹は１−メチル−２−ピロリジニル又
   は基−CH₂−NR²R³を意味し、ここでR²及びR³
   は各々C_1〜4アルキルを表わし或いは−NR²R³は
   随時更に窒素又は酸素原子を環内に含有していて
   もよい５員又は６員の飽和複素環式環系の残基で
   ある、 の２−ニトロイミダゾールである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３ α−（１−メチル−２−ニトロイミダゾル−
   ５−イル）−Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニル
   カルボニル）−ｐ−アニシジドである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４ ２−（ジメチルアミノ）−α−（１−メチル−
   ２−ニトロイミダゾル−５−イル）−ｐ−アセト
   アニシジドである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５ ２−（ジメチルアミノ）−α−（１−メチル−
   ２−ニトロイミダゾル−５−イル））−ｐ−アセト
   アニシジド塩酸塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ６ ２−（ジエチルアミノ）−ａ−（１−メチル−
   ２−ニトロイミダゾル−５−イル）−ｐ−アセト
   アニシジドデアル特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ７ α−（１−メチル−２−ニトロイミダゾル−
   ５−イル）−１−ピロリジン−ｐ−アセトアニシ
   ジドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ α−（１−メチル−２−ニトロイミダゾル−
   ５−イル）−１−ピロリジン−ｐ−アセトアニシ
   ジド塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ９ α−（１−メチル−２−ニトロイミダゾル−
   ５−イル）−１−ピペリジン−ｐ−アセトアニシ
   ジドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ α−（１−メチル−２−ニトロイミダゾル
   −５−イル）−４−モルフオリン−ｐ−アセトア
   ニシジドである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １１ 式 式中、Ｘはヒドロキシ、塩素、臭素又はヨウ素
   を表わす、 の化合物を式 式中、R¹は１−メチル−２−ピロリジニル又
   は基−CH₂−NR²R³を意味し、ここでR²及びR³
   は各々C_1〜4アルキルを表わし或いは−NR²R³は
   随時更に窒素又は酸素原子を環内に含有していて
   もよい５員又は６員の飽和複素環式環系の残基で
   ある、 の化合物と反応させ、そして所望により、得られ
   る化合物を生理学的に許容しうる酸付加塩に変え
   ることを特徴とする一般式 式中、R¹は前記の意味を有する、 の２−ニトロイミダゾール類及びその生理学的に
   許容しうる酸付加塩の製造方法。 １２ ２−ハロ−α−（１−メチル−２−ニトロ
   イミダゾール−５−イル）−ｐ−アセトアニシジ
   ドを式 HNR²R³ 式中、R²及びR³は各々C_1〜4アルキルを表わし
   或いは−NR²R³は随時更に窒素又は酸素原子を
   環内に含有していてもよい５員又は６員の飽和複
   素環式環系の残基である、 の化合物と反応させ、そして所望により、得られ
   る化合物を生理学的に許容しうる酸付加塩に変え
   ることを特徴とする一般式 式中、R²及びR³は前記の意味を有する、 の2^-ニトロイミダゾール類及びその生理学的に許
   容しうる酸付加塩の製造方法。 １３ α−（１−メチル−２−ニトロイミダゾル
   −５−イル）−ｐ−アセトアニシジドを式 R¹−COOH 式中、R¹は１−メチル−２−ピロリジル又は
   基−CH₂−NR²R³を意味し、ここでR²及びR³は
   各々C_1〜4アルキルを表わし或いは−NR²R³は随
   時更に窒素又は酸素原子を環内に含有していても
   よい５員又は６員の飽和複素環式環系の残基であ
   る、 の化合物又はその反応性誘導体と反応させ、そし
   て所望により、得られる化合物を生理学的に許容
   しうる酸付加塩に変えることを特徴とする一般式 式中、R¹は前記の意味を有する、 の2^-ニトロイミダゾール類及びその生理学的に許
   容しうる酸付加塩の製造方法。 １４ 一般式 式中、R¹は１−メチル−２−ピロリジニル又
   は基−CH₂−NR²R³を意味し、ここでR²及びR³
   は各々C_1〜4アルキルを表わし或いは−NR²R³は
   随時更に窒素又は酸素原子を環内に含有していて
   もよい５員又は６員の飽和複素環式環系の残基で
   ある、 の２−ニトロイミダゾール又はその生理学的に許
   容しうる酸付加塩を有効成分として含有すること
   を特徴とする殺トリパノソーマ剤。