JPS6123183B2 - - Google Patents
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- JPS6123183B2 JPS6123183B2 JP56159503A JP15950381A JPS6123183B2 JP S6123183 B2 JPS6123183 B2 JP S6123183B2 JP 56159503 A JP56159503 A JP 56159503A JP 15950381 A JP15950381 A JP 15950381A JP S6123183 B2 JPS6123183 B2 JP S6123183B2
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- C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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Description
本発明は制癌性物質として有用な新規化合物で
ある次の一般式（） （式中ｎは３〜８の整数を示し、Ｒは水素原子ま
たは炭素数１〜４からなる水酸基を有してもよい
低級アルキル基またはベンジル基を示す）で表わ
されるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブ
チル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２
−ヒドロキシエタンアミドおよびＮ−〔４−（３−
アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グア
ニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキシエタンア
ミド並びにそれらの医学的に許容される塩に関
し、また、それらの化合物を合成する製造法に関
する。 本発明者らは、さきに一般式（） （式中R2は水素原子、炭素数１〜14のアルカノイ
ル基またはアリールカルボニル基を示す）で表わ
される（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシ
ヘプタンアミドまたはその３−Ｏ−アシル誘導体
と、次式（） で表わされるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミ
ドを無機酸または有機酸存在下で縮合することに
よつて生成する一般式（） （式中R2は前記に同じ）で表わされるＮ−〔４−
（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−
〔（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプタ
ンアミド〕−２−ヒドロキシエタンアミドまたは
その３−Ｏ−アシル誘導体が、各種の動物移植癌
に対していずれも優れた制癌効果を有することを
発見した（特願昭56−69340号）。 今回さらに、一般式（） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−グアニ
ジノ脂肪酸アミドと次式（） で表わされるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミ
ドを縮合させることによつて生成する一般式（
ａ） （式中ｎは前記に同じ）で表わされる各種のＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２
−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキ
シエタンアミドが動物癌細胞または動物移植癌に
対して、いずれも優れた制癌効果を有することを
発見した。 また一般式（ａ） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるＮ−〔４−
（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω
−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエ
タンアミドに酸触媒を含有する次の一般式（） R1−OH （） （式中R1は水酸基を有してもよい炭素数１〜４か
らなる低級アルキル基またはベンジル基を示す）
で表わされるアルコール類を反応させることによ
つて生成する一般式（ｂ） （式中ｎとR1は前記に同じ）で表わされるＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２
−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキ
シエタンアミドが、優れた制癌効果を有し、しか
も原料化合物である（ａ）式で表わされるＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２
−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキ
シエタンアミドと比較して、化学安定性において
優れていることを発見し、本発明を完成した。 第１の発明の要旨とするところは、新規化合物
である次の一般式（） （式中ｎ、Ｒは前記に同じ）で表わされるＮ−〔４
−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−
（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシ
エタンアミドおよびＮ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸
アミド）−２−アルコキシエタンアミド並びにそ
れらの医学的に許容される塩にある。 第１の発明の代表的化合物の理化学性質および
生物学的性質は次の通りである。 (1) 理化学的性質 本発明により得られる制癌性物質であるＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−
２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒド
ロキシエタンアミドおよびＮ−〔４−（３−アミ
ノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニ
ジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキシエタンア
ミドの代表的化合物の構造と化合物名を第１表
に示す。これらの化合物は遊離塩基の状態では
不安定なため、通常の方法により薬理学的に許
容できる酸を加えて任意の無毒性の酸付加塩と
することが好ましい。付加する酸としては、塩
酸、リン酸、ホウ酸などの無機酸および酢酸、
クエン酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸が
用いられる。これらの化合物の塩酸塩はいずれ
も無色吸湿性の粉末で明確な融点を測定でき
ず、またラセミ体のため旋光性を示さない。代
表的化合物の塩酸塩の分子式と元素分析値を第
２表に、また赤外線吸収スペクトル（KBr錠と
して測定）およびプロトンNMRスペクトル
（重メタノール中TMSを基準物質として測定）
を第３表に示す。
ある次の一般式（） （式中ｎは３〜８の整数を示し、Ｒは水素原子ま
たは炭素数１〜４からなる水酸基を有してもよい
低級アルキル基またはベンジル基を示す）で表わ
されるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブ
チル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２
−ヒドロキシエタンアミドおよびＮ−〔４−（３−
アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グア
ニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキシエタンア
ミド並びにそれらの医学的に許容される塩に関
し、また、それらの化合物を合成する製造法に関
する。 本発明者らは、さきに一般式（） （式中R2は水素原子、炭素数１〜14のアルカノイ
ル基またはアリールカルボニル基を示す）で表わ
される（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシ
ヘプタンアミドまたはその３−Ｏ−アシル誘導体
と、次式（） で表わされるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミ
ドを無機酸または有機酸存在下で縮合することに
よつて生成する一般式（） （式中R2は前記に同じ）で表わされるＮ−〔４−
（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−
〔（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプタ
ンアミド〕−２−ヒドロキシエタンアミドまたは
その３−Ｏ−アシル誘導体が、各種の動物移植癌
に対していずれも優れた制癌効果を有することを
発見した（特願昭56−69340号）。 今回さらに、一般式（） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−グアニ
ジノ脂肪酸アミドと次式（） で表わされるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミ
ドを縮合させることによつて生成する一般式（
ａ） （式中ｎは前記に同じ）で表わされる各種のＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２
−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキ
シエタンアミドが動物癌細胞または動物移植癌に
対して、いずれも優れた制癌効果を有することを
発見した。 また一般式（ａ） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるＮ−〔４−
（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω
−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエ
タンアミドに酸触媒を含有する次の一般式（） R1−OH （） （式中R1は水酸基を有してもよい炭素数１〜４か
らなる低級アルキル基またはベンジル基を示す）
で表わされるアルコール類を反応させることによ
つて生成する一般式（ｂ） （式中ｎとR1は前記に同じ）で表わされるＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２
−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキ
シエタンアミドが、優れた制癌効果を有し、しか
も原料化合物である（ａ）式で表わされるＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２
−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキ
シエタンアミドと比較して、化学安定性において
優れていることを発見し、本発明を完成した。 第１の発明の要旨とするところは、新規化合物
である次の一般式（） （式中ｎ、Ｒは前記に同じ）で表わされるＮ−〔４
−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−
（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシ
エタンアミドおよびＮ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸
アミド）−２−アルコキシエタンアミド並びにそ
れらの医学的に許容される塩にある。 第１の発明の代表的化合物の理化学性質および
生物学的性質は次の通りである。 (1) 理化学的性質 本発明により得られる制癌性物質であるＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−
２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒド
ロキシエタンアミドおよびＮ−〔４−（３−アミ
ノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニ
ジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキシエタンア
ミドの代表的化合物の構造と化合物名を第１表
に示す。これらの化合物は遊離塩基の状態では
不安定なため、通常の方法により薬理学的に許
容できる酸を加えて任意の無毒性の酸付加塩と
することが好ましい。付加する酸としては、塩
酸、リン酸、ホウ酸などの無機酸および酢酸、
クエン酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸が
用いられる。これらの化合物の塩酸塩はいずれ
も無色吸湿性の粉末で明確な融点を測定でき
ず、またラセミ体のため旋光性を示さない。代
表的化合物の塩酸塩の分子式と元素分析値を第
２表に、また赤外線吸収スペクトル（KBr錠と
して測定）およびプロトンNMRスペクトル
（重メタノール中TMSを基準物質として測定）
を第３表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
(2) 生物学的性質
本発明の化合物はいずれも著明な制癌作用を
有し、下記の如く、試験管内における癌細胞に
対して顕著な増殖阻害作用を示し、また癌の移
殖をうけたマウスに対しても顕著な延命作用を
示す。 試験管内における癌細胞に対する増殖阻害
作用 マウス白血病L1210細胞10万個を移植した
後４日間飼育したDBR／２マウスから、腹
水を無菌的に採取し、生理的食塩水で３回洗
浄して得られるL1210細胞を10％牛胎児血清
および５μM2−メルカプトエタノールを添
加したRPMI1640倍養液に懸濁し、0.9ml当り
L1210細胞５万個となるように希釈した。マ
イクロプレートにこの細胞浮遊液0.9mlと試
料を含む培養液0.1mlを入れ、炭酸ガスイン
キユベーターの中で37℃で培養した。48時間
後にコールターカウンターを用いて細胞数を
測定し、増殖阻害度〔（１−Ｔ／Ｃ）×100＝
（１−試料含有培養の増殖細胞数／対照培養
の増殖細胞数）×100〕を求めた。また、種々
の試料濃度の増殖阻害度から50％増殖阻害に
要する濃度を算出した。 本発明の代表的化合物L1210細胞に対する
増殖阻害は第４表の通りであつた。
有し、下記の如く、試験管内における癌細胞に
対して顕著な増殖阻害作用を示し、また癌の移
殖をうけたマウスに対しても顕著な延命作用を
示す。 試験管内における癌細胞に対する増殖阻害
作用 マウス白血病L1210細胞10万個を移植した
後４日間飼育したDBR／２マウスから、腹
水を無菌的に採取し、生理的食塩水で３回洗
浄して得られるL1210細胞を10％牛胎児血清
および５μM2−メルカプトエタノールを添
加したRPMI1640倍養液に懸濁し、0.9ml当り
L1210細胞５万個となるように希釈した。マ
イクロプレートにこの細胞浮遊液0.9mlと試
料を含む培養液0.1mlを入れ、炭酸ガスイン
キユベーターの中で37℃で培養した。48時間
後にコールターカウンターを用いて細胞数を
測定し、増殖阻害度〔（１−Ｔ／Ｃ）×100＝
（１−試料含有培養の増殖細胞数／対照培養
の増殖細胞数）×100〕を求めた。また、種々
の試料濃度の増殖阻害度から50％増殖阻害に
要する濃度を算出した。 本発明の代表的化合物L1210細胞に対する
増殖阻害は第４表の通りであつた。
【表】
マウス移植癌に対する治療効果
１群４匹の雄性BDF1系マウス（５週令）
にマウス白血病L1210細胞10万個を腹腔内に
接種し、続いてその当日より１日１回６日間
連続で、生理的食塩水に溶解した試料を腹腔
内に投与し、30日間飼育観察して延命率
〔Ｔ／Ｃ×100＝（処理群の平均生存日数／無
処理群の平均生存日数）×100〕を求めた。 本発明の代表的化合物のマウス白血病
L1210にに対する治療効果は第５表の通りで
あつた。
にマウス白血病L1210細胞10万個を腹腔内に
接種し、続いてその当日より１日１回６日間
連続で、生理的食塩水に溶解した試料を腹腔
内に投与し、30日間飼育観察して延命率
〔Ｔ／Ｃ×100＝（処理群の平均生存日数／無
処理群の平均生存日数）×100〕を求めた。 本発明の代表的化合物のマウス白血病
L1210にに対する治療効果は第５表の通りで
あつた。
【表】
【表】
【表】
毒性
本発明の化合物物はいずれも比較的低毒性
であり、また、いずれの化合物も連続投与に
よる毒性の蓄積性が小さいことが特徴的であ
る。 次に本発明における代表的化合物をマウス
粉腹腔内に１回投与した場合の50％致死量
（LD50）、およびマウス腹腔内に単位体重当
り一定量を１日１回６日間連続投与した場合
の最大耐量を総投与量で表わしたものを、第
６表に示した。
であり、また、いずれの化合物も連続投与に
よる毒性の蓄積性が小さいことが特徴的であ
る。 次に本発明における代表的化合物をマウス
粉腹腔内に１回投与した場合の50％致死量
（LD50）、およびマウス腹腔内に単位体重当
り一定量を１日１回６日間連続投与した場合
の最大耐量を総投与量で表わしたものを、第
６表に示した。
【表】
【表】
第２の発明の要旨とするところは、次の一般式
（） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−グアニ
ジノ脂肪酸アミドと次式（） で表わされるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミ
ドを縮合させて、次の一般式（ａ） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるＮ−〔４−
（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω
−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエ
タンアミドを合成する製造法にある。 本発明者らは、さきに特願56−69340号に詳述
したごとく、一般式（）で表わされる化合物と
（）式の化合物を縮合するに当つて、それらの
有するグアニジン基、アミノ基、水酸基などの活
性基を特定の保護基で保護することなく反応させ
る方法を見い出した。従つて、本発明における
（）式の化合物と（）式の化合物の縮合は、
上記反応を適用して行つた。すなわち、本反応は
脱水反応であるので通常は無水溶媒中での反応が
好ましいが、（）式の化合物と（）式の化合
物は通常、酸付加塩として取り扱われるので、そ
の溶解性から微量の水を添加して行つた。添加す
る水の量は（）式の化合物と（）式の化合物
を均一に溶解する最少量でよく、（）式の化合
物１モルに対し、４−40モルの範囲で使用され
る。（）式および（）式の化合物は通常、酸
付加塩として取り扱われるので、特に酸を添加す
る必要はないが、収率上、酸触媒を加える方が好
ましい。酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸、
ホウ酸などの無機酸や酢酸、クエン酸、酒石酸、
コハク酸、グルタル酸、アジピン酸などの有機酸
が使用されるが、グルタル酸などのジカルボン酸
の使用が好ましい。使用される酸の量は、（）
式の化合物１モルに対し０〜10モルの割合で、好
ましくは、0.5〜４モルの割合である。反応温度
は室温〜80℃で行われ、好ましくは40℃〜60℃で
あり、反応時間は温度に応じて、任意に選択でき
るが好収率を得るためには１〜２日が好ましい。 本発明の原料となる一般式（） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−グアニ
ジノ脂肪酸アミドは既知の化合物であり、種々の
市販原料を用い、公知の反応を利用し合成するこ
とができる。例えば、次の一般式（） H2N（CH2）nCOOH （） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−アミノ
脂肪酸のアミノ基を保護した後、カルボキシル基
をエステル化し、アンモニア水で処理してアミド
とし、続いてアミノ保護基を除去後、アミノ基を
グアニジン基に変換することにより（）式の化
合物を合成することができる。また対応するジア
ミンを酸化して得た一般式（） H2N（CH2）nCN （） （式中ｎは前記に同じ）で表わされる化合物のニ
トリル基を加水分解しアミドとした後、アミノ基
をグアニジン基に変換することにより合成するこ
ともできる。 （）式においてｎ＝６の場合、すなわち次式
（ａ） で表わされる７−グアニジノヘプタンアミドは、
前記の合成法以外に次式（） で表わされるバチルス属細菌の培養により取得さ
れる抗生物質BMG162−aF2（特願昭55−123585
号）を酸もしくはアルカリを用いて加水分解する
ことにより得られる次式（） で表わされる７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタンアミドを公知の脱水方法、例えば、塩化銅
（２価）の存在下、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドと反応させ、対応するα・β−不飽和アミド
とした後、二重結合を接触還元や塩化ニツケル
（２価）などの遷移金属の存在下、水素化ホウ素
ナトリウムを用い還元することにより得ることも
できる。 次に同じく本発明の原料となる次式（） で表わされるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ヒドロキシエタンアミド
は本発明者らによる特願昭56−73510号に詳述し
た方法によつて合成することができる。すなわ
ち、次の一般式（XI） （式中R3はアミノ保護基を示す）で表わされる化
合物の遊離のアミノ基を、次の一般式（XII） （式中R4は炭素数１〜５のアルキル基を示す）で
表わされるグリオキシル酸のジアルキルアセター
ルまたはそのカルボン酸反応性誘導体でアシル化
し、続いてアミノ保護基R6およびR4を脱離する
ことによつて得ることができる。また、（）式
の化合物は前述の抗生物質BMG162−aF2（特願
昭55−123585号）を加水分解することによつても
好収率に採取することができる。 第３の発明の要旨とするところは、式の一般式
（ａ） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるＮ−〔４−
（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω
−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエ
タンアミドに酸触媒の存在下に、次の一般式
（） R1−OH （） （式中R1は前記に同じ）で表わされるアルコール
類を反応させることによつて生成する次の一般式
（ｂ） （式中ｎとR1は前記に同じ）で表わされるＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２
−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキ
シエタンアミドの製造法にある。 本発明者らは、（ａ）式の化合物に酸触媒の
存在下、アルコール類を反応させるに当り、（
ａ）式の化合物の有するグアニジノ基、アミノ基
などの活性基を特定の保護基で保護することなく
反応させて、水酸基が選択的にアルコキシ基に変
換することを見い出した。用いられるアルコール
類としては、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチ
レングリコール、プロピレングリコールなどのグ
リコール類、またはベンジルアルコールなどが使
用される。これらのアルコールに、（ａ）式の
化合物を溶解もしくは懸濁し、酸触媒を加えて反
応させる。酸触媒としては、塩酸、硫酸などの無
機酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸などの有機
酸、および陽イオン交換樹脂などが使用される。
反応温度は室温〜60℃で、好ましくは室温であ
り、反応時間は温度によつて異なるが１日〜２日
間が、収率上好ましい。 次に参考例および実施例を示して本発明を説明
する。 参考例 １ ７−グアニジノヘプタンアミドの合成 （Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩955mg（４ミリモル）を無水ジ
メチルホルムアミド20mlに溶かし、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド2.48ｇ（12ミリモル）と塩化
第二銅40mgを加え、室温で２日撹拌した。反応
後、析出物を過し、液を減圧濃縮して得た残
渣に水10mlを加えて溶かし、酢酸エチル10mlで２
回洗浄した。水層を濃縮乾固し、残査を水５mlに
溶かし、CM−セフアデツクス50mlをつめた塔
（内径20mm）にかけ、水150ml続いて、0.5MNaCl
200mlで展開した（10ml分画）。分画17−30を合し
て濃縮乾固し、メタノール５mlで３回抽出した。
メタノール抽出液をセフアデツクスLH−20、150
mlをつめた塔（内径20mm）にかけ、メタノールで
展開した（５ml分画）。分画９−16を合して、濃
縮乾固して得た残渣950mgをエタノールアセトン
より結晶化し、７−グアニジノ−２−ヘプテンア
ミド塩酸塩790mgを得た。収率89.5％。融点162−
８℃。 プロトンNMR（重メタノール中測定）δ 1.4〜
1.8（CH2×２）、2.27（CH2）、3.20（CH2）、
5.98（CH）、6.80（CH） 赤外線吸収スペクトル（KBr錠で測定）3370、
3150、1660、1625、1610、1590、1415、1395、
1370cm-1 ７−グアニジノ−２−ヘプテンアミド塩酸塩
441mg（２ミリモル）をメタノール７mlに溶か
し、塩化ニツケル47.5mg（0.2ミリモル）を加
え、室温下撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウ
ム189mg（５ミリモル）を少しずつ加えた。添加
後さらに1.5時間撹拌し、黒色析出物を去し、
液を濃縮乾固した。この残渣を0.5MNaCl ５ml
に溶かし、ダイヤイオンHP−20、100mlをつめた
塔（内径30mm）にかけ、0.5MNaCl 300mlに続い
て、水300mlで展開した（15ml分画）。分画25−33
を合して濃縮乾固して得た残渣をメタノール５ml
で３回抽出し、メタノール抽出液をセフアデツク
スLH−20、150mlをつめた塔（内径20mm）にか
け、メタノールで展開した（５ml分画）。分画８
−13を合して、濃縮乾固し、残渣をエタノール−
アセトンより結晶化し、７−グアニジノヘプタン
アミド塩酸塩の無色結晶372mgを得た。収率83.5
％。融点140−１℃。 プロトンNMR（重メタノール中測定）δ 1.2〜
1.9（CH2×４）、2.23（CH2）、3.20（CH2） 赤外線吸収スペクトル（KBr錠で測定）3350、
3150、2920、1655、1630、1590、1455、1430、
1400、1220、1165、1130、1065cm-1 なお、この参考例で原料として使用する（Ｓ）
−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプタンアミ
ドは次のようにして合成した。 (a) （Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン酸の合成 Ｌ−リジン塩酸塩15ｇ（82.15ミリモル）を
水150mlにとかし、炭酸ナトリウム8.7ｇ
（82.15ミリモル）とＮ−エトキシカルボニルフ
タルイミド43.2ｇ（200ミリモル）を加え、室
温で20時間撹拌した。反応液を50mlの酢酸エチ
ルで洗浄したのち、水層を6N塩酸でPH3.0と
し、トルエン100mlで３回抽出した。抽出液を
PH2.0に調整した水100mlで２回洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮乾固し
てジ−Ｎ−フタロイル−Ｌ−リジンの白色粉末
27.95ｇを得た。収率84％、分解点71−72℃、
〔α〕２２ Ｄ−32゜（C1、メタノール）。 ジ−Ｎ−フタロイル−Ｌ−リジン27.0ｇ
（66.4ミリモル）に塩化オキザリル40mlを加え
90℃の油浴で加温したのち、１・２−ジメトキ
シエタン40mlを加え２時間加温還流した。反応
液を濃縮乾固したのち、再び１・２−ジメトキ
シエタン20mlにとかし、氷冷下ジアゾメタン
（330ミリモル）のエーテル溶液500ml中に滴下
し、続いて１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固
し、無水メタノール250mlにとかし、安息香酸
銀3.4ｇ（14.8ミリモル）をトリエチルアミン
50mlにとかした溶液を加え室温で15時間撹拌し
た。沈澱を取し、クロロホルム100mlにとか
し、不溶物を去したのち、濃縮乾固して、
（Ｓ）−３・７−ジフタロイルアミノヘプタン酸
メチルエステル15.3ｇを得た。収率53％、分解
点118−119℃、〔α〕２２ Ｄ−３゜（C2、クロロホル
ム）。 （Ｓ）−３・７−ジフタロイルアミノヘプタ
ン酸メチルエステル15.0ｇ（34.5ミリモル）に
1Mエタノール性抱水ヒドラジン100mlと95％エ
タノール100mlを加え１時間加熱環流した（油
浴温度90℃）。反応液を濃縮乾固し、５％塩酸
250mlにとかし、80℃で１時間加温したのち、
17％アンモニア水でPH7.1とし、アンバーライ
トCG−50（70％NH4型）300mlをつめた塔（内
径27mmにかけ、続いてそれぞれ900mlの水と
0.2Mアンモニア水で洗浄し、0.5Mアンモニア
水で溶出し、ニンヒドリン陽性の分画を集めて
濃縮乾固し、無色アメ状の（Ｓ）−３・７−ジ
アミノペプタン酸（C7H16N2O2・1/4H2CO2）
3.15ｇを得た。収率57％、〔α〕２１ Ｄ＋29゜（C1、
水）。 (b) （Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタンアミドの合成 前項(a)で得られた（Ｓ）−３・７−ジアミノ
ヘプタン酸3.1ｇ（19.3ミリモル）をピリジン
−水−トリエチルアミン（10：10：１容）の混
液30mlにとかし、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシコハク酸イミド4.81ｇ（19.3ミリモ
ル）を徐々に加え、室温で５時間撹拌した。反
応液を濃縮乾固し、水30mlにとかし、6N塩酸
でPH6.4とし、アンバーライトCG−50（80％
NH4型）100mlの塔（内径16mm）にかけ、300ml
の水で展開した。流出液を集めてさらにダウエ
ツクス50W−X4（Ｈ型）100mlの塔（内径16
mm）にかけ、それぞれ300mlの水および0.2Mア
ンモニア水で洗浄したのち、0.5Mアモニア水
で溶出し（10ml分画）、分画16−33を合して濃
縮乾固し、（Ｓ）−３−アミノ−７−ベンジルオ
キシカルボニルアミノヘプタン酸
（C15H22N2O4・H2O）の白色粉末2.73ｇを得
た。収率48％、分解点143−147℃、〔α〕２２ Ｄ＋14
゜（C1、メタノール）。なお、アンバーライト
CG−50の塔を0.5アンモニア水で溶出して
（Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン酸746mgを回
収した。回収率24％。 （Ｓ）−３−アミノ−７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノヘプタン酸2.7ｇ（9.17ミリモ
ル）を33％酢酸水にとかし、亜硝酸ナトリウム
1.9ｇ（27.51ミリモル）を水10mlにとかした溶
液を氷冷下１時間かけて加え、さらに１時間撹
拌したのち、５℃24時間放置した。反応液に水
50mlを加え、酢酸エチル50mlで２回抽出し、溶
媒層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固
して2.16ｇの粗粉末を得た。これをシリカゲル
（ワコーゲルＣ−200）を200ｇのカラムクロマ
トグラフイー（内径28mm）でクロロホルム−メ
タノール−濃アンモニア水（30：10：１溶）の
混液によつて展開し（20ml分画）、分画51−60
を合して濃縮乾固し、（Ｓ）−７−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−ヒドロキシヘプタン
酸の白色粉末460mgを得た。収率17％、分解点
115−117℃、〔α〕２３ Ｄ＋３゜（C2、メタノー
ル）。 （Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘペタン酸450mg（1.52ミ
リモル）を１・２−ジメトキシエタンにとか
し、ジアゾメタンのエーテル溶液７ml（4.56ミ
リモル）を氷冷下滴加し、30分撹拌した。反応
液を濃縮乾固して、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−ヒドロキシヘプタン酸
メチルエステル461mgを得た。収率98％、〔α〕
２１ Ｄ＋１゜。 （Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル
450mg（1.45ミリモル）を無水メタノール50ml
にとかし、−10℃に冷却し、アンモニアガスを
飽和せしめたのち、封管中で室温３日間放置し
た。反応液を濃縮乾固したのち、シリカゲル
（ワコーゲルＣ−200）50ｇのカラム（内径20
mm）で、クロロホルム−メタノール（100：１
溶）で展開するクロマトグラフイーを行い、10
mlずつ分画し、分画82−106を合して濃縮乾固
し、（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタンアミドの白色粉末
371mgを得た。収率87％、分解点126−127℃、
〔α〕２２ Ｄ−３゜（C5、メタノール）。 （Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタンアミド350mg
（1.19ミリモル）を90％メタノール水10mlと酢
酸0.01mlの混液にとかし、５％パラジウム−炭
素50mgを加え、水素気流中室温で３時間撹拌し
た。触媒を去し、液を濃縮乾固し、再び少
量の水にとかしてダウエツクス50W−X4（Ｈ
型）30mlの塔（内径12mm）にかけ、90mlの水で
洗浄後、0.5Mアンモニア水で溶出した（３ml
分画）。分画28−34を合して濃縮乾固し、（Ｓ）
−７−アミノ−３−ヒドロキシヘプタンアミド
201mgを得た。収率96％、〔α〕２２ Ｄ−２゜（C2、
水）。 （Ｓ）−７−アミノ−３−ヒドロキシヘプタ
ンアミド190mg（1.08ミリモル）を３mlの水に
とかし、2N苛性ソーダ0.54mlを加えて、２−
メチル−１−ニトロソウレア129mg（1.08ミリ
モル）を含むメタノール溶液１mlを氷冷下30分
間滴加し、さらに５時間撹拌した。反応液を
6N塩酸でPH6.0とし、濃縮乾固した。これをシ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200）30ｇのカラム
（内径15mm）によるクロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（60：10：１溶）の混液で展
開するクロマトグラフイーによつて精製した
（６ml分画）。分画67−90を合して濃縮乾固し、
（Ｓ）−７−ニトログアニジノ−３−ヒドロキシ
ヘプタンアミドの白色粉末187mgを得た。収率
70％、分解点148−149℃、〔α〕２２ Ｄ−２゜（C2、
メタノール）。 （Ｓ）−７−ニトログアニジノ−３−ヒドロ
キシヘプタンアミド170mg（0.69ミリモル）を
水15ml、メタノール15ml、酢酸7.5mlの混液に
とかし、５％パラジウム−炭素50mgを加え、水
素気流中室温で１時間撹拌した。触媒を去
し、液を濃縮乾固して165mgの粗粉末を得
た。これを10mlの水にとかし、CM−セフアデ
ツクスＣ−25（Na型）20mlをつめた塔（内径
12mm）にかけ0.5MNaClで溶出した（２ml分
画）。分画18−25を合して濃縮乾固した。これ
をメタノール10mlで３回抽出し、このメタノー
ル溶液を合してセフアデツクスLH−20を100ml
充填した塔（内径20mm）にかけ、メタノールで
展開した（１ml分画）。分画28−46を合して濃
縮乾固し、（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロ
キシヘプタンアミド塩酸塩（C8H18N4O2・
HCl）の白色粉末149mgを得た。収率91％、
〔α〕２２ Ｄ−２゜（C2、水）。 参考例 ２ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミドの合
成 (a) モノ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・
４−ブタンジアミンの合成 １・４−ブタンジアミン1.76ｇ（20ミリモ
ル）を50％メタノール水30mlにとかし、ベンジ
ルＳ−４・６−ジメチルピリミド−２−イルチ
オカルボネート（国産化学(株)製）5.48ｇ（20ミ
リモル）を加え、３時間撹拌する。反応後、沈
澱を去し、（ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル体2.08ｇ、29％を得た）、液を濃縮乾固
した。残渣を250mlのクロロホルムにとかし、
水100mlで５回洗浄し、クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固してモノ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・４−ブタ
ンジアミンの無色アメ状物質1.0ｇを得た。収
率23％。 (b) ０−トシル−３−第三ブトキシカルボニルア
ミノ−１−プロパノールの合成 ３−アミノ−１−プロパノール1.5ｇ（20ミ
リモル）をメタノール30mlにとかし、第三ブチ
ルＳ−４・６−ジメチルピリミド−２−イルチ
オカルボネート（国産化学(株)製）4.8ｇ（20ミ
リモル）を加え、６時間撹拌した。反応液を濃
縮乾固し、クロロホルム200mlにとかし、200ml
の水で洗浄した。クロロホルム層を濃縮し、シ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200）300ｇによるカ
ラムクロマトグラフイーでトルエン−酢酸エチ
ル（１：１容）の混液で展開し（15ml分画）、
分画82−151を合して濃縮乾固し、３−第三ブ
トキシカルボニルアミノ−１−プロパノールの
無色油状物質2.95ｇを得た。収率84％。 ３−第三ブトキシカルボニルアミノ−１−プ
ロパノール2.95ｇ（16.9ミリモル）をピリジン
50mlにとかし、アルゴン中氷冷下に、塩化パラ
トルエンスルホニル3.36ｇ（17.7ミリモル）を
含むピリジン溶液を40分間で滴加した。さらに
７℃で一夜放置したのち、少量の水を加え濃縮
乾固した。残渣をクロロホルム200mlにとか
し、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固し
た。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−200）
120ｇによるカラムクロマトグラフイーでトル
エン−酢酸エチル（８：１容）の混液で展開し
（15ml分画）、分画35〜68を合して濃縮乾固し、
０−トシル−３−第三ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−プロパノールの無色油状物質3.06ｇを
得た。収率55％。 (c) Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ−（第三ブ
トキシカルボニルアミノプロピル）−１・４−
ブタンジアミンの合成 (b)項で得られた０−トシル−３−第三ブトキ
シカルボニルアミノ−１−プロパノール800mg
（2.43ミリモル）をジメチルホルムアミド15ml
にとかし、臭化リチウム（LiBr・H2O）510mg
（4.8ミリモル）を加え室温で24時間撹拌した。
このプロム体の反応液に(a)項で得られたモノ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・４−ブタ
ンジアミン540mg（2.43ミリモル）とトリエチ
ルアミン0.34mlを加え、室温で48時間撹拌し
た。この反応液に第三ブチルＳ−４・６−ジメ
チルピリミド−２−イルチオカルボネート699
mg（2.9ミリモル）を加え、室温で13時間撹拌
した。反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホル
ム100mlにとかし、50mlの水で洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。
これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−200）200ｇ
によるカラムクロマトグラフイーでトルエン−
酢酸エチル（４：１容）の混液で展開し（12ml
分画）、分画134〜165を合して濃縮乾固し、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−N′−第三ブト
キシカルボニル−N′−（第三ブトキシカルボニ
ルアミノプロピル）−１・４−ブタンジアミン
の無色アメ状物質608mgを得た。収率52％。 このアメ状物質144mg（0.3ミリモル）をメタ
ノール５mlにとかし、５％パラジウム−炭酸バ
リウム100mgを加え、水素気流中室温で５時間
撹拌した。触媒を去し、液を濃縮乾固し
て、Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ−（第三
ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１・４
−ブタンジアミン103mgを得た。収率100％。 (d) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２・２−ジヒドロエタンアミドの合成 (c)項で得たＮ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ
−（第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）−
１・４−ブタンジアミン100mg（0.29ミリモ
ル）と２・２−ジエトキシ酢酸148mg（１ミリ
モル）を酢酸エチル２mlにとかし、さらに１−
ヒドロキシベンツトリアゾール135mg（１ミリ
モル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
206mg（１ミリモル）を加え室温で15時間撹拌
した。沈澱を去し、冷酢酸エチルで洗浄し、
液と洗液を合し、1Mアンモニア水および水
で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで脱水して濃縮乾乾固した。これをシリ
カゲル（ワコーゲルＣ−200）20ｇのカラムク
ロマトグラフイーでトルエン−酢酸エチル
（１：２容）の混液で展開し（３ml分画）、分画
14−21を合して濃縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−第
三ブトキシカルボニルアミノプロピル）−４−
第三ブトキシカルボニルアミノブチル〕−２・
２−ジエトキシエタンアミドの無色アメ状物質
109mgを得た。収率79％。 このアメ状物質44mg（0.13ミリモル）をジオ
キサン１mlにとかし、0.1N塩酸2.5mlを加え、
100℃の油浴中で４時間撹拌した。反応液を
0.2NaOHで中和し、（PH６）、濃縮乾固した。
残渣を1.5mlのメタノールで抽出し、セフアデ
ツクスLH−20 100mlのカラム（内径16.5mm）
にかけメタノールで展開した（２ml分画）。ニ
ンヒドリン反応陽性の分画22−25を合して、濃
縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンア
ミド二塩酸塩の無色アメ状物質13mgを得た。収
率46％。 実施例 １ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（４−グアニジノブタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミドの合成 ４−グアニジノブタンアミド塩酸塩360mg（２
ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミ
ド二塩酸塩701mg（2.4ミリモル）、グルタル酸264
mg（２ミリモル）と水0.36mlを混合し、60℃で１
日加温した。反応後、水５mlを加えCM−セフア
デツクスＣ−25（Na型）150mlをつめた塔（内径
20ml）にかけ、水1.5と0.8MNaCl1.5による
グラジエント溶出を行つた（15ml分画）。食塩濃
度0.48〜0.56モルに相当する分画125−137を合し
て、濃縮後、メタノール10mlで３回抽出した。メ
タノール抽出液をセフアデツクスLH−20、150ml
をつめた塔（内径20mm）にかけ、メタノールで展
開した（７ml分画）。分画９−15を合して濃縮乾
固しＮ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（４−グアニジノブタンアミド）−２−
ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末318
mgを得た。収率35％。 実施例 ２ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（６−グアニジノヘキサンアミド）−
２−ヒドロキシエタンアミドの合成 ６−グアニジノヘキサンアミド塩酸塩446mg
（2.14ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタ
ンアミド二塩酸塩750mg（2.57ミリモル）、グルタ
ル酸283mg（2.14ミリモル）と水0.45mlを混合
し、60℃で１日加温した。反応後、水５mlを加
え、実施例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−
25（Na型）およびセフアデツクスLH−20を用い
て精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミ
ノブチル〕−２−（６−グアニジノヘキサンアミ
ド）−２−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩の白
色粉末459mgを得た。収率44％。 実施例 ３ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−ヒドロキシエタンアミドの合成 ７−グアニジノヘプタンアミド塩酸塩360mg
（1.62ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−２・２−ヒドロキシエタン
アミド二塩酸塩568mg（1.94ミリモル）、グルタル
酸214mg（1.62ミリモル）と水0.36mlを混合し、
60℃で１日加温した。反応後水５mlを加え、実施
例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−25（Na
型）およびセフアデツクスLH−20を用いて精製
し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末
317mgを得た。収率39％。 実施例 ４ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（８−グアニジノオクタンアミド）−
２−ヒドロキシエタンアミドの合成 ８−グアニジノオクタンアミド塩酸塩500mg
（2.11ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−２・２−ヒドロキシエタン
アミド二塩酸塩740mg（2.53ミリモル）、グルタル
酸335mg（2.53ミリモル）と水0.34mlを混合し、
60℃で１日加温した。反応後、水５mlを加え、実
施例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−25（Na
型）およびセフアデツクスLH−20を用いて精製
し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（８−グアニジノオクタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末
526mgを得た。収率49％。 実施例 ５ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（８−グアニジノノナンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミドの合成 ９−グアニジノノナンアミド塩酸塩316mg
（1.26ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタ
ンアミド二塩酸塩442mg（1.51ミリモル）、グルタ
ル酸166mg（1.26ミリモル）と水0.01mlを混合
し、60℃で１日加温した。反応後水５mlを加え、
実施例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−25
（Na型）、およびセフアデツクスLH−20を用いて
精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノ
ブチル〕−２−（９−グアニジノノナンアミド）−
２−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末
324mgを得た。収率49％。 実施例 ６ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（４−グアニジノブタンアミド）−２
−メトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（４−グアニジノブタンアミド）−２−
ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩45.5mg（0.10ミ
リモル）を無水メタノール１mlに溶かし、2N−
塩化水素−メタノール0.1mlを加え、室温で17時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
を水３mlに溶かし、1N−NaOHでPH６に調整し、
CM−セフアデツクスＣ−25（Na型）150mlをつ
めた塔（内径20mm）にかけ、続いて各１の水と
1MNaClによるグラジエント溶出を行つた（17ml
分画）。食塩濃度0.63〜0.67モルに相当する分画
67−71を合し、濃縮乾固後、メタノール５mlで３
回抽出し、メタノール抽出液をセフアデツクス
LH−20 150mlをつめた塔（内径20mm）にかけメ
タノールで展開した（７ml分画）。分画10−14を
合して濃縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−２−（４−グアニジノブタン
アミド）−２−メトキシエタンアミド三塩酸塩の
白色粉末31.4mgを得た。収率67％。 実施例 ７ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（６−グアニジノヘキサンアミド）−
２−メトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（６−グアニジノヘキサンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩177mg（0.37
ミリモル）を無水メタノール3.6mlに溶かし、2N
−塩化水素−メタノール0.36mlを加え、室温で17
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた白
色粉末を実施例６に準じ、CM−セフアデツクス
Ｃ−25（Na型）およびセフアデツクスLH−20を
用いて精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル〕−２−（６−グアニジノヘキサンア
ミド）−２−メトキシエタンアミド三塩酸塩の白
色粉末110mgを得た。収率60％。 実施例 ８ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド−２
−メトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩920mg（1.85
ミリモル）を無水メタノール20mlに溶かし、2N
−塩化水素−メタノール２mlを加え、室温で15時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた白色
粉末を水15mlに溶かし1N−NaOHでPH６に調整
し、CM−セフアデツクスＣ−25（Na型）300ml
をつめた塔（内径25mm）にかけ、続いて各２の
水と1MNaClによるグラジエント溶出を行つた
（17ml分画）。金塩濃度0.59−0.65モルに相当する
分画138−152を合し、濃縮乾固後、メタノール10
mlで２回抽出し、メタノール抽出液をセフアデツ
クスLH−20 300mlをつめた塔（内径25mm）にか
け、メタノールで展開した（７ml分画）。分画18
−32を合して濃縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−アミノ
プロピル）アミノブチル〕−２−（７−グアニジノ
ヘプタンアミド）−２−メトキシエタンアミド三
塩酸塩の白色粉末607mgを得た。収率64％。 実施例 ９ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（８−グアニジノオクタンアミド）−
２−メトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（８−グアニジノオクタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩220mg（0.43
ミリモル）を無水メタノール4.4mlに溶かし、2N
−塩化水素−メタノール0.44mlを加え、室温で一
夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた白色
粉末を実施例６に準じ、CM−セフアデツクスＣ
−25（Na型）およびセフアデツクスLH−20を用
いて精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２−（８−グアニジノオクタンアミ
ド）−２−メトキシエタンアミド三塩酸塩の白色
粉末195mgを得た。収率86％。 実施例 10 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（９−グアニジノノナンアミド）−２
−メトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（９−グアニジノノナンアミド）−２−
ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩160mg（0.31ミ
リモル）を無水メタノール3.2mlに溶かし、2N−
塩化水素−メタノール0.32mlを加え、室温で一夜
撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた白色粉末
を、実施例６に準じ、CM−セフアデツクスＣ−
25（Na型）およびセフアデツクスLH−20を用い
て精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミ
ノブチル〕−２−（９−グアニジノノナンアミド）
−２−メトキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末
107mgを得た。収率65％。 実施例 11 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−メトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩100mg（0.20
ミリモル）に無水エタノール10mlと塩化水素ガス
飽和の無水エタノール１mlを加え、室温で一日撹
拌した。不溶物を去し、液を減圧濃縮し得ら
れた白色粉末を実施例６に準じ、CM−セフアデ
ツクスＣ−25（Na型）およびセフアデツクスLH
−20を用いて精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロ
ピル）アミノブチル〕−２−（７−グアニジノヘプ
タンアミド）−２−エトキシエタンアミド三塩酸
塩の白色粉末71mgを得た。収率68％。 実施例 12 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−ブトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩100mg（0.20
ミリモル）にｎ−ブタノール10mlと塩化水素ガス
飽和のｎ−ブタノール１mlを加え、室温で２日間
撹拌した。不溶物を去し、ｎ−ブタノール溶液
を水５mlで３回抽出し、水層をアンバーライト
IR−410で中和後、減圧濃縮した。得られた残渣
を、実施例６に準じ、CM−セフアデツクスＣ−
25（Na型）およびセフアデツクスLH−20を用い
て精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミ
ノブチル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミ
ド）−２−ブトキシエタンアミド三塩酸塩の白色
粉末15mgを得た。収率13.5％。 実施例 13 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−（２−ヒドロキシ）エトキシエタンアミド
の合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩100mg（0.20
ミリモル）をエチレングリコール５mlに溶かし、
塩化水素ガス飽和のエチレングリコール0.5mlを
加え、室温で一晩撹拌した。水25mlを加え、1N
−NaOHでPH６に調整した反応液を、実施例６に
準じ、CM−セフアデツクスＣ−25（Na型）およ
びセフアデツクスLH−20を用いて精製し、Ｎ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２
−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２−（２−
ヒドロキシ）エトキシエタンアミド三塩酸塩の白
色粉末63mgを得た。収率58％。 実施例 14 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−ベンジルオキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩100mg（0.20
ミリモル）にベンジルアルコール10mlと塩化水素
ガス飽和のベンジルアルコール１mlを加え、室温
で18時間撹拌した。不溶物を去し、ベンジルア
ルコール溶液を水５mlで３回抽出し、水層をアン
バーライトIR−410で中和後、減圧濃縮した。得
られた残渣を、実施例６に準じ、CM−セフアデ
ツクスＣ−25（Na型）およびセフアデツクスLH
−20を用いて精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロ
ピル）アミノブチル〕−２−（７−グアニジノヘプ
タンアミド）−２−ベンジルオキシエタンアミド
三塩酸塩の白色粉末61mgを得た。収率52％。
（） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−グアニ
ジノ脂肪酸アミドと次式（） で表わされるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミ
ドを縮合させて、次の一般式（ａ） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるＮ−〔４−
（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω
−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエ
タンアミドを合成する製造法にある。 本発明者らは、さきに特願56−69340号に詳述
したごとく、一般式（）で表わされる化合物と
（）式の化合物を縮合するに当つて、それらの
有するグアニジン基、アミノ基、水酸基などの活
性基を特定の保護基で保護することなく反応させ
る方法を見い出した。従つて、本発明における
（）式の化合物と（）式の化合物の縮合は、
上記反応を適用して行つた。すなわち、本反応は
脱水反応であるので通常は無水溶媒中での反応が
好ましいが、（）式の化合物と（）式の化合
物は通常、酸付加塩として取り扱われるので、そ
の溶解性から微量の水を添加して行つた。添加す
る水の量は（）式の化合物と（）式の化合物
を均一に溶解する最少量でよく、（）式の化合
物１モルに対し、４−40モルの範囲で使用され
る。（）式および（）式の化合物は通常、酸
付加塩として取り扱われるので、特に酸を添加す
る必要はないが、収率上、酸触媒を加える方が好
ましい。酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸、
ホウ酸などの無機酸や酢酸、クエン酸、酒石酸、
コハク酸、グルタル酸、アジピン酸などの有機酸
が使用されるが、グルタル酸などのジカルボン酸
の使用が好ましい。使用される酸の量は、（）
式の化合物１モルに対し０〜10モルの割合で、好
ましくは、0.5〜４モルの割合である。反応温度
は室温〜80℃で行われ、好ましくは40℃〜60℃で
あり、反応時間は温度に応じて、任意に選択でき
るが好収率を得るためには１〜２日が好ましい。 本発明の原料となる一般式（） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−グアニ
ジノ脂肪酸アミドは既知の化合物であり、種々の
市販原料を用い、公知の反応を利用し合成するこ
とができる。例えば、次の一般式（） H2N（CH2）nCOOH （） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−アミノ
脂肪酸のアミノ基を保護した後、カルボキシル基
をエステル化し、アンモニア水で処理してアミド
とし、続いてアミノ保護基を除去後、アミノ基を
グアニジン基に変換することにより（）式の化
合物を合成することができる。また対応するジア
ミンを酸化して得た一般式（） H2N（CH2）nCN （） （式中ｎは前記に同じ）で表わされる化合物のニ
トリル基を加水分解しアミドとした後、アミノ基
をグアニジン基に変換することにより合成するこ
ともできる。 （）式においてｎ＝６の場合、すなわち次式
（ａ） で表わされる７−グアニジノヘプタンアミドは、
前記の合成法以外に次式（） で表わされるバチルス属細菌の培養により取得さ
れる抗生物質BMG162−aF2（特願昭55−123585
号）を酸もしくはアルカリを用いて加水分解する
ことにより得られる次式（） で表わされる７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタンアミドを公知の脱水方法、例えば、塩化銅
（２価）の存在下、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドと反応させ、対応するα・β−不飽和アミド
とした後、二重結合を接触還元や塩化ニツケル
（２価）などの遷移金属の存在下、水素化ホウ素
ナトリウムを用い還元することにより得ることも
できる。 次に同じく本発明の原料となる次式（） で表わされるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ヒドロキシエタンアミド
は本発明者らによる特願昭56−73510号に詳述し
た方法によつて合成することができる。すなわ
ち、次の一般式（XI） （式中R3はアミノ保護基を示す）で表わされる化
合物の遊離のアミノ基を、次の一般式（XII） （式中R4は炭素数１〜５のアルキル基を示す）で
表わされるグリオキシル酸のジアルキルアセター
ルまたはそのカルボン酸反応性誘導体でアシル化
し、続いてアミノ保護基R6およびR4を脱離する
ことによつて得ることができる。また、（）式
の化合物は前述の抗生物質BMG162−aF2（特願
昭55−123585号）を加水分解することによつても
好収率に採取することができる。 第３の発明の要旨とするところは、式の一般式
（ａ） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるＮ−〔４−
（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω
−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエ
タンアミドに酸触媒の存在下に、次の一般式
（） R1−OH （） （式中R1は前記に同じ）で表わされるアルコール
類を反応させることによつて生成する次の一般式
（ｂ） （式中ｎとR1は前記に同じ）で表わされるＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２
−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキ
シエタンアミドの製造法にある。 本発明者らは、（ａ）式の化合物に酸触媒の
存在下、アルコール類を反応させるに当り、（
ａ）式の化合物の有するグアニジノ基、アミノ基
などの活性基を特定の保護基で保護することなく
反応させて、水酸基が選択的にアルコキシ基に変
換することを見い出した。用いられるアルコール
類としては、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチ
レングリコール、プロピレングリコールなどのグ
リコール類、またはベンジルアルコールなどが使
用される。これらのアルコールに、（ａ）式の
化合物を溶解もしくは懸濁し、酸触媒を加えて反
応させる。酸触媒としては、塩酸、硫酸などの無
機酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸などの有機
酸、および陽イオン交換樹脂などが使用される。
反応温度は室温〜60℃で、好ましくは室温であ
り、反応時間は温度によつて異なるが１日〜２日
間が、収率上好ましい。 次に参考例および実施例を示して本発明を説明
する。 参考例 １ ７−グアニジノヘプタンアミドの合成 （Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩955mg（４ミリモル）を無水ジ
メチルホルムアミド20mlに溶かし、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド2.48ｇ（12ミリモル）と塩化
第二銅40mgを加え、室温で２日撹拌した。反応
後、析出物を過し、液を減圧濃縮して得た残
渣に水10mlを加えて溶かし、酢酸エチル10mlで２
回洗浄した。水層を濃縮乾固し、残査を水５mlに
溶かし、CM−セフアデツクス50mlをつめた塔
（内径20mm）にかけ、水150ml続いて、0.5MNaCl
200mlで展開した（10ml分画）。分画17−30を合し
て濃縮乾固し、メタノール５mlで３回抽出した。
メタノール抽出液をセフアデツクスLH−20、150
mlをつめた塔（内径20mm）にかけ、メタノールで
展開した（５ml分画）。分画９−16を合して、濃
縮乾固して得た残渣950mgをエタノールアセトン
より結晶化し、７−グアニジノ−２−ヘプテンア
ミド塩酸塩790mgを得た。収率89.5％。融点162−
８℃。 プロトンNMR（重メタノール中測定）δ 1.4〜
1.8（CH2×２）、2.27（CH2）、3.20（CH2）、
5.98（CH）、6.80（CH） 赤外線吸収スペクトル（KBr錠で測定）3370、
3150、1660、1625、1610、1590、1415、1395、
1370cm-1 ７−グアニジノ−２−ヘプテンアミド塩酸塩
441mg（２ミリモル）をメタノール７mlに溶か
し、塩化ニツケル47.5mg（0.2ミリモル）を加
え、室温下撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウ
ム189mg（５ミリモル）を少しずつ加えた。添加
後さらに1.5時間撹拌し、黒色析出物を去し、
液を濃縮乾固した。この残渣を0.5MNaCl ５ml
に溶かし、ダイヤイオンHP−20、100mlをつめた
塔（内径30mm）にかけ、0.5MNaCl 300mlに続い
て、水300mlで展開した（15ml分画）。分画25−33
を合して濃縮乾固して得た残渣をメタノール５ml
で３回抽出し、メタノール抽出液をセフアデツク
スLH−20、150mlをつめた塔（内径20mm）にか
け、メタノールで展開した（５ml分画）。分画８
−13を合して、濃縮乾固し、残渣をエタノール−
アセトンより結晶化し、７−グアニジノヘプタン
アミド塩酸塩の無色結晶372mgを得た。収率83.5
％。融点140−１℃。 プロトンNMR（重メタノール中測定）δ 1.2〜
1.9（CH2×４）、2.23（CH2）、3.20（CH2） 赤外線吸収スペクトル（KBr錠で測定）3350、
3150、2920、1655、1630、1590、1455、1430、
1400、1220、1165、1130、1065cm-1 なお、この参考例で原料として使用する（Ｓ）
−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプタンアミ
ドは次のようにして合成した。 (a) （Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン酸の合成 Ｌ−リジン塩酸塩15ｇ（82.15ミリモル）を
水150mlにとかし、炭酸ナトリウム8.7ｇ
（82.15ミリモル）とＮ−エトキシカルボニルフ
タルイミド43.2ｇ（200ミリモル）を加え、室
温で20時間撹拌した。反応液を50mlの酢酸エチ
ルで洗浄したのち、水層を6N塩酸でPH3.0と
し、トルエン100mlで３回抽出した。抽出液を
PH2.0に調整した水100mlで２回洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮乾固し
てジ−Ｎ−フタロイル−Ｌ−リジンの白色粉末
27.95ｇを得た。収率84％、分解点71−72℃、
〔α〕２２ Ｄ−32゜（C1、メタノール）。 ジ−Ｎ−フタロイル−Ｌ−リジン27.0ｇ
（66.4ミリモル）に塩化オキザリル40mlを加え
90℃の油浴で加温したのち、１・２−ジメトキ
シエタン40mlを加え２時間加温還流した。反応
液を濃縮乾固したのち、再び１・２−ジメトキ
シエタン20mlにとかし、氷冷下ジアゾメタン
（330ミリモル）のエーテル溶液500ml中に滴下
し、続いて１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固
し、無水メタノール250mlにとかし、安息香酸
銀3.4ｇ（14.8ミリモル）をトリエチルアミン
50mlにとかした溶液を加え室温で15時間撹拌し
た。沈澱を取し、クロロホルム100mlにとか
し、不溶物を去したのち、濃縮乾固して、
（Ｓ）−３・７−ジフタロイルアミノヘプタン酸
メチルエステル15.3ｇを得た。収率53％、分解
点118−119℃、〔α〕２２ Ｄ−３゜（C2、クロロホル
ム）。 （Ｓ）−３・７−ジフタロイルアミノヘプタ
ン酸メチルエステル15.0ｇ（34.5ミリモル）に
1Mエタノール性抱水ヒドラジン100mlと95％エ
タノール100mlを加え１時間加熱環流した（油
浴温度90℃）。反応液を濃縮乾固し、５％塩酸
250mlにとかし、80℃で１時間加温したのち、
17％アンモニア水でPH7.1とし、アンバーライ
トCG−50（70％NH4型）300mlをつめた塔（内
径27mmにかけ、続いてそれぞれ900mlの水と
0.2Mアンモニア水で洗浄し、0.5Mアンモニア
水で溶出し、ニンヒドリン陽性の分画を集めて
濃縮乾固し、無色アメ状の（Ｓ）−３・７−ジ
アミノペプタン酸（C7H16N2O2・1/4H2CO2）
3.15ｇを得た。収率57％、〔α〕２１ Ｄ＋29゜（C1、
水）。 (b) （Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタンアミドの合成 前項(a)で得られた（Ｓ）−３・７−ジアミノ
ヘプタン酸3.1ｇ（19.3ミリモル）をピリジン
−水−トリエチルアミン（10：10：１容）の混
液30mlにとかし、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシコハク酸イミド4.81ｇ（19.3ミリモ
ル）を徐々に加え、室温で５時間撹拌した。反
応液を濃縮乾固し、水30mlにとかし、6N塩酸
でPH6.4とし、アンバーライトCG−50（80％
NH4型）100mlの塔（内径16mm）にかけ、300ml
の水で展開した。流出液を集めてさらにダウエ
ツクス50W−X4（Ｈ型）100mlの塔（内径16
mm）にかけ、それぞれ300mlの水および0.2Mア
ンモニア水で洗浄したのち、0.5Mアモニア水
で溶出し（10ml分画）、分画16−33を合して濃
縮乾固し、（Ｓ）−３−アミノ−７−ベンジルオ
キシカルボニルアミノヘプタン酸
（C15H22N2O4・H2O）の白色粉末2.73ｇを得
た。収率48％、分解点143−147℃、〔α〕２２ Ｄ＋14
゜（C1、メタノール）。なお、アンバーライト
CG−50の塔を0.5アンモニア水で溶出して
（Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン酸746mgを回
収した。回収率24％。 （Ｓ）−３−アミノ−７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノヘプタン酸2.7ｇ（9.17ミリモ
ル）を33％酢酸水にとかし、亜硝酸ナトリウム
1.9ｇ（27.51ミリモル）を水10mlにとかした溶
液を氷冷下１時間かけて加え、さらに１時間撹
拌したのち、５℃24時間放置した。反応液に水
50mlを加え、酢酸エチル50mlで２回抽出し、溶
媒層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固
して2.16ｇの粗粉末を得た。これをシリカゲル
（ワコーゲルＣ−200）を200ｇのカラムクロマ
トグラフイー（内径28mm）でクロロホルム−メ
タノール−濃アンモニア水（30：10：１溶）の
混液によつて展開し（20ml分画）、分画51−60
を合して濃縮乾固し、（Ｓ）−７−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−ヒドロキシヘプタン
酸の白色粉末460mgを得た。収率17％、分解点
115−117℃、〔α〕２３ Ｄ＋３゜（C2、メタノー
ル）。 （Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘペタン酸450mg（1.52ミ
リモル）を１・２−ジメトキシエタンにとか
し、ジアゾメタンのエーテル溶液７ml（4.56ミ
リモル）を氷冷下滴加し、30分撹拌した。反応
液を濃縮乾固して、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−ヒドロキシヘプタン酸
メチルエステル461mgを得た。収率98％、〔α〕
２１ Ｄ＋１゜。 （Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル
450mg（1.45ミリモル）を無水メタノール50ml
にとかし、−10℃に冷却し、アンモニアガスを
飽和せしめたのち、封管中で室温３日間放置し
た。反応液を濃縮乾固したのち、シリカゲル
（ワコーゲルＣ−200）50ｇのカラム（内径20
mm）で、クロロホルム−メタノール（100：１
溶）で展開するクロマトグラフイーを行い、10
mlずつ分画し、分画82−106を合して濃縮乾固
し、（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタンアミドの白色粉末
371mgを得た。収率87％、分解点126−127℃、
〔α〕２２ Ｄ−３゜（C5、メタノール）。 （Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタンアミド350mg
（1.19ミリモル）を90％メタノール水10mlと酢
酸0.01mlの混液にとかし、５％パラジウム−炭
素50mgを加え、水素気流中室温で３時間撹拌し
た。触媒を去し、液を濃縮乾固し、再び少
量の水にとかしてダウエツクス50W−X4（Ｈ
型）30mlの塔（内径12mm）にかけ、90mlの水で
洗浄後、0.5Mアンモニア水で溶出した（３ml
分画）。分画28−34を合して濃縮乾固し、（Ｓ）
−７−アミノ−３−ヒドロキシヘプタンアミド
201mgを得た。収率96％、〔α〕２２ Ｄ−２゜（C2、
水）。 （Ｓ）−７−アミノ−３−ヒドロキシヘプタ
ンアミド190mg（1.08ミリモル）を３mlの水に
とかし、2N苛性ソーダ0.54mlを加えて、２−
メチル−１−ニトロソウレア129mg（1.08ミリ
モル）を含むメタノール溶液１mlを氷冷下30分
間滴加し、さらに５時間撹拌した。反応液を
6N塩酸でPH6.0とし、濃縮乾固した。これをシ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200）30ｇのカラム
（内径15mm）によるクロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（60：10：１溶）の混液で展
開するクロマトグラフイーによつて精製した
（６ml分画）。分画67−90を合して濃縮乾固し、
（Ｓ）−７−ニトログアニジノ−３−ヒドロキシ
ヘプタンアミドの白色粉末187mgを得た。収率
70％、分解点148−149℃、〔α〕２２ Ｄ−２゜（C2、
メタノール）。 （Ｓ）−７−ニトログアニジノ−３−ヒドロ
キシヘプタンアミド170mg（0.69ミリモル）を
水15ml、メタノール15ml、酢酸7.5mlの混液に
とかし、５％パラジウム−炭素50mgを加え、水
素気流中室温で１時間撹拌した。触媒を去
し、液を濃縮乾固して165mgの粗粉末を得
た。これを10mlの水にとかし、CM−セフアデ
ツクスＣ−25（Na型）20mlをつめた塔（内径
12mm）にかけ0.5MNaClで溶出した（２ml分
画）。分画18−25を合して濃縮乾固した。これ
をメタノール10mlで３回抽出し、このメタノー
ル溶液を合してセフアデツクスLH−20を100ml
充填した塔（内径20mm）にかけ、メタノールで
展開した（１ml分画）。分画28−46を合して濃
縮乾固し、（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロ
キシヘプタンアミド塩酸塩（C8H18N4O2・
HCl）の白色粉末149mgを得た。収率91％、
〔α〕２２ Ｄ−２゜（C2、水）。 参考例 ２ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミドの合
成 (a) モノ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・
４−ブタンジアミンの合成 １・４−ブタンジアミン1.76ｇ（20ミリモ
ル）を50％メタノール水30mlにとかし、ベンジ
ルＳ−４・６−ジメチルピリミド−２−イルチ
オカルボネート（国産化学(株)製）5.48ｇ（20ミ
リモル）を加え、３時間撹拌する。反応後、沈
澱を去し、（ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル体2.08ｇ、29％を得た）、液を濃縮乾固
した。残渣を250mlのクロロホルムにとかし、
水100mlで５回洗浄し、クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固してモノ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・４−ブタ
ンジアミンの無色アメ状物質1.0ｇを得た。収
率23％。 (b) ０−トシル−３−第三ブトキシカルボニルア
ミノ−１−プロパノールの合成 ３−アミノ−１−プロパノール1.5ｇ（20ミ
リモル）をメタノール30mlにとかし、第三ブチ
ルＳ−４・６−ジメチルピリミド−２−イルチ
オカルボネート（国産化学(株)製）4.8ｇ（20ミ
リモル）を加え、６時間撹拌した。反応液を濃
縮乾固し、クロロホルム200mlにとかし、200ml
の水で洗浄した。クロロホルム層を濃縮し、シ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200）300ｇによるカ
ラムクロマトグラフイーでトルエン−酢酸エチ
ル（１：１容）の混液で展開し（15ml分画）、
分画82−151を合して濃縮乾固し、３−第三ブ
トキシカルボニルアミノ−１−プロパノールの
無色油状物質2.95ｇを得た。収率84％。 ３−第三ブトキシカルボニルアミノ−１−プ
ロパノール2.95ｇ（16.9ミリモル）をピリジン
50mlにとかし、アルゴン中氷冷下に、塩化パラ
トルエンスルホニル3.36ｇ（17.7ミリモル）を
含むピリジン溶液を40分間で滴加した。さらに
７℃で一夜放置したのち、少量の水を加え濃縮
乾固した。残渣をクロロホルム200mlにとか
し、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固し
た。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−200）
120ｇによるカラムクロマトグラフイーでトル
エン−酢酸エチル（８：１容）の混液で展開し
（15ml分画）、分画35〜68を合して濃縮乾固し、
０−トシル−３−第三ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−プロパノールの無色油状物質3.06ｇを
得た。収率55％。 (c) Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ−（第三ブ
トキシカルボニルアミノプロピル）−１・４−
ブタンジアミンの合成 (b)項で得られた０−トシル−３−第三ブトキ
シカルボニルアミノ−１−プロパノール800mg
（2.43ミリモル）をジメチルホルムアミド15ml
にとかし、臭化リチウム（LiBr・H2O）510mg
（4.8ミリモル）を加え室温で24時間撹拌した。
このプロム体の反応液に(a)項で得られたモノ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・４−ブタ
ンジアミン540mg（2.43ミリモル）とトリエチ
ルアミン0.34mlを加え、室温で48時間撹拌し
た。この反応液に第三ブチルＳ−４・６−ジメ
チルピリミド−２−イルチオカルボネート699
mg（2.9ミリモル）を加え、室温で13時間撹拌
した。反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホル
ム100mlにとかし、50mlの水で洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。
これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−200）200ｇ
によるカラムクロマトグラフイーでトルエン−
酢酸エチル（４：１容）の混液で展開し（12ml
分画）、分画134〜165を合して濃縮乾固し、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−N′−第三ブト
キシカルボニル−N′−（第三ブトキシカルボニ
ルアミノプロピル）−１・４−ブタンジアミン
の無色アメ状物質608mgを得た。収率52％。 このアメ状物質144mg（0.3ミリモル）をメタ
ノール５mlにとかし、５％パラジウム−炭酸バ
リウム100mgを加え、水素気流中室温で５時間
撹拌した。触媒を去し、液を濃縮乾固し
て、Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ−（第三
ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１・４
−ブタンジアミン103mgを得た。収率100％。 (d) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２・２−ジヒドロエタンアミドの合成 (c)項で得たＮ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ
−（第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）−
１・４−ブタンジアミン100mg（0.29ミリモ
ル）と２・２−ジエトキシ酢酸148mg（１ミリ
モル）を酢酸エチル２mlにとかし、さらに１−
ヒドロキシベンツトリアゾール135mg（１ミリ
モル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
206mg（１ミリモル）を加え室温で15時間撹拌
した。沈澱を去し、冷酢酸エチルで洗浄し、
液と洗液を合し、1Mアンモニア水および水
で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで脱水して濃縮乾乾固した。これをシリ
カゲル（ワコーゲルＣ−200）20ｇのカラムク
ロマトグラフイーでトルエン−酢酸エチル
（１：２容）の混液で展開し（３ml分画）、分画
14−21を合して濃縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−第
三ブトキシカルボニルアミノプロピル）−４−
第三ブトキシカルボニルアミノブチル〕−２・
２−ジエトキシエタンアミドの無色アメ状物質
109mgを得た。収率79％。 このアメ状物質44mg（0.13ミリモル）をジオ
キサン１mlにとかし、0.1N塩酸2.5mlを加え、
100℃の油浴中で４時間撹拌した。反応液を
0.2NaOHで中和し、（PH６）、濃縮乾固した。
残渣を1.5mlのメタノールで抽出し、セフアデ
ツクスLH−20 100mlのカラム（内径16.5mm）
にかけメタノールで展開した（２ml分画）。ニ
ンヒドリン反応陽性の分画22−25を合して、濃
縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンア
ミド二塩酸塩の無色アメ状物質13mgを得た。収
率46％。 実施例 １ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（４−グアニジノブタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミドの合成 ４−グアニジノブタンアミド塩酸塩360mg（２
ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミ
ド二塩酸塩701mg（2.4ミリモル）、グルタル酸264
mg（２ミリモル）と水0.36mlを混合し、60℃で１
日加温した。反応後、水５mlを加えCM−セフア
デツクスＣ−25（Na型）150mlをつめた塔（内径
20ml）にかけ、水1.5と0.8MNaCl1.5による
グラジエント溶出を行つた（15ml分画）。食塩濃
度0.48〜0.56モルに相当する分画125−137を合し
て、濃縮後、メタノール10mlで３回抽出した。メ
タノール抽出液をセフアデツクスLH−20、150ml
をつめた塔（内径20mm）にかけ、メタノールで展
開した（７ml分画）。分画９−15を合して濃縮乾
固しＮ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（４−グアニジノブタンアミド）−２−
ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末318
mgを得た。収率35％。 実施例 ２ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（６−グアニジノヘキサンアミド）−
２−ヒドロキシエタンアミドの合成 ６−グアニジノヘキサンアミド塩酸塩446mg
（2.14ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタ
ンアミド二塩酸塩750mg（2.57ミリモル）、グルタ
ル酸283mg（2.14ミリモル）と水0.45mlを混合
し、60℃で１日加温した。反応後、水５mlを加
え、実施例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−
25（Na型）およびセフアデツクスLH−20を用い
て精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミ
ノブチル〕−２−（６−グアニジノヘキサンアミ
ド）−２−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩の白
色粉末459mgを得た。収率44％。 実施例 ３ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−ヒドロキシエタンアミドの合成 ７−グアニジノヘプタンアミド塩酸塩360mg
（1.62ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−２・２−ヒドロキシエタン
アミド二塩酸塩568mg（1.94ミリモル）、グルタル
酸214mg（1.62ミリモル）と水0.36mlを混合し、
60℃で１日加温した。反応後水５mlを加え、実施
例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−25（Na
型）およびセフアデツクスLH−20を用いて精製
し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末
317mgを得た。収率39％。 実施例 ４ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（８−グアニジノオクタンアミド）−
２−ヒドロキシエタンアミドの合成 ８−グアニジノオクタンアミド塩酸塩500mg
（2.11ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−２・２−ヒドロキシエタン
アミド二塩酸塩740mg（2.53ミリモル）、グルタル
酸335mg（2.53ミリモル）と水0.34mlを混合し、
60℃で１日加温した。反応後、水５mlを加え、実
施例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−25（Na
型）およびセフアデツクスLH−20を用いて精製
し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（８−グアニジノオクタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末
526mgを得た。収率49％。 実施例 ５ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（８−グアニジノノナンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミドの合成 ９−グアニジノノナンアミド塩酸塩316mg
（1.26ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタ
ンアミド二塩酸塩442mg（1.51ミリモル）、グルタ
ル酸166mg（1.26ミリモル）と水0.01mlを混合
し、60℃で１日加温した。反応後水５mlを加え、
実施例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−25
（Na型）、およびセフアデツクスLH−20を用いて
精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノ
ブチル〕−２−（９−グアニジノノナンアミド）−
２−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末
324mgを得た。収率49％。 実施例 ６ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（４−グアニジノブタンアミド）−２
−メトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（４−グアニジノブタンアミド）−２−
ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩45.5mg（0.10ミ
リモル）を無水メタノール１mlに溶かし、2N−
塩化水素−メタノール0.1mlを加え、室温で17時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
を水３mlに溶かし、1N−NaOHでPH６に調整し、
CM−セフアデツクスＣ−25（Na型）150mlをつ
めた塔（内径20mm）にかけ、続いて各１の水と
1MNaClによるグラジエント溶出を行つた（17ml
分画）。食塩濃度0.63〜0.67モルに相当する分画
67−71を合し、濃縮乾固後、メタノール５mlで３
回抽出し、メタノール抽出液をセフアデツクス
LH−20 150mlをつめた塔（内径20mm）にかけメ
タノールで展開した（７ml分画）。分画10−14を
合して濃縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−２−（４−グアニジノブタン
アミド）−２−メトキシエタンアミド三塩酸塩の
白色粉末31.4mgを得た。収率67％。 実施例 ７ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（６−グアニジノヘキサンアミド）−
２−メトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（６−グアニジノヘキサンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩177mg（0.37
ミリモル）を無水メタノール3.6mlに溶かし、2N
−塩化水素−メタノール0.36mlを加え、室温で17
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた白
色粉末を実施例６に準じ、CM−セフアデツクス
Ｃ−25（Na型）およびセフアデツクスLH−20を
用いて精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル〕−２−（６−グアニジノヘキサンア
ミド）−２−メトキシエタンアミド三塩酸塩の白
色粉末110mgを得た。収率60％。 実施例 ８ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド−２
−メトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩920mg（1.85
ミリモル）を無水メタノール20mlに溶かし、2N
−塩化水素−メタノール２mlを加え、室温で15時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた白色
粉末を水15mlに溶かし1N−NaOHでPH６に調整
し、CM−セフアデツクスＣ−25（Na型）300ml
をつめた塔（内径25mm）にかけ、続いて各２の
水と1MNaClによるグラジエント溶出を行つた
（17ml分画）。金塩濃度0.59−0.65モルに相当する
分画138−152を合し、濃縮乾固後、メタノール10
mlで２回抽出し、メタノール抽出液をセフアデツ
クスLH−20 300mlをつめた塔（内径25mm）にか
け、メタノールで展開した（７ml分画）。分画18
−32を合して濃縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−アミノ
プロピル）アミノブチル〕−２−（７−グアニジノ
ヘプタンアミド）−２−メトキシエタンアミド三
塩酸塩の白色粉末607mgを得た。収率64％。 実施例 ９ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（８−グアニジノオクタンアミド）−
２−メトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（８−グアニジノオクタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩220mg（0.43
ミリモル）を無水メタノール4.4mlに溶かし、2N
−塩化水素−メタノール0.44mlを加え、室温で一
夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた白色
粉末を実施例６に準じ、CM−セフアデツクスＣ
−25（Na型）およびセフアデツクスLH−20を用
いて精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２−（８−グアニジノオクタンアミ
ド）−２−メトキシエタンアミド三塩酸塩の白色
粉末195mgを得た。収率86％。 実施例 10 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（９−グアニジノノナンアミド）−２
−メトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（９−グアニジノノナンアミド）−２−
ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩160mg（0.31ミ
リモル）を無水メタノール3.2mlに溶かし、2N−
塩化水素−メタノール0.32mlを加え、室温で一夜
撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた白色粉末
を、実施例６に準じ、CM−セフアデツクスＣ−
25（Na型）およびセフアデツクスLH−20を用い
て精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミ
ノブチル〕−２−（９−グアニジノノナンアミド）
−２−メトキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末
107mgを得た。収率65％。 実施例 11 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−メトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩100mg（0.20
ミリモル）に無水エタノール10mlと塩化水素ガス
飽和の無水エタノール１mlを加え、室温で一日撹
拌した。不溶物を去し、液を減圧濃縮し得ら
れた白色粉末を実施例６に準じ、CM−セフアデ
ツクスＣ−25（Na型）およびセフアデツクスLH
−20を用いて精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロ
ピル）アミノブチル〕−２−（７−グアニジノヘプ
タンアミド）−２−エトキシエタンアミド三塩酸
塩の白色粉末71mgを得た。収率68％。 実施例 12 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−ブトキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩100mg（0.20
ミリモル）にｎ−ブタノール10mlと塩化水素ガス
飽和のｎ−ブタノール１mlを加え、室温で２日間
撹拌した。不溶物を去し、ｎ−ブタノール溶液
を水５mlで３回抽出し、水層をアンバーライト
IR−410で中和後、減圧濃縮した。得られた残渣
を、実施例６に準じ、CM−セフアデツクスＣ−
25（Na型）およびセフアデツクスLH−20を用い
て精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミ
ノブチル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミ
ド）−２−ブトキシエタンアミド三塩酸塩の白色
粉末15mgを得た。収率13.5％。 実施例 13 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−（２−ヒドロキシ）エトキシエタンアミド
の合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩100mg（0.20
ミリモル）をエチレングリコール５mlに溶かし、
塩化水素ガス飽和のエチレングリコール0.5mlを
加え、室温で一晩撹拌した。水25mlを加え、1N
−NaOHでPH６に調整した反応液を、実施例６に
準じ、CM−セフアデツクスＣ−25（Na型）およ
びセフアデツクスLH−20を用いて精製し、Ｎ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２
−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２−（２−
ヒドロキシ）エトキシエタンアミド三塩酸塩の白
色粉末63mgを得た。収率58％。 実施例 14 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−ベンジルオキシエタンアミドの合成 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩100mg（0.20
ミリモル）にベンジルアルコール10mlと塩化水素
ガス飽和のベンジルアルコール１mlを加え、室温
で18時間撹拌した。不溶物を去し、ベンジルア
ルコール溶液を水５mlで３回抽出し、水層をアン
バーライトIR−410で中和後、減圧濃縮した。得
られた残渣を、実施例６に準じ、CM−セフアデ
ツクスＣ−25（Na型）およびセフアデツクスLH
−20を用いて精製し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロ
ピル）アミノブチル〕−２−（７−グアニジノヘプ
タンアミド）−２−ベンジルオキシエタンアミド
三塩酸塩の白色粉末61mgを得た。収率52％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中ｎは３〜８の整数を示し、Ｒは水素原子、
水酸基を有してもよい炭素数１〜４の低級アルキ
ル基またはベンジル基を示す）で表わされるＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２
−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキ
シエタンアミドおよびＮ−〔４−（３−アミノプロ
ピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪
酸アミド）−２−アルコキシエタンアミド並びに
それらの塩。 ２ 次の一般式（） （式中ｎは３〜８の整数を示す）で表わされるω
−グアニジノ脂肪酸アミドと次式（） で表わされるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミ
ドを縮合することを特徴とする一般式（ａ） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるＮ−〔４−
（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω
−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエ
タンアミドの製造法。 ３ 次の一般式（ａ） （式中ｎは３〜８の整数を示す）で表わされるＮ
−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−
２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロ
キシエタンアミドに、酸触媒を含有する次の一般
式（） R1−OH （） （式中R1は水酸基を有してもよい炭素数１〜４か
らなる低級アルキル基またはベンジル基を示す）
で表わされるアルコール類を反応させることを特
徴とする一般式（ｂ） （式中ｎとR1は前記に同じ）で表わされるＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２
−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキ
シエタンアミドの製造法。
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| DK445182A DK166080C (da) | 1981-10-08 | 1982-10-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et n-oe4-(3-aminopropyl)aminobutylaa-2-(omega-guanidino-fedtsyreamido)-2-substitueret ethanamid eller et salt deraf |
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| ES526501A ES526501A0 (es) | 1981-10-08 | 1983-10-14 | Un procedimiento para preparar una n-(4-(3-aminopropil)-aminobutil)-2-(acido w-guanidino-graso-amido)-2-alcoxietanamida |
| US06/723,169 US4658058A (en) | 1981-10-08 | 1985-04-15 | 11-O-methylspergualin |
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| JP56159503A JPS5862152A (ja) | 1981-10-08 | 1981-10-08 | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
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|---|---|
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| JPS6123183B2 true JPS6123183B2 (ja) | 1986-06-04 |
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